RESEPTOR INTRASELULER (NUCLEAR RECEPTOR)

A. Pendahuluan
Reseptor intraseluler atau nuclear receptor (NR) adalah adalah kelas reseptor
yang diaktifkan ligan faktor transkripsi yang akan menghasilkan up atau down
regulasi ekspresi gen. Ligan yang yang berikatan dengan reseptor intraseluler
biasanya berbobot molekul rendah <1000 dalton, bersifat lipofilik sehingga dapat
menembus membran dengan mudah. Contoh ligan yang beraksi pada reseptor
intraseluler adalah hormon endogen, itamin ! dan ", beberapa golongan obat
(umumnya golongan steroid) serta #enobiotik pengganggu endokrin. $asil ikatan
antara ligan dan reseptor intraseluler ini akan menghasilkan se%umlah besar ekspresi
gen yang akhirnya akan menghasilkan efek pada organisme tersebut.
Reseptor intraseluler dapat digolongkan men%adi beberapa %enis berdasarkan
ligan yang berikatan dengannya. &embagiaan reseptor tersebut dapat dilihat pada tabel
1.
'abel 1. (a)am*ma)am reseptor intraseluler bersama ligannya masing*masing
+enis ,elompok
Ligan
Contoh Ligan Nama Reseptornya
$ormon hormon tiroid thyroid hormone receptor (TR)
estrogen estrogen receptor (ER)
androgen androgen receptor (AR)
glukokortikoid glucocorticoid receptor (GR)
-itamin itamin " vitamin D receptor (VDR)
Trans-retinoic
acid
retinoic acid receptor
9-cis-retinoic
acid
retinoic receptor (RR)
&roduk antara !ile acids !ile acids receptor ("AR)
dan produk
metabolisme
asam lemak pero#isome proli$erators activated
receptors (%%AR)
o#ysterols liver receptor (&R)
.enobioti)s pregnan receptor (%R)
constitutive androstane receptor
('AR)
reseptor intra seluler
1
/eberapa reseptor intarseluler, misalnya 0.R, L.R dan &&!R akan berikatan dengan
1at antara metabolisme misalnya asam lemak, asam empedu dan sterol. "alam hal ini
reseptor berperan sebagai metabolik sensor yang akan mengatur metabolisme tubuh.
2edangkan beberapa reseptor lain, yaitu C!R dan &.R berperan sebagai #enobiotik
sensor yang akan menghasilkan up regulasi dari sitokrom &340 yang akan
memetabolisme #enobiotik tersebut. Reseptor lain misalnya constitutive androstan
receptor akan men%adi aktif bila tidak berikatan dengan ligan. "an ada pula reseptor
intra seluler yang ikatanya dengan ligan lemah atau dapat dikatakan tidak berikatan
yaitu golongan short heterodimer partner (2$" dan NR0/5).
Reseptor intraseluler ini mempunyai beberapa region antara lain 6
a( N terminal regulatory domain
!( "N! !inding domain ("/")
c( )inge domain
d( &igand !inding domain (L/")
e( C terminal domain
Reseptor intraseluler berdasarkan homologi sekuenya dapat dibedakan
men%adi beberapa su!$amily sebagai berikut6
a( NR su!$amily 1 6 thyroid hormone receptor*li+e (termasuk didalamnya &&!R)
!( NR su!$amily 5 6 retinoid # receptor*li+e
c( NR su!$amily 7 6 estrogen receptor*li+e
d( NR su!$amily 3 6 nerve growth $actor receptor*li+e
e( NR su!$amily 4 6 germ cell nuclear $actor*li+e
2edangkan menurut transduksi sinyalnya dapat dibedakan men%adi dua tipe
yaitu NR tipe 8 dan NR tipe 88. NR tipe 8 (termasuk didalamnya NR su!$amily 7)
adalah reseptor yang bila berikatan dengan ligan akan menyebabkan disosiasi dari
heat shoc+ protein, lalu menyebabkan reseptor mengalami homodimerisasi,
translokasi dari sitosol menu%u nukleus, dan berikatan dengan sekuen spesifik dari
"N! yang disebut hormone response elemen ($R9). ,ompleks yang terbentuk antara
reseptor dengan $R9 akan merekrut beberapa protein lain dan memulai transkripsi
dari gen tersebut men%adi mRN! yang akhirnya ditranslasikan men%adi protein yang
reseptor intra seluler
5
akan mengubah fungsi sel tertentu. 2edangkan reseptor NR tipe 88 (termasuk
didalamnya NR su!$amily 1) dalam %alur transduksi sinyalnya akan diikat dalam
nukleus sebagai heterodimer (biasanya dengan R.R) lalu akan berikatan dengan
"N!.
,uclear receptor yang akan dibahas dalam makalah ini adalah %ero#isome
proli$erator-activated receptor (&&!R), mekanisme aktiitasnya serta obat yang
beker%a padanya. :ntuk obat yang beker%a pada reseptor &&!R di sini yang dibahas
adalah !andaryl.
