1 RESEPTOR INTRASELULER (NUCLEAR RECEPTOR)

A. Pendahuluan Reseptor intraseluler atau nuclear receptor (NR) adalah adalah kelas reseptor yang diaktifkan ligan faktor transkripsi yang akan menghasilkan up atau down regulasi ekspresi gen. Ligan yang yang berikatan dengan reseptor intraseluler biasanya berbobot molekul rendah <1000 dalton, bersifat lipofilik sehingga dapat menembus membran dengan mudah. intraseluler adalah hormon endogen, Contoh ligan yang beraksi pada reseptor itamin ! dan ", beberapa golongan obat

(umumnya golongan steroid) serta #enobiotik pengganggu endokrin. $asil ikatan antara ligan dan reseptor intraseluler ini akan menghasilkan se%umlah besar ekspresi gen yang akhirnya akan menghasilkan efek pada organisme tersebut. Reseptor intraseluler dapat digolongkan men%adi beberapa %enis berdasarkan ligan yang berikatan dengannya. &embagiaan reseptor tersebut dapat dilihat pada tabel 1. 'abel 1. (a)am*ma)am reseptor intraseluler bersama ligannya masing*masing +enis ,elompok Ligan $ormon Contoh Ligan hormon tiroid estrogen androgen glukokortikoid itamin " Trans-retinoic acid 9-cis-retinoic acid !ile acids asam lemak o#ysterols .enobioti)s Nama Reseptornya thyroid hormone receptor (TR) estrogen receptor (ER) androgen receptor (AR) glucocorticoid receptor (GR) vitamin D receptor (VDR) retinoic acid receptor retinoic receptor (R R)

-itamin

&roduk antara dan produk metabolisme

!ile acids receptor ("AR) pero#isome proli$erators activated receptors (%%AR) liver receptor (& R) pregnan receptor (% R) constitutive androstane receptor ('AR)

reseptor intra seluler

5 /eberapa reseptor intarseluler, misalnya 0.R, L.R dan &&!R akan berikatan dengan 1at antara metabolisme misalnya asam lemak, asam empedu dan sterol. "alam hal ini reseptor berperan sebagai metabolik sensor yang akan mengatur metabolisme tubuh. 2edangkan beberapa reseptor lain, yaitu C!R dan &.R berperan sebagai #enobiotik sensor yang akan menghasilkan up regulasi dari sitokrom &340 yang akan memetabolisme #enobiotik tersebut. Reseptor lain misalnya constitutive androstan receptor akan men%adi aktif bila tidak berikatan dengan ligan. "an ada pula reseptor intra seluler yang ikatanya dengan ligan lemah atau dapat dikatakan tidak berikatan yaitu golongan short heterodimer partner (2$" dan NR0/5). Reseptor intraseluler ini mempunyai beberapa region antara lain 6 a. N terminal regulatory domain b. "N! !inding domain ("/") c( )inge domain d. &igand !inding domain (L/") e. C terminal domain Reseptor intraseluler berdasarkan homologi sekuenya dapat dibedakan men%adi beberapa su!$amily sebagai berikut6 a. NR su!$amily 1 6 thyroid hormone receptor*li+e (termasuk didalamnya &&!R) b. NR su!$amily 5 6 retinoid # receptor*li+e ). NR su!$amily 7 6 estrogen receptor*li+e d. NR su!$amily 3 6 nerve growth $actor receptor*li+e e. NR su!$amily 4 6 germ cell nuclear $actor*li+e 2edangkan menurut transduksi sinyalnya dapat dibedakan men%adi dua tipe yaitu NR tipe 8 dan NR tipe 88. NR tipe 8 (termasuk didalamnya NR su!$amily 7) adalah reseptor yang bila berikatan dengan ligan akan menyebabkan disosiasi dari heat shoc+ protein, lalu menyebabkan reseptor mengalami homodimerisasi, translokasi dari sitosol menu%u nukleus, dan berikatan dengan sekuen spesifik dari "N! yang disebut hormone response elemen ($R9). ,ompleks yang terbentuk antara reseptor dengan $R9 akan merekrut beberapa protein lain dan memulai transkripsi dari gen tersebut men%adi mRN! yang akhirnya ditranslasikan men%adi

reseptor intra seluler

7 protein yang akan mengubah fungsi sel tertentu. 2edangkan reseptor NR tipe 88 (termasuk didalamnya NR su!$amily 1) dalam %alur transduksi sinyalnya akan diikat dalam nukleus sebagai heterodimer (biasanya dengan R.R) lalu akan berikatan dengan "N!. ,uclear receptor yang akan dibahas dalam makalah ini adalah %ero#isome proli$erator-activated receptor (&&!R), mekanisme akti itasnya serta obat yang beker%a padanya. :ntuk obat yang beker%a pada reseptor &&!R di sini yang dibahas adalah ! andaryl.

