DISTRIBUSI OBAT

DISTRIBUSI

Where do DRUGs go?

The reversible transfer of xenobiotics from one location in the body to another Perpindahan obat dari darah ke seluruh cairan tubuh setelah proses absorbsi.

Cairan badan (60% BB)

1. Cairan intraselular (33%) 2. Cairan ekstraselular (26,8%)
a. Plasma (4,3%) b. Cairan interstisial (20%) c. Cairan transelular (2,5%)

PROSES DISTRIBUSI

Berlangsung sangat cepat dan reversibel Obat terdistribusi dalam jaringan berkeseimbangan dengan kadar obat dalam darah

Faktor yang mempengaruhi distribusi obat :

Sifat fisikokimiawi obat, terutama koefisien partisi lipid-air Vaskularisasi jaringan. Aliran darah yang memasok ke jaringan (distribusi regional) Pengikatan obat oleh material hayati Mekanisme transport

TOLOK UKUR
Tolok ukur distribusi adalah Volume Distribusi (Vd)

amount of drug in body Vd plasma drug concentration

VOLUME OF DISTRIBUTION FOR SOME DRUGS DRUG Vd (L) cocaine 140 clonazepam 210 amitriptyline 1050 amiodarone ~5000

VOLUME DISTRIBUSI

Vd bukan volume sebenarnya ruangan yang ditempati obat ---- Vd semu Misal : Vd = 50 L bukan berarti obat menempati ruangan bervolume 50 L, karena tidak semua obat berada dalam darah.

Volume Distribusi

Dari definisi tsb jelaslah bahwa Vd tidak menunjukkan volum ruangan dalam tubuh yang ditempati oleh obat, kecuali jika obat hanya terdistribusi dalam darah. Obat yang hanya terdistribusi dalam darah adalah merah tripan dan biru evans. Dalam patologi klinik biru evans digunakan untuk mengukur volume plasma.

Vd dapat digunakan untuk mengetahui sejauh mana distribusi obat dalam tubuh.
Contoh Obat X diberikan pada orang dewasa normal dengan BB = 70 Kg

Vd = 5 L (4,3%BB) ---- Obat terdistribusi dalam sirkulasi sistemik Vd= 10-20L (15-27%BB) ---- terdistribusi dalam cairan ekstraseluler (CES) Vd = 25-30 L (35-42%BB) ---- terdistribusi dalam cairan intraseluler (CIS) Vd = 40 L (60%BB) ---- terdistribusi dalam seluruh cairan badan Vd > 100-200 L, ---- terdistribusi sampai pada jaringan sekunder

Vd merupakan parameter individual obat pada pasien dengan BB tertentu. Jika Vd dinyatakan L/KgBB adalah koefisien distribusi. Koefisien distribusi berlaku umum untuk :

Postur tubuh normal Tidak obesitas Tidak udema

Pengikatan Obat Oleh Material Hayati

SIFAT : Reversibel : Mudah lepas karena ikatannya lemah (ikatan : ionik, hidrofobik, hidrogen, Van der walls)

Non Spesifik : Obat dapat diikat oleh molekul protein pada tempat yang sama

FUNGSI KOMPLEKS OBAT-PROTEIN antara lain :

Transport senyawa biologis,

Contoh : pengangkutan O2 oleh Hb. Fe oleh transferin

Detoksifikasi keracunan logam berat

Contoh : pada kasus keracunan Hg, Hg diikat secara kuat oleh gugus SH protein sehingga efek toksiknya dapat dinetralkan.

Mempengaruhi sistem distribusi obat membatasi interaksi obat reseptor, menghambat metabolisme dan ekskresi obat memperpanjang masa kerja obat
Contoh : Suramin, obat antitripanosoma yang diberikan dosis tunggal IV mencegah serangan penyakit tidur 2-3 bulan, karena ukuran molekul besar tidak dapat melewati filtrasi glomerulus dan ikatan kompleks Suramin-Protein plasma cukup kuat kompleks terdisosiasi sangat lambat melepas obat bebas sedikit demi sedikit.

Plasma

Extracellular water

Plasma protein

Tissue protein

drug

1. Jumlah tempat pengikatan

Semakin banyak tempat pengikatan pada molekul protein ---- Semakin banyak pula obat yang mampu diikat. Pada umumnya 1 tempat pengikatan dapat ditempati oleh 1 atau 2 molekul obat. nD + P D(n)-P

2. Kadar Protein
Jika kadar protein meningkat, maka jumlah obat yang diikat oleh protein juga meningkat sampai suatu saat peningkatan kadar protein tidak lagi berpengaruh terhadap jumlah obat yang diikat.

