[tutup]

Ikuti Wikipedia bahasa Indonesia di   Facebook,   Twitter,   Instagram, dan   Telegram

Reseptor terhubung protein G

Loncat ke navigasiLoncat ke pencarian

GPCR

Reseptor beta 2 manusia dalam kompleks dengan agonis terbalik

parsial carazolol.[1]

Identifikasi

Simbol 7tm_1

Pfam PF00001

InterPro IPR000276

PROSITE PDOC00210

TCDB 9.A.14

OPM superfamily 6
 OPM protein 1gzm

CDD cd14964

KembangkanStruktur protein yang tersedia:

Struktur tujuh-transmembran α-helix dari reseptor terhubung protein G

Reseptor terhubung protein G (GPCR), juga dikenal sebagai reseptor domain tujuh

transmembran, reseptor 7TM, reseptor heptaheliks, reseptor serpentin, dan reseptor terkait
protein G (GPLR), merupakan famili protein besar dari reseptor yang mendeteksi molekul
di luar sel dan mengaktifkan jalur transduksi sinyal internal dan memberikan respons seluler. [2]
Reseptor terhubung protein G hanya ditemukan pada eukariota, termasuk khamir, choanoflagellata,
[3]
 dan hewan. Ligan yang mengikat dan mengaktifkan reseptor ini termasuk senyawa sensitif
cahaya, bau, feromon, hormon, dan neurotransmiter, dan bervariasi dalam ukuran dari molekul kecil
ke peptida hingga protein besar. Reseptor terhubung protein G terlibat dalam banyak penyakit, dan
juga merupakan target sekitar 34% dari semua obat-obatan modern. [4][5][6]
Ada dua jalur transduksi sinyal utama yang melibatkan reseptor terhubung protein G yaitu jalur
sinyal cAMP dan jalur sinyal fosfatidlinositol. [7]
Ketika ligan mengikat GPCR, ligan menyebabkan perubahan konformasi pada GPCR, yang
memungkinkannya bertindak sebagai faktor pertukaran nukleotida guanin (Guanine nucleotide
exchanger factor, GEF). GPCR kemudian dapat mengaktifkan protein G terkait dengan menukar
GDP terikat ke protein G dengan GTP. Subunit protein Gα, bersama dengan GTP terikat, kemudian
dapat dipisahkan dari subunit β dan γ untuk lebih lanjut memengaruhi protein pensinyalan
intraseluler atau menargetkan protein fungsional secara langsung tergantung pada jenis subunit
α Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13.[8] 
:1160

GPCR merupakan target obat yang penting dan sekitar 34% [9] dari semua obat yang disetujui oleh
FDA AS menargetkan 108 anggota famili ini. Volume penjualan global untuk obat-obatan ini
diperkirakan 180 miliar dolar AS hingga tahun 2018. [9]

Daftar isi

 1Sejarah dan signifikansi

 2Klasifikasi
 3Peran fisiologis
 4Struktur reseptor
 5Hubungan struktur dan fungsi
  6Mekanisme
o 6.1Ikatan ligan
o 6.2Perubahan konformasi
o 6.3Siklus aktivasi dan deaktivasi protein G
o 6.4Interaksi silang
 7Pensinyalan
o 7.1Pensinyalan yang bergantung pada protein G
 7.1.1Pensinyalan Gα
 7.1.2Pensinyalan Gβγ
o 7.2Pensinyalan tidak bergantung protein G
 7.2.1Pensinyalan tidak bergantung GPCR oleh protein G
heterotrimerik
 8Detail jalur cAMP dan PIP2
o 8.1Jalur sinyal cAMP
o 8.2Jalur sinyal fosfatidlinositol
 9Pengaturan reseptor
o 9.1Fosforilasi oleh protein kinase tergantung-cAMP
o 9.2Fosforilasi oleh GRK
o 9.3Mekanisme pemutusan sinyal GPCR
o 9.4Pengaturan seluler GPCR
 10Oligomisasi reseptor
 11Asal dan diversifikasi superfamili
 12Bacaan lebih lanjut
 13Pranala luar
 14Referensi

Sejarah dan signifikansi[sunting | sunting sumber]

Penghargaan Nobel Kimia 2012 diberikan kepada Brian Kobilka dan Robert Lefkowitz untuk karya
mereka yang "penting untuk memahami bagaimana fungsi reseptor terhubung protein G".
[10]
 Setidaknya ada tujuh penghargaan Nobel lainnya yang diberikan untuk beberapa aspek
pensinyalan yang dimediasi protein G. Pada 2012, dua dari sepuluh obat terlaris global (Advair
Diskus dan Abilify) memiliki aksi dengan menargetkan reseptor terhubung protein G.[11]

Klasifikasi[sunting | sunting sumber]

Skema klasifikasi GPCR pada 2006. Saat ini, lebih banyak gen yang telah ditemukan. Kelas A (Rhodopsin-
like), Kelas B (Secretin-like), Kelas C (reseptor Glutamat like), lainnya [Adhesi (33), Frizzled (11), pengecap
tipe 2 (25), belum dikelompokkan (23))].[12]

Jumlah pasti dari superfamili GPCR tidak diketahui, tetapi setidaknya 810 gen manusia
yang berbeda (atau ~ 4% dari seluruh genom penyandi protein) telah diprediksi menyandikan
reseptor tersebut berdasarkan analisis urutan genom. [12][13] Meskipun banyak skema klasifikasi telah
diusulkan, superfamili secara klasik dibagi menjadi tiga kelas utama (A, B, dan C) tanpa adanya
kesamaan homologi urutan antar kelas.
Kelas terbesar sejauh ini adalah kelas A, yang menyumbang hampir 85% dari gen GPCR. Dari
GPCR kelas A, lebih dari setengahnya diperkirakan menyandikan reseptor penciuman
(reseptor olfactory), sedangkan sisanya diikat oleh senyawa endogen yang tidak diketahui jenis ligan
pastinya atau diklasifikasikan sebagai reseptor orphan. Meskipun tidak adanya urutan homologi
antara kelas, semua GPCR memiliki struktur dan mekanisme transduksi sinyal yang sama.
Kelompok rhodopsin A yang sangat besar telah dibagi lagi menjadi 19 subkelompok (A1-A19). [14]
Baru-baru ini, sebuah sistem klasifikasi alternatif yang disebut GRAFS
(Glutamat, Rhodopsin, Adhesi, Frizzled/Taste2, sekretin) telah diusulkan.[12] Menurut sistem A-F
klasik, GPCR dapat dikelompokkan menjadi 6 kelas berdasarkan urutan homologi dan kesamaan
fungsional:[15][16][17][18]

 Kelas A (atau 1) (Rhodopsin-like)

 Kelas B (atau 2) (Famili reseptor Secretin )
 Kelas C (atau 3) (Reseptor glutamat metabotropik/feromon)
 Kelas D (atau 4) (Reseptor feromon kawin jamur)
 Kelas E (atau 5) (Reseptor siklik AMP)
 Kelas F (atau 6) (Frizzled/Smoothened)
Sebuah studi awal berdasarkan urutan DNA yang tersedia menunjukkan bahwa genom manusia
menyandi sekitar 750 GPCR,[19] sekitar 350 di antaranya mendeteksi hormon, faktor pertumbuhan,
dan ligan endogen lainnya. Sekitar 150 GPCR yang ditemukan dalam genom manusia memiliki
fungsi yang tidak diketahui.
Beberapa server web [20] dan metode prediksi bioinformatika [21][22] telah digunakan untuk memprediksi
klasifikasi GPCR berdasarkan urutan asam aminonya, dengan menggunakan pendekatan komposisi
asam amino semu.