B. Peroxisome ProliferatorActivated Receptor (PPAR)
%ero#isome %roli$erator*Activated Receptor (&&!R) adalah grup dari
reseptor intraseluler isoform (%uga berfungsi sebagai faktor transkripsi) yang
menginduksi proliferasi dari peroksisom. Reseptor ini dihubungkan dengan proses
metabolisme seluler, misalnya karbohidrat, lipid dan protein dan %uga dihubungkan
dengan diferensiasi sel.
/eberapa tipe dari &&!R dan distribusinya antara lain 6
&&!R ; terdapat pada hati, gin%al, %antung, otot dan %aringan adipose.
&&!R <
1
terdapat pada %antung, otot, colon, gin%al, pankreas dan limpa.
&&!R <
5
terdapat pada adipose (dengan 70 asam amino lebih pan%ang)
&&!R <
7
terdapat pada makrofag, usus besar dan adipose.
&&!R = terdapat pada otak, adipose dan kulit.
%ero#isome proli$erator-activated receptor (&&!R) merupakan salah satu
reseptor intraseluler yang memiliki berbagai efek yang berkaitan dengan metabolisme
protein, lemak dan karbohidrat. &&!R adalah suatu ligand-activated transcription
$actor yang merupakan target utama agen terapi dalam penyakit metabolik. &&!R
memiliki tiga bentuk isoform yaitu &&!R;, &&!R=, dan &&!R<. 'iga bentuk isoform
utama ini tersusun atas gen yang berbeda, yaitu6
reseptor intra seluler
7
&&!R; > kromosom 55?15*17.1 (@(8( 1A0BBC).
&&!R< * kromosom 7p54 (@(8( D013CA).
&&!R= * kromosom Dp51.5*51.1 (@(8( D0030B).
2eluruh &&!R berada dalam bentuk dimer dengan retinoid reseptor (R.R)
dan berikatan dengan daerah spesifik "N!, yaitu pada gen target. 2ekuen "N! target
ini disebut dengan &&R9 (pero#isome proli$erator response element). R.R sendiri
%uga membentuk heterodimer dengan beberapa reseptor lainnya seperti reseptor
itamin " dan reseptor hormon tiroid.
2ekuen "N! konsensus dari &&R9 adalah !EE'C!X!EE'C! dengan .
sebagai nukleotida a)ak. 2e)ara umum, sekuen ini terdapat pada region promotor dari
suatu gen, dan saat &&!R berikatan dengan ligannya, transkripsi dari gen target
meningkat atau menurun bergantung kepada gen yang teraktiasi. 0ungsi dari reseptor
ini dimodifikasi oleh permukaan pasti ligan !inding domain (L/") dari reseptor,
adanya coactivator atau corepressor. /eberapa ligan endogen dari &&!R adalah asam
lemak bebas, eikosanoid, prostaglandin &E+
5
dan leukotrien /
3
(mengaktifkan
&&!R;).
&&!R memiliki suatu struktur dasar dari beberapa domain fungsional. /agian
yang utamanya adalah "/" ("N! !inding domain) dan L/" (ligan !inding domain).
"/" terdiri dari dua pola -inc $inger yang berikatan dengan region regulator pada
"N! saat reseptor teraktifasi. 2edangkan L/" memiliki struktur sekunder besar,
yang terdiri dari beberapa al$a heli# dan sebuah !eta sheet. Ligan alami dan sintetik
yang berikatan dengan L/" akan mengaktifasi reseptor.
&&!R; dan &&!R< adalah target dari beberapa obat yang masih terus diteliti
untuk memperoleh bentuk modulasi farmakologi yang lain. &&!R; adalah target
utama dari obat golongan fibrat yang digunakan dalam penyakit kolesterol yang
timbul akibat tingginya kadar trigliserida. 2edangkan &&!R< adalah target obat
golongan thia1olidinediones ('F"s), yang digunakan dalam terapi diabetes melitus
tipe 5, dan %uga dapat diaktifasi se)ara ringan oleh beberapa N2!8" (,on-.teroid
Antiin$lamation Drugs) seperti ibuprofen dan indol.
reseptor intra seluler
3
Jalur Signaling PPAR
Eambar 1. +alur signalling &&!R<
Eambar 5. 2truktur dari &&!R gamma
reseptor intra seluler
4
Eambar 7. +alur signaling &&!R; dan &&!R<
reseptor intra seluler
D
C. Avandaryl
0"! menyetu%ui Avandaryl yang dibuat oleh 2/ &harm)o &uerto Ri)o, 8n),
Ela#o2mith,line company untuk digunakan sebagai suplemen tambahan dan
meningkatkan kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes melitus tipe 5 yang siap
untuk menerima rosiglita1one dan obat golongan sulfonilurea se)ara bersamaan. 0"!
menyetu%ui obat ini tepatnya pada 57 Noember 5004.
@bat ini memiliki target aksi pada reseptor intraseluler, yaitu pada &&!R.
