Pengantar

FARMAKOKINETIKA
DISPOSISI OBAT
I M. A. Gelgel Wirasuta

[C ](t ) = I (t ) * fd (t )
z

Pada model kompartemen terbuka, fungsi

konsentrasi obat dalam tubuh (plasma)
digambarkan sebagai perkalian antara
fungsi Input dan fungsi disposisi
z

Pengantar

Pengantar
z

Setelah obat mencapai

sistem sirkulasi sistemik,
maka bersama aliran darah
akan diedarkan keseluruh
tubuh
Peredaran obat di dalam
tubuh melalui dua proses
utama:
z

transpor obat bersama

aliran darah konveksi
dan
transpor obat melewati
membaran

Fisiologis Distribusi obat

z

Fungsi input I(t) dan proses ini

menggambarkan bagaimana suatu
xenobiotika mencapai sirkulasi sistemik
Fungsi disposisfd(t) merangkum
poses distribusi dan eliminasi

Volum darah yang dipompakan

oleh jantung permenit dikenal
dengan Curah Jantung (VJM)
z VJM = 5,5 L/menit pada
istirahat
Tekanan sistole = 120 mm Hg,
mengakibatkan darah mengalir
liner dengan laju aliran 300
mm/sec melewati aorta.
z Pada laju aliran seperti ini
obat akan sangat cepat
tercampur dangan darah, dan
z Molekul obat akan terdifusi
sangat cepat sistem
jaringan pembuluh kapiler
darah sampai pada ruang
interstisial dan akhirnya
masuk kedalam sel melalui
membran sel menuju
sitoplasma sel

Pengaruh ukuran partikel

Terdapat banyak faktor yang dapat

mempengaruhi proses distribusi
z

faktor biologis:
z
z
z

laju aliran darah dari organ dan jaringan,

sifat membran biologis
perbedaan pH antara plasma dan jaringan

faktor sifat molekul xenobiotika

z
z
z
z

ukuran molekul
ikatan antara protein plasma dan protein jaringan
kelarutan
sifat kimia

Difusi dan tekanan hidrostatik

z

Difusi

Difusi dan tekanan hidrostatik

z

dQ DAK
(Cp Ct )
=
dt
h
z
z
z

z
z

Cp = konsentrasi obat di plasma

Ct = konsentrasi obat di jaringan
tanda minus menandakan transfer laju transfer obat dari
dalam pembuluh kapiler ke jaringan

Tekanan hidrostatika
z

menggambarkan perbedaan tekanan antara tekanan pada

akhir dari pembuluh kapiler arteri menuju jaringan dengan
tekanan pada pembuluh kapiler vena yang meninggalkan
jaringan

Tekanan Hidrostatik mengakibatkan:

z

Yaitu: 24 mm Hg

Waktu paruh distribusi, laju aliran darah dan pengambilan

obat oleh jaringan

Difusi merupakan jalur utama

transpor transmembran obat,
pengaruh difusi dan aliran darah
pada laju distribusi obat dapat
dikelompokkan:
z

Laju distribusi yang dibatasi

oleh laju aliran darah
z

Berlaku untuk obat-obat

dengan koefisien partisi
optimum (obat-obat non polar)

Obat-obat polar (dengan

koefisien partisi rendah)
umumnya memiliki laju difusi
yang lambat

menyebabkan penetrasi obat larut air menuju ruang

antar sel endotel juga mungkin menuju limpe.
sebagai gaya pendorong pada proses filtrasi di
glumerolus ginjal
aliran darah dari pembuluh kapiler arteri menuju
jaringan dan kembali menuju kapiler pembuluh
vena.
berpengaruh pada laju distribusi obat ke seluruh
tubuh.

Waktu paruh distribusi, laju aliran darah dan pengambilan

obat oleh jaringan
z

Waktu yang diperlukan oleh obat untuk terdistribusi sempurna

ditentukan oleh:
z
z
z

z
z

laju aliran darah

ukuran jaringan,dan
daya simpan jaringan terhadap obat tersebut

Waktu di atas biasanya dinyatakan dengan t distribusi,

Faktor penentu dirumuskan:
z

kd = Q/VR
z
z

Laju distribusi yang dibatasi

oleh permeabilitas obat
z

Konsekuensinya koefisien partisi obat merupakan faktor

penentu terhadap laju distribusi obat dalam tubuh
organisme

Difusi dan tekanan hidrostatik

Tekanan darah di dalam pembuluh kapiler rata-rata

(18 mm Hg) dan tekanan rata-rata di dalam jaringan
adalah (-6 mm Hg)
z

Koefisien partisi adalah ratio konsentrasi obat

dalam fase minyak (dalam praktis digunakan
oktanol) dengan konsentrasi obat dalam air (pH 7)
Difusi merupakan proses transpor transmembran
yang utama dalam sistem biologi

