Likuida Suspensi
Likuida Suspensi
Oleh :
Tristiana Erawati M.
2007
PUSTAKA :
1. Remington,2000, The Science and Practice of Pharmacy,
28th ed, Philadelphia, pp 316 -322, 335 355
2. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., 1989,
Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System, Vol. 2,
Marcel Dekker Inc., New York, pp 231- 261, 265 314 ,
317 - 333
3. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., 1996,
Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System, Vol. 1,
Marcel Dekker Inc., New York, pp 17-50, 153-207, 211281, 287-312
4. Aulton M.E., 1996, Pharmaceutics: The Science of
Dosage Form Design, Churchill Livingstone, New York.
pp 269-281
DEFINISI
SUSPENSI
Sistim dua fase, satu fase terdistribusi/ terdispersi sebagai
partikel (padat) didalam fase kedua atau fase kontinyu
(cair). Fase terdispersi disebut sebagai fase dalam
sedangkan fase kontinyu disebut sebagai fase luar (ukuran
partikel fase terdispersi 0,5 m atau lebih)
SEDIAAN SUSPENSI ?
PREFORMULATION
Pada tahap awal formulator harus mengetahui sifat
fisikokimia dari bahan aktif
FORMULASI SUSPENSI
A. Kontrol ukuran partikel
Ukuran partikel bahan aktif harus halus, bila
ukuran partikel > 5m gritty texture
Ukuran partikel suspensi dapat berubah/
bertambah besar dari pada saat produksi/
fabrikasi karena adanya perubahan kelarutan
bahan aktif akibat suhu.
Parasetamol, makin meningkat suhu maka
kelarutan makin tinggi sedangkan pada
penurunan suhu terjadi rekristalisasi tumbuh
kristal
B. Bahan Tambahan
Pertimbangan pemilihan bahan tambahan
1.
2.
3.
4.
Surfaktan :
Anionik : sodium lauryl sulphate (SLS), dioctyl sodium
sulphosuccinate (docusate sodium)
Non ionik : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span)
Penggunaan surfaktan sbg wetting agent sampai 0,1%
oral
topikal
Spreading wetting
Cairan yang kontak dengan substrat/zat padat menyebar
dan menggantikan udara di permukaan substrat/zat padat.
Bila cairan menggantikan kedudukan seluruh udara dari
permukaan, maka dikatakan cairan membasahi permukaan
dengan sempurna
Spreading coefficient :
SL/S = SA - ( SL + LA )
Cairan menyebar secara spontan bila nilai SL/S positif
LA
Udara (A)
Cairan
(L)
SA
SL
B
Substrat (S)
Gambar : Spreading wetting
(L) cairan, menyebar dari C ke B menutupi area A
SA : energi bebas interfacial per unit area dari substrat dlm
keseimbangan dgn cairan-udara jenuh diatasnya
LA : energi bebas interfacial per unit area dari cairan dlm
keseimbangan dgn cairan-udara jenuh
SL : energi bebas interfacial per unit area dari interface
cairan/substrat
33
32
31
30
22
c. Contact angle
Contact angle (sudut kontak), adalah sudut
yang terbentuk oleh cairan bila berada pada
keseimbangan dengan fase lain.
Tetesan cairan pada saat berhenti diatas
bahan padat adalah bentuk yang dihasilkan
oleh kontrol tiga gaya yaitu, surface
tension dari cairan, surface tension dari zat
padat dan interfacial tension antara cairan
dan zat padat.