!andaryl mengandung dua 1at aktif dalam tiap sediaannya, yaitu rosiglita1one
maleate dan glimepiride. ,edua 1at aktif ini merupakan obat yang biasa digunakan
sebagai antidiabetes oral untuk mengatasi diabetes tipe 5. Eambar struktur dari
rosiglita1one maleate dan glimepiride dapat dilihat pada gambar 3 dan gambar 4.
!"i" Pe#$erian dan %!n&ra Indi'a"i
!andaryl diberikan se)ara per oral sebagai tablet dengan dosis yang
ditetapkan yaitu 3 mg rosiglita1one dengan dosis ariabel dari glimepiride yaitu 1,5
atau 3 mg dalam single ta!letG 3 mg rosiglita1one dengan 1 mg glimepiride (3 mgH1
mg), 3 mg rosiglita1one dengan 5 mg glimepiride (3 mgH5 mg) dan 3 mg rosiglita1one
dengan 3 mg glimepiride (3 mgH3 mg). 2etiap tablet terdiri dari bahan pendukung
)ypromellose 5B10, lactose monohydrate, macrogol (polyethylene glycol),
magnesium stearate, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, titanium
dio#ide, dan satu atau lebih yang termasuk6 yellow/ red/ or !lac+ iron o#ides.
,etika sedang menggunakan obat ini sebaiknya hindari konsumsi alkohol.
,arena alkohol dapat menurunkan kadar gula dalam darah. !andaryl ini berbahaya
bila diberikan pada ibu hamil dan sedang menyusui.
!andaryl diberikan pada pasien yang tidak memiliki 6
1. penyakit %antung atau gagal %antung kongestif
5. riIayat stroke dan serangan %antung
7. penyakit leer
3. kerusakan kelen%ar adrenal dan gin%al
reseptor intra seluler
A
4. masalah mata karena diabetes
Farmakokinetik
Studi bioekuivalensi dari Avandaryl 4 mg/4mg, Area Under
Curve (AUC) dan konsentrasi maksimum (Cmax) dari rosiglitazone
dengan dosis tunggal dari kombinasi tablet dimana bioekuivalen
dari rosiglitazone 4 mg diberikan secara bersamaan dengan
glimepiride 4 mg dibaa! kondisi puasa" AUC dari glimepiride
dengan dosis tunggal puasa 4 mg/4 mg memiliki ekuivalen dengan
glimepiride yang diberikan secara bersamaan dengan rosiglitazone,
sementara Cmax #$% dibaa! ketika diberikan secara bersamaan"
&abel #" 'arameter (armakokinetik untuk )osiglitazone dan
*limepiride
reseptor intra seluler
C
(a'&!r )a'&!r yang #e#*engaruhi )ar#a'!'ine&i'a avandaryl
1. +enis kelamin
&erbedaan %enis kelamin dapat berpengaruh pada rosiglita1on. &ada Ianita
didapatkan bahIa rata rata )learan)e rosiglita1on lebih rendah kira kira DJ daripada
pria dengan berat badan yang sama. pada Ianita %uga ter%adi respon terapi yang lebih
besar daripada pria. $al ini berdasarkan data body mass inde# (/(8) dapat
diterangkan bahIa pada Ianita )enderung mempunyai bobot lemak yang lebih besar
dibandingkan pria. 2edangkan &&!R yaitu target aksi rosiglita1on paling banyak
diekspresikan pada %aringan adiposa.
5. Eeriatrik
reseptor intra seluler
B
&ada pasien geriatrik ter%adi perbedaan farmakokinetika glimepirid. !:C
pada steady state pada pasien lansia 17J lenih rendah daripada pasien muda. "an rata
rata Ieight ad%ustment )learan)e pada pasien lansia 11J lebih tinggi dari pasien
muda.
7. Eangguan fungsi hati
Eangguan fungsi hati dapat mempengaruhi farmakokinetika dari rosiglita1on.
Clearan)e rosiglita1on tak terikat lebih rendah pada pasien dengan gangguan fungsi
hati moderat hingga akut. Eangguan fungsi hati dapat meningkatkan Cma# sebanyak
5 tingkat dan !:C
0*inf
dari rosiglita1on takterikat. '
1H5
eliminasi rosiglita1on 5 %am
lebih lama pada pasien dengan gangguan fungsi hati.
3. Eangguan fungsi gin%al
Eangguan fungsi gin%al tidak menyebabkan perubahan pada '
1H5
eliminasi
glimepirid. 2edangkan '
1H5
(1 dan (5 (metabolit dari glimepirid) naik sebanding
dengan penurunan fungsi gin%al. "an rata rata ekskresi urin total (1 dan (5
menurun. &ada data penelitian didapatkan bahIa glimepiride dapat ditoleransi dengan
baik pada pasien dengan fungsi gin%al normal maupaun pad pasien dengan gangguan
fungsi gin%al. "an leel serum glimepirid menurun sebanding dengan menurunya
fungsi gin%al sehingga leel serum (1 dan (5 naik.