Difusi terjadi secara spontan dan tergantung pada

suhu
Proses pencapuran obat yang diakibatkan oleh laju
aliran darah bukan dimaksud dengan difusi

Difusi dan tekanan hidrostatik

z

Difusi

z
z
z

kd = konstanta laju distribusi

Q = laju aliran darah menuju organ
V = volume organ
R = ratio konsentrsi obat dalam organ dengan konsentrasi obat di darah
(vena)
R dioptimasikan dari harga koefisien partisi obat (oktanol/air)

t distribusi, = 0,693 / kd

Ikatan Protein
z

Merupakan ikatan obat dengan protein

plasma, jaringan, atau makromolekular lain
seperti melanin atau DNA membentuk suatu
kompleks obat-makromolekul
z

Ikatan Protein
z

Faktor-faktor yang berpengaruh pada ikatan protein obat

z

Obat

Protein

Afinitas antara obat dan protein meliputi besarnya tetapan asosiasi

Interaksi obat

z
z

bersifat reversible (ikatan kimia lemah: ikatan dipoldipol, ikatan hidrogen gaya Van der Waals

Protein utama yang berikatan dengan obat:

z
z
z

z
z

Albumin (BM = 65.000)

-asam glikoprotein (BM = 44.000)
Lipoprotein (BM = 200.000 s/d 3.400.000)

Pengaruh iktan protein pada disposisi obat

Sifat fisikokimia obat

Konsentrasi obat dalam tubuh
Jumlah protein yang tersedia untuk ikatan obat protein
Kualitas atau sifat fisikokimia protein yang disintesa

Kompetisi obat dengan zat lain pada tempat ikatan protein

Perubahan protein oleh substansi yang memodifikasi afinitas obat
terhadap protein, sebagai contoh aspirin mengasetilasi residu lisin dari
albumin.

Kondisi patofisiologik dari pasien,

z

Sebagai contoh: ikatan obat protein dapat menurun pada penderita

uremia dan penderita penyakit hepatik

Pengaruh ikatan protein pada Vd

Vd = V B +

fB
VT
fT

z Vd

= volume distribusi
= Volume darah
z VT = Volume jaringan
z fB = fraksi obat bebas dalam darah
z fT = fraksi obat bebas dalam jaringan
z VB

Pengaruh ikatan protein pada Vd

z

Subjek dengan BB 70 kg,

z
z

Pengaruh ikatan protein pada Vd

z

volume darah = 8% dari BB (5,6 L),

volume jaringan+cairan tubuh lain = 36,4 L.

Hitung Vd obat secara normal 97% terikat protein darah, tetapi

mendadak didesak dan sekarang menjadi 95% terikat.
Dianggap kadar obat bebas jaringan sama dengan kadar awal
obat bebas dalam darah
Jawab
Vd awal = 5,6 + (100-97)/(100-97)*36,4
= 42 L
Vd sesudah pendesakan = 5,6 + (100-95)/(100-97)*36,4
= 66,3 L

Subjek dengan BB 70 kg,

z
z

volume darah = 8% dari BB (5,6 L),

volume jaringan+cairan tubuh lain = 36,4 L.

Hitung Vd obat secara normal 50% terikat protein darah, tetapi

mendadak didesak dan sekarang menjadi 52% terikat.
Dianggap kadar obat bebas jaringan sama dengan kadar awal
obat bebas dalam darah
Jawab
Vd awal = 5,6 + (100-50)/(100-50)*36,4
= 42 L
Vd sesudah pendesakan = 5,6 + (100-52)/(100-50)*36,4
= 43,5 L

Hubungan obat dalam plasma ikatan protein VS

distribusi dan eliminasi
z

Secara umum ikatan protein dapat

menurunkan klierens obat
z

Ikatan protein plasma meningkatan ukuran molekul

sehingga akan menurunkan laju difusi obat,
berakibat pada
z
z

Ikatan protein plasma mencegah obat memasuki hepatosit

sehingga akan menurunkan laju metabolisme obat
Ikatan protein plasma menghambat obat melewati
membran grumerolus

z Kinetika

ikatan protein-obat yang

reversibel dapat dinyatakan dengan:
ka
Obat + protein
kompleks obat protein
ka
O + P
PD
[
PD ]
Ka =
[P ][D]