B. Peroxisome ProliferatorActivated Receptor (PPAR) %ero#isome %roli$erator*Activated Receptor (&&!R) adalah grup dari reseptor intraseluler isoform (%uga berfungsi sebagai faktor transkripsi) yang menginduksi proliferasi dari peroksisom. Reseptor ini dihubungkan dengan proses metabolisme seluler, misalnya karbohidrat, lipid dan protein dan %uga dihubungkan dengan diferensiasi sel. /eberapa tipe dari &&!R dan distribusinya antara lain 6 &&!R ; terdapat pada hati, gin%al, %antung, otot dan %aringan adipose. &&!R <1 terdapat pada %antung, otot, colon, gin%al, pankreas dan limpa. &&!R <5 terdapat pada adipose (dengan 70 asam amino lebih pan%ang) &&!R <7 terdapat pada makrofag, usus besar dan adipose. &&!R = terdapat pada otak, adipose dan kulit. %ero#isome proli$erator-activated receptor (&&!R) merupakan salah satu reseptor intraseluler yang memiliki berbagai efek yang berkaitan dengan metabolisme protein, lemak dan karbohidrat. &&!R adalah suatu ligand-activated transcription $actor yang merupakan target utama agen terapi dalam penyakit metabolik. &&!R memiliki tiga bentuk isoform yaitu &&!R;, &&!R=, dan &&!R<. 'iga bentuk isoform utama ini tersusun atas gen yang berbeda, yaitu6

reseptor intra seluler

&&!R; > kromosom 55?15*17.1 (@(8( 1A0BBC). &&!R< * kromosom 7p54 (@(8( D013CA). &&!R= * kromosom Dp51.5*51.1 (@(8( D0030B). 2eluruh &&!R berada dalam bentuk dimer dengan retinoid reseptor (R.R)

dan berikatan dengan daerah spesifik "N!, yaitu pada gen target. 2ekuen "N! target ini disebut dengan &&R9 (pero#isome proli$erator response element). R.R sendiri %uga membentuk heterodimer dengan beberapa reseptor lainnya seperti reseptor itamin " dan reseptor hormon tiroid. 2ekuen "N! konsensus dari &&R9 adalah !EE'C! X!EE'C! dengan . sebagai nukleotida a)ak. 2e)ara umum, sekuen ini terdapat pada region promotor dari suatu gen, dan saat &&!R berikatan dengan ligannya, transkripsi dari gen target meningkat atau menurun bergantung kepada gen yang terakti asi. 0ungsi dari reseptor ini dimodifikasi oleh permukaan pasti ligan !inding domain (L/") dari reseptor, adanya coactivator atau corepressor. /eberapa ligan endogen dari &&!R adalah asam lemak bebas, eikosanoid, prostaglandin &E+5 dan leukotrien /3(mengaktifkan &&!R;). &&!R memiliki suatu struktur dasar dari beberapa domain fungsional. /agian yang utamanya adalah "/" ("N! !inding domain) dan L/" (ligan !inding domain). "/" terdiri dari dua pola -inc $inger yang berikatan dengan region regulator pada "N! saat reseptor teraktifasi. 2edangkan L/" memiliki struktur sekunder besar, yang terdiri dari beberapa al$a heli# dan sebuah !eta sheet. Ligan alami dan sintetik yang berikatan dengan L/" akan mengaktifasi reseptor. &&!R; dan &&!R< adalah target dari beberapa obat yang masih terus diteliti untuk memperoleh bentuk modulasi farmakologi yang lain. &&!R; adalah target utama dari obat golongan fibrat yang digunakan dalam penyakit kolesterol yang timbul akibat tingginya kadar trigliserida. 2edangkan &&!R< adalah target obat golongan thia1olidinediones ('F"s), yang digunakan dalam terapi diabetes melitus tipe 5, dan %uga dapat diaktifasi se)ara ringan oleh beberapa N2!8" ( ,on-.teroid Antiin$lamation Drugs) seperti ibuprofen dan indol.