Peran fisiologis[sunting | sunting sumber]

GPCR terlibat dalam berbagai proses fisiologis. Beberapa contoh peran fisiologis mereka meliputi:

1. Pengindraan visual: opsins, secara bertahap berevolusi dari

GPCR awal lebih dari 650 juta tahun yang lalu, menggunakan
reaksi fotoisomerisasi untuk menerjemahkan radiasi
elektromagnetik menjadi sinyal seluler. Rhodopsin misalnya,
menggunakan konversi 11-cis -retinal menjadi all-trans -retinal
untuk tujuan ini.
2. Pengindraan gustatory (pengecap): GPCR dalam sel pengecap
memediasi pelepasan gustducin dalam merespons senyawa
pahit, zat umami, dan manis.
3. Pengindraan penciuman: Reseptor penciuman mengikat epitel
penciuman (reseptor penciuman) dan feromon (reseptor
vomeronasal)
4. Pengaturan perilaku dan suasana hati: Reseptor
di otak mamalia mengikat beberapa neurotransmiter
yang berbeda, termasuk serotonin, dopamin, GABA,
dan glutamat
5. Pengaturan aktivitas dan peradangan sistem imun:
Reseptor kemokin mengikat ligan yang memerantarai
 komunikasi antar sel antara sel-sel sistem imun; reseptor
seperti reseptor histamin mengikat mediator inflamasi dan
melibatkan tipe sel target dalam respons inflamasi. GPCR juga
terlibat dalam modulasi kekebalan dan secara langsung terlibat
dalam penekanan respons imun yang diinduksi reseptor Toll-
like (TLR) dari sel T.[23]
6. Transmisi sistem saraf otonom: Baik sistem saraf simpatis dan
parasimpatis diatur oleh jalur GPCR, bertanggung jawab untuk
mengontrol banyak fungsi otomatis tubuh seperti tekanan
darah, detak jantung, dan proses pencernaan.
7. Pengindraan densitas sel: Peran GPCR baru dalam mengatur
pengindraan densitas sel.
8. Modulasi homeostasis (misalnya keseimbangan air).[24]
9. Terlibat dalam pertumbuhan dan metastasis dari beberapa
jenis tumor.[25]
10. Digunakan dalam sistem endokrin untuk hormon turunan
peptida dan asam amino yang mengikat GPCR pada membran
sel sel target. Hal ini mengaktifkan cAMP, yang pada gilirannya
mengaktifkan beberapa kinase, yang memungkinkan respons
seluler seperti transkripsi.

Struktur reseptor[sunting | sunting sumber]

GPCR adalah protein membran integral yang memiliki tujuh domain transmembran atau heliks
transmembran.[26][27] Bagian ekstraseluler dari reseptor dapat diglikosilasi. Lengkung ekstraseluler ini
juga mengandung dua residu sistein yang sangat lestari yang membentuk ikatan disulfida untuk
menstabilkan struktur reseptor. Beberapa protein transmembran heliks tujuh (kanal rhodopsin) yang
menyerupai GPCR mungkin mengandung kanal ion di dalam proteinnya.
Pada tahun 2000, struktur kristal pertama dari GPCR mamalia yaitu rhodopsin sapi (1F88) telah
terpecahkan.[28] Pada tahun 2007, struktur pertama dari GPCR manusia dipecahkan [1][29][30] yaitu
reseptor β2-adrenergik yang memiliki struktur sangat mirip dengan rhodopsin sapi. Struktur GPCR
yang diaktifkan atau terikat agonis juga telah ditentukan. [31][32][33][34] Struktur-struktur ini menunjukkan
bagaimana ikatan ligan pada sisi ekstraseluler suatu reseptor mengarah pada perubahan
konformasi pada sisi sitoplasma reseptor. Perubahan terbesar adalah pergerakan ke luar dari
bagian sitoplasma dari heliks transmembran 5 dan 6 (TM5 dan TM6). Struktur reseptor β 2-adrenergik
aktif membentuk kompleks dengan Gs menegaskan bahwa Gα mengikat rongga yang diciptakan
oleh gerakan ini.[35]
GPCR secara evolusioner terkait dengan beberapa protein lain dengan domain transmembran 7,
seperti rhodopsin mikroba dan reseptor adiponektin 1 dan 2 (ADIPOR1 dan ADIPOR2). Namun,
reseptor dan kanal 7TMH ini tidak bergandengan dengan protein G. Selain itu, ADIPOR1 dan
ADIPOR2 berorientasi berlawanan dengan GPCR di membran (yaitu GPCR biasanya memiliki ujung
N pada ekstraseluler, ujung C di sitoplasma, sedangkan ADIPOR terbalik). [36]

Hubungan struktur dan fungsi[sunting | sunting sumber]

Skema dua dimensi dari GPCR umum diatur dalam lipid raft. Klik gambar untuk resolusi yang lebih tinggi untuk
melihat detail mengenai lokasi struktur penting.

Dalam hal struktur, GPCR dicirikan oleh ujung N ekstraseluler, diikuti oleh tujuh transmembran (7-
TM) α-heliks (TM-1 hingga TM-7) yang dihubungkan oleh tiga lengkung intraseluler (IL-1 hingga IL-
3) dan tiga lengkung ekstraseluler (EL-1 hingga EL-3), dan akhirnya ujung C intraseluler. GPCR
mengatur dirinya sendiri menjadi struktur tersier yang menyerupai barel, dengan tujuh heliks
transmembran membentuk rongga di dalam membran plasma yang melayani domain
pengikat ligan yang sering dicakup oleh EL-2. Ligan juga dapat mengikat di tempat lain, seperti
halnya ligan meruah (misalnya protein atau peptida besar), yang berinteraksi dengan lengkung
ekstraseluler, atau seperti diilustrasikan oleh reseptor metabotropik glutamat kelas C (mGluRs)
berikatan pada ekor ujung N. GPCR kelas C dibedakan oleh ekor ujung N yang besar, yang juga
mengandung domain pengikat ligan. Setelah mengikat glutamat ke mGluR, ekor ujung N mengalami
perubahan konformasi yang mengarah pada interaksinya dengan residu lengkung ekstraseluler dan
domain TM. Efek akhirnya dari ketiga jenis aktivasi yang diinduksi agonis yaitu perubahan orientasi
relatif heliks TM (disamakan dengan gerakan memutar) yang mengarah ke permukaan intraseluler
yang lebih luas dan "pembukaan" residu dari heliks intraseluler dan domain penting TM untuk
menandai fungsi transduksi (yaitu kopling protein G). Agonis terbalik dan antagonis juga dapat
berikatan dengan sejumlah situs yang berbeda, tetapi efek akhirnya yaitu pencegahan reorientasi
heliks TM ini.[2]
Struktur ekor ujung N dan C GPCRs juga dapat melayani fungsi-fungsi penting di luar pengikatan
ligan. Sebagai contoh, ujung C dari reseptor muskarinik M3 cukup, dan enam asam amino polibasa
(KKKRRK) domain di ujung C diperlukan untuk pre-penyusunan dengan protein G q. [37] Secara
khusus, ujung C sering mengandung residu serin (Ser) atau treonin (Thr) yang, ketika difosforilasi,
meningkatkan afinitas permukaan intraseluler untuk pengikatan protein perancah yang disebut β-
arrestin (β-arr).[38] Setelah terikat, β-arrestin keduanya secara sterik mencegah berikatan dengan
protein G dan dapat merekrut protein lain, yang mengarah pada pembentukan kompleks
pensinyalan yang terlibat dalam aktivasi jalur sinyal-sinyal kinase (ERK) ekstraseluler yang diatur
atau reseptor endositosis (internalisasi). Karena fosforilasi residu Ser dan Thr ini sering terjadi
sebagai akibat dari aktivasi GPCR, pelepasan protein G dimediasi β-arrestin, dan internalisasi
GPCR adalah mekanisme penting desensitisasi. [39] Selain itu, "mega-kompleks" yang diinternalisasi
terdiri dari GPCR tunggal, β-arrestin (dalam konformasi ekor),[40][41] dan protein G heterotrimerik ada
dan dapat menjelaskan pensinyalan protein dari endosom. [42]
Tema struktural umum terakhir di antara GPCR adalah palmitoilasi dari satu atau lebih situs dari
ujung C atau lengkung intraseluler. Palmitoilasi adalah modifikasi kovalen residu sistein (Cys)
melalui penambahan gugus asil hidrofobik, dan memiliki efek menargetkan reseptor
terhadap mikrodomain kaya kolesterol dan sfingolipid dari membran plasma yang disebut rakit lipid.
Karena banyak molekul transduser hilir dan efektor GPCR (termasuk yang terlibat dalam jalur
umpan balik negatif) juga ditargetkan untuk rakit lipid, hal ini memiliki efek memfasilitasi pensinyalan
reseptor cepat.
GPCR merespons sinyal ekstraseluler yang dimediasi oleh beragam agonis, mulai dari protein
hingga amina biogenik hingga proton, tetapi semua mentransduksi sinyal ini melalui mekanisme
penggandengan protein G. Hal ini dimungkinkan oleh domain guanine -nucleotide exchange factor
(GEF) yang utamanya dibentuk oleh kombinasi IL-2 dan IL-3 bersama dengan residu berdekatan
dari heliks TM terkait.

