SEDIAAN

SUSPENSI
Oleh : Tristiana Erawati M. 2013 - 2014

Sediaan Suspensi :
Sediaan cair yang mengandung satu atau lebih bahan aktif padat (tidak larut) yang terdispersi dalam medium cair (umumnya air)
Ukuran partikel > 1 m

Mengendap
Colloids :

Ukuran partikel 1 nm 1 m
Tidak mengendap karena gerak brown

Pembagian Sediaan Suspensi Berdasarkan Cara Penggunaan Oral Aqueous Suspensions Dry Syrup/ For Oral Suspensions/ Reconstituable Suspensions Topical Suspensions

Alasan bahan aktif diformulasi bentuk Suspensi 1. Pasien sulit menelan obat bentuk tablet, kapsul 2. Bahan aktif sukar larut dalam air 3. Bahan aktif bentuk terlarut berasa pahit 4. Lebih stabil secara kimia daripada bentuk terlarut 5. Lebih siap secara bioavailabilitas daripada bentuk tablet atau kapsul

Karakteristik fisik suspensi yang baik :

1. Tetap homogen dalam waktu tertentu 2. Endapan yang terbentuk mudah diredispersi 3. Viskositas cukup (terlalu tinggi sulit dituang, terlalu rendah cepat mengendap dosis homogen) 4. Partikel harus kecil dan uniform untuk mendapatkan sediaan yang halus, akseptabel bebas dari gritty texture (berpasir)

Sediaan SUSPENSI yang bermutu stabil, efektif, aman, akseptabel

Faktor yang diperhatikan pada formulasi sediaan suspensi : 1. Homogenitas dosis 2. Proses pengendapan 3. Tidak terjadi pemadatan endapan 4. Proses agregasi partikel suspensi 5. Kemudahan pendispersian 6. Menutupi bau dan rasa yang tidak enak

Penyusunan formula sediaan suspensi dengan pembawa air, melibatkan teori teori:
wetting surface tension zeta potential agregasi dan caking Floculant Pengendapan Rheoligy

LANDASAN TEORI :
1. WETTING Pembasahan (wetting) partikel padat adalah pengusiran udara pada permukaan partikel oleh cairan
LA Air (A) Likuid (L) SA
B

A
C

SL

Solid (S)

Gambar : Spreading wetting

2. CRITICAL SURFACE TENSION (CST):

CST cairan CST partikel padat spreads readily Bahan yang memiliki CST < 30 dynes/cm2 memerlukan wetting agent CST beberapa serbuk : Sulfadiasin 33 Aspirin 32 Asam salisilat 31 Sulfur 30 Magnesium stearat 22

 Contact angle Tetesan cairan berhenti diatas bahan padat hasil kontrol tiga gaya yaitu, surface tension dari cairan surface tension dari zat padat interfacial tension antara cairan dan zat padat.

Cos = 1 pembasahan sempurna

Proses pembasahan terjadi : - penurunan tegangan permukaan cairan - penurunan tegangan interfacial cairan/zat padat

CARA MENGETAHUI BAHAN AKTIF MEMERLUKAN PEMBASAH

1. SERBUK DITETESI AIR

2. SERBUK DITABURKAN DIATAS PERMUKAAN AIR

3. ZETA POTENTIAL
a b
+ + + + + +

- -

+ - + a b c d Gambar : electrical double layer pada permukaan antara dua fase

Electrical charges, terbentuk karena pada permukaan zat padat terjadi: - ionisasi - adsopsi molekul surfaktan - adsorpsi elektrolit yang terlarut
Bila zeta potential relative tinggi 25 mV atau lebih, partikel terdispersi deflocculated
Sebaliknya bila zeta potential relativ rendah < 25 mV, partikel bergabung flocculated

4. AGGREGATION and CAKING

Suspensi secara termodinamik tidak stabil, bila lama tidak dikocok partikel agregasi, mengendap, dapat caking