Nilai sudut kontak digunakan untuk
mengevaluasi wetting properties
SL
1.0
60.1
120o
3.0
49.8
113o
5.0
45.1
104o
8.0
40.6
89o
10.0
38.6
80o
12.0
37.9
71 o
15.0
35.0
63o
20.0
32.4
54o
25.0
29.5
50o
Rumus Young :
S = L/S + L cos
S : surface tension of solid
L/S : interfacial tension of liquid/solid
L : surface tension of liquid
: contact angle
S - L/S
Cos = -------------
L
Cos = 1 pembasahan sempurna
2. ZETA POTENTIAL
Electrical charges, terbentuk pada partikel yang tersuspensi
oleh karena ionisasi pada permukaan zat padat, adsopsi
molekul surfaktan pada permukaan zat padat atau adsorpsi
elektrolit yang terlarut oleh permukaan zat padat
+
+
+
+
+
+
b
- -
c
-
- c
VT = VR + VA
VT : total energy interactions
VR : total repulsive force
VA : total attractive force
Over-flocculation tidak dikehendaki karena, tumbuh partikel
yang sangat besar, menggangu uniformity, viskositas dan
penampilan sediaan controlled flocculation
4. FLOCCULANT
Fungsi flokulan adalah menurunkan electrostatic repulsive
force atau menambah interparticle attraction
Bahan flukolan : elektrolit, surfaktan atau polymer
Elektrolit
Efisiensi agregasi meningkat dgn meningkatnya valensi ion,
efisiensi agregasi ion trivalen > divalen > monovalen
Garam dan anionik surfaktan flocculated suspension
Efisiensi flukulan ammonium klorid > kalium klorid >
sodium klorid
Inorganic electrolyte
Murah tetapi kurang efektif,
Efektifitas dipengaruhi valensi dari elektrolit
Contoh :
trisodium phosphate
aluminum potassium sulfate (alum)
aluminum chloride
sodium chloride
Surfaktan
Ionik dan nonionik surfaktan
Efek flokulasi oleh surfaktan tergantung dari sifat
fisikokimia dan konsentrasinya
Surfaktan teradsopsi pada EDL netralisasi atau
pembalikan muatan penurunan zeta potential
Polimer
Polimer bekerja sebagai flocculating agent : sebagian
rantai polimer (rantai hidrokarbon) teradsopsi pada solidliquid interface, dan bagian yang lain (gugus polar) berada
dalam medium
Fenomena adsorpsi polimer dipengaruhi, suhu, solvent
dan permukaan adsorben
5. PENGENDAPAN (Sedimentation)
Hukum Stokes :
d 2 ( o ) g
V = ------------------18
V = sedimentation velocity
d = particle diameter
= particle density
o = medium density
g = gravitation constant
= viscosity of continuous external phase
6. RHEOLOGY
Pemilihan tipe aliran sediaan tergantung pada stabilitas
sistem dan kemudahan penggunaan
Newtonian atau non-Newtonian (psuedoplastic,
plastic, thixotropic,dilatan)
Pseudopastic :
Shear stress meningkat hambatan mengalir berkurang
sediaan lebih encer ( koloid, larutan polimer)
Plastic :
Pada shear stress yang rendah tidak mengalir, sampai
shear stress sama atau lebih besar dari yield value
Thixotropic :
Rate of shear tergantung shearing stress yang diberikan
Dilatant :
Hambatan mengalir meningkat dgn meningkatnya shearing
stress
Hal 11 bawah
Starch/amilum
Dikombinasi dengan tragacanth atau Na-CMC.
Sodium starch glycollate (Explotab, Primojel),
derivat amilum kentang
Bentonite
Penggunaan untuk sediaan topikal 2-3% sediaan
calamine lotion
Veegum
Konsentrasi penggunaan 5%,
stabil pada pH 3.5-11
Menghasilkan aliran thixotropic dan plastic dgn yield
value yang besar.