reseptor intra seluler

Jalur Signaling PPAR

Eambar 1. +alur signalling &&!R<

Eambar 5. 2truktur dari &&!R gamma

reseptor intra seluler

Eambar 7. +alur signaling &&!R; dan &&!R<

reseptor intra seluler

C. Avandaryl 0"! menyetu%ui Avandaryl yang dibuat oleh 2/ &harm)o &uerto Ri)o, 8n), Ela#o2mith,line company untuk digunakan sebagai suplemen tambahan dan meningkatkan kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes melitus tipe 5 yang siap untuk menerima rosiglita1one dan obat golongan sulfonilurea se)ara bersamaan. 0"! menyetu%ui obat ini tepatnya pada 57 No ember 5004. @bat ini memiliki target aksi pada reseptor intraseluler, yaitu pada &&!R. ! andaryl mengandung dua 1at aktif dalam tiap sediaannya, yaitu rosiglita1one maleate dan glimepiride. ,edua 1at aktif ini merupakan obat yang biasa digunakan sebagai antidiabetes oral untuk mengatasi diabetes tipe 5. Eambar struktur dari rosiglita1one maleate dan glimepiride dapat dilihat pada gambar 3 dan gambar 4. !"i" Pe#$erian dan %!n&ra Indi'a"i ! andaryl diberikan se)ara per oral sebagai tablet dengan dosis yang ditetapkan yaitu 3 mg rosiglita1one dengan dosis ariabel dari glimepiride yaitu 1,5 atau 3 mg dalam single ta!letG 3 mg rosiglita1one dengan 1 mg glimepiride (3 mgH1 mg), 3 mg rosiglita1one dengan 5 mg glimepiride (3 mgH5 mg) dan 3 mg rosiglita1one dengan 3 mg glimepiride (3 mgH3 mg). 2etiap tablet terdiri dari bahan pendukung )ypromellose 5B10, lactose monohydrate, macrogol (polyethylene glycol), magnesium stearate, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, titanium dio#ide, dan satu atau lebih yang termasuk6 yellow/ red/ or !lac+ iron o#ides. ,etika sedang menggunakan obat ini sebaiknya hindari konsumsi alkohol. ,arena alkohol dapat menurunkan kadar gula dalam darah. ! andaryl ini berbahaya bila diberikan pada ibu hamil dan sedang menyusui. ! andaryl diberikan pada pasien yang tidak memiliki 6 1. 5. 7. 3. penyakit %antung atau gagal %antung kongestif riIayat stroke dan serangan %antung penyakit le er kerusakan kelen%ar adrenal dan gin%al

reseptor intra seluler

C 4. masalah mata karena diabetes

(ar#a'!'ine&i' 2tudi bioekui alensi dari ! andaryl 3 mgH3mg, Area 0nder 'urve (!:C) dan konsentrasi maksimum (Cma#) dari rosiglita1one dengan dosis tunggal dari kombinasi tablet dimana bioekui alen dari rosiglita1one 3 mg diberikan se)ara bersamaan dengan glimepiride 3 mg dibaIah kondisi puasa. !:C dari glimepiride dengan dosis tunggal puasa 3 mgH3 mg memiliki ekui alen dengan glimepiride yang diberikan se)ara bersamaan dengan rosiglita1one, sementara Cma# 17J dibaIah ketika diberikan se)ara bersamaan.

'abel 1. &arameter 0armakokinetik untuk Rosiglita1one dan Elimepiride

reseptor intra seluler

(a'&!r )a'&!r yang #e#*engaruhi )ar#a'!'ine&i'a avandaryl 1. +enis kelamin &erbedaan %enis kelamin dapat berpengaruh pada rosiglita1on. &ada Ianita didapatkan bahIa rata rata )learan)e rosiglita1on lebih rendah kira kira DJ daripada pria dengan berat badan yang sama. pada Ianita %uga ter%adi respon terapi yang lebih besar daripada pria. $al ini berdasarkan data body mass inde# (/(8) dapat diterangkan bahIa pada Ianita )enderung mempunyai bobot lemak yang lebih besar dibandingkan pria. 2edangkan &&!R yaitu target aksi rosiglita1on paling banyak diekspresikan pada %aringan adiposa. 5. Eeriatrik

reseptor intra seluler

10 &ada pasien geriatrik ter%adi perbedaan farmakokinetika glimepirid. !:C pada steady state pada pasien lansia 17J lenih rendah daripada pasien muda. "an rata rata Ieight ad%ustment )learan)e pada pasien lansia 11J lebih tinggi dari pasien muda. 7. Eangguan fungsi hati Eangguan fungsi hati dapat mempengaruhi farmakokinetika dari rosiglita1on. Clearan)e rosiglita1on tak terikat lebih rendah pada pasien dengan gangguan fungsi hati moderat hingga akut. Eangguan fungsi hati dapat meningkatkan Cma# sebanyak 5 tingkat dan !:C0*inf dari rosiglita1on takterikat. '1H5 eliminasi rosiglita1on 5 %am lebih lama pada pasien dengan gangguan fungsi hati. 3. Eangguan fungsi gin%al Eangguan fungsi gin%al tidak menyebabkan perubahan pada '1H5 eliminasi glimepirid. 2edangkan '1H5 (1 dan (5 (metabolit dari glimepirid) naik sebanding dengan penurunan fungsi gin%al. "an rata rata ekskresi urin total (1 dan (5 menurun. &ada data penelitian didapatkan bahIa glimepiride dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan fungsi gin%al normal maupaun pad pasien dengan gangguan fungsi gin%al. "an le el serum glimepirid menurun sebanding dengan menurunya fungsi gin%al sehingga le el serum (1 dan (5 naik.