Caking tidak dapat diatasi hanya dengan pengecilan ukuran partikel dan peningkatan viskositas medium

diatasi dengan flokulasi partikel bergabung dalam ikatan yg lemah & longgar, cepat mengendap, membentuk volume endapan yang besar tetapi mudah diredispersi

5. FLOCCULANT Fungsi flokulan menurunkan electrostatic repulsive force atau menambah interparticle attraction Flocculating agent: Elektrolit; Valensi ion meningkat Efisiensi agregasi
(ion trivalen > divalen > monovalen)

Surfaktan Polimer

Surfaktan teradsopsi pada EDL netralisasi atau pembalikan muatan penurunan zeta potential
Fenomena adsorpsi polimer dipengaruhi, suhu, solvent dan permukaan adsorben

Over-flocculation tidak dikehendaki karena, tumbuh partikel yang sangat besar, menggangu uniformity, viskositas dan penampilan sediaan controlled flocculation

6. PENGENDAPAN (Sedimentation)
Hukum Stoke :

d2 ( o ) g
V = ------------------18

V = sedimentation velocity d = particle diameter = particle density o = medium density g = gravitation constant = viscosity of continuous external phase

Ukuran partikel (bahan padat yang tidak larut) tidak homogen

Suspensi homogen

Awal pengendapan

Caking

7. RHEOLOGY Pemilihan tipe aliran sediaan tergantung pada stabilitas sistem dan kemudahan penggunaan Suspensi non-Newtonian (psuedoplastic, plastic, thixotropic,dilatan) Pseudopastic : Shearing stress meningkat hambatan mengalir berkurang sediaan lebih encer (koloid, larutan polimer) Plastic : Pada shearing stress yang rendah tidak mengalir, sampai shearing stress sama atau lebih besar dari yield value Thixotropic : Rate of shear tergantung shearing stress yang diberikan Dilatant : Hambatan mengalir meningkat dgn meningkatnya shearing stress

TAHAPAN FORMULASI SEDIAAN SUSPENSI

Praformulasi

Pembuatan

Evaluasi

PRAFORMULATION
Pada tahap awal formulator harus mengetahui sifat fisikokimia dari bahan aktif
Organoleptis kemurnian ukuran partikel bentuk dan surface area muatan static kelarutan konstanta ionisasi sifat kristal dan polimorf stabilitas kimia dan fisika stabilitas padat dan dalam air densitas absolut dan bulk hygroskopisitas

kecepatan melarut
koefisien partisi koefisien partisi

flow ability
excipient compatibility

FORMULASI SUSPENSI
A. KONTROL UKURAN PARTIKEL
Ukuran partikel bahan aktif harus halus, bila ukuran partikel > 5m gritty texture
Ukuran partikel suspensi dapat berubah/ bertambah besar dari pada saat produksi/fabrikasi karena adanya perubahan kelarutan bahan aktif akibat suhu. Parasetamol, makin meningkat suhu maka kelarutan makin tinggi sedangkan pada penurunan suhu terjadi rekristalisasi tumbuh kristal

B. BAHAN TAMBAHAN
Pertimbangan pemilihan bahan tambahan 1. 2. 3. 4. Compatibility with the drug Stability at a specific pH and temperature Compatibility with other adjuvant Cost

Jenis bahan tambahan 1. DISPERSING AGENT : wetting agent,

deflocculating or true dispersing agent, protective colloid, inorganic electrolyte

WETTING AGENT Solvent (dapat sbg wetting agent) : alkohol, gliserin,

propilen glikol, polietilen glikol

Surfaktan :
Anionik : sodium lauryl sulphate (SLS), dioctyl sodium sulphosuccinate (docusate sodium) Non ionik : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span)

