FARMAKOKINETIKA

DISPOSISI OBAT

PENDAHULUAN
C](t) = I(t) * fd(t)
Pada model kompartemen terbuka, fungsi
konsentrasi obat dalam tubuh (plasma)
digambarkan sebagai perkalian antara
fungsi Input dan fungsi disposisi
Fungsi input I(t) dan proses ini
menggambarkan bagaimana suatu
xenobiotika mencapai sirkulasi sistemik
Fungsi disposisfd(t) merangkum
poses distribusi dan eliminasi

PENDAHULUAN
Setelah obat mencapai sistem sirkulasi
sistemik, maka bersama aliran darah akan
diedarkan keseluruh tubuh
Peredaran obat di dalam tubuh melalui dua
proses utama:
transpor obat bersama aliran darah
konveksi dan
transpor obat melewati membaran
Volum darah yang dipompakan oleh jantung
permenit dikenal dengan Curah Jantung
(VJM)
VJM = 5,5 L/menit pada istirahat

PENDAHULUAN

Tekanan sistole = 120 mm Hg,

mengakibatkan darah mengalir liner dengan
laju aliran 300 mm/sec melewati aorta.
Pada laju aliran seperti ini obat akan
sangat cepat tercampur dangan darah,
dan
Molekul obat akan terdifusi sangat cepat
sistem jaringan pembuluh kapiler darah
sampai pada ruang interstisial dan
akhirnya masuk kedalam sel melalui
membran sel menuju sitoplasma sel

FISIOLOGI DISTRIBUSI OBAT

Terdapat banyak faktor yang dapat

mempengaruhi proses distribusi
faktor biologis:
laju aliran darah dari organ dan jaringan,
sifat membran biologis
perbedaan pH antara plasma dan
jaringan
faktor sifat molekul xenobiotika
ukuran molekul
ikatan antara protein plasma dan protein
jaringan
kelarutan

UKURAN PARTIKEL

DIFUSI DAN TEKANAN DIADROSTATIK

Difusi
dQ = - DAK (Cp - Ct )
Dt
h
Cp = konsentrasi obat di plasma
Ct = konsentrasi obat di jaringan
tanda minus menandakan transfer laju
transfer obat dari dalam pembuluh kapiler
ke jaringan
Difusi terjadi secara spontan dan tergantung
pada suhu
Proses pencapuran obat yang diakibatkan
oleh laju aliran darah bukan dimaksud
dengan difusi

DIFUSI DAN TEKANAN

DIADROSTATIK
Difusi
Koefisien partisi adalah ratio konsentrasi
obat dalam fase minyak (dalam praktis
digunakan oktanol) dengan konsentrasi
obat dalam air (pH 7).
Difusi merupakan proses transpor
transmembran yang utama dalam sistem
biologi
Konsekuensinya koefisien partisi obat
merupakan faktor penentu terhadap laju
distribusi obat dalam tubuh organisme

DIFUSI DAN TEKANAN DIADROSTATIK

Tekanan hidrostatika
Menggambarkan perbedaan tekanan
antara tekanan pada akhir dari pembuluh
kapiler arteri menuju jaringan dengan
tekanan pada pembuluh kapiler vena yang
meninggalkan jaringan.

Tekanan darah di dalam pembuluh kapiler

rata-rata (18 mm Hg) dan tekanan rata-rata
di dalam jaringan adalah (-6 mm Hg)
Yaitu: 24 mm Hg

DIFUSI DAN TEKANAN

DIADROSTATIK

Tekanan Hidrostatik mengakibatkan:

menyebabkan penetrasi obat larut air
menuju ruang antar sel endotel juga
mungkin menuju limpe.
sebagai gaya pendorong pada proses
filtrasi di glumerolus ginjal
aliran darah dari pembuluh kapiler arteri
menuju jaringan dan kembali menuju
kapiler pembuluh vena.
berpengaruh pada laju distribusi obat ke
seluruh tubuh.

WAKTU PARUH DISTRIBUSI, LAJU

ALIRAN DARAH DAN PENGAMBILAN
OBAT OLEH JARINGAN

Difusi merupakan jalur utama

transpor transmembran obat,
pengaruh difusi dan aliran
darah pada laju distribusi obat
dapat dikelompokkan:
Laju distribusi yang
dibatasi oleh laju aliran
darah
Berlaku untuk obat-obat
dengan koefisien partisi
optimum (obat-obat non
polar)
Laju distribusi yang
dibatasi oleh permeabilitas
obat
Obat-obat polar (dengan
koefisien partisi rendah)
umumnya memiliki laju
difusi yang lambat