4. 8nteraksi dengan obat lain 0armakokinetika dari komponen rosiglita1on dan glimepiride dapat dipengaruhi oleh obat yang menghambat atau mengindiksi )yto)hrome &340. 2uatu inhibitor en1im CK&5CC misalnya gemfibro1il dapat menurunkan metabolisme dari glimepirid. "an suatu induktor en1im CK&5CC misalnya rifampin dapat meningkatkan metabolisme dari glimepirid. (etabolisme dari komponen glimeperide dapat dihambat oleh obat yang menghambat en1im CK&5CB misalnya fukona1ol dan. 2edangkan metabolisme glimepirid dapat diinduksi olehobat yang menginduksi CK&5CB misalnya rifampisin. @bat yang mempunyai ikatan dengan protein plasma yang kuat dapat menghasilkan efek potensiasi terhadap glimepirid.

reseptor intra seluler

11

E)e' Sa#*ing &engunaan ! andaryl harus dihentikan ketika timbul ge%ala*ge%ala sebagai berikut 6 1. reaksi alergi 5. ge%ala kesulitan bernapas 7. ter%adi pembengkakan pada Ia%ah, bibir, lidah, dan tenggorokan. 9fek samping yang lebih serius dapat timbul antara lain 6 1. napas pendek*pendek dan disertai dengan suara 5. penambahan berat badan yang )epat 7. sakit perut yang parah, urine berIarna gelap, muka men%adi pu)at dan berIarna kekuningan, sakit kepala berkepan%angan +ika timbul ge%ala*ge%ala seperti di atas, sebaiknya konsultasikan dengan dokter tentang penggunaan a andaryl ini.

+. R!"igli&a,!ne Rosiglita1on insulin. 2e)ara maleat adalah obat antidiabetik adalah yang termasuk kelas

thia1olidinedion yang memiliki akti itas utama untuk meningkatkan sensiti itas kimia, rosiglita1on maleat (L)*4*MM3*M5*(methyl*5* pyridinylamino) etho#yNphenylN methylN*5,3*thia1olidinedione, (F)*5*butenedioate (161) yang memiliki bobot molekul 3A7,45 (74A,33 basa bebas). (olekulnya mempunyai satu pusat khiral dan disebut sebagai ra)emat. @leh karena itu, ke)epatan interkon ersi dari enantiomer tidak dapat dibedakan. !dapun sifat*sifat fisika kimia dari rosiglita1on maleat 6 1. memiliki rumus molekul C1C$1BN7@72OC3$3@3.

reseptor intra seluler

15 5. %arak lebur 155P * 157PC 7. nilai p,a D,C dan D,1 3. larut dalam etanol dan terbuffer pada a?ueous solution dengan p$ 5,7 4. kelarutan meningkat dengan naiknya p$ pada range fisiologis rumus molekul 6

Eambar 3. Rosiglita1one maleate

Rosiglita1one (R@2*e*glit*a*1one) merupakan obat yang biasa digunakan untuk terapi diabetes melitus tipe 5. /entuk obat yang biasa digunakan adalah ester dari rosiglita1one, yaitu rosiglita1one maleat. Rosiglita1one (aleate digunakan pada diabetes tipe 5 untuk mengurangi dan mempertahankan kadar gula darah. Rosiglita1one (aleate mengurangi %umlah gula yang diproduksi oleh tubuh, dan mengoptimasi bagaimana insulin yang ada menangani kandungan gula dalam darah. Rosiglita1on dapat digunakan sendiri atau dikombinasi dengan obat diabetes tipe yang lain, seperti metformin, insulin, sulfonilurea. &eningkatan toleransi terhadap glukosa pada treatment menggunakan rosiglita1one berhubungan dengan penurunan dari im triasilgliserol (8('E), diasilgliserol, dan )eramid. Resistansi terhadap insulin dalam %aringan otot skeletal adalah karakteristik dari obesitas dan diabetes tipe 5 dan komplikasinya. &enyebab langsung dari resistansi insulin pada %aringan otot skeletal pada indi idu obesitas masih belum %elas. /agaimanapun %uga akumulasi dari im triasilgliserol (8('E) berhubungan dengan resistensi insulin pada tubuh dan %aringan otot skeletal. 8('E diperkirakan beraksi sebagai marker terhadap kehadiran intermediet lipid yang aktif termetabolisme, yang se)ara langsung berhubungan dengan penurunan dalam signaling insulin dan mungkin berperan dalam obesitas yang diinduksi oleh resistensi insulin.