4. 8nteraksi dengan obat lain
0armakokinetika dari komponen rosiglita1on dan glimepiride dapat
dipengaruhi oleh obat yang menghambat atau mengindiksi )yto)hrome &340. 2uatu
inhibitor en1im CK&5CC misalnya gemfibro1il dapat menurunkan metabolisme dari
glimepirid. "an suatu induktor en1im CK&5CC misalnya rifampin dapat
meningkatkan metabolisme dari glimepirid.
(etabolisme dari komponen glimeperide dapat dihambat oleh obat yang
menghambat en1im CK&5CB misalnya fukona1ol dan. 2edangkan metabolisme
glimepirid dapat diinduksi olehobat yang menginduksi CK&5CB misalnya rifampisin.
@bat yang mempunyai ikatan dengan protein plasma yang kuat dapat menghasilkan
efek potensiasi terhadap glimepirid.
reseptor intra seluler
10
Efek Samping
'engunaan Avandaryl !arus di!entikan ketika timbul ge+ala,ge+ala
sebagai berikut -
#" reaksi alergi
." ge+ala kesulitan bernapas
$" ter+adi pembengkakan pada a+a!, bibir, lida!, dan
tenggorokan"
/0ek samping yang lebi! serius dapat timbul antara lain -
#" napas pendek,pendek dan disertai dengan suara
." penamba!an berat badan yang cepat
$" sakit perut yang para!, urine berarna gelap, muka men+adi
pucat dan berarna kekuningan, sakit kepala berkepan+angan
1ika timbul ge+ala,ge+ala seperti di atas, sebaiknya konsultasikan
dengan dokter tentang penggunaan avandaryl ini"
+. R!"igli&a,!ne
Rosiglita1on maleat adalah obat antidiabetik yang termasuk kelas
thia1olidinedion yang memiliki aktiitas utama untuk meningkatkan sensitiitas
insulin. 2e)ara kimia, rosiglita1on maleat adalah (L)*4*MM3*M5*(methyl*5*
pyridinylamino) etho#yNphenylN methylN*5,3*thia1olidinedione, (F)*5*butenedioate
(161) yang memiliki bobot molekul 3A7,45 (74A,33 basa bebas). (olekulnya
mempunyai satu pusat khiral dan disebut sebagai ra)emat. @leh karena itu, ke)epatan
interkonersi dari enantiomer tidak dapat dibedakan.
!dapun sifat*sifat fisika kimia dari rosiglita1on maleat 6
reseptor intra seluler
11
1. memiliki rumus molekul C1C$1BN7@72OC3$3@3.
5. %arak lebur 155P * 157PC
7. nilai p,a D,C dan D,1
3. larut dalam etanol dan terbuffer pada a?ueous solution dengan p$ 5,7
4. kelarutan meningkat dengan naiknya p$ pada range fisiologis
rumus molekul 6
Eambar 3. Rosiglita1one maleate
Rosiglita1one (R@2*e*glit*a*1one) merupakan obat yang biasa digunakan
untuk terapi diabetes melitus tipe 5. /entuk obat yang biasa digunakan adalah ester
dari rosiglita1one, yaitu rosiglita1one maleat. Rosiglita1one (aleate digunakan pada
diabetes tipe 5 untuk mengurangi dan mempertahankan kadar gula darah.
Rosiglita1one (aleate mengurangi %umlah gula yang diproduksi oleh tubuh, dan
mengoptimasi bagaimana insulin yang ada menangani kandungan gula dalam darah.
Rosiglita1on dapat digunakan sendiri atau dikombinasi dengan obat diabetes tipe yang
lain, seperti metformin, insulin, sulfonilurea. &eningkatan toleransi terhadap glukosa
pada treatment menggunakan rosiglita1one berhubungan dengan penurunan dari im
triasilgliserol (8('E), diasilgliserol, dan )eramid.
Resistansi terhadap insulin dalam %aringan otot skeletal adalah karakteristik
dari obesitas dan diabetes tipe 5 dan komplikasinya. &enyebab langsung dari
resistansi insulin pada %aringan otot skeletal pada indiidu obesitas masih belum %elas.
/agaimanapun %uga akumulasi dari im triasilgliserol (8('E) berhubungan dengan
resistensi insulin pada tubuh dan %aringan otot skeletal. 8('E diperkirakan beraksi
sebagai marker terhadap kehadiran intermediet lipid yang aktif termetabolisme, yang
se)ara langsung berhubungan dengan penurunan dalam signaling insulin dan mungkin
berperan dalam obesitas yang diinduksi oleh resistensi insulin.
