EFEK TAMOXIFEN

REFERA
TERHADAP
T
PEMBENTUKAN
KOLELITHIASIS
Oleh : Rianto Noviady Ramli
Pembimbing : dr. Agus Barmawi,Sp.BKBD

Pendahluan

Insidensi di US 10-15%,dengan 1 juta

diagnosis baru pertahunnya
Negara barat Pria 7,9%, wanita 16,6%
Di Asia 3% dan 15
Di China 4,21% dan 11%
Over all 10-20%

Investigasi epidemiologi menemukan dan

studi klinis membenarkan bahwa disegala
umur, perempuan 2 kali lebih besar untuk
terkena batu empedu kolesterol.
Hal ini menimbulkan pemikiran bahwa
estrogen merupakan faktor risiko yang
penting untuk pembentukan batu empedu
kolesterol pada manusia.
Baru-baru ini ditemukan bahwa estrogen
mendorong terjadinya batu empedu
kolesterol dengan jalan meningkatkan
tingkatan ekspresi dari estrogen reseptor
(ER) di hepar

Selanjutnya meningkatkan output

kolesterol hepar yang menghasilkan
supersaturasi getah empedu dan batu
empedu.
Seperti terapi estrogen, tamoxifen
secara signifikan mendorong sekresi
kolesterol bilier dan pembentukan batu
empedu kolesterol pada mencit yang
telah dilakukan gonadektomi pada kedua
jenis kelamin (Wang et al,2004)

Patofisiologi batu empedu

Usia

Tidak ada perbedaan bermakna antara

anak dan dewasa
Stlh 20th risiko setiap dekade
<50th:7-11%, 60-70 th:11-30%, >90th :
33-50%
Korelasi (-) antara usia & jumlah empedu
Korelasi (+) antara usia & level
kolesterol

Gender

Wanita usia reproduktif memiliki risiko 23x > pria

Kehamilan dengan latar belakang
hormonal
Konsumsi terapi pengganti hormonal,
kontrasepsi hormonal
estrogen , ekskresi kolesterol ke bile,
supersaturasi
batu

Genetik

Ditemukan keterlibatan lokus Lith6 pada

mencit dan manusia

Overweight & obesitas

Merupakan faktor risiko penting

Jumlah produksi kolesterol sejalan
dengan overweigt
Fluktuasi BB yang besar berhub dgn
risiko yg besar utk batu
Pasien dgn diet rendah karbohidrat
20% ditemukan batu
Baypass surgery untuk obesitas
50%
ditemukan batu

Diet

Intake kolesterol meningkatkan risiko

Rendah serat meningkatkan risiko
2-3 cup kopi menurunkan risiko
Longterm parenteral nutrition
hipokinesia gallblader

Liver disease

Sirosis hepar, pada sirosis hepar

ditemukan batu pada 30% pasien

Obat

Estrogen
Steroid , 68,8% pasien SLE yg mendapat
terapi steroid jangka panjang ditemukan
batu
Somatostatin
Kontrasepsi oral

Presipitasi dan kristalisasi

Sekresi mucin yang meningkat akan

viskositas bile yg membuat sluge bahkan
batu
Kristalisasi kolesterol

Fungsi (kontraksi)

Endapan kolesterol terjadi secara

konstan pada gallblader yg normal
karena kontraksi mencegah
supersaturasi
Penurunan reseptor CCK(kolesistokinin)
seiring penuaan
Kembung dan kehamilan

Tamoxifen sebagai terapi kanker

payudara

Tamoxifen juga di ketahui sebagai (Z)-2-[4-(1,2diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-ethanamine

Digunakan pada pasien kanker payudara dengan
estrogen reseptor positif (ER+) , post menopause
Beberapa sel kanker payudara memerlukan estrogen
untuk tumbuh. Estrogen mengikat dan mengaktifkan
reseptor estrogen dalam sel.
Tamoxifen dimetabolisme menjadi senyawa yang juga
berikatan dengan reseptor estrogen tetapi tidak
mengaktifkannya. Selanjutnya tamoxifen mencegah
estrogen terikat ke reseptor. Oleh karena itu
pertumbuhan sel kanker payudara diblokir. ( Lewis et
al,2010)

Cara Kerja Tamoxifen

Tamoxifen bersifat kompetitif mengikat reseptor

estrogen pada sel tumor dan sel target jaringan
lainnya
Itu adalah agen antiestrogen ampuh yang bersaing
dengan estrogen untuk mengikat estrogen reseptor
di payudara dan jaringan lain.
Tamoxifen menyebabkan sel untuk tetap tinggal di
fase G0dan G1 pada tahap siklus sel.
Tamoxifen mencegah sel-sel kanker (prakanker)
membelah tetapi tidak menyebabkan kematian sel,
sehingga tamoxifen lebih bersifat cytostatic daripada
cytocidal.