Fenomena di atas secara keseluruhan dapat

menurunkan laju eliminasi obat yang juga
mengakibatkan perpanjangan waktu paruh
obat

Kinetika Ikatan Protein

z

Kinetika Ikatan Protein

Tetapat prilaku ikatan protein plasma r

mol obat terikat
r=
mol protein total
z Jika mol obat terikat = [PD] dan
z mol protein total = [P] + [PD]
r=
z

K a [D ]
r=
1 + K a [D ]
z

Kinetika Ikatan Protein

z Jika

terdapat n tempat ikatan bebas

yang identik per molekul protein, maka
r=

[PD ]
[P ] + [PD]

Substitusi [PD]=Ka[P][D], dan penyusunana kembali persamaan di

atas diperoleh

Persamaan di atas menggambarkan keadaan yang paling

sederhana, dimana 1 mol protein dalam kompleks 1:1

Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat

Ikatan dengan Metode Grafik
z Metode

double reciprocal plot

Ka: derajat ikatan protein plasma

Ka besar semakin banyak obat yang terikat
dengan protein (diperlukan dosis obat yang
besar untuk mendapatkan sejumlah
konsentrasi terapeutik yang cukup dari obat
bebas)

nK a [D ]
1 + K a [D ]

z Jika

juga terdapat n tetapan asosiasi,

maka
r=

n1 K a1 [D ] n2 K a 2 [D] n3 K a 3 [D ] nn K an [D ]
+
+
+
1 + K a1 [D ] 1 + K a 2 [D ] 1 + K a 3 [D ] 1 + K an [D]

Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat

Ikatan dengan Metode Grafik
z Metode

Scatchard plot

Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat

Ikatan dengan Metode Grafik
z Ikatan

obat-protein secara hipotetik

Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat

Ikatan dengan Metode Vivo
z

Gambar Reciprocal dan Scatchard tidak dapat

digunakan jika sifat dan jumlah protein yang pasti
dalam sistem percobaan tidak diketahui:
z

Prosen obat terikat sering dipakai untuk menyatakan jumlah

ikatan protein plasma

z
z

[D]B = kons. Obat terikat-prot.plasma

[D]T = kons. Obat total dlm plasma

Substitusi persamaan dengan persamaan sebelumnya dan

penusunan kembali persamaan, diperoleh persamaan yang
analog dengan persamaan Scatchard

Hubungan Antara Konsentrasi Protein dan

Konsentrasi Obat dalam Ikatan Protein

[D]B
[D ]T

[D]B
[D]

= nK a [P ]T K a [D]B

Hubungan Antara Konsentrasi Protein dan

Konsentrasi Obat dalam Ikatan Protein

[D] dan [P] mempengaruhi [PD]

Pengaruh konsentrasi protein

menggambarkan kurva sigmoid,
dimana penambahan konsentrasi
protein akan meningkatkan
konsentrasi obat terikat sampai
maksimum

Pada [P] konstan (keadaan normal)

miningkatnya [D] akan mengakibatkan
menurunnya (fraksi obat terikat)
Peningkatan [D] mengakibatkan
peningkatan [PD] sampai batas jenuh,
berakibat konsentrasi obat bebas akan
meningkat secara cepat
Pada konsentrasi obat yang rendah
kapasitas ikatan protein masih cukup
tersedia, sehingga sebagian besar obat
terikat dengan protein

Kemaknaan Klinik Ikatan Obat Protein

Konsentrasi protein plasma dikendalikan oleh

sejumlah variabel:
z
z
z
z
z

Perubahan kualitas protein dapat mengakibatkan

perubahan afinitas protein,
z

Sintesa protein
Katabolisme protein
Distribusi albumin antara ruang intravaskular dan
ekstravaskular
Eliminasi protein plasma berlebihan terutama albumin
Kondisi patofisiologi pasien (penyakit, umur, trauma)

Penyakit hati dan ginjal dapat merubah kualitas protein

Sifat interaksi obat-obat dan obat-metabolit

z

Beberapa interaksi seperti ini dapat mengakibatkan

pendesakan ikatan protein

Kemaknaan Klinik Ikatan Obat Protein

z Contoh
z
z

Ikatan protein Obat A = 95%

Ikatan protein Obat B = 50%
z

pendesakan ikatan protein 5% berakibat

z

meningkatnya [A] bebas menjadi 10% (peningkatan

100%)
meningkatnya [B] bebas menjadi 55% (peningkatan
10%)

z implikasi

terjadi?

klinik apa yang mungkin