Penggunaan surfaktan sbg wetting agent sampai 0,1% oral : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span)
topikal : sodium lauryl sulphate, dioctyl sodium sulphosuccinate

surfaktan yang sesuai sebagai wetting agent memiliki HLB 7-9

Kerugian surfaktan : foam, deflocculated system

Efek surfaktan terhadap tegangan permukaan dan sudut kontak

Concentration (m X 106) SL

1.0
3.0

60.1
49.8

120o
113o

5.0
8.0 10.0 12.0 15.0 20.0 25.0

45.1
40.6 38.6 37.9 35.0 32.4 29.5

104o
89o 80o 71 o 63o 54o 50o

Perhatian pada pemilihan surfaktan 1. Compatible 2. Should be used in minimum amount necessary 3. Excessive amount may lead to foaming, solubilization, unpleasant taste and odor

Hydrophilic colloids :
Acasia, bentonite, tragacanth, alginate, cellulose derivate protective colloids, membungkus partikel padat hydrophobic dengan cara multimolecular layer Kerugian : deflocculated system terutama pada konsentrasi rendah

Deflocculating or true dispersing agent

Polymerized organic salts of sulfonic acid (aryl-alkyl) polyelectrolyte (kurang aman untuk penggunaan internal) Yang banyak digunakan : lecithin

Protective colloid
Increase strength of double layer through hydrogen bounding, reduce molecular interaction aid in dispersion

Inorganic electrolyte
Murah tetapi kurang efektif, Efektifitas dipengaruhi valensi dari elektrolit

Contoh : trisodium phosphate aluminum potassium sulfate (alum) aluminum chloride sodium chloride

2. SUSPENDING AGENT/ VISCOSITY MODIFIERS

Hydrocolloids meningkatkan viscositas air, dengan mengikat atau dengan menjebak molekul air diantara rantai intertwined macromolecular menghambat pergerakan air

Vinkositas meningkat hambatan sedimentasi stabilitas fisik suspensi meningkat

Hydrocolloids (4 katagori), penggunaan sbg suspending agent tunggal atau kombinasi

Ideal suspending agent : 1. It should produce a structured vehicle 2. It should have high viscosity at low shear 3. Its viscosity should not be altered by temperature or on aging 4. It should be able to tolerate electrolytes and should be applicable over a wide pH range 5. It should exhibit yield stress 6. It should be compatible with other formula excipients 7. It should be nontoxic

a. Polysaccharides and gums :

Alginate, (alginic acid) Penambahan CaCl2 Ca-alginate viskositas meningkat

Starch/amilum

b. Water-soluble cellulose ( cellulose derivate) :

Methylcellulose (Celacol) Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250) Sodium carboxymethylcellulose (Edifas, Cellosize) Microcrystalline cellulose (Avicel)

c. Hydrated silicate (clays) :

Bentonite Penggunaan untuk sediaan topikal 2-3% sediaan calamine lotion Veegum Konsentrasi penggunaan 5%, stabil pada pH 3.5-11 Menghasilkan aliran thixotropic dan plastic dgn yield value yang besar.

Hectorite
Mirip bentonite, konsentrasi penggunaan 1-2%, untuk topikal dan peroral

d. Carboxypolymethylene (Carbopol/carbomer) = Synthetic Polymer

Sintetis, co-polimer dari acrylic acid dan allyl sucrose Penggunaan sampai 0,5% umumnya untuk topikal grade tertentu dapat digunakan untuk peroral Dispersi dlm air bersifat asam, viskositas rendah Peningkatan pH 6-11 viskositas tinggi

e. Colloidal silicon dioxide (Aerosil, Cab-O-Sil)

Dispersi dlm air agregat dgn jaring2 tiga dimensi Penggunaan sampai 4% untuk sediaan topikal, dapat sbg thickening agent pada suspensi non aqueous

3. BUFFERS (DAPAR)
Alasan penggunaan dapar : Bahan aktif (asam atau basa lemah) ; sifat fisikokimia, efektifitas dan stabilitas dipengaruhi perubahan pH lingkungannya Demikian juga : organic excipients, preservatives, suspending agent, chelating agent Dapar bentuk garam flocculating agent