reseptor intra seluler
15
2alah satu intermediet lipid adalah diasilgliserol, yang meningkatkan resistensi
insulin yang diinduksi oleh faktor genetik dan diet. "iasilgliserol menginduksi
resistensi insulin dengan )ara mengaktiasi diacylglycerol-sensitive protein +inase C
(&,C) iso$orm, yang dihasilkan dalam fosforilasi serin dari insulin

receptor su!strate*
0. Ceramid, yang merupakan second messanger pada %alur signaling spingomyelin,
%uga meningkatkan obesitas pada orang yang resisten insulin, dan akumulasinya
berpengaruh pada downstream signaling insulin dengan men)egah aktiasi dan
fosforilasi insulin-induced A+t(

'hia1olidinedione merupakan agen peningkat sensitiitas insulin dengan aksi
utama meningkatkan penggunaan glukosa peripheral. 2alah satu )ontoh obat golongan
ini adalah rosiglita1one. Rosiglita1one merupakan ligan untuk pero#isome
proli$erator-activated

receptor- (&&!R* ). &&!R* adalah faktor transkripsi yang
penting yang mempengaruhi se%umlah gen yang berhubungan dengan homeostasis
lipid, perubahan pada metabolisme kemungkinan dimediasi oleh efek terapetik
rosiglita1one. 2ebagai tambahan untuk meningkatkan sensitiitas insulin, treatment
rosiglita1one se)ara kronik menurunkan kadar trigliserida darah dan asam lemak
bebas dan meningkatkan pengambilan dan oksidasi asam lemak pada otot skeletal.
Rosiglita1one merupakan agonis yang selektif dan poten pada pero#isome
proli$erator-activated receptors-gamma (&&!R<). &ada manusia, reseptor &&!R
di%adikan %aringan target aksi insulin, seperti %aringan adipose, otot skeletal, dan lier.
!ktiasi reseptor &&!R< meregulasi transkripsi insulin-responsive gene termasuk
kontrol terhadap produksi, pengangkutan, dan penggunaan glukosa. 2ebagai
tambahan, %%AR1-responsive gene %uga meregulasi metabolisme asam lemak.
!ktiitas antidiabetes rosiglita1one pernah didemonstrasikan pada heIan u%i
yang memiliki diabetes tipe 5 dengan kondisi hiperglikemia dan toleransi glukosa
yang buruk dikarenakan resistensi insulin pada %aringan target. Rosiglita1one
mereduksi konsentrasi gula darah dan mengurangi hiperinsulinemia pada tikus
obesitas dan tikus diabetes. &ada heIan u%i tersebut, dapat dilihat bahIa rosiglita1one
meningkatkan sensitiitas insulin pada lier, otot, dan %aringan adipose. 9kspresi dari
transporter insulin-regulated glucose EL:'*3 meningkat pada %aringan adipose.
reseptor intra seluler
17
Rosiglita1one tidak menginduksi hipoglikemia pada heIan u%i dengan diabetes tipe 5
dan toleransi glukosa yang telah menurun.
2elain sebagai antidiabetes melitus tipe 5, rosiglita1one dapat digunakan
untuk melindungi %antung dari is)hemia akut. 9fek yang ditimbulkannya ini masih
berhubungan dengan perannya sebagai agonis &&!R<. 9fek kardioaskuler ini
didukung dengan penurunan aktiitas laktat dan L"$, di mana mereka beker%a sama
mengurangi kerusakan fungsional selama is)hemia.yaitu dengan menghambat %alur
aktiasi protein kinase dan menghambat aktiitas ikatan !&*1 "N!. ,onsentrasi
rosiglita1one yang lebih tinggi lebih efektif untuk melaIan is)hemia.
Rosiglita1one meningkatkan protein EL:'1 dan EL:'3 ke sel membran
adipose. &engaruh aktiitas transpoter glukosa berperan dalam mempengaruhi
pengaturan ketersediaan glukosa dalam miokardial. !ksi dari rosiglita1one lebih
lan%ut dikonfirmasikan dimana kemampuannya untuk melindungi dengan )ara
melaIan aktiasi +N,H!&*1 cascade. +alur +N,H!&*1 beker%a sama dengan %alur
(!&, p7C sangat besar peranannya dalam fungsi %antung dan daya tahan sel.
,emampuan rosiglita1one meningkatkan metabolisme oksidatif %antung untuk
men)egah aktiasi +N,H!&*1 cascade. @bat se)ara simultan meningkatkan
translokasi EL:'3 ke sel membran dan menghambat fosforilasi +N, dan aktiitas
ikatan !&*1 "N!. 2ampai saat ini mekanisme aksi rosiglita1one sebagai
kardioproteksi belum sepenuhnya %elas. 2e)ara skematik aksi dari rosiglita1one dapat
dilihat pada diagram 1.