Tamoxifen mengikat estrogen receptor

(ER) yang pada gilirannya berinteraksi
dengan DNA. Kompleks ER-tamoxifen
direkrut protein lain yang dikenal
sebagai co-repressors untuk
menghentikan gen yang diaktifkan oleh
estrogen

Efek tamoxifen terhadap

terbentuknya batu empedu

Tamoxifen berperan sebagai antiestrogen, estrogenic,

atau keduanya tergantung spesies dan gen.(Wang et
al,2004)
Tamoxifen memiliki efek estrogenic pada jaringan seperti
endometrial dan tulang, dan antiestrogenik pada sel
payudara.(Osborn,1998)
Penelitian sebelumnya pada tikus membuktikan bahwa
tamoxifen memiliki aksi estrogenic pada hepar, dengan
meningkatkan risiko pembentukan batu empedu. Melalui
aktifasi dari estrogen- ER-SREBP-2 pada hepar yang
meningkatkan sekresi kolesterol pada getah empedu
bile yang meningkatkan pembentukan batu empedu,
karena super saturasi kolesterol di bile. (Wang et al,2004)

Terbentuknya batu empedu berkaitan

dengan 3 faktor ; supersaturasi
kolesterol karena hipersekresi bile oleh
hepar, nukleasi dari kristal kolesterol
monohidrat, hipomotilitas kandung
empedu(Sterling,1998.,Donovan,1999)

Mehmet et al 2003, di Turki

Retrospektif
evaluasi dampak tamoxifen pada
terbentuknya batu empedu pada pasien
kanker payudara yang telah menopause.
703 pasien ikut penelitian, 457 dapat
tamoxifen, dan 246 lainnya tidak.
Didapatkan batu empedu dari USG
abdomen rutin setiap tahunnya.
Mean waktu folowup 4,6 th (range 1-7 th).

Mehmet et al 2003, di Turki

Disana tidak ada perbedaan bermakna antara

kelompok yang mendapat terapi tamoxifen atau
yang tidak.
Dalam 5 tahun setelah mendapatkan terapi
terdapat 37,4% yang memiliki batu empedu, yang
mana 2 % tidak menerima tamoxifen (p<0.0001)
Pada tahun pertama 0,4%, tahun kedua 3,7%,
tahun ketiga 24,4%, keempat 33,1% dan tahun
kelima 37,4% . terapi adjuvan tamoxifen
menyebabkan pembentukan batu empedu yang
terbanyak terjadi mulai di tahun ketiga pengobatan
.16

Fereshteh,2011di Iran

780 pasien dengan kanker payudara yang telah

dilakukan operasi di 3 RS Shahid Beheshti
University of Medical Sciences, yang telah
direkrut.
Sebanyak 327 tidak dapat tamoxifen dan 435
dapat tamoxifen.
Semua pasien menjalani USG abdomen untuk
melacak metastasis ke hepar. Didapatkan
hasil ; batu empedu pada grup pasien yang
menerima tamoxifen sebesar 30.4%, dibanding
0.05% pasien yang tidak menerima tamoxifen.

Asif et al, 2009 di India

Pasien Ca mamae yg telah menjalani

operasi, kemoradioterapi
Kondisi ada tidaknya batu empedu
dilakukan sebelum masuk penelitian, bila
sudah ada dieksklusikan
90 pasien yang ikut
2 pasien dgn batu empedu, tidak ada
gejala,
47 th: 3th followup, 55th : 4thn followup

Kesimpulan

Tamoxifen sebagai terapi pada pasien

ca-mamae postmenopause dapat
menyebabkan pembentukan batu
empedu kolesterol dengan mekanisme
supersaturasi kolesterol diperantarai
aktivasi ER di hepar

TERIMAKASIH