Kriteria pemilihan dapar : 1. Kapasitas dapar sesuai dengan range p H yg diinginkan 2. harus kompatibel dengan flocculating agent yg digunakan 3. Harus aman secara biologis 4. Tidak /sedikit efek mengganggu stabilitas atau efektifitas sediaan 5. Tidak mengganggu, flavor, fragrance atau warna sediaan

Dapar yang umum digunakan dlm sediaan farmasi Dapar

1. NH4Cl 2. Diethanolamine 3. Triathanolamine 4. Boric 5. Carbonic 6. Phosphoric 7. Glutamic 8. Succinic 9. Malic 10. Tartaric 11. Glutaric 12. Aconitic 13. Citric 14. Acetic 15. Benzoic 16. Lactic 17. Glyceric 18. Gluconic

Rentang pH efektif
8,5 10,5 8 10 6 8,5 8,5 10,5 5,5 7,5 and 9,5 11,5 1 3 ; 6 8,5 and > 11 2 5,5 and 8,5 10,5 37 2,5 6 25 3,5 6,5 1,8 6,3 2 6,5 3,8 6 3,2 5,2 35 2,5 4,5 2,6 4,6

4. HUMECTANTS AND CO-SOLVENT

Untuk mencegah kristalisasi bahan terlarut dalam suspensi mencegah cap locking Co-solvent meningkatkan kelarutan molekul elektrolit lemah dan non polar (pengawet, antioksidan, flavor, fragrance) Bhn aktif tidak boleh larut dalam co-solvent Yang sering digunakan, alkohol, propilenglikol, polietilenglikol, 1,3-butilenglikol

5. PRESERVATIVES
Sediaan oral maupun topikal hrs bebas dari mikroba patogen; E-coli, pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus, candida albicans, aspergillus niger, salmonella species Mikroba (bakteri, jamur, yeast/kapang) selain merugikan pasien dpt merubah sifat fisika-kimia sediaan

Perubahan sifat fisika-kimia pada sediaan : Fisik : warna, viskositas, reologi, gas dan bau Kimia : hydrolisis, pengawet tidak efektif, pH

Pengawetan diperlukan dlm sediaan suspensi karena: 1. Mengandung karbohidrat dan solvent yang polar 2. Ada sumber kontaminasi; perlakuan pada wadah, peralatan, komponen bahan pengemas, operator
Selain ditambah pengawet fabrikasi dan pengemasan harus sesuai GMPs

Faktor yang mempengaruhi efektifitas pengawet: 1. Kelarutan dalam air 2. Partisi dalam fase polar dan nonpolar 3. Disosiasi pada perubahan pH 4. Interaksi dengan bahan lain dalam formula

Pedoman pengawetan: 1. Riwayat bahan yang sama atau mirip 2. Rute penggunaan 3. Desain kemasan 4. Frekuensi penggunaan 5. Proses fabrikasi 6. Lama penyimpanan
Kombinasi pengawet beberapa jenis mikroba dlm sediaan Jenis pengawet : alkohol asam ester ammonium kuarterner derivat fenol donor formaldehid

6. SEQUESTRANTS
Chelating agent mengikat logam bebas dalam sediaan
Logam bebas katalis reaksi oksidasi

Contoh chelating agent: asam dan Na EDTA asam sitrat asam glutamik

7. ANTIOXIDANT
Bahan aktif atau bahan tambahan ada yg mudah teroksidasi

Oksidasi dapat mengakibatkan : penurunan potensi/efek terapi, perubahan warna, bau, rasa viskositas sediaan dll
Beberapa bahan aktif dapat mengalami autooksidasi (reaksi radikal bebas yang dipicu oleh radiasi UV dan dgn adanya sedikit oksigen) dapat dikatalisa oleh ion2 logam

Anti oksidan : larut air dan larut minyak

Bahan-bahan antioksidan yg umum digunakan

Larut air
Na-bisulfit Na-metabisulfit Na-thiosulfat Thioglyserol Thiourea Cystein HCl Asam askorbat

Larut minyak
Butylated hydroxy anisole (BHA) Butylated hydroxy toluene (BHT) Propyl gallate Tocopherol Hydroqunone