Mekanisme[sunting | sunting sumber]
Ilustrasi yang menggambarkan konsep dasar aktivasi konformasi GPCR. Ikatan ligan mengganggu kunci ionik
antara motif E/DRY TM-3 dan residu asam TM-6. Akibatnya, GPCR mengatur ulang untuk memungkinkan
aktivasi protein G alfa. Perspektif samping adalah pandangan dari atas dan ke samping GPCR sebagaimana
diatur dalam membran plasma (lipid membran telah dihilangkan untuk kejelasan). Perspektif intraseluler
menunjukkan pandangan menatap membran plasma dari dalam sel. [43]

Reseptor terhubung protein G diaktifkan oleh sinyal eksternal dalam bentuk ligan atau mediator
sinyal lainnya. Hal ini menciptakan perubahan konformasi pada reseptor, menyebabkan aktivasi
protein G. Efek lebih lanjut tergantung pada jenis protein G. Protein G kemudian dinonaktifkan oleh
protein pengaktif GTPase, yang dikenal sebagai protein RGS.
Ikatan ligan[sunting | sunting sumber]
GPCR meliputi satu atau lebih reseptor untuk ligan berikut: mediator sinyal sensorik (misalnya,
molekul stimulasi cahaya dan penciuman); adenosin, bombesin, bradikinin, endotelin, asam γ-
aminobutirat (GABA), faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), melanokortin, neuropeptida Y, peptida
opioid, opsins, somatostatin, GH, tachykinin, anggota vasoaktif, anggota famili dan vasopeptida;
amina biogenik (misalnya dopamin, epinefrin norepinefrin, histamin, serotonin,
dan melatonin); glutamat (efek metabotropik); glukagon; asetilkolin (efek muskarinik); kemokin;
mediator lipid dari peradangan (misalnya, prostaglandin, prostanoid, faktor pengaktif trombosit, dan
leukotrien); hormon peptida (misalnya, kalsitonin, C5a Anafilatoksin, follicle-stimulating hormone
[ FSH], gonadotropin-releasing hormone [GnRH], neurokinin, tiroliberin [TRH], dan oksitosin); dan
endocannabinoid.
GPCR yang bertindak sebagai reseptor untuk rangsangan yang belum diidentifikasi dikenal sebagai
reseptor orphan.
Namun, dalam jenis reseptor lain yang telah dipelajari, di mana ligan mengikat secara eksternal ke
membran, ligan GPCR biasanya mengikat dalam domain transmembran. Namun, reseptor yang
diaktifkan protease diaktifkan oleh pembelahan bagian dari domain ekstraseluler mereka. [44]
Perubahan konformasi[sunting | sunting sumber]

Struktur kristal reseptor beta-2 aktif dalam kompleks dengan G s (PDB entri 3SN6). Reseptor berwarna merah,
Gα hijau, Gβ cyan, dan Gγ kuning. Ujung C Gα terletak di rongga yang dibuat oleh gerakan luar bagian
sitoplasma TM5 dan TM6.

Transduksi sinyal melalui membran oleh reseptor tidak sepenuhnya dipahami. Diketahui bahwa
dalam keadaan tidak aktif, GPCR terikat pada kompleks protein G heterotrimerik. Pengikatan agonis
dengan GPCR menghasilkan perubahan konformasi pada reseptor yang ditransmisikan ke subunit
Gα terikat dari protein G heterotrimerik melalui dinamika domain protein. Subunit G α yang diaktifkan
menukar GTP menggantikan GDP yang pada gilirannya memicu disosiasi subunit G α dari dimer
Gγ dan dari reseptor. Subunit G α dan Gβγ terdisosiasi berinteraksi dengan protein intraseluler lainnya untuk
melanjutkan kaskade transduksi sinyal sementara GPCR yang dibebaskan dapat berevolusi menjadi
protein G heterotrimerik lain untuk membentuk kompleks baru yang siap untuk memulai putaran
transduksi sinyal lainnya.[45]
Diyakini bahwa molekul reseptor ada dalam kesetimbangan konformasi antara keadaan biofisik aktif
dan tidak aktif.[46] Pengikatan ligan dengan reseptor dapat menggeser kesetimbangan menuju
keadaan reseptor aktif. Ada tiga jenis ligan: Agonis adalah ligan yang menggeser keseimbangan
demi keadaan aktif; agonis terbalik adalah ligan yang menggeser kesetimbangan untuk keadaan
tidak aktif; dan antagonis netral adalah ligan yang tidak memengaruhi kesetimbangan. Belum
diketahui bagaimana sebenarnya keadaan aktif dan tidak aktif berbeda satu sama lain.
Siklus aktivasi dan deaktivasi protein G[sunting | sunting sumber]
Ilustrasi yang menggambarkan siklus aktivasi/deaktivasi protein heterotrimerik dalam konteks pensinyalan
GPCR

Ketika reseptor tidak aktif, domain GEF mungkin terikat pada subunit α yang tidak aktif dari protein
G heterotrimerik. Protein G ini adalah trimer dari subunit α, β, dan γ (masing-masing dikenal sebagai
Gα, Gβ, dan Gγ) yang dibuat tidak aktif ketika secara reversibel terikat dengan Guanosine
diphosphate (GDP) (atau kemungkinan lain, tanpa nukleotida guanin) tetapi aktif ketika terikat
dengan guanosine trifosfat (GTP). Pada saat aktivasi reseptor, domain GEF, pada gilirannya, secara
alosterik mengaktifkan protein G dengan memfasilitasi pertukaran molekul GDP untuk GTP di
subunit α dari protein G. Sel mempertahankan rasio 10: 1 dari GTP sitosolik:GDP sehingga
pertukaran untuk GTP terjamin. Pada titik ini, subunit dari protein G berdisosiasi dari reseptor, serta
satu sama lain, untuk menghasilkan monomer Gα-GTP dan dimer Gβγ yang berinteraksi erat, yang
sekarang bebas untuk memodulasi aktivitas protein intraseluler lainnya. Sejauh mana mereka
dapat berdifusi, bagaimanapun, terbatas karena palmitoilasi Gα dan adanya gugus isoprenoid yang
secara kovalen ditambahkan ke ujung C Gγ.
Karena Gα juga memiliki kemampuan hidrolisis GTP → GDP yang lambat, bentuk subunit α (Gα-
GDP) yang tidak aktif pada akhirnya diregenerasi, sehingga memungkinkan pengikatan kembali
dengan dimer Gβ form untuk membentuk protein G "istirahat", yang dapat kembali mengikat ke
GPCR dan menunggu aktivasi. Tingkat hidrolisis GTP sering dipercepat karena aksi famili lain dari
protein modulasi allosterik yang disebut Regulator G-protein Signaling (protein RGS), yang
merupakan jenis GTPase-Activatng Protein (GAP). Sebenarnya, banyak protein efektor utama
(misal adenilil siklase) yang menjadi aktif/tidak aktif saat berinteraksi dengan Gα-GTP juga memiliki
aktivitas GAP. Dengan demikian, bahkan pada tahap awal dalam proses ini, pensinyalan yang
diprakarsai GPCR memiliki kapasitas untuk penghentian diri.
Interaksi silang[sunting | sunting sumber]
Interaksi hilir yang diusulkan antara pensinyalan integrin dan GPCR. Integrin ditunjukkan meningkatkan
Ca2+ dan FAK fosforilasi, yang melemahkan pensinyalan GPCR.

Sinyal hilir GPCR telah terbukti mungkin berinteraksi dengan sinyal integrin, seperti FAK.
[47]
 Pensinyalan integrin akan memfosforilasi FAK, yang kemudian dapat mengurangi aktivitas
GPCR Gαα.

Pensinyalan[sunting | sunting sumber]
Mekanisme GPCR

Jika reseptor dalam keadaan aktif menemukan protein G, ia dapat mengaktifkannya. Beberapa bukti
menunjukkan bahwa reseptor dan protein G sebenarnya sudah digabungkan sebelumnya.
[37]
 Sebagai contoh, pengikatan protein G ke reseptor mempengaruhi afinitas reseptor untuk ligan.
Protein G teraktivasi terikat dengan GTP.
Transduksi sinyal lebih lanjut tergantung pada jenis protein G. Enzim adenilil siklase adalah contoh
protein seluler yang dapat diatur oleh protein G, dalam hal ini protein G s. Aktivitas adenilil siklase
diaktifkan ketika ia berikatan dengan subunit dari protein G yang diaktifkan. Aktivasi adenilil siklase
berakhir ketika protein G kembali ke keadaan terikat-GDP.
Adenilil siklase juga dapat diaktifkan atau dihambat dengan cara lain (misalnya mengikat
Ca2+/calmodulin), yang dapat memodifikasi aktivitas enzim ini secara aditif atau sinergis bersama
dengan protein G.
Jalur pensinyalan yang diaktifkan melalui GPCR dibatasi oleh urutan primer dan struktur tersier dari
GPCR itu sendiri tetapi pada akhirnya ditentukan oleh konformasi tertentu yang distabilkan
oleh ligan tertentu, serta ketersediaan molekul transduser. Saat ini, GPCR dianggap menggunakan
dua jenis transduser utama: protein G dan β-arrestin. Karena β-arrestin memiliki afinitas tinggi hanya
terhadap bentuk terfosforilasi dari sebagian besar GPCR (lihat di atas atau di bawah), sebagian
besar pensinyalan pada akhirnya tergantung pada aktivasi protein G. Namun, kemungkinan interaksi
memang memungkinkan terjadinya pensinyalan tidak bergantung protein G.
Pensinyalan yang bergantung pada protein G[sunting | sunting sumber]
Ada tiga jalur pensinyalan yang dimediasi protein G, yang diperantarai oleh empat sub-kelas protein
G yang dibedakan satu sama lain dengan urutan homologi (Gαs, Gαi/o, Gαq/11, dan Gα12/13). Setiap subkelas
protein G terdiri dari beberapa protein, masing-masing produk dari beberapa gen atau variasi
sambatan yang mungkin mengilhami mereka dengan perbedaan mulai dari yang halus hingga yang
berbeda berkaitan dengan sifat pensinyalan, tetapi secara umum mereka tampak dikelompokkan ke
dalam empat kelas. Karena sifat transduksi sinyal dari berbagai kemungkinan kombinasi βγ tidak
tampak berbeda secara radikal satu sama lain, kelas-kelas ini didefinisikan sesuai dengan isoform
subunit α mereka.[8] 
:1163