Rosiglita1one berikatan dengan reseptor &&!R
(engadakan kompleks dengan Retinoid receptor
/erikatan dengan %ero#isome proli$erative response elements
reseptor intra seluler
13
(enigkatkan sintesis 8R2*1 dan (empengaruhi ekspresi
dan subunit pC4 gen yang meregulasi
sintesis adiponektin
peningkatan aktiitas EL:'*3 dan resistin
2intesis resistin turun dan
!diponektin meningkat
!ksi insulin meningkat
"iagram 1. (ekanisme aksi rosiglita1one
E)e' Sa#*ing
9fek samping yang umum dialami karena rosiglita1one monoterapi adalah
infeksi saluran pernafasan atas (82&!), luka, dan sakit kepala, mata dan kulit kuning,
sakit pada bagian perutHabdomen, muntah, urin menghitam, pembekuan darah
melambat, tanda*tanda infeksi (misalkan demam, radang tenggorokan), perubahan
moodHmental, perubahan penglihatan (misalkan masalah Iarna atau pada Iaktu
malam). "alam kombinasinya dengan sulfonilurea dapat menyebabkan hipoglikemik,
edema dan anemia. /ila rosiglita1one dikombinasikan dengan insulin dapat
mengakibatkan edema. 9dema yang dihasilkan ini akan mengakibatkan gagal %antung
kongesti atau congestive heart $ailure (C$0), edema paru paru dengan atau akibat
fatal dan pleural efusi. "alam penggunaan postmar+eting diketahui bahIa
rosiglita1one dapat %uga menyebabkan angioedema, urtikaria, macular edema dan
penurunan keta%aman penglihatan. 9fek samping dari rosiglita1one menurut frekuensi
ter%adinya kasus dapat dibagi men%adi tiga, yaitu6
1. less common (sangat %arang ter%adi)
reseptor intra seluler
14
Nyeri pada perut, pandangan mata kabur, nyeri dada, penurunan %umlah urin,
mulut kering, kelelahan, kulit kering, meningkatkan nafsu makan, meningkatkan rasa
haus, meningkatkan urinasi, mual, sakit pada punggung, nafas %adi pendek,
berkeringat, bengkak pada %ari, tangan, kaki, masalah pernafasan, penurunan berat
badan, dan muntah.
5. rare (%arang ter%adi)
,eringat dingin, koma, pusing, kulit pu)at, depresi, sakit kepala, mimpi buruk,
kelelahan, lemah, urin men%adi gelap.
7. $re2uency not determined (frekuensi tidak ditentukan)
(ulut biru dan kuku %ari men%adi biru, batuk kadang*kadang disertai sputum
berIarna pink, kulit men%adi kemerahan, mata dan kulit %adi kekuningan, dan gatal*
gatal
%!n&raindi'a"i
a. 2angat signifikan6 "( ,etoasidosis, kegagalan %antung kronis tak terbalikkan.
b. 2ignifikan6 gagal %antung kronis, penyakit hati, edema, edema pada paru*paru,
"( tipe 1. Kang mungkin penting6 diabetes retinopathy, edema retina ma)ular.
In&era'"i !$a&
!spirin atau obat mirip aspirin dengan kadar tinggi (misalkan salisilat,
N2!8"s seperti ibuprofen, fenilbuta1on), antifungi golongan a1ole (misalkan
flu)ona1ole, keto)ona1ole, mi)ona1ole), pil ,/, bupropion, )hlorampheni)ol,
)lofibrate, obat*obat kortikosteroid (misalkan prednisone), dekongestan ( mis.
&seudoefedrin), dia1oksid, pil diet, epinefrin, estrogen, gemfibro1il, produk hasil alam
(misalkan $enugree+, ginseng, gymnema), insulin, isonia1id, (!@ inhi!itor,
(misalkan fura1olidone, line1olid, mo)lobemide, phenel1ine pro)arba1ine, selegiline,
iso)arbo#a1id, tranyl)ypromine), niasin, fenotia1in (missal prometa1in), fenitoin,
probene)id, antibiotik golongan kuinolon (misalkan )iproflo#a)in, leoflo#a)in),
rifampin, sulfonamide (misal antibiotik golongan sulfa), obat tiroid, Iarfarin, pil
berair (diuresis seperti hydro)hlorothia1ide, furosemide).
reseptor intra seluler
1D
Rosiglita1one dimetabolisme oleh sitokrom p340. 8nhibitor dari CK&5CC
(seperti gemfibro1il) dapat meningkatkan !:C dari rosiglita1one dan inducer
CK&5CC (seperti rifampisin) dapat menurunkan !:C dari rosiglita1one. @leh karena
itu, %ika inhi!itor atau inducer CK&5CC diberikan atau dihentikan pemakaiannya
selama perlakuan dengan rosiglita1one, perubahan pada perlakuan pengobatan
diabetes mungkin diperlukan berdasarkan respon klinik yang ditimbulkan.
-. .li*eri#ide
Elimepiride merupakan obat antidiabetik per oral dari kelas sulfonil urea.
2e)ara kimia memiliki nama 1*MMp*M5*(7*ethyl*3*methyl*5*o#o*7*pyrroline*1*
)arbo#amido)ethylNphenylNsulfonylN*7*(trans*3*methyl)y)lohe#yl)urea. !dapun sifat
kimia fisika dari glimepiride6
a. memiliki kristal berIarna putih kekuningan
b. serbuk tidak berbau
). memiliki bobot molekul 3B0,D5
d. praktis tidak larut dalam air
Eambar 4. 2truktur molekul glimepiride
Elimeperide termasuk agen sulfonilurea (2:), yang se)ara luas digunakan
sebagai obat hipoglikemik, yang merangsang sekresi insulin se)ara primer dengan
berikatan pada reseptor 2: yang terletak pada sel membran plasma Q pankreas. @bat
golongan thia1olidinedione seperti rosiglita1one merupakan agen lain yang efektif
meningkatkan resistensi insulin perifer melalui aktiasi reseptor &&!R*<.