Persyaratan antioksidan yang ideal :

1. Tidak toksik 2. Tidak mengiritasi 3. Tidak menimbulkan sensitisasi 4. Efektif pada konsentrasi rendah 5. Tidak berbau 6. Tidak berasa 7. Tidak berwarna 8. Stabil pada rentang pH yang luas 9. Dapat tercampurkan dengan formula 10.Hasil urainya tidak toksik dan tidak mengiritasi Untuk meningkatkan efektifitas kombinasi dengan chelating agent atau asam lemah

8. COLORING AGENT
Tujuan pemberian warna : 1. Estetika sesuai keinginan pasar

2. Identitas produk
Hal yg perlu diperhatikan : 1. Dye dan pewarna organik oksidasi, hidrolisa, fotolisis 2. Kelarutan dan stabilitas kemungkinan dipengaruhi pH 3. Suspensi peroral hanya boleh menggunakan pewarna FD&C atau D&C. Suspensi topikal dapat menggunakan D&C external color 4. Undang-undang dinegara tertentu

9. FRAGRANCE
Tujuan penggunaan : 1. Aseptabilitas menutupi bau yg tidak enak 2. estetika Sifat kimia bahan aktif dapat mempengaruhi efektifitas fragrance; aldehidic fragrance >< amine primer drug ester-fragrance >< pH tinggi Penggunaan fragrance dalam jumlah minimum ~ 0,5 % Pemilihan dan jumlah berdasarkan trial and error Umumnya fragrance bentuk minyak, tidak larut air, dilarutkan dengan co-solvent atau solubilizer lain

PREPARATION OF SUSPENSION

Preparation of suspensions on laboratory or small pilot batch

1. Drug dispersion

2. Preparation of structure vehicle and addition of drug

3. Addition of other formula adjuncts 4. Deaeration, followed by making up to final volume 5. Homogenization 6. In-process testing

7. Transfer and filling

1. Drug dispersion
Untuk memudahkan dispersi, bahan aktif ditambah larutan pekat wetting agent dlm sedikit pembawa dilewatkan colloid mill pembasahan optimal Alkohol atau gliserin dapat digunakan pada tahap awal pendispersian partikel membantu penetrasi pembawa kedalam massa serbuk Atau bahan aktif didispersikan dgn cara menambahkan perlahan-lahan kedalam air atau sistem air-gliserin mengandung wetting agent

2. Preparation of structure vehicle and addition of drug dispersion

structure vehicle : aqueous solution of suspending agent ; hydrocolloid, polysaccharide, clay atau kombinasinya Kunci pembuatan yang cepat dari pembawa dispersi homogen hydrocolloid atau clay dalam air, Umumnya medium hangat dapat menghydrasi hydrocolloid atau clay lebih cepat Larutan dari hydrocolloid atau bahan aktif dapat dibuat dalam waktu yg singkat bila hydrocolloid kering terdispersi sebaik-baiknya Proses hydrasi clay lebih lama

Sesudah structure vehicle terbentuk bahan aktif ditambahkan Metode pendisperdian hydrocolloid atau clay : a. High shear mixing : Dispersi yg baik dapat diperoleh dgn high shear mixer membentuk vortex Serbuk hydrocolloid ditaburkan perlahan-lahan pada permukaan/dinding vortex tiap granul terbasahi. Penambahan serbuk harus sudah seluruhnya sebelum kekentalan merusak vortex dan mulai memasukkan udara kedalam sistem (atau dpt juga digunakan sistem rotor-stator) b. Use of an Eductor : Dispersi terbaik dari hydrocolloid bisa didapatkan dgn menggunakan funnel and mixing eductor.