Sementara sebagian besar GPCR mampu mengaktifkan lebih dari satu subtipe Gα, mereka juga
menunjukkan preferensi untuk satu subtipe daripada subtipe lain. Ketika subtipe yang diaktifkan
tergantung pada ligan yang terikat pada GPCR, ini disebut selektivitas fungsional (juga dikenal
sebagai pengangkutan yang diarahkan agonis, atau agonisme konformasi-spesifik). Namun,
pengikatan agonis tunggal mana pun juga dapat memulai aktivasi beberapa protein G yang
berbeda, karena mungkin mampu menstabilkan lebih dari satu konformasi domain GEF GPCR,
bahkan selama interaksi tunggal. Selain itu, konformasi yang lebih disukai mengaktifkan satu
isoform dari Gα dapat mengaktifkan yang lain jika yang lebih disukai kurang tersedia. Selanjutnya,
jalur umpan balik dapat menghasilkan modifikasi reseptor (misalnya, fosforilasi) yang mengubah
preferensi protein G. Terlepas dari berbagai nuansa ini, pasangan penggandeng pilihan GPCR
biasanya ditentukan berdasarkan protein G yang paling jelas diaktifkan oleh ligan endogen di bawah
sebagian besar kondisi fisiologis atau eksperimental.
Pensinyalan Gα[sunting | sunting sumber]

1. Efektor dari jalur Gαs dan Gαi/o adalah siklik-adenosin

monofosfat (cAMP) yang menghasilkan enzim adenilil siklase.
Walaupun ada sepuluh produk gen adenilil siklase berbeda
pada mamalia, masing-masing dengan perbedaan tipis dalam
distribusi atau fungsi jaringan,
semuanya mengkatalisasi konversi sitosol adenosin
trifosfat (ATP) menjadi cAMP, dan semuanya secara langsung
distimulasi oleh protein G dari kelas Gα. Sebaliknya, interaksi
dengan subunit Gα dari tipe Gαi/o menghambat AC dari
menghasilkan cAMP. Dengan demikian, GPCR yang
digabungkan ke Gα melawan aksi GPCR yang digabungkan ke
Gαi/o, dan sebaliknya. Tingkat cAMP sitosolik kemudian dapat
menentukan aktivitas berbagai kanal ion serta anggotaprotein
kinase A spesifik ser/Thr (PKA). Dengan demikian cAMP
dianggap sebagai pembawa pesan kedua dan PKA sebagai
efektor sekunder.
2. Efektor dari jalur Gαq/11 adalah fosfolipase C-β (PLCβ), yang
mengkatalisis pembelahan membran fosfatidlinositol 4,5-
bifosfat (PIP2) yang terikat membran ke dalam pembawa pesan
kedua inositol (1,4,5) trifosfat (IP3) ) dan diasilgliserol (DAG).
 IP3 bekerja pada reseptor IP3 yang ditemukan dalam
membran retikulum endoplasma (ER) untuk memperoleh
pelepasan Ca2+ dari ER, sementara DAG berdifusi di
sepanjang membran plasma di mana ia dapat mengaktifkan
segala bentuk terlokalisasi dari ser/thr kinase kedua yang
disebut protein kinase C (PKC). Karena banyak isoform dari
PKC juga diaktifkan oleh peningkatan Ca2+ intraseluler, kedua
jalur ini juga dapat bertemu satu sama lain untuk memberi
sinyal melalui efektor sekunder yang sama. Ca2+ intraseluler
yang meningkat juga mengikat dan secara allosteris
mengaktifkan protein yang disebut calmodulin, yang
selanjutnya mengikat dan mengaktifkan enzim secara allosterik
seperti Ca2+/kinase yang bergantung pada calmodulin (CAMK).
3. Efektor dari jalur Gα12/13 adalah tiga RhoGEF (p115-RhoGEF,
PDZ-RhoGEF, dan LARG), yang ketika terikat dengan Gα12/13
secara alosterik mengaktifkan GTPase kecil sitosolik, Rho. Setelah

terikat dengan GTP, Rho kemudian dapat mengaktifkan

berbagai protein yang bertanggung jawab untuk
regulasi sitoskeleton seperti Rho-kinase (ROCK). Sebagian
besar GPCR yang berpasangan dengan Gα12/13 juga
berpasangan dengan subkelas lainnya, sering kali Gαq/11.
Pensinyalan Gβγ[sunting | sunting sumber]
Deskripsi di atas mengabaikan efek pensinyalan Gβγ, yang juga bisa menjadi penting, khususnya
dalam kasus GPCR yang αi / o -coupled diaktifkan. Efektor utama Gβγ adalah berbagai kanal ion,
seperti kanal K+ GIRK (G-protein-regulated inwardly rectifying K+ channels) kanal Ca2+ terkait
tegangan tipe N dan P/Q, serta beberapa isoform dari adenilil siklase dan PLC, bersama dengan
beberapa isoform phosphoinositide-3-kinase (PI3K).
Pensinyalan tidak bergantung protein G[sunting | sunting sumber]
Meskipun mereka secara klasik dianggap hanya bekerja bersama, GPCR dapat memberi sinyal
melalui mekanisme tidak bergantung protein G, dan protein G heterotrimerik dapat memainkan
peran fungsional independen dari GPCR. GPCR dapat memberi sinyal secara independen melalui
banyak protein yang telah disebutkan untuk peran mereka dalam pensinyalan yang bergantung
pada protein G seperti β-arrestin, GRK, dan Src. Pensinyalan seperti itu telah terbukti relevan
secara fisiologis, misalnya, pensinyalan β-arrestin yang dimediasi oleh reseptor kemokin CXCR3
diperlukan untuk kemotaksis kemanjuran penuh sel T teraktivasi. [48] Selain itu, protein perancah lebih
lanjut yang terlibat dalam lokalisasi subselular GPCR (misalnya protein yang mengandung domain
PDZ) juga dapat bertindak sebagai transduser sinyal. Efektor paling sering yaitu anggota
famili MAPK.
Pada akhir 1990-an, bukti mulai terakumulasi untuk menunjukkan bahwa beberapa GPCR mampu
memberi sinyal tanpa protein G. Protein kinase yang diaktifkan mitogen ERK2, mediator transduksi
sinyal kunci di hilir aktivasi reseptor di banyak jalur, telah terbukti diaktifkan sebagai respons
terhadap aktivasi reseptor yang dimediasi cAMP dalam jamur lendir D. discoideum meskipun tidak
ada protein subunit α dan β protein G.[49]
Pada sel mamalia, adrenoseptor β2 yang banyak dipelajari telah ditunjukkan untuk mengaktifkan
jalur ERK2 setelah pelepasan dimediasi arrestin dari sinyal yang diperantarai protein G. Oleh karena
itu, tampaknya beberapa mekanisme yang sebelumnya diyakini terkait murni dengan desensitisasi
reseptor sebenarnya adalah contoh dari reseptor yang mengubah jalur pensinyalan mereka,
daripada hanya dimatikan.
Pada sel-sel ginjal, reseptor bradikinin B2 telah terbukti berinteraksi langsung dengan protein tirosin
fosfatase. Adanya urutan ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) terfosforilasi pada
tirosin dalam reseptor B2 diperlukan untuk memediasi interaksi ini dan selanjutnya efek
antiproliferatif bradikinin.[50]
Pensinyalan tidak bergantung GPCR oleh protein G heterotrimerik[sunting | sunting sumber]
Meskipun area penelitian ini relatif belum matang, tampaknya protein G heterotrimerik juga dapat
mengambil bagian dalam pensinyalan non-GPCR. Ada bukti untuk peran sebagai transduser sinyal
di hampir semua jenis pensinyalan yang dimediasi reseptor, termasuk integrin, reseptor tirosin
kinase (RTK), reseptor sitokin (JAK/STAT), serta modulasi berbagai protein "aksesori" lain seperti
GEF, inhibitor disosiasi guanine-nukleotida (GDI), dan protein fosfatase. Bahkan mungkin ada
protein spesifik dari kelas-kelas ini yang fungsi utamanya adalah sebagai bagian dari jalur tidak
bergantung GPCR, disebut aktivator pensinyalan protein G (activators of G-protein signaling, AGS).
Interaksi ini dan pentingnya Gα vs subunit Gβγ untuk proses ini masih belum jelas.