reseptor intra seluler

17 2alah satu intermediet lipid adalah diasilgliserol, yang meningkatkan resistensi insulin yang diinduksi oleh faktor genetik dan diet. "iasilgliserol menginduksi resistensi insulin dengan )ara mengakti asi diacylglycerol-sensitive protein +inase C (&,C) iso$orm, yang dihasilkan dalam fosforilasi serin dari insulin receptor su!strate* 1. Ceramid, yang merupakan second messanger pada %alur signaling spingomyelin, %uga meningkatkan obesitas pada orang yang resisten insulin, dan akumulasinya berpengaruh pada downstream signaling insulin dengan men)egah akti asi dan fosforilasi insulin-induced A+t( 'hia1olidinedione merupakan agen peningkat sensiti itas insulin dengan aksi utama meningkatkan penggunaan glukosa peripheral. 2alah satu )ontoh obat golongan ini adalah rosiglita1one. Rosiglita1one merupakan ligan untuk pero#isome proli$erator-activated receptor- (&&!R* ). &&!R* adalah faktor transkripsi yang penting yang mempengaruhi se%umlah gen yang berhubungan dengan homeostasis lipid, perubahan pada metabolisme kemungkinan dimediasi oleh efek terapetik rosiglita1one. 2ebagai tambahan untuk meningkatkan sensiti itas insulin, treatment rosiglita1one se)ara kronik menurunkan kadar trigliserida darah dan asam lemak bebas dan meningkatkan pengambilan dan oksidasi asam lemak pada otot skeletal.

Rosiglita1one merupakan agonis yang selektif dan poten pada pero#isome proli$erator-activated receptors-gamma (&&!R<). &ada manusia, reseptor &&!R di%adikan %aringan target aksi insulin, seperti %aringan adipose, otot skeletal, dan li er. !kti asi reseptor &&!R< meregulasi transkripsi insulin-responsive gene termasuk kontrol terhadap produksi, pengangkutan, dan penggunaan glukosa. 2ebagai tambahan, %%AR2-responsive gene %uga meregulasi metabolisme asam lemak. !kti itas antidiabetes rosiglita1one pernah didemonstrasikan pada heIan u%i yang memiliki diabetes tipe 5 dengan kondisi hiperglikemia dan toleransi glukosa yang buruk dikarenakan resistensi insulin pada %aringan target. Rosiglita1one mereduksi konsentrasi gula darah dan mengurangi hiperinsulinemia pada tikus obesitas dan tikus diabetes. &ada heIan u%i tersebut, dapat dilihat bahIa rosiglita1one meningkatkan sensiti itas insulin pada li er, otot, dan %aringan adipose. 9kspresi dari transporter insulin-regulated glucose EL:'*3 meningkat pada %aringan adipose.

reseptor intra seluler

13 Rosiglita1one tidak menginduksi hipoglikemia pada heIan u%i dengan diabetes tipe 5 dan toleransi glukosa yang telah menurun. 2elain sebagai antidiabetes melitus tipe 5, rosiglita1one dapat digunakan untuk melindungi %antung dari is)hemia akut. 9fek yang ditimbulkannya ini masih berhubungan dengan perannya sebagai agonis &&!R<. 9fek kardio askuler ini didukung dengan penurunan akti itas laktat dan L"$, di mana mereka beker%a sama mengurangi kerusakan fungsional selama is)hemia.yaitu dengan menghambat %alur akti asi protein kinase dan menghambat akti itas ikatan !&*1 "N!. ,onsentrasi rosiglita1one yang lebih tinggi lebih efektif untuk melaIan is)hemia. Rosiglita1one meningkatkan protein EL:'1 dan EL:'3 ke sel membran adipose. &engaruh akti itas transpoter glukosa berperan dalam mempengaruhi pengaturan ketersediaan glukosa dalam miokardial. !ksi dari rosiglita1one lebih lan%ut dikonfirmasikan dimana kemampuannya untuk melindungi dengan )ara melaIan akti asi +N,H!&*1 cascade. +alur +N,H!&*1 beker%a sama dengan %alur (!&, p7C sangat besar peranannya dalam fungsi %antung dan daya tahan sel. ,emampuan rosiglita1one meningkatkan metabolisme oksidatif %antung untuk men)egah akti asi +N,H!&*1 cascade. @bat se)ara simultan meningkatkan translokasi EL:'3 ke sel membran dan menghambat fosforilasi +N, dan akti itas ikatan !&*1 "N!. 2ampai saat ini mekanisme aksi rosiglita1one sebagai kardioproteksi belum sepenuhnya %elas. 2e)ara skematik aksi dari rosiglita1one dapat dilihat pada diagram 1.

Rosiglita1one berikatan dengan reseptor &&!R

(engadakan kompleks dengan Retinoid

receptor

/erikatan dengan %ero#isome proli$erative response elements

reseptor intra seluler

14 (enigkatkan sintesis 8R2*1 dan dan subunit pC4 (empengaruhi ekspresi gen yang meregulasi sintesis adiponektin peningkatan akti itas EL:'*3 dan resistin