Elimeperide se)ara khusus menginduksi aktiitas transkripsi &&!R*< dalam
reseptor intra seluler
1A
transpoter lu)iferase. Elimeperide meningkatkan rekruitmen coactivator "R8&504
dan disosiasi corepressor seperti inti reseptor corepressor dan mediator tersembunyi
untuk reseptor retinoid dan hormon tiroid. Elimeperide se)ara langsung berikatan
&&!R*< se)ara kompetitif, yang membuktikan kemampuannya sebagai ligan dari
&&!&*<. 2elain itu didalam 7'7*L1 adiposit, glimeperide merangsang aktifitas
transkripsi dari gen promoter yang mengandung &&!R respon element dan merubah
target mRN! pada &&!&>< yang meliputi a&5, leptin dan adiponektin.. Elimeperide
menginduksi diferensiasi adipose di sel 7'7*0335!. 2e)ara umum ker%a glimepiride
adalah sebagai berikut6
1. se)ara spesifik menginduksi aktiitas transkripsi &&!&* < di sel $9, 5B7.
5 . meningkatkan rekruitmen koaktiator "R8&504 dan disosiasi corepressor
seperti N*CoR dan 2(R'.
7. se)ara langsung mengikat &&!&*< se)ara kompetitif dengan rosiglita1one.
3. merangsang aktiitas transkripsi dari gen promotor yang mengandung &&R9
dan merubah target RN! pada &&!&*< didalam 7'7*L1 adiposit.
4. menginduksi diferensiasi adipose dari sel 7'7*L1 adiposit.
!gen sulfonilurea digunakan sebagai hipoglikemik sebab mereka se)ara
efektif menurunkan glukosa darah dengan merangsang pankreas untuk mensekresi
insulin. (ekanisme utama dari glimepiride adalah menurunkan glukosa darah dengan
meningkatkan pelepasan insulin. 2ebagai tambahan, efek ekstrapankreatik %uga
ditimbulkan oleh sulfonilurea, seperti glimepiride. &ernyataan ini telah
didemonstrasikan melalui studi preklinis maupun u%i klinis bahIa glimepiride mampu
meningkatkan sensitiitas %aringan peripheral terhadap insulin. 'erapi glimepiride
meningkatkan respon insulinHC*peptida postpandrial dan keseluruhan kontrol
glikemik dengan mekanisme yang belum dapat diterangkan se)ara %elas. +urnal lain
menyebutkan glimepiride memiliki afinitas dengan reseptor kanal potasium
tersensitisasi*!'& pada permukaan sel pankreas, menurunkan konduktansi potassium,
dan menyebabkan depolarisasi pada membran. "epolarisasi membran ini merangsang
influks ion Ca
5R
melalui kanal kalsium tersensitisasi*oltase. &eningkatan konsentrasi
ion Ca
5R
intrasel menginduksi sekresi insulin.

reseptor intra seluler
1C
E)e' Sa#*ing
Elimepiride dapat menyebabkan hipoglikemik yang ditandai oleh beberapa
ge%ala antara lain pusing, kurang bertenaga, sakit kepala dan mual. 9fek glikokemik
yang dihasilkan oleh sulfonilurea dapat dipotensiasi oleh obat*obat yang terikat kuat
dengan protein, antara lain N2!8", sulfonamid, )horampheni)ol, )oumarin,
probene)ide, mono amine o+sidase ((!@) inhi!itor dan 3*adrenergic !loc+ing
agent. Namun beberapa obat dapat %uga menyebabkan hiperglikemik %ika berinteraksi
dengan glimepiride, yaitu antara lain obat golongan diuretik, kortikosteroid,
phenothia1in, tiroid, estrogen, kontrasepsi oral, phenytoin, asam nikotinat,
simpatomimetik dan isonia1id. &ada saluran gastrointestinal glimepiride dapat
menyebabkan beberapa reaksi muntah, nyeri gastrointestinal dan diare. &ada hati
dapat menyebabkan peningkatan leel en1im hati dan gangguan fungsi hati antara lain
)holestasis, penyakit kuning dan hepatitis. "alam kombinasinya dengan sulfonilurea
(termasuk glimepiride) dapat menyebabkan gagal hati. &ada kulit dapat menyebabkan
reaksi alergi dengan tanda*tanda antara lain pruritis, eritemia, urtikaria, morbilliform,
atau erupsi maculopapular, selain itu %uga porphyria cutanea tarda, photosensitiitas
dan alergi as)ulitis. &ada darah dapat menyebabkan leucopenia, agranulositosis,
trombositopenia, anemia hemolisis, anemia aplastik dan pancytopenia. &ada proses
metabolisme dapat menyebabkan gangguan seperti reaksi hepatik porphiria,
disul$iram*li+e reaction, hiponatemia dan pengeluaran anti diuretic hormone (!"$).
/eberapa efek samping lain yaitu perubahan daya akomodasi dan penglihatan kabur.
