ciri-ciri tumor saluran empedu

latar belakang
Karsinoma saluran empedu relatif jarang, mewakili kurang dari 1% dari kanker. Namun, insiden
telah meningkat di Jepang dan di negara-negara industri seperti Amerika Serikat. Tumor saluran
empedu memiliki prognosis buruk dan tingkat kematian yang tinggi karena mereka biasanya
terdeteksi di akhir perjalanan penyakit; pilihan pengobatan terapi sering terbatas dan utilitas
minimal. Studi terbaru menunjukkan pentingnya serum dan penanda molekuler dalam diagnosis
dan tindak lanjut dari tumor saluran empedu. Ulasan ini bertujuan untuk memperkenalkan fitur
utama dari serum yang paling penting dan penanda molekuler tumor pohon bilier. Beberapa
penanda tumor yang cukup adalah kanker antigen 125, karbohidrat antigen 19-9, antigen
Carcinoembryonic, chromogranin A, musin 1, musin 5, alpha-fetoprotein, claudin dan
cytokeratins.
Pendahuluan
Karsinoma saluran empedu relatif jarang, mewakili kurang dari 1% dari kanker . Namun,
peningkatan insiden dan kematian mereka di Jepang dan negara-negara industri seperti Amerika
Serikat telah mencatat [2,3].
Kandung empedu adenokarsinoma dan cholangiocarcinoma (CCA) akun untuk 4% dan 3% dari
semua kanker pencernaan masing-masing [4,5]. Keganasan ini sangat berakibat fatal dengan 1dan 2-tahun tingkat kelangsungan hidup 25% dan 13% masing-masing [6]. CCAs dapat anatomis
diklasifikasikan menjadi intrahepatik (termasuk hilus) atau tumor ekstrahepatik. 60% -70% dari
saluran empedu tumor timbul dalam bifurkasi dari saluran-saluran hepatik (tumor Klatskin), 20%
-30% di distal saluran empedu sementara 5% -10% dari CCAs timbul dalam saluran intrahepatik
dari parenkim hati [7]. Cholangiocarcinomas intrahepatik (HI-CCAs) berasal dari saluran
empedu kecil dan cenderung dikelompokkan dengan karsinoma hepatoseluler (HCC) sebagai
tumor hati primer [8,9].
Secara umum, kebanyakan tumor ganas saluran empedu hadir dengan gejala obstruktif tanpa rasa
sakit yang meliputi tinja pucat, urin gelap dan penyakit kuning. Peningkatan gejala dalam
perjalanan patologi seperti kanan atas kuadran sakit perut, demam dan menggigil adalah indikasi
dari ditumpangkan kolangitis [10].
Diagnosis penyakit saluran empedu diwujudkan dengan ultrasonografi (US), computed
tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI) pada hati dan magnetic resonance
cholangiopancreatography (MRCP) atau retrograde cholangiopancreatography endoskopik
(ERCP). Intrahepatik CCA masih tetap merupakan tumor hati disayangkan dengan tingkat
kematian yang tinggi karena banyak pasien yang didiagnosis dengan CCA tidak dapat
ditawarkan pengobatan kuratif [11]. Penelitian terbaru juga menunjukkan utilitas serum dan
penanda molekuler dalam diagnosis dan tindak lanjut dari tumor saluran empedu. Karena kanker
ini biasanya terdeteksi di akhir perjalanan penyakit, pilihan pengobatan sering terbatas dan
utilitas minimal. Dengan demikian, upaya penelitian telah berkonsentrasi pada identifikasi
penanda potensi neoplasia yang dapat dimasukkan ke dalam tes diagnostik dan modalitas terapi
untuk digunakan pada individu yang berisiko untuk ini keganasan mematikan. Ulasan ini
bertujuan untuk memperkenalkan fitur utama dari serum yang paling penting dan penanda
molekuler tumor pohon bilier.