2intesis resistin turun dan !diponektin meningkat

!ksi insulin meningkat "iagram 1. (ekanisme aksi rosiglita1one

E)e' Sa#*ing 9fek samping yang umum dialami karena rosiglita1one monoterapi adalah infeksi saluran pernafasan atas (82&!), luka, dan sakit kepala, mata dan kulit kuning, sakit pada bagian perutHabdomen, muntah, urin menghitam, pembekuan darah melambat, tanda*tanda infeksi (misalkan demam, radang tenggorokan), perubahan moodHmental, perubahan penglihatan (misalkan masalah Iarna atau pada Iaktu malam). "alam kombinasinya dengan sulfonilurea dapat menyebabkan hipoglikemik, edema dan anemia. /ila rosiglita1one dikombinasikan dengan insulin dapat mengakibatkan edema. 9dema yang dihasilkan ini akan mengakibatkan gagal %antung kongesti atau congestive heart $ailure (C$0), edema paru paru dengan atau akibat fatal dan pleural efusi. "alam penggunaan postmar+eting diketahui bahIa rosiglita1one dapat %uga menyebabkan angioedema, urtikaria, macular edema dan penurunan keta%aman penglihatan. 9fek samping dari rosiglita1one menurut frekuensi ter%adinya kasus dapat dibagi men%adi tiga, yaitu6 1. less common (sangat %arang ter%adi)

reseptor intra seluler

1D Nyeri pada perut, pandangan mata kabur, nyeri dada, penurunan %umlah urin, mulut kering, kelelahan, kulit kering, meningkatkan nafsu makan, meningkatkan rasa haus, meningkatkan urinasi, mual, sakit pada punggung, nafas %adi pendek, berkeringat, bengkak pada %ari, tangan, kaki, masalah pernafasan, penurunan berat badan, dan muntah. 5. rare (%arang ter%adi) ,eringat dingin, koma, pusing, kulit pu)at, depresi, sakit kepala, mimpi buruk, kelelahan, lemah, urin men%adi gelap. 7. $re3uency not determined (frekuensi tidak ditentukan) (ulut biru dan kuku %ari men%adi biru, batuk kadang*kadang disertai sputum berIarna pink, kulit men%adi kemerahan, mata dan kulit %adi kekuningan, dan gatal* gatal %!n&raindi'a"i a. 2angat signifikan6 "( ,etoasidosis, kegagalan %antung kronis tak terbalikkan. b. 2ignifikan6 gagal %antung kronis, penyakit hati, edema, edema pada paru*paru, "( tipe 1. Kang mungkin penting6 diabetes retinopathy, edema retina ma)ular. In&era'"i !$a& !spirin atau obat mirip aspirin dengan kadar tinggi (misalkan salisilat, N2!8"s seperti ibuprofen, fenilbuta1on), antifungi golongan a1ole (misalkan flu)ona1ole, keto)ona1ole, mi)ona1ole), pil ,/, bupropion, )hlorampheni)ol, )lofibrate, obat*obat kortikosteroid (misalkan prednisone), dekongestan ( mis. &seudoefedrin), dia1oksid, pil diet, epinefrin, estrogen, gemfibro1il, produk hasil alam (misalkan $enugree+, ginseng, gymnema), insulin, isonia1id, (!@ inhi!itor, (misalkan fura1olidone, line1olid, mo)lobemide, phenel1ine pro)arba1ine, selegiline, iso)arbo#a1id, tranyl)ypromine), niasin, fenotia1in (missal prometa1in), fenitoin, probene)id, antibiotik golongan kuinolon (misalkan )iproflo#a)in, le oflo#a)in), rifampin, sulfonamide (misal antibiotik golongan sulfa), obat tiroid, Iarfarin, pil berair (diuresis seperti hydro)hlorothia1ide, furosemide).

reseptor intra seluler

1A Rosiglita1one dimetabolisme oleh sitokrom p340. 8nhibitor dari CK&5CC (seperti gemfibro1il) dapat meningkatkan !:C dari rosiglita1one dan inducer CK&5CC (seperti rifampisin) dapat menurunkan !:C dari rosiglita1one. @leh karena itu, %ika inhi!itor atau inducer CK&5CC diberikan atau dihentikan pemakaiannya selama perlakuan dengan rosiglita1one, perubahan pada perlakuan pengobatan diabetes mungkin diperlukan berdasarkan respon klinik yang ditimbulkan.

-. .li*eri#ide Elimepiride merupakan obat antidiabetik per oral dari kelas sulfonil urea. 2e)ara kimia memiliki nama 1*MMp*M5*(7*ethyl*3*methyl*5*o#o*7*pyrroline*1* )arbo#amido)ethylNphenylNsulfonylN*7*(trans*3*methyl)y)lohe#yl)urea. !dapun sifat kimia fisika dari glimepiride6 a. memiliki kristal berIarna putih kekuningan b. serbuk tidak berbau ). memiliki bobot molekul 3B0,D5 d. praktis tidak larut dalam air