Fraksi obat terikat (fb)

Plasma albumin (g/100ml)

Fraksi obat terikat (fb)

Pada kadar protein tetap, peningkatan kadar obat akan menurunkan fraksi obat yang terikat

Kadar Obat

Pengikatan obat oleh protein plasma dan jaringan dapat memberikan penjelasan mengapa kadar total obat yang tinggi dalam darah belum tentu mempunyai keefektifan yang tinggi

MENGAPA ???
Respon biologis ditentukan oleh kadar OBAT BEBAS dalam darah bukan kadar total obat dalam darah

Jika kadar protein dalam darah turun, maka jumlah obat yang terikat juga turun dan hal ini mengakibatkan kadar obat bebas naik. Berkurangnya kadar protein dalam plasma dijumpai pada :

Keadaan
Penyakit hati Trauma

Mekanisme
Menurunnya sintesis protein Meningkatnya katabolisme protein

Luka bakar
Penyakit ginjal

Distribusi albumin ke dalam ruang ekstravaskuler

Eliminasi protein berlebihan

4. Afinitas Obat-Protein
K1 D + P ----------- D-P K2

DP K1 KA K 2 DP

K 2 DP KD DP K1
KA adalah tetapan Kecepatan asosiasi, KD adalah tetapan kecepatan disosiasi jika KA naik, maka [DP] juga meningkat.

KA dan KD adalah ukuran afinitas

fu : fraksi obat unbound (bebas) D D fu DT D D - P

fb : fraksi obat bound (terikat)

D - P D - P fb DT D D - P

D1 +

P ----------- D1-P + D2 ----------- D2-P

 Afinitas

obat yang didesak (D1) terhadap protein sangat tinggi (fraksi obat yang terikat > 80%) obat yang terdesak kecil

Vd

Pendesakan obat dari ikatannya dgn protein yang mempunyai arti klinis dan perlu diwaspadai
Obat/ senyawa yang didesak Obat yg mendesak akibat
Pendarahan

Warfarin & jenis Asam antikoagulan kumarin mefenamat Fenil butazon Tolbutamid (hipoglikemik) Bilirubin Fenilbutazon Salisilat Sulfonamid Salisilat Sulfonamid

Koma hipoglikemik Kernicterus

Suatu obat dapat disimpan dalam jaringan khusus, penyimpanan ini bersifat reversibel. Banyaknya obat yang tersimpan tergantung pada afinitas konstituen sel jaringan terhadap obat dan suplai darah ke jaringan. Contoh : Vitamin B12 disimpan di dalam hati. Iodium diambil dari darah oleh kelenjar gondok kemudian disimpan sebagai hormon tiroid. Turunan barbiturat disimpan dalam jaringan lemak, yang nantinya akan dilepaskan secara perlahan-lahan.

 Perpindahan

obat menembus plasenta terutama terjadi secara difusi sederhana. Faktor penentu kecepatan dan banyaknya obat yang ditransfer ke dalam janin ditentukan oleh :

Kelarutan obat dalam lipid pKa Pengikatan obat oleh protein baik dalam ibu (induk) ataupun dalam janin.

MATERNAL-FETAL DISTRIBUTION

Mother
Polar drug

Fetus

Non-polar drug

Non-polar drug

Polar metabolite

Polar metabolite

Contoh obat yg dapat menembus plasenta

Secara difusi sederhana : hampir semua hipnotik, anestetik, glikosida jantung, kortikosteroid, obat hipotensif, simpatomimetik, sulfonamid, dan antibiotik pd umumnya. Secara transport aktif : Vit.B, asam amino, ion organik dan senyawa turunan pirimidin. Derajat pengaruh obat thd janin, ditentukan oleh : jenis obat, dosis dan waktu pemberian.

Jika obat diberikan pd trimester pertama akan mengganggu perkembangan organ, jika diberikan pd trimester akhir akan mengganggu fungsi vital fetus. Contoh tragedi TALIDOMID

Pemberian androgen mengakibatkan maskulinisasi janin wanita. Penggunaan tetrasiklin berlebihan menyebabkan pewarnaan kuning (coklat) pada gigi. Pemberian morfin selama melahirkan menyebabkan asfixia Pemberian antikoagulan dpt menyebabkan pendarahan fatal pd bayi yang baru lahir Pemberian antidiabetik golongan sulfonilurea menyebabkan hipoglikemia

Otak merupakan organ yang sulit ditembus oleh obat, karena ada semacam penghalang yaitu Blood-BrainBarrier (BBB). Penghalang ini sebenarnya perpanjangan sel khusus di dalam otak yang disebut : astrosit. Obat-obat yang sangat larut lipid dengan mudah menembus penghalang masuk ke otak dan menimbulkan efek, contoh : barbiturat, anestetika. Glukosa sangat sukar larut dalam lipid, sehingga masuk ke dalam sel otak melalui transport aktif.

9. Redistribusi

Perpindahan obat ke jaringan lain. Contoh : TIOPENTAL

pKa (7,6), nilai P lemak/air 100 (log P=2) dalam plasma pH darah (7,6), bentuk molekul 50% kelarutan dalam lemak besar. Pemberian dosis tunggal IV obat cepat didistribusikan ke jaringan otak (SSP) terjadi efek anestesi (awal kerja obat cepat) namun durasinya pendek.

MENGAPA ???

Tiopental cepat terakamulasi dalam depo lemak kadar obat dalam plasma turun drastis. JADI : durasi yang pendek ini bukan karena mengalami biotransformasi yang intensif TETAPI karena redistribusi ke dalam otot, kulit dan jaringan lemak

Time course of thiopental in blood and tissues after intravenous administration.

TERIMA KASIH ATAS PERHATIANNYA