WAKTU PARUH DISTRIBUSI, LAJU ALIRAN

DARAH DAN PENGAMBILAN OBAT OLEH
JARINGAN
Waktu yang diperlukan oleh obat untuk terdistribusi sempurna
ditentukan oleh:
laju aliran darah
ukuran jaringan,dan
daya simpan jaringan terhadap obat tersebut
Waktu di atas biasanya dinyatakan dengan t distribusi,
Faktor penentu dirumuskan:
kd = Q/VR
kd = konstanta laju distribusi
Q = laju aliran darah menuju organ
V = volume organ
R = ratio konsentrsi obat dalam organ dengan konsentrasi
obat di darah (vena)
R dioptimasikan dari harga koefisien partisi obat
(oktanol/air)
t distribusi, = 0,693 / kd

IKATAN PROTEIN
Merupakan ikatan obat dengan protein
plasma, jaringan, atau makromolekular lain
seperti melanin atau DNA membentuk suatu
kompleks obat-makromolekul.
bersifat reversible (ikatan kimia lemah:
ikatan dipol- dipol, ikatan hidrogen gaya
Van der Waals
Protein utama yang berikatan dengan obat:
Albumin (BM = 65.000)
-asam glikoprotein (BM = 44.000)
Lipoprotein (BM = 200.000 s/d 3.400.000)

IKATAN PROTEIN

Faktor-faktor yang berpengaruh pada ikatan protein obat

Obat
Sifat fisikokimia obat
Konsentrasi obat dalam tubuh
Protein
Jumlah protein yang tersedia untuk ikatan obat protein
Kualitas atau sifat fisikokimia protein yang disintesa
Afinitas antara obat dan protein meliputi besarnya tetapan
asosiasi
Interaksi obat
Kompetisi obat dengan zat lain pada tempat ikatan protein
Perubahan protein oleh substansi yang memodifikasi afinitas
obat terhadap protein, sebagai contoh aspirin mengasetilasi
residu lisin dari albumin.
Kondisi patofisiologik dari pasien,
Sebagai contoh: ikatan obat protein dapat menurun pada
penderita uremia dan penderita penyakit hepatik

PENGARUH IKATAN PROTEIN PADA

DISPOSISI OBAT

PENGARUH IKATAN PROTEIN PADA VD

Vd = volume distribusi
VB = Volume darah
VT = Volume jaringan
fB = fraksi obat bebas dalam darah
fT = fraksi obat bebas dalam jaringan

PENGARUH IKATAN PROTEIN PADA VD

Subjek dengan BB 70 kg,
volume darah = 8% dari BB (5,6 L),
volume jaringan+cairan tubuh lain = 36,4 L.
Hitung Vd obat secara normal 97% terikat protein
darah, tetapi mendadak didesak dan sekarang menjadi
95% terikat.
Dianggap kadar obat bebas jaringan sama dengan
kadar awal obat bebas dalam darah
Jawab:
Vd awal = 5,6 + (100-97)/(100-97)*36,4
= 42 L
Vd sesudah pendesakan = 5,6 + (100-95)/(10097)*36,4
= 66,3 L

HUBUNGAN OBAT DALAM PLASMA IKATAN

PROTEIN VS DISTRIBUSI DAN ELIMINASI
Secara umum ikatan protein dapat menurunkan
klierens obat
Ikatan protein plasma meningkatan ukuran
molekul sehingga akan menurunkan laju
difusi obat, berakibat pada
-Ikatan protein plasma mencegah obat
memasuki hepatosit sehingga akan
menurunkan laju metabolisme obat
-Ikatan protein plasma menghambat obat
melewati membran grumerolus
Fenomena di atas secara keseluruhan dapat
menurunkan laju eliminasi obat yang juga
mengakibatkan perpanjangan waktu paruh obat

KINETIK IKATAN PROTEIN

Kinetika ikatan protein-obat yang reversibel

dapat dinyatakan dengan:

Ka: derajat ikatan protein plasma

Ka besar semakin banyak obat
yang terikat dengan protein
(diperlukan dosis obat yang
besar untuk mendapatkan
sejumlah konsentrasi terapeutik
yang cukup dari obat bebas)

KINETIKA IKATAN PROTEIN

Tetapat prilaku ikatan protein plasma r

Jika mol obat terikat = [PD] dan

mol protein total = [P] + [PD]

Substitusi [PD]=Ka[P][D], dan penyusunana kembali

persamaan di atas diperoleh

Persamaan di atas menggambarkan keadaan yang

palingsederhana, dimana 1 mol protein dalam kompleks
1:1

KINETIKA IKATAN PROTEIN

Jika terdapat n tempat ikatan bebas yang

identik per molekul protein, maka

Jika juga terdapat n tetapan asosiasi, maka

KEMAKNAAN KLINIK IKATAN OBAT PROTEIN

Konsentrasi protein plasma dikendalikan oleh sejumlah
variabel:
Sintesa protein
Katabolisme protein
Distribusi albumin antara ruang intravaskular dan
ekstravaskular
Eliminasi protein plasma berlebihan terutama albumin
Kondisi patofisiologi pasien (penyakit, umur, trauma)
Perubahan kualitas protein dapat mengakibatkan
perubahan afinitas protein,
Penyakit hati dan ginjal dapat merubah kualitas protein
Sifat interaksi obat-obat dan obat-metabolit
Beberapa interaksi seperti ini dapat mengakibatkan
pendesakan ikatan protein

KLIRENS

Merupakan suatu ukuran eliminasi obat dari

tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme
prosesnya.