Eambar 4. 2truktur molekul glimepiride

Elimeperide termasuk agen sulfonilurea (2:), yang se)ara luas digunakan sebagai obat hipoglikemik, yang merangsang sekresi insulin se)ara primer dengan berikatan pada reseptor 2: yang terletak pada sel membran plasma Q pankreas. @bat golongan thia1olidinedione seperti rosiglita1one merupakan agen lain yang efektif meningkatkan resistensi insulin perifer melalui akti asi reseptor &&!R*<. Elimeperide se)ara khusus menginduksi akti itas transkripsi &&!R*< dalam

reseptor intra seluler

1C transpoter lu)iferase. Elimeperide meningkatkan rekruitmen coactivator "R8&504 dan disosiasi corepressor seperti inti reseptor corepressor dan mediator tersembunyi untuk reseptor retinoid dan hormon tiroid. Elimeperide se)ara langsung berikatan &&!R*< se)ara kompetitif, yang membuktikan kemampuannya sebagai ligan dari &&!&*<. 2elain itu didalam 7'7*L1 adiposit, glimeperide merangsang aktifitas transkripsi dari gen promoter yang mengandung &&!R respon element dan merubah target mRN! pada &&!&>< yang meliputi a&5, leptin dan adiponektin.. Elimeperide menginduksi diferensiasi adipose di sel 7'7*0335!. 2e)ara umum ker%a glimepiride adalah sebagai berikut6 1. 5. 7. 3. 4. se)ara spesifik menginduksi akti itas transkripsi &&!&* < di sel $9, 5B7. meningkatkan rekruitmen koakti ator "R8&504 seperti N*CoR dan 2(R'. se)ara langsung mengikat &&!&*< se)ara kompetitif dengan rosiglita1one. merangsang akti itas transkripsi dari gen promotor yang mengandung &&R9 dan merubah target RN! pada &&!&*< didalam 7'7*L1 adiposit. menginduksi diferensiasi adipose dari sel 7'7*L1 adiposit. dan disosiasi corepressor

!gen sulfonilurea digunakan sebagai hipoglikemik sebab mereka se)ara efektif menurunkan glukosa darah dengan merangsang pankreas untuk mensekresi insulin. (ekanisme utama dari glimepiride adalah menurunkan glukosa darah dengan meningkatkan pelepasan insulin. 2ebagai tambahan, efek ekstrapankreatik %uga ditimbulkan oleh sulfonilurea, seperti glimepiride. &ernyataan ini telah didemonstrasikan melalui studi preklinis maupun u%i klinis bahIa glimepiride mampu meningkatkan sensiti itas %aringan peripheral terhadap insulin. 'erapi glimepiride meningkatkan respon insulinHC*peptida postpandrial dan keseluruhan kontrol glikemik dengan mekanisme yang belum dapat diterangkan se)ara %elas. +urnal lain menyebutkan glimepiride memiliki afinitas dengan reseptor kanal potasium tersensitisasi*!'& pada permukaan sel pankreas, menurunkan konduktansi potassium, dan menyebabkan depolarisasi pada membran. "epolarisasi membran ini merangsang influks ion Ca5R melalui kanal kalsium tersensitisasi* oltase. &eningkatan konsentrasi ion Ca5R intrasel menginduksi sekresi insulin.

reseptor intra seluler

1B E)e' Sa#*ing Elimepiride dapat menyebabkan hipoglikemik yang ditandai oleh beberapa ge%ala antara lain pusing, kurang bertenaga, sakit kepala dan mual. 9fek glikokemik yang dihasilkan oleh sulfonilurea dapat dipotensiasi oleh obat*obat yang terikat kuat dengan protein, antara lain N2!8", sulfonamid, )horampheni)ol, )oumarin, probene)ide, mono amine o+sidase ((!@) inhi!itor dan 4*adrenergic !loc+ing agent. Namun beberapa obat dapat %uga menyebabkan hiperglikemik %ika berinteraksi dengan glimepiride, yaitu antara lain obat golongan diuretik, kortikosteroid, phenothia1in, tiroid, estrogen, kontrasepsi oral, phenytoin, asam nikotinat, simpatomimetik dan isonia1id. &ada saluran gastrointestinal glimepiride dapat menyebabkan beberapa reaksi muntah, nyeri gastrointestinal dan diare. &ada hati dapat menyebabkan peningkatan le el en1im hati dan gangguan fungsi hati antara lain )holestasis, penyakit kuning dan hepatitis. "alam kombinasinya dengan sulfonilurea (termasuk glimepiride) dapat menyebabkan gagal hati. &ada kulit dapat menyebabkan reaksi alergi dengan tanda*tanda antara lain pruritis, eritemia, urtikaria, morbilliform, atau erupsi maculopapular, selain itu %uga porphyria cutanea tarda, photosensiti itas dan alergi as)ulitis. &ada darah dapat menyebabkan leucopenia, agranulositosis, trombositopenia, anemia hemolisis, anemia aplastik dan pancytopenia. &ada proses metabolisme dapat menyebabkan gangguan seperti reaksi hepatik porphiria, disul$iram*li+e reaction, hiponatemia dan pengeluaran anti diuretic hormone (!"$). /eberapa efek samping lain yaitu perubahan daya akomodasi dan penglihatan kabur.