Hectorite
Mirip bentonite, konsentrasi penggunaan 1-2%,
untuk topikal dan peroral
8. BUFFERS
Alasan penggunaan dapar :
Bahan aktif asam atau basa lemah ; sifat fisikokimia,
efektifitas dan stabilitas dipengaruhi perubahan pH
lingkungannya
Demikian juga :
organic excipients,
preservatives,
suspending agent,
chelating agent
Dapar bentuk garam flocculating agent
Rentang pH efektif
1. NH4Cl
2. Diethanolamine
3. Triathanolamine
4. Boric
5. Carbonic
6. Phosphoric
7. Glutamic
8. Succinic
9. Malic
10. Tartaric
11. Glutaric
12. Aconitic
13. Citric
14. Acetic
15. Benzoic
16. Lactic
17. Glyceric
18. Gluconic
8,5 10,5
8 10
6 8,5
8,5 10,5
5,5 7,5 and 9,5 11,5
1 3 ; 6 8,5 and > 11
2 5,5 and 8,5 10,5
37
2,5 6
25
3,5 6,5
1,8 6,3
2 6,5
3,8 6
3,2 5,2
35
2,5 4,5
2,6 4,6
10. PRESERVATIVES
Sediaan oral maupun topikal hrs bebas dari mikroba patogen ;
E-coli, pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus,
candida albicans, aspergillus niger, salmonella species
Mikroba (bakteri, jamur, yeast/kapang) selain
merugikan pasien dpt merubah sifat fisika-kimia sediaan
Perubahan sifat fisika-kimia pada sediaan :
Fisik : warna, viskositas, reologi, gas dan bau
Kimia : hydrolisis, pengawet tidak efektif, pH
Pedoman pengawetan :
1. Riwayat bahan yang sama atau mirip
2. Rute penggunaan
3. Desain kemasan
4. Frekuensi penggunaan
5. Proses fabrikasi
6. Lama penyimpanan
Kombinasi pengawet ada beberapa mikroba dlm sediaan
Jenis pengawet : alkohol
asam
ester
ammonium kuarterner
derivat fenol
donor formaldehid
11. SEQUESTRANTS
Chelating agent mengikat logam bebas dalam
sediaan
Contoh :
asam dan Na EDTA
asam sitrat
asam glutamik
Logam bebas katalis reaksi oksidasi
12. ANTIOXIDANT
Bahan aktif atau bahan tambahan ada yg mudah teroksidasi
Oksidasi dapat mengakibatkan : penurunan potensi/efek
terapi, perubahan warna, bau, rasa viskositas sediaan dll
Beberapa bahan aktif dapat mengalami autooksidasi (reaksi
radikal bebas yang dipicu oleh radiasi UV dan dgn adanya
sedikit oksigen).
Autooksidasi dapat dikatalisa oleh ion2 logam
Penggolongan antioksidan :
1. True antioxidant (mencegah/memutus rantai reaksi radikal
bebas); BHA, tocopherol, alkyl gallate
2. Reducing agent (memiliki potensial redox lebih rendah);
Na-bisulfit, asam askorbat
Larut minyak
Butylated hydroxy anisole (BHA)
Butylated hydroxy toluene (BHT)
Propyl gallate
Tocopherol
Hydroqunone
14. FRAGRANCE
Tujuan penggunaan :
1. Aseptabilitas menutupi bau yg tidak enak
2. Estetika
3. Identitas
Sifat kimia bahan aktif dapat mempengaruhi efektifitas
fragrance; aldehidic fragrance >< amine primer drug
ester-fragrance >< pH tinggi
Penggunaan fragrance dalam jumlah minimum ~ 0,5 %
Pemilihan dan jumlah berdasarkan trial and error
Umumnya bentuk minyak, tidak larut air,
dilarutkan dengan co-solvent atau solubilizer lain
PREPARATION OF SUSPENTION
(on laboratory or small pilot batch)
1. Drug dispersion
2. Preparation of structure vehicle and addition of drug
3. Addition of other formula adjuncts
4. Deaeration, followed by making up to final volume
5. Homogenization
6. In-process testing