Klirens total = klirens hepatis + non hepatis

MEKANISME KLIRENS GINJAL

Proses ekskresi obat lewat ginjal

Filtrasi glomerulus
Sekresi aktif tubular
Reabsorpsi tubular

MEKANISME KLIRENS GINJAL

Filtrasi glomerulus:
Tekanan hidrostatika sebagai daya dorong
Filtrasi terjadi bagi molekul kecil (BM<500)
Obat terikat protein tidak terfiltrasi
Laju filtrasi glomerulus (GFR) diukur
dengan menggunakan suatu obat yang
dieleminasi hanya dengan filtrsi
Contoh: inulin dan kreatinin dgn
GFR=125-130 ml/min
GFR berhubungan langsung dengan
[obat]bebas

MEKANISME KLIRENS GINJAL

Sekresi aktif tubular: memerlukan energi

Dikenal dua sistem transport aktif di ginjal: (1)
asam lemah dan (2) basa lemah
Mengukur sekresi aktif biasanya dilakukan
pembandingan dengan obat yang sudah
diketahui proses dan laju klierenya melalui
ginjal: seperti:
p-amunihipurat (PAH) dan iodopiraset
(Diodras), obat ini difiltrasi diglumerulus dan
disekresi aktif oleh sel tubular.
PAH dan Diodras disekresi sangat cepat oleh
krn itu klieren obat ini mencerminkan aliran
plasma ginjal efektif (425 s/d 650 ml/menit)

MEKANISME KLIRENS GINJAL

Reabsorpsi tubulus distal

Obat dapat direabsorpsi kembali di tubular
baik secara aktif maupun pasif.
Reabsorpsi obat-obat asam atau basa
lemah dipengaruhi oleh pH cairan tubulus
ginjal (pH urin) dan pKa obat
pKa suatu obat adalah tetap, tetapi pH urin
berubah dari 4,5 sampai 8
pH urin berbantung pada: diet,
patofisiologi, dan obat

KLIRENS HEPATIS
Hampir

sebagian besar proses

metabolisme terjadi di hati, maka
klirens hepatis adalah setara dengan
laju eliminasi obat melalui reaksi
metabolisme
Clh = ClT Clr

FAKTOR-FAKTOR YANG BERPENGARUH

PADA KLIRENS HEPATIK OBAT:
Aliran darah ke hati
Klirens instrinsik (Clint)
menggambarkan kemampuan hati untuk
mengeliminasi obat dalam keadaan tidak
adanya pembantasan aliran
mencerminkan aktivitas dari fungsi
metabolisme obat mixed-function
oxidases
Fraksi obat terikat protein

ALIRAN DARAH KE HATI

Prosen obat yang tereliminasi di hati dinyatakan
sebagai:
ratio ekstraksi hati (ER)
ER = (Ca Cv) / Ca
Klirens hati (Clh) = Q*ER
Klirens hati (Clh) = Q [ Clint/(Q+Clint)]
Hubungan aliran darah, klirens intrinsik, dan ikatan
protein
Clh = Q [ fu Clint / (Q+fuClint)]
dimana fu:fraksi tak terikat dengan protein,
Clint:klirens intrinsik obat bebas
Bila Q > Clint Clh = fu Clint
Suatu perubahan fu atau Clint berpengaruh pada
Clh
Bila Q << Clint Clh Q

SIKLUS ENTEROHEPATIK

Sebagian metabolit oleh hati juga diekskresi

melalui empedu menuju saluran cerna
kemudian direabsorpsi kembali menuju
sistem sistemik
Selama di saluran cerna, mungkin terjadi
berbagai proses biokimia yang
menyebabkan metabolit kembali dirubah
kembali menjadi senyawa induknya
parent drug
Beberapa bentuk glukuronat oleh enzim glukoronidase dihidrolisis

HUBUNGAN KLIRENS, WAKTU PARUH

DAN VD
Cl = K Vd
Cl = 0,693 Vd / t atau
t = 0,693 Vd / Cl
Dalam praktek hubungan di atas untuk
menghitung prubahan Vd dan t ,
Dalam kondisi kegemukan yang nyata
(udema) Vd dapat berubah tanpa suatu
perubahan yang nyata dari t