Air secukupnya dimasukkan kedalam tangki yang dilengkapi high-shear mixer. Mixer dihidupkan hydrocolloid dituangkan kefunnel yg melekat pada lubang diatas tangki sementara air bergerak. Pada proses ini tiap-tiap partikel dibungkus oleh air sebelum mencapai permukaan air didalam tangki mencegah hydrocolloid mengapung
c. Dry mix dispersion ; biasanya formula mengandung bahan larut air a.l. asam sitrat, dicampurkan terlebih dahulu dgn hydrocolloid kering untuk membantu dispersi tambahkan perlahan-lahan kedlm air dengan high-shear mixing dispersi hydrokolloid tercapai dlm waktu singkat

3 Addition of other formula adjunct :

Bahan tambahan lain spt chelating agent, antioxidant, humectan, preservative, color, fragrance - langsung ditambahkan kedlm pembawa atau - dilakukan presolubilized dlm cosolvent yg tepat Waktu dan suhu pencampuran tgt sifat fisika-kimia Fragrance ditambahkan terakhir dan suhu sudah dingin

4. Deaeration, followed by making up to final volume

Tiap bacth diproses melewati deaerating equipment sblm diadkan. Suspensi dgn udara yg terjebak dlm jumlah besar tidak aseptabel secara farmasetik mempengaruhi sifat reologi, dosis, warna, BJ, volume

Hal-hal yg hrs diperhatikan pada pembuatan suspensi

1. Pemanasan terlalu lama air menguap 2. Pengadukan dan pemanasan berlebihan depolimerisasi hydrocolloid, hydrolisis pengawet 3. Menaati dengan ketat GMPs GMPs validasi proses karakteristik sediaan meliputi : penampakan, pH, BJ, viskositas, ukuran partikel, volume sedimentasi dan zeta potensial dll Validasi proses meliputi : kecepatan dan lama pengadukan dll

5. Homogenization
Terakhir, suspensi dilewatkan colloid mill atau homogenizer mengecilkan ukuran partikel yang beraglomerasi

6. In-process testing
Sebagian besar tes-tes evaluasi dilakukan terhadap suspensi untuk menjamin kualitas dari produk

7. Transfer and filling

Sediaan dipindahkan ke storage /holding tank untuk pengisian sesudah memenuhi in process spesification. Sediaan tidak mengalami perubahan kimia, fisika dan mikrobiologi setelah proses pemindahan dan pengisian

Syrup filling & packaging line machine

Mixing, carbonating and bottle filling equipment CMF Fully automatic mixing and carbonating, semi automatic filling equipment designed for small scale production (of carbonated or other type of gas saturated beverages) and packaging into a wide range of containers including glass bottles, PET bottles or cans.

EVALUATION OF A SUSPENTION
1. Sediment parameter 2. Ease of redispersibility

3. Rheological measurement and viscosity 4. Zeta potential measurement 5. Particle size measurement 6. Centrifugation 7. pH measurement 8. Density measurement 9. Dissolution 10.Preservative efficacy test 11. Safety test

1. Sediment parameter
Sedimentation volume: F = Vu ------ X 100 Vo

F = sedimentation volume Vu = volume of sediment Vo = volume of suspension before settling

Kurva F vs waktu (menit atau hari dll)

prediksi cukup waktu homogen dan tidak terjadi caking

Degree of flocculation :

= --------F F = sedimentation volume of the deflocculated suspension

Menyatakan peningkatan volume sedimentasi akibat flocculasi, = 5.0 volume sedimentasi dlm keadaan flucculasi lima kali dari keadaan deflocculasi

2. Ease of redispersibility
Stanko and Dekay : 100 ml suspension (wadah silinder) diputar 360o, 20 rpm Jumlah putaran yg diperlukan tidak ada endapan Dekay and Lesschaft : kocok 90o arc Waktu/jumlah pengocokan yg diperlukan tidak ada endapan

3. Rheological measurement and viscosity

Single rate of shear viscosity
More then one rate of shear rheological behavior

4. Particle size measurement

mocroscopic or coulter counter deteksi adanya pertumbuhan agregat/kristal perubahan sedimantation rate, ease of redispersibility, caking, efficacy

5. pH measurement
pH meter adjust bila perlu

6. Density measurement
picnometer suhu tertentu