In&era'"i Elimepiride dengan golongan obat*obat tertentu )enderung untuk

menyebabkan hyperglycemia dan mungkin menyebabkan kehilangan kontrol. @bat* obat tersebut termasuk didalamnya thia1ide dan diuretik yang lain, kortikosteroid, phenothia1ine, produk*produk thyroid, estrogen, kontrasepsi oral, phenytoin, asam nikotinat, sympathomimetics, dan isonia1id. ,etika obat*obat tersebut diberikan pada pasien yang menerima glimepiride, pasien tersebut memiliki ke)endrungan segera kehilangan kendali. ,etika obat*obat tersebut ditarik(dihentikan pemberiannya) dari pasien penerima glimepiride, pasien akan segera terkena hypoglycemia.

reseptor intra seluler

50 &emberian mi)ona1ole oral dan agen hypoglycemic oral se)ara bersamaan telah dilaporkan memiliki potensi untuk berinteraksi dan menyebabkan hypoglycemia yang berat. 'idak diketahui apakah 8nteraksi ini %uga ter%adi dengan pemberian intra ena, topikal, atau aginal dari sediaan mi)ona1ole. Elimepiride %uga memiliki potensi untuk berinteraksi dengan obat lain yang termetabolisme oleh sitokrom &340 5CB %uga termasuk phenitoin, di)lofena), ibuprofen, napro#en, dan asam mefenamat.

. Clini/al Trial (U0i %lini') ! andaryl S (Ro1iglita1one dan Elimepiride)

,eamanan dan efikasi dari rosiglita1one yang ditambahkan pada suatu sulfonilurea telah diteliti pada u%i klinik pada pasien yang menderita diabetes tipe 88 yang tidak )ukup diobati dengan obat golongan sulfonilurea sa%a. 'idak ada u%i klinik yang dilakukan terhadap tablet yang telah dikombinasikan dosisnya (!-!N"!RKLS) sebagai suatu second-line therapy (yaitu pada pasien yang tidak )ukup diobati dengan obat golongan sulfonilurea sa%a atau yang telah sebelumnya diberikan rosiglita1one sa%a dan membutuhkan kontrol glycemic).

reseptor intra seluler

51 'ingkat keamanan dan efikasi dari !-!N"!RKLS sebagai terapi farmakologis aIal untuk pasien yang menderita diabetes tipe 88 setelah u%i pembatasan kalori, kehilangan berat badan, dan olahraga, belum dilaksanakan. 2e%umlah 7,34A pasien yang menderita diabetes tipe 88 terlibat dalam studi selama 53 > 5D minggu, yang bersifat do!le-!lind, place!o5active-controlled, yang dillakukan terhadap pasien yang berusia lan%ut, untuk mengetahui tingkat keamanan dan efikasi dari rosiglita1one yang dikombinasi dengan suatu sulfonilurea. Rosiglita1one 5 mg, 3 mg, atau C mg setiap hari, diberikan baik dengan dosis 1 # sehari (7 studi) atau pada dosis yang dibagi 5 # sehari (A studi), pada pasien yang tidak )ukup diobati dengan sulfonilurea pada dosis maksimal maupun submaksimal. "alam studi ini, kombinasi dari rosiglita1one 3 mg atau C mg setiap hari (diberikan dalam dosis tunggal sekali sehari atau dua kali sehari dengan dosis masing* masing separuhnya) dan suatu golongan sulfonilurea se)ara signifikan mengurangi 0&E dan $b!1) dibandingkan dengan plasebo ditambah sulfonilurea. 2alah satu dari studi selama 53 > 5D minggu ini termasuk pasien yang tidak )ukup hanya menggunakan glyburide (dosis maksimal) dan diganti dengan 3 mg rosiglita1one setiap hari sebagai monoterapi, dalam kelompok ini, kehilangan kontrol glycemic ditun%ukkan, sebagai akibat meningkatnya 0&E and $b!1). &ola perubahan kadar L"L dan $"l selama terapi dengan rosiglita1one yang kombinasi dengan sulfonilurea se)ara umum mirip dengan pemberian rosiglita1one sebagai monoterapi. Rosiglita1one sebagai monoterapi dihubungkan dengan peningkatan kolesterol total, L"L, dan $"L, dan penurunan asam lemak. &erubahan trigliserida selama terapi dengan rosiglita1one ariatif dan pada umumnya tidak berbeda se)ara statisti) dengan plasebo ataupun pemberian glyburide sebagai kontrol.

reseptor intra seluler

55

E. a)&ar Pu"&a'a 8kaIati, Fullies, 500D, %engantar 6arma+ologi 7ole+uler, Ead%ah (ada :ni ersity &ress, Kogyakarta

III.a andia.)om III.drugstore.)om III.drugs.)om III.meds)ape.)om III.medisa e.)a III.R#list.)om

reseptor intra seluler

57 III.us.gsk.)om III.Iikipedia.org

reseptor intra seluler