7. Transfer and filling
1. Drug dispersion
Untuk memudahkan dispersi, bahan aktif ditambah
larutan pekat wetting agent dlm sedikit pembawa
dilewatkan colloid mill pembasahan optimal
Alkohol atau gliserin dapat digunakan pada tahap
awal pendispersian partikel membantu penetrasi
pembawa kedalam massa serbuk
Atau bahan aktif didispersikan dgn cara menambahkan
perlahan-lahan kedalam air atau sistem air-gliserin
mengandung wetting agent
5. Homogenization
Terakhir, suspensi dilewatkan colloid mill atau homogenizer
mengecilkan ukuran partikel yang beraglomerasi
6. In-process testing
Sebagian besar tes-tes evaluasi dilakukan terhadap suspensi
untuk menjamin kualitas dari produk
PP MEASURING CUPS/SPOONS
EVALUATION OF A SUSPENTION
1. Sediment parameter
2. Ease of redispersibility
3. Rheological measurement and viscosity
4. Zeta potential measurement
5. Particle size measurement
6. Centrifugation
7. pH measurement
8. Density measurement
9. Dissolution
10.Preservative efficacy test
11. Safety test
1. Sediment parameter
A. Sedimentation volume :
F =
Vu
------ X 100
Vo
F = sedimentation volume
Vu = volume of sediment
Vo = volume of suspension before settling
B. Degree of flocculation :
F
= --------F
F = sedimentation volume of the
deflocculated suspension
2. Ease of redispersibility
Stanko and Dekay :
100 ml suspension (wadah silinder)
diputar 360o, 20 rpm
Jumlah putaran yg diperlukan tidak ada endapan
Dekay and Lesschaft :
kocok 90o arc
7. pH measurement
8. Density measurement
Picnometer suhu tertentu
DRY SYRUP/
RECONSTITUABLE SUSPENTION/
FOR ORAL SUSPENSION
Ampicillin
Cephalexin
Dicloxacillin
Erythromycin
Penicillin V potassium
B. Bahan Tambahan :
Suspending agent
Wetting agent
Sweetener
Preservative
Flavor
Buffer, Color
Anticaking agent
Flocculating agent
Solid diluent
Antifoaming
Granule disintegrant
Antioxidant, lubricant
C. Suspending agent :
Syaratnya mudah terdispersi dikocok dgn tangan
D Sweetener
Sukrosa pemanis
pengisi
pembawa minyak menguap
Mannitol, dextrose, sodium saccharin
Aspartame tidak tahan panas
E Wetting Agent
Umum : polysorbate 80, sodium lauryl sulfate
Pengawet : Na-benzoate
Dapar
: Sodium citrate
2. GRANULATED PRODUCT
3. COMBINATION PRODUCT:
BAHAN YANG TIDAK TAHAN PANAS (FLAVOR), DI TAMBAH
KAN SETELAH PENGERINGAN GRANUL
GRANULATED PRODUCT
1. REDUKSI UKURAN PARTIKEL :
4. GRANULASI :
PADA CAMPURAN NO. 3, DILAKUKAN PEMBENTUKAN
GRANUL DGN MESH SIZE TERTENTU ( dng cairan
pembentuk masa granul )
5. PENGERINGAN :
GRANUL HSL LANGKAH NO. 4 DIKERINGKAN SAMPAI %
MOISTURE CONTENT TERTENTU (TRAY OVEN ATAU FLUID
BED DRIER)
PARAMETER KRITIS : - TEMPERATUR
- WAKTU PENGERINGAN
6. MILLING :
HASIL PENGERINGAN ----> DISTRIBUSI UKURAN PARTIKEL
ADVANTEGE
DISADVANTAGE
POWDER
BLEND
GRANULATED
PRODUCT
COMBINATION
POWDER &
GRANULATION
NONSEGREGATING MIX OF
GRANULAR & NON
GRANULAR INGREDIENT
GULA
PENGAWET
DAPAR
SUSPENDING AGENT
PENGENTAL
DALAM MIXER
SCREENING DGN
OSCILATING GRANULATOR
MASA GRANUL
MASA GRANUL DASAR
PENGERINGAN: OVEN/FBD
GRANULAT I
BAHAN AKTIF
KARANTINA
KARANTINA
KARANTINA
Q.C