In&era'"i
Elimepiride dengan golongan obat*obat tertentu )enderung untuk
menyebabkan hyperglycemia dan mungkin menyebabkan kehilangan kontrol. @bat*
obat tersebut termasuk didalamnya thia1ide dan diuretik yang lain, kortikosteroid,
phenothia1ine, produk*produk thyroid, estrogen, kontrasepsi oral, phenytoin, asam
nikotinat, sympathomimetics, dan isonia1id. ,etika obat*obat tersebut diberikan pada
pasien yang menerima glimepiride, pasien tersebut memiliki ke)endrungan segera
kehilangan kendali. ,etika obat*obat tersebut ditarik(dihentikan pemberiannya) dari
pasien penerima glimepiride, pasien akan segera terkena hypoglycemia.
reseptor intra seluler
1B
&emberian mi)ona1ole oral dan agen hypoglycemic oral se)ara bersamaan
telah dilaporkan memiliki potensi untuk berinteraksi dan menyebabkan
hypoglycemia yang berat. 'idak diketahui apakah 8nteraksi ini %uga ter%adi dengan
pemberian intra ena, topikal, atau aginal dari sediaan mi)ona1ole. Elimepiride %uga
memiliki potensi untuk berinteraksi dengan obat lain yang termetabolisme oleh
sitokrom &340 5CB %uga termasuk phenitoin, di)lofena), ibuprofen, napro#en, dan
asam mefenamat.
. Clini/al Trial (U0i %lini')
!andaryl S (Ro1iglita1one dan Elimepiride)
,eamanan dan efikasi dari rosiglita1one yang ditambahkan pada suatu
sulfonilurea telah diteliti pada u%i klinik pada pasien yang menderita diabetes tipe 88
yang tidak )ukup diobati dengan obat golongan sulfonilurea sa%a. 'idak ada u%i klinik
yang dilakukan terhadap tablet yang telah dikombinasikan dosisnya
(!-!N"!RKLS) sebagai suatu second-line therapy (yaitu pada pasien yang tidak
)ukup diobati dengan obat golongan sulfonilurea sa%a atau yang telah sebelumnya
diberikan rosiglita1one sa%a dan membutuhkan kontrol glycemic).
reseptor intra seluler
50
'ingkat keamanan dan efikasi dari !-!N"!RKLS sebagai terapi
farmakologis aIal untuk pasien yang menderita diabetes tipe 88 setelah u%i
pembatasan kalori, kehilangan berat badan, dan olahraga, belum dilaksanakan.
2e%umlah 7,34A pasien yang menderita diabetes tipe 88 terlibat dalam studi
selama 53 > 5D minggu, yang bersifat do!le-!lind, place!o4active-controlled, yang
dillakukan terhadap pasien yang berusia lan%ut, untuk mengetahui tingkat keamanan
dan efikasi dari rosiglita1one yang dikombinasi dengan suatu sulfonilurea.
Rosiglita1one 5 mg, 3 mg, atau C mg setiap hari, diberikan baik dengan dosis 1 #
sehari (7 studi) atau pada dosis yang dibagi 5 # sehari (A studi), pada pasien yang
tidak )ukup diobati dengan sulfonilurea pada dosis maksimal maupun submaksimal.
"alam studi ini, kombinasi dari rosiglita1one 3 mg atau C mg setiap hari
(diberikan dalam dosis tunggal sekali sehari atau dua kali sehari dengan dosis masing*
masing separuhnya) dan suatu golongan sulfonilurea se)ara signifikan mengurangi
0&E dan $b!1) dibandingkan dengan plasebo ditambah sulfonilurea.
2alah satu dari studi selama 53 > 5D minggu ini termasuk pasien yang tidak
)ukup hanya menggunakan glyburide (dosis maksimal) dan diganti dengan 3 mg
rosiglita1one setiap hari sebagai monoterapi, dalam kelompok ini, kehilangan kontrol
glycemic ditun%ukkan, sebagai akibat meningkatnya 0&E and $b!1).
&ola perubahan kadar L"L dan $"l selama terapi dengan rosiglita1one yang
kombinasi dengan sulfonilurea se)ara umum mirip dengan pemberian rosiglita1one
sebagai monoterapi. Rosiglita1one sebagai monoterapi dihubungkan dengan
peningkatan kolesterol total, L"L, dan $"L, dan penurunan asam lemak. &erubahan
trigliserida selama terapi dengan rosiglita1one ariatif dan pada umumnya tidak
berbeda se)ara statisti) dengan plasebo ataupun pemberian glyburide sebagai kontrol.
reseptor intra seluler
51
E. a)&ar Pu"&a'a
8kaIati, Fullies, 500D, %engantar 5arma+ologi 6ole+uler, Ead%ah (ada
:niersity &ress, Kogyakarta
III.aandia.)om
III.drugstore.)om
III.drugs.)om
III.meds)ape.)om
III.medisae.)a
III.R#list.)om
reseptor intra seluler
55
III.us.gsk.)om
III.Iikipedia.org
reseptor intra seluler
57