Detail jalur cAMP dan PIP2[sunting | sunting sumber]

Efek aktivasi cAMP pada protein kinase A

Efek Rs dan Gs dalam jalur sinyal cAMP

Efek Ri dan Gi dalam jalur sinyal cAMP

Ada dua jalur transduksi sinyal utama yang melibatkan reseptor terkait protein G: jalur
sinyal cAMP dan jalur sinyal fosfatidilinositol .[7]
Jalur sinyal cAMP[sunting | sunting sumber]
Transduksi sinyal cAMP mengandung 5 karakter utama: reseptor hormon stimulatif (Rs) atau
reseptor hormon penghambat (Ri); stimulasi protein G stimulatif (Gs) atau protein G inhibitory (Gi);
adenilil siklase; protein kinase A (PKA); dan cAMP fosfodiesterase.
Stimulative hormone receptor (Rs) adalah reseptor yang dapat mengikat dengan molekul sinyal
stimulatif, sedangkan reseptor hormon penghambat (Ri) adalah reseptor yang dapat mengikat
dengan molekul sinyal penghambat.
Stimulatif regulatif protein G adalah protein G yang dihubungkan dengan reseptor hormon stimulatif
(Rs), dan subunit α-nya saat aktivasi dapat merangsang aktivitas enzim atau metabolisme
intraseluler lainnya. Sebaliknya, inhibitor protein G regulatori terkait dengan reseptor hormon
penghambat, dan subunit α pada saat aktivasi dapat menghambat aktivitas enzim atau metabolisme
intraseluler lainnya.
Adenilil siklase adalah glikoprotein 12-transmembran yang mengkatalisasi ATP untuk membentuk
cAMP dengan bantuan kofaktor Mg2+ atau Mn2+. cAMP yang dihasilkan yaitu pembawa pesan kedua
dalam metabolisme seluler dan merupakan penggerak allosterik protein kinase A.
Protein kinase A (PKA) adalah enzim penting dalam metabolisme sel karena kemampuannya untuk
mengatur metabolisme sel dengan memfosforilasi enzim spesifik yang dilakukan dalam jalur
metabolisme. PKA juga dapat mengatur ekspresi gen spesifik, sekresi seluler, dan permeabilitas
membran. PKA mengandung dua subunit katalitik dan dua subunit pengatur. Ketika tidak ada cAMP,
kompleksnya tidak aktif. Ketika cAMP mengikat subunit pengatur, konformasi mereka diubah,
menyebabkan disosiasi subunit pengatur, yang mengaktifkan PKA dan memungkinkan efek biologis
lebih lanjut.
Sinyal-sinyal ini kemudian dapat diakhiri dengan cAMP fosfodiesterase, yang merupakan enzim
yang mendegradasi cAMP menjadi 5'-AMP dan menonaktifkan protein kinase A.
Jalur sinyal fosfatidlinositol[sunting | sunting sumber]
Dalam jalur sinyal fosfatidilinositol, molekul sinyal ekstraseluler berikatan dengan GPCR (G q) pada
permukaan sel dan mengaktifkan fosfolipase C, yang terletak di membran
plasma. Lipase menghidrolisis fosfatidlinositol 4,5-bifosfat (PIP2) menjadi dua pembawa pesan
kedua: inositol 1,4,5-trifosfat (IP3) dan diasilgliserol (DAG). IP3 berikatan dengan reseptor IP3 di
membran retikulum endoplasma halus dan mitokondria untuk membuka kanal Ca2+. DAG membantu
mengaktifkan protein kinase C (PKC), yang memfosforilasi banyak protein lain, mengubah aktivitas
katalitiknya, yang mengarah ke respons seluler.
Efek Ca 2+ juga luar biasa: bekerja sama dengan DAG dalam mengaktifkan PKC dan dapat
mengaktifkan jalur CaM kinase, di mana kalsium mododulasi protein calmodulin (CaM) mengikat
Ca2+, mengalami perubahan konformasi, dan mengaktifkan CaM kinase II, yang memiliki
kemampuan unik untuk meningkatkan afinitas pengikatannya pada CaM dengan autofosforilasi,
membuat CaM tidak tersedia untuk aktivasi enzim lain. Kinase kemudian memfosforilasi enzim
target, mengatur aktivitas mereka. Kedua jalur sinyal dihubungkan bersama oleh Ca 2+-CaM, yang
juga merupakan subunit pengatur dari adenlil siklase dan phosphodiesterase di jalur sinyal cAMP.

Pengaturan reseptor[sunting | sunting sumber]

GPCR menjadi tidak peka ketika terkena ligan mereka untuk jangka waktu yang lama. Ada dua
bentuk desensitisasi yang dikenal yaitu: 1) desensitisasi homolog, di mana GPCR yang diaktifkan
diatur ke bawah; dan 2) desensitisasi heterolog, di mana GPCR yang diaktifkan menyebabkan
downregulasi GPCR yang berbeda. Reaksi kunci dari downregulasi ini adalah fosforilasi dari domain
reseptor intraseluler (atau sitoplasma) oleh protein kinase.
Fosforilasi oleh protein kinase tergantung-cAMP [sunting | sunting sumber]
Kinase protein AMP yang bergantung pada AMP (protein kinase A) diaktifkan oleh rantai sinyal yang
berasal dari protein G (yang telah diaktifkan oleh reseptor) melalui adenilil siklase dan siklik
AMP (cAMP). Dalam mekanisme umpan balik, kinase yang diaktifkan ini memfosforilasi reseptor.
Semakin lama reseptor tetap aktif, semakin banyak kinase diaktifkan dan semakin banyak reseptor
terfosforilasi. Dalam ß2-adrenoseptor, fosforilasi ini hasil dalam pengalihan kopling dari kelas G s dari
protein G ke kelas Gi.[51] Fosforilasi yang dimediasi oleh PKA yang bergantung pada cAMP dapat
menyebabkan desensitisasi heterolog pada reseptor selain yang diaktifkan. [52]
Fosforilasi oleh GRK[sunting | sunting sumber]
G-reseptor protein-coupled G (GRK) adalah protein kinase yang memfosforilasi hanya GPCR aktif.
[53]
 G-protein-coupled receptor kinase (GRK) adalah modulator kunci pensinyalan GPCR. Mereka
membentuk famili dari tujuh protein kinase serin-treonin mamalia yang memfosforilasi reseptor
agonis-terikat. Fosforilasi reseptor yang dimediasi GRK dengan cepat memicu penurunan yang
sangat besar pada pensinyalan dan desensisasi reseptor. Aktivitas GRK dan penargetan subseluler
diatur dengan ketat oleh interaksi dengan domain reseptor, subunit protein G, lipid, protein penahan
dan protein yang peka kalsium.[54]
Fosforilasi reseptor dapat memiliki dua konsekuensi:

1. Translokasi: Reseptor bersama dengan bagian dari membran

yang tertanam di dalamnya, dibawa ke bagian dalam sel,
tempat ia terdefosforilasi dalam lingkungan vesikel asam [55] dan
kemudian dibawa kembali. Mekanisme ini digunakan untuk
mengatur paparan jangka panjang, misalnya terhadap hormon,
dengan memungkinkan resensitisasi mengikuti desensitisasi.
Atau, reseptor dapat mengalami degradasi lisozom, atau tetap
diinternalisasi, di mana ia diperkirakan berpartisipasi dalam
inisiasi peristiwa pensinyalan, yang sifatnya tergantung pada
lokalisasi subselular vesikel yang diinternalisasi. [52]
2. Terhubung arrestin: Reseptor terfosforilasi dapat dihubungkan
dengan arrestin yang mencegah dari mengikat (dan
mengaktifkan) protein G, pada dasarnya mematikan itu untuk
waktu singkat. Mekanisme ini digunakan, misalnya
oleh rhodopsin dalam sel retina untuk mengkompensasi
paparan cahaya terang. Dalam banyak kasus, pengikatan
arrestin pada reseptor adalah prasyarat untuk translokasi.
Sebagai contoh, beta-arrestin terikat adrenoreseptor
ß2 bertindak sebagai adaptor untuk mengikat dengan clathrin,
dan dengan beta-subunit dari AP2 (molekul adaptor clathrin);
dengan demikian, arrestin di sini bertindak sebagai perancah
perakitan komponen yang diperlukan untuk endositosis
dimediasi clathrin dari adrenoreseptor β2.[56][57]
Mekanisme pemutusan sinyal GPCR[sunting | sunting sumber]
Seperti disebutkan di atas, protein G dapat menghentikan aktivasi mereka sendiri karena GTP
intrinsik mereka → kemampuan hidrolisis GDP. Namun, reaksi ini berlangsung
pada kecepatan lambat (≈2,0 kali / detik) dan, oleh karena itu, dibutuhkan sekitar 50 detik untuk
setiap protein G tunggal untuk dinonaktifkan jika faktor-faktor lain tidak ikut berperan. Memang, ada
sekitar 30 isoform protein RGS yang, ketika terikat ke Gα melalui domain GAP mereka,
mempercepat laju hidrolisis menjadi ≈30 kali / detik. Peningkatan kecepatan 1500 kali lipat ini
memungkinkan sel untuk merespons sinyal eksternal dengan kecepatan tinggi, serta resolusi spasial
karena jumlah messenger kedua yang terbatas yang dapat dihasilkan dan jarak terbatas protein G
dapat berdifusi dalam 0,03 detik. Untuk sebagian besar, protein RGS adalah promiscuous dalam
kemampuan mereka untuk mengaktifkan protein G, sedangkan RGS yang terlibat dalam jalur
pensinyalan yang diberikan tampaknya lebih ditentukan oleh jaringan dan GPCR yang terlibat
daripada yang lainnya. Selain itu, protein RGS memiliki fungsi tambahan untuk meningkatkan tingkat
pertukaran GTP-GDP di GPCR (sebagai semacam co-GEF) yang selanjutnya berkontribusi pada
resolusi waktu pensinyalan GPCR.
Selain itu, GPCR mungkin tidak sensitif terhadap dirinya sendiri. Ini dapat terjadi sebagai:

1. akibat langsung dari pendudukan ligan, di mana perubahan

konformasi memungkinkan perekrutan Kinase Pengatur GPCR
(GRK), yang berlanjut ke fosforilasi berbagai
residu serin / treonin IL-3 dan ekor ujung C. Setelah fosforilasi
GRK, afinitas GPCR untuk β-arrestin (β-arrestin-1/2 di sebagian
besar jaringan) meningkat, di mana titik β-arrestin dapat
mengikat dan bertindak untuk keduanya secara
sterik menghambat pengikatan protein G serta memulai proses
internalisasi reseptor melalui endositosis yang dimediasi
clathrin. Karena hanya reseptor ligan yang mengalami
desensitisasi oleh mekanisme ini, maka disebut desensitisasi
homolog
2. afinitas untuk β-arrestin dapat ditingkatkan dalam pekerjaan
ligan dan cara yang tidak bergantung GRK melalui fosforilasi
berbagai lokasi layanan (tetapi juga IL-3 dan ekor ujung C) oleh
PKC dan PKA. Fosforilasi ini sering kali cukup untuk merusak
kopling protein G sendiri.
3. PKC/PKA dapat memfosforilasi GRK yang juga dapat
menyebabkan fosforilasi GPCR dan pengikatan β-arrestin
dalam cara yang tidak tergantung pada pekerjaan. Dua
mekanisme terakhir ini memungkinkan terjadinya desensitisasi
terhadap satu GPCR karena aktivitas yang lain, atau
desensitisasi heterolog. GRK mungkin juga memiliki domain
GAP dan karenanya dapat berkontribusi untuk inaktivasi
melalui mekanisme non-kinase juga. Kombinasi dari
mekanisme ini juga dapat terjadi.
Setelah β-arrestin terikat ke GPCR, ia mengalami perubahan konformasi yang memungkinkannya
untuk berfungsi sebagai protein perancah untuk kompleks adaptor yang disebut AP-2, yang pada
gilirannya merekrut protein lain yang disebut clathrin. Jika cukup reseptor di daerah setempat
merekrut clathrin dengan cara ini, mereka agregat dan membran tunas ke dalam sebagai akibat
interaksi antara molekul-molekul clathrin, dalam proses yang disebut opsonisasi. Setelah lubang
telah dijepit dari membran plasma karena aksi dua protein lain yang disebut amphiphysin dan
dynamin, sekarang menjadi vesikel endositik. Pada titik ini, molekul adaptor dan clathrin
telah berdisosiasi, dan reseptornya diperdagangkan kembali ke membran plasma atau ditargetkan
ke lisosom untuk degradasi.
Pada titik mana pun dalam proses ini, β-arrestin juga dapat merekrut protein lain — seperti tirosin
kinase non-reseptor (nRTK), c-SRC — yang dapat mengaktifkan ERK1/2, atau pensinyalan protein
kinase teraktivasi mitogen lainnya (MAPK) misalnya melalui fosforilasi GTPase kecil, Ras, atau
merekrut protein dari kaskade ERK secara langsung (yaitu Raf-1, MEK, ERK-1/2) di mana
pensinyalan titik dimulai karena kedekatannya dengan satu sama lain. Target lain dari c-SRC adalah
molekul dinamin yang terlibat dalam endositosis. Dinamin mempolimerisasi di sekitar leher vesikel
yang masuk, dan fosforilasi oleh c-SRC memberikan energi yang diperlukan untuk perubahan
konformasi yang memungkinkan "penjepit" terakhir dari membran.
Pengaturan seluler GPCR[sunting | sunting sumber]
Desensitisasi reseptor dimediasi melalui kombinasi fosforilasi, pengikatan β-arrestin, dan endositosis
seperti dijelaskan di atas. Penurunan terjadi ketika reseptor endositosis tertanam dalam endosom
yang diperdagangkan untuk bergabung dengan organel yang disebut lisosom. Karena membran
lisosom kaya akan pompa proton, interiornya memiliki pH rendah (-4,8 vs pH -2,2 sitosol), yang
bertindak untuk mendenaturasi GPCR. Selain itu, lisosom mengandung banyak enzim degradatif,
termasuk protease, yang hanya dapat berfungsi pada pH rendah, sehingga ikatan peptida yang
bergabung dengan residu GPCR bersama-sama dapat dibelah. Apakah reseptor yang diberikan
diperdagangkan ke lisosom, ditahan dalam endosom, atau diangkut kembali ke membran plasma
tergantung pada berbagai faktor, termasuk jenis reseptor dan besarnya sinyal. Regulasi GPCR juga
dimediasi oleh faktor transkripsi gen. Faktor-faktor ini dapat meningkatkan atau mengurangi
transkripsi gen dan dengan demikian meningkatkan atau mengurangi generasi reseptor baru (naik
atau turunnya regulasi) yang berjalan ke membran sel.

Oligomisasi reseptor[sunting | sunting sumber]

Oligomerisasi GPCR adalah fenomena luas. Salah satu contoh yang paling banyak dipelajari adalah
reseptor GABAB metabotropik. Reseptor konstitutif yang disebut ini dibentuk oleh heterodimerisasi
subunit GABABR1 dan GABABR2. Ekspresi GABABR1 tanpa GABABR2 dalam sistem heterolog
mengarah pada retensi subunit di retikulum endoplasma. Ekspresi dari subunit GABABR2 saja,
sementara itu, mengarah pada ekspresi permukaan subunit, meskipun tanpa aktivitas fungsional
(yaitu reseptor tidak mengikat agonis dan tidak dapat memulai respons setelah paparan agonis).
Ekspresi dari dua subunit bersama menyebabkan ekspresi membran plasma reseptor fungsional.
Telah ditunjukkan bahwa pengikatan GABABR2 ke GABABR1 menyebabkan penutupan sinyal
retensi [58] dari reseptor fungsional.[59]

Asal dan diversifikasi superfamili[sunting | sunting sumber]

Transduksi sinyal dimediasi oleh superfamili GPCRs tanggal kembali ke asal multiseluleritas. GPCR
mirip mamalia ditemukan dalam jamur, dan telah diklasifikasikan menurut sistem klasifikasi GRAFS
berdasarkan sidik jari GPCR.[60] Identifikasi anggota superfamili di domain eukariotik, dan
perbandingan motif khusus famili, telah menunjukkan bahwa superfamili GPCR memiliki asal yang
sama.[61] Motif karakteristik menunjukkan bahwa tiga dari lima famili GRAFS, Rhodopsin, Adhesi, dan
Frizzled, berevolusi dari reseptor cAMP Dictyostelium discoideum sebelum pemisahan
Opisthokonts. Kemudian, famili Secretin berevolusi dari farmili reseptor GPCR Adhesi sebelum
pemisahan nematoda.