Kanker antigen 125

Kanker antigen 125 (CA 125) meningkat pada 58% pasien dengan kanker kandung empedu dan
di 40% -50% dari pasien cholangiocarcinoma [12] tetapi memiliki kekhususan yang rendah; pada
kenyataannya, tingkat serum yang dapat meningkatkan keganasan gastrointestinal atau
ginekologi lainnya dan beberapa cholangiopathies [13]. Ini cenderung meningkat pada pasien
dengan asites dan dianggap sebagai indikator kemungkinan keterlibatan peritoneal.
CA 125 lebih spesifik daripada karbohidrat antigen 19-9 (CA 19-9) dalam mendeteksi CCA dan
dalam membedakan antara penyebab jinak dan ganas obstruksi saluran empedu. Hal ini tidak
mudah dipengaruhi oleh saluran empedu atau peradangan bate sementara CA 19-9 meningkat
pada
kasus
kolangitis
dan
hepatolithiasis.
Karbohidrat antigen 19-9
CA 19-9 adalah glikolipid disintesis oleh pankreas, empedu, lambung, sel usus, endometrium dan
saliva epitel. CA 19-9 digunakan sebagai alat skrining untuk CCA pada pasien dengan primary
sclerosing cholangitis (PSC). Peningkatan konsentrasi serum CA 19-9 dalam empedu kanker
saluran telah sering dilaporkan: tingkat 97% ditemukan pada pasien CCA oleh Torzilli et al [14],
Hultcrantz et al [15] melaporkan tingkat 76% dan Caturelli et al [16] tingkat 68%. Nichols et al
[17] menunjukkan bahwa serum CA 19-9 nilai lebih besar dari 100 U / mL diprediksi kehadiran
CCA pada pasien dengan sensitivitas 89% dan spesifisitas 86%. CA 19-9 memiliki peran
meningkat dalam diagnosis diferensial dari hepatobilier jinak dan ganas dan kondisi pankreas.
Kondisi jinak pada saluran hepatobilier dan pankreas, seperti sindrom Mirizzi, pankreatitis
autoimun, stenosis bilier jinak sekunder untuk PSC dan disfungsi eksokrin pankreas, telah
dikaitkan dengan peningkatan abnormal CA 19-9 [18-21]. Jika aliran empedu diblokir oleh
obstruksi bilier dalam kondisi jinak seperti choledocolitiasis, sel epitel akan terganggu oleh
peradangan dan akan berkembang biak pada saat yang sama [22]. Akibatnya, lebih CA 19-9
dapat dilepaskan ke dalam aliran darah. Dalam kondisi seperti itu, peningkatan CA 19-9
dikaitkan dengan hiperbilirubinemia sekunder untuk obstruksi bilier, dan nilai-nilai berikutnya
CA 19,9 cenderung untuk menormalkan setelah pemulihan drainase bilier [20,21]. Peningkatan
CA19-9 juga berguna untuk memprediksi resectability dari CCA [23,24]. Sebuah elevasi ditandai
serum CA 19-9 dikaitkan dengan kanker empedu canggih dan dioperasi. Peningkatan kadar CA
19,9 berkorelasi dengan penyakit lanjut dan prognosis buruk dan nilai-nilai pra operasi yang
tinggi berkorelasi dengan kelangsungan hidup miskin.
Antigen Carcinoembryonic
Antigen Carcinoembryonic (CEA) adalah sangat glikosilasi glikoprotein permukaan sel dengan
berat molekul 180? 000 dan dianggap sebagai-usus tertentu oncofetal protein [25]. CEA sering
ditemukan pada pasien dengan tumor ganas dari sistem pencernaan lambung seperti, usus,
saluran empedu dan kanker pankreas. Qin et al [26] melaporkan peningkatan yang signifikan dari
kadar serum CEA pada pasien CCA. Dalam studi mereka, tingkat sensitivitas dan spesifisitas
serum CEA yang masing-masing 68,57% dan 81,52%. Hasil yang sama (63,3% dan 78,4%) yang
ditunjukkan oleh Ramage et al [27]. Berbagai penelitian telah menemukan sensitivitas yang lebih
tinggi dari CA 19-9 dibandingkan dengan nilai-nilai CEA dalam diagnosis dari CCA tetapi
kombinasi dari dua penanda ini meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas. Rumus berikut

disarankan sebagai tes skrining untuk pasien CCA dengan PSC: CA 19-9 + (CEA 40). Indeks
lebih besar dari 400 U / mL memiliki nilai prediksi positif dari 100%, spesifisitas 100% dan
sensitivitas 67%. Baru-baru ini, Chalasani et al [28] menunjukkan bahwa indeks lebih besar dari
400 U / mL tidak lebih