Bacaan lebih lanjut[sunting | sunting sumber]

 "The G protein-coupled receptor repertoires of human and
mouse". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (8): 4903–8.
2003. doi:10.1073/pnas.0230374100. PMC 153653  . PMID 126795
17.
 "GPCR Reference Library". Diakses tanggal 11
August 2008. Reference for molecular and mathematical models for
the initial receptor response
 "The Nobel Prize in Chemistry 2012" (PDF). Diakses tanggal 10
October 2012.
Pranala luar[sunting | sunting sumber]
 G-protein-coupled + receptors
 GPCR Cell Line
 "GPCR Database". IUPHAR Database. International Union of Basic
and Clinical Pharmacology. Diakses tanggal 11 August 2008.
 "GPCRdb". Data, diagrams and web tools for G protein-coupled
receptors (GPCRs). ; "GPCRdb: the G Protein-Coupled Receptor
Database – an Introduction". British Journal of
Pharmacology. 173 (14): 2195–207.
2016. doi:10.1111/bph.13509. PMC 4919580  . PMID 27155948.
 "G Protein-Coupled Receptors on the NET". Diakses tanggal 10
November 2010. a classification of GPCRs
 "PSI GPCR Network Center". Diarsipkan dari versi asli tanggal 25
July 2013. Diakses tanggal 11 July 2013. a Protein Structure
Initiative:Biology Network Center aimed at determining the 3D
structures of representative GPCR family proteins
 GPCR-HGmod, database model struktural 3D dari semua reseptor
digabungkan protein G manusia, dibangun oleh pipa GPCR-I-
TASSER "GPCR-I-TASSER: A Hybrid Approach to G Protein-
Coupled Receptor Structure Modeling and the Application to the
Human Genome". Structure. 23: 1538–49. August
2015. doi:10.1016/j.str.2015.06.007. PMC 4526412  . PMID 261905
72.

Referensi[sunting | sunting sumber]
1. ^     "High-resolution crystal structure of an engineered human beta2-
a b

adrenergic G protein-coupled receptor". Science. 318(5854): 1258–65.

November 2007. doi:10.1126/science.1150577. PMC 2583103 
. PMID 17962520.
2. ^ a b "Action of molecular switches in GPCRs—theoretical and
experimental studies". Current Medicinal Chemistry. 19 (8): 1090–109.
2012. doi:10.2174/092986712799320556. PMC 3343417  . PMID 223
00046.
3. ^ "Evolution of key cell signaling and adhesion protein families
predates animal origins". Science. 301 (5631): 361–3. July
2003. doi:10.1126/science.1083853. PMID 12869759.
4. ^ "It's a GPCR world". Modern Drug Discovery. American Chemical
Society. 2004 (November): 24–28. 2004.
5. ^ "How many drug targets are there?". Nature Reviews. Drug
Discovery. 5 (12): 993–6. December
2006. doi:10.1038/nrd2199. PMID 17139284.
6. ^ "Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and
indications". Nature Reviews. Drug Discovery. 16 (12): 829–842.
December 2017. doi:10.1038/nrd.2017.178. PMID 29075003.
7. ^ a b "G proteins: transducers of receptor-generated signals". Annual
Review of Biochemistry. 56 (1): 615–49.
1987. doi:10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. PMID 3113327.
8. ^     "Mammalian G proteins and their cell type specific
a b

functions". Physiological Reviews. 85 (4): 1159–204. October

2005. doi:10.1152/physrev.00003.2005. PMID 16183910.
9. ^ a b "Pharmacogenomics of GPCR Drug Targets". Cell. 172 (1-2): 41–
54.e19. January 2018. doi:10.1016/j.cell.2017.11.033. PMC 5766829 
. PMID 29249361.
10. ^ Royal Swedish Academy of Sciences (10 October 2012). "The Nobel
Prize in Chemistry 2012 Robert J. Lefkowitz, Brian K. Kobilka".
Diakses tanggal 10 October 2012.
11. ^ "The Top Prescription Drugs of 2012 Globally: Biologics Dominate,
But Small Molecule CNS Drugs Hold on to Top Spots" (PDF). ACS
Chemical Neuroscience. Diakses tanggal 3 February 2016.
12. ^ a b c "Comprehensive repertoire and phylogenetic analysis of the G
protein-coupled receptors in human and mouse". Genomics. 88(3):
263–73. September
2006. doi:10.1016/j.ygeno.2006.04.001. PMID 16753280.
13. ^ "HGNC GPCR family members". HGNC. Diakses tanggal December
15, 2018.
14. ^ "Phylogenetic analysis of 277 human G-protein-coupled receptors as
a tool for the prediction of orphan receptor ligands". Genome
Biology. 3 (11): RESEARCH0063. October 2002. doi:10.1186/gb-
2002-3-11-research0063. PMC 133447  . PMID 12429062.
15. ^ "Fingerprinting G-protein-coupled receptors". Protein
Engineering. 7 (2): 195–203. February
1994. doi:10.1093/protein/7.2.195. PMID 8170923.
16. ^ "GCRDb: a G-protein-coupled receptor database". Receptors &
Channels. 2 (1): 1–7. 1994. PMID 8081729.
17. ^ "International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled
receptor list". Pharmacological Reviews. 57 (2): 279–88. June
2005. doi:10.1124/pr.57.2.5. PMID 15914470.
18. ^

InterPro

19. ^ "The G protein-coupled receptor repertoires of human and

mouse". Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America. 100 (8): 4903–8. April
2003. doi:10.1073/pnas.0230374100. PMC 153653  . PMID 1267951
7.
20. ^ "GPCR-CA: A cellular automaton image approach for predicting G-
protein-coupled receptor functional classes". Journal of Computational
Chemistry. 30 (9): 1414–23. July
2009. doi:10.1002/jcc.21163. PMID 19037861.[pranala nonaktif]
21. ^ "Prediction of G-protein-coupled receptor classes based on the
concept of Chou's pseudo amino acid composition: an approach from
discrete wavelet transform". Analytical Biochemistry. 390 (1): 68–73.
July 2009. doi:10.1016/j.ab.2009.04.009. PMID 19364489.
22. ^ "Prediction of G-protein-coupled receptor classes in low homology
using Chou's pseudo amino acid composition with approximate
entropy and hydrophobicity patterns". Protein and Peptide
Letters. 17 (5): 559–67. May
2010. doi:10.2174/092986610791112693. PMID 19594431.
23. ^ "Sphingosine-1-phosphate suppresses TLR-induced CXCL8
secretion from human T cells". Journal of Leukocyte Biology. 93 (4):
521–8. April 2013. doi:10.1189/jlb.0712328. PMID 23345392.
24. ^ "G protein-coupled receptors in the hypothalamic paraventricular
and supraoptic nuclei—serpentine gateways to neuroendocrine
homeostasis". Frontiers in Neuroendocrinology. 33 (1): 45–66.
January 2012. doi:10.1016/j.yfrne.2011.07.002. PMC 3336209 
. PMID 21802439.
25. ^ "G-protein-coupled receptors and cancer". Nature Reviews.
Cancer. 7 (2): 79–94. February
2007. doi:10.1038/nrc2069. PMID 17251915.
26. ^ "Molecular signatures of G-protein-coupled
receptors". Nature. 494 (7436): 185–94. February
2013. doi:10.1038/nature11896. PMID 23407534.
27. ^ "Insights into the structure of class B GPCRs". Trends in
Pharmacological Sciences. 35 (1): 12–22. January
2014. doi:10.1016/j.tips.2013.11.001. PMC 3931419  . PMID 2435991
7.
28. ^ "Crystal structure of rhodopsin: A G protein-coupled
receptor" (PDF). Science. 289 (5480): 739–45. August
2000. doi:10.1126/science.289.5480.739. PMID 10926528.
29. ^ "Crystal structure of the human beta2 adrenergic G-protein-coupled
receptor". Nature. 450 (7168): 383–7. November
2007. doi:10.1038/nature06325. PMID 17952055.
30. ^ "GPCR engineering yields high-resolution structural insights into
beta2-adrenergic receptor function". Science. 318 (5854): 1266–73.
November 2007. doi:10.1126/science.1150609. PMID 17962519.
31. ^ "Structure of a nanobody-stabilized active state of the β(2)
adrenoceptor". Nature. 469 (7329): 175–80. January
2011. doi:10.1038/nature09648. PMC 3058308  . PMID 21228869.
32. ^ "Structure and function of an irreversible agonist-β(2) adrenoceptor
complex". Nature. 469 (7329): 236–40. January
2011. doi:10.1038/nature09665. PMC 3074335  . PMID 21228876.
33. ^ "The structural basis for agonist and partial agonist action on a β(1)-
adrenergic receptor". Nature. 469 (7329): 241–4. January
2011. doi:10.1038/nature09746. PMC 3023143  . PMID 21228877.
34. ^ "Structure of an agonist-bound human A2A adenosine
receptor". Science. 332 (6027): 322–7. April
2011. doi:10.1126/science.1202793. PMC 3086811  . PMID 2139350
8.
35. ^ "Crystal structure of the β2 adrenergic receptor-Gs protein
complex". Nature. 477 (7366): 549–55. September
2011. doi:10.1038/nature10361. PMC 3184188  . PMID 21772288.
36. ^ "Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic
effects". Nature. 423 (6941): 762–9. June
2003. doi:10.1038/nature01705. PMID 12802337.
37. ^ a b "Inactive-state preassembly of G(q)-coupled receptors and G(q)
heterotrimers". Nature Chemical Biology. 7 (10): 740–7. October
2011. doi:10.1038/nchembio.642. PMC 3177959  . PMID 21873996.
38. ^ "beta-Arrestin: a protein that regulates beta-adrenergic receptor
function". Science. 248 (4962): 1547–50. June
1990. doi:10.1126/science.2163110. PMID 2163110.
39. ^ "The role of beta-arrestins in the termination and transduction of G-
protein-coupled receptor signals". Journal of Cell Science. 115(Pt 3):
455–65. February 2002. PMID 11861753.
40. ^ "Distinct conformations of GPCR–β-arrestin complexes mediate
desensitization, signaling, and endocytosis". PNAS. 114: 2562–2567.
2017. doi:10.1073/pnas.1701529114. PMC 5347553  . PMID 282235
24.
41. ^ "Functional competence of a partially engaged GPCR-β-arrestin
complex". Nature Communications. 7: 13416. November
2016. doi:10.1038/ncomms13416. PMC 5105198  . PMID 27827372.
42. ^ "GPCR-G Protein-β-Arrestin Super-Complex Mediates Sustained G
Protein Signaling". Cell. 166: 907–19.
2016. doi:10.1016/j.cell.2016.07.004. PMID 27499021.
43. ^ "The year in G protein-coupled receptor research". Mol.
Endocrinol. 24 (1): 261–74. January 2010. doi:10.1210/me.2009-
0473. PMID 20019124.
44. ^ "Thrombin and platelet activation". Chest. 124 (3 Suppl): 18S–25S.
September
2003. doi:10.1378/chest.124.3_suppl.18S. PMID 12970120.
45. ^ "Some G protein heterotrimers physically dissociate in living
cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America. 103 (47): 17789–94. November
2006. doi:10.1073/pnas.0607116103. PMC 1693825  . PMID 170956
03.
46. ^ "Activation of G protein-coupled receptors entails cysteine
modulation of agonist binding". Journal of Molecular Structure
(Theochem). 430: 57–71. 1998. doi:10.1016/S0166-1280(98)90217-2.
47. ^ "Integrin and GPCR Crosstalk in the Regulation of ASM Contraction
Signaling in Asthma". Journal of Allergy. 2012: 341282.
2012. doi:10.1155/2012/341282. PMC 3465959  . PMID 23056062.
48. ^ Smith, Jeffrey S.; Nicholson, Lowell T.; Suwanpradid, Jutamas;
Glenn, Rachel A.; Knape, Nicole M.; Alagesan, Priya; Gundry, Jaimee
N.; Wehrman, Thomas S.; Atwater, Amber Reck (2018-11-06). "Biased
agonists of the chemokine receptor CXCR3 differentially control
chemotaxis and inflammation". Science
Signaling. 11 (555). doi:10.1126/scisignal.aaq1075. ISSN 1937-9145. 
PMID 30401786.
49. ^ "Social senses: G-protein-coupled receptor signaling pathways in
Dictyostelium discoideum". Chemistry & Biology. 3 (4): 239–43. April
1996. doi:10.1016/S1074-5521(96)90103-9. PMID 8807851.
50. ^ "A novel protein-protein interaction between a G protein-coupled
receptor and the phosphatase SHP-2 is involved in bradykinin-induced
inhibition of cell proliferation". The Journal of Biological
Chemistry. 277 (43): 40375–83. October
2002. doi:10.1074/jbc.M202744200. PMID 12177051.
51. ^ "G(i)-dependent localization of beta(2)-adrenergic receptor signaling
to L-type Ca(2+) channels". Biophysical Journal. 79 (5): 2547–56.
November 2000. doi:10.1016/S0006-3495(00)76495-2. PMC 1301137 
. PMID 11053129.
52. ^     "Membrane trafficking of G protein-coupled receptors". Annual
a b

Review of Pharmacology and Toxicology. 44 (1): 559–609.

2004. doi:10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121558. PMID 14744
258.
 53. ^ "G-protein-coupled receptor kinase 2 and hypertension: molecular
insights and pathophysiological mechanisms". High Blood Pressure &
Cardiovascular Prevention. 20 (1): 5–12. March
2013. doi:10.1007/s40292-013-0001-8. PMID 23532739.
54. ^ "Mechanisms of regulation of the expression and function of G
protein-coupled receptor kinases". Cellular Signalling. 15 (11): 973–81.
November 2003. doi:10.1016/S0898-6568(03)00099-
8. PMID 14499340.
55. ^ "The role of sequestration in G protein-coupled receptor
resensitization. Regulation of beta2-adrenergic receptor
dephosphorylation by vesicular acidification". The Journal of Biological
Chemistry. 272 (1): 5–8. January
1997. doi:10.1074/jbc.272.1.5. PMID 8995214.
56. ^ "The interaction of beta-arrestin with the AP-2 adaptor is required for
the clustering of beta 2-adrenergic receptor into clathrin-coated
pits" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 275 (30): 23120–6.
July 2000. doi:10.1074/jbc.M002581200. PMID 10770944.
57. ^ "The beta2-adrenergic receptor/betaarrestin complex recruits the
clathrin adaptor AP-2 during endocytosis". Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America. 96 (7): 3712–7.
March 1999. doi:10.1073/pnas.96.7.3712. PMC 22359 
. PMID 10097102.
58. ^ "A trafficking checkpoint controls GABA(B) receptor
heterodimerization". Neuron. 27 (1): 97–106. July
2000. doi:10.1016/S0896-6273(00)00012-X. PMID 10939334.
59. ^ "Heterodimerization is required for the formation of a functional
GABA(B) receptor". Nature. 396 (6712): 679–82. December
1998. doi:10.1038/25354. PMID 9872316.
60. ^ Xue, Chaoyang, ed. (2012). "The origin of GPCRs: identification of
mammalian like Rhodopsin, Adhesion, Glutamate and Frizzled GPCRs
in fungi". PLOS ONE. 7 (1):
e29817. doi:10.1371/journal.pone.0029817. PMC 3251606  . PMID 2
2238661.
61. ^ "Independent HHsearch, Needleman—Wunsch-based, and motif
analyses reveal the overall hierarchy for most of the G protein-coupled
receptor families". Molecular Biology and Evolution. 28 (9): 2471–80.
September 2011. doi:10.1093/molbev/msr061. PMID 21402729.
Kategori: 
 Biologi molekular
 Biologi membran
 Biokimia
Menu navigasi
 Belum masuk log
 Pembicaraan
 Kontribusi
 Buat akun baru
 Masuk log
 Halaman
 Pembicaraan
 Baca
 Sunting
 Sunting sumber
 Versi terdahulu

Lainnya

Pencarian
Cari Lanjut

 Halaman Utama
 Perubahan terbaru
 Artikel pilihan
 Peristiwa terkini
 Halaman baru
 Halaman sembarang
Komunitas
 Warung Kopi
 Portal komunitas
 Bantuan
Wikipedia
 Tentang Wikipedia
 Pancapilar
 Kebijakan
 Menyumbang
 Hubungi kami
 Bak pasir
Bagikan
 Facebook
 Twitter
Dalam proyek lain
 Wikimedia Commons
Cetak/ekspor
 Buat buku
 Unduh versi PDF
 Versi cetak
Perkakas
 Pranala balik
 Perubahan terkait
 Halaman istimewa
 Pranala permanen
 Informasi halaman
 Item di Wikidata
 Kutip halaman ini
 Pranala menurut ID
 Bahasa lain
 ‫العربية‬
 Deutsch
 English
 Español
 Français
 Português
 Русский
 Српски / srpski
 中文
29 lagi
Sunting interwiki
 Halaman ini terakhir diubah pada 20 Maret 2020, pukul 15.39.
 Teks tersedia di bawah Lisensi Atribusi-BerbagiSerupa Creative Commons; ketentuan
tambahan mungkin berlaku. Lihat Ketentuan Penggunaan untuk lebih jelasnya.
 Kebijakan privasi

 Tentang Wikipedia

 Penyangkalan

 Pengembang

 Statistik

 Pernyataan kuki

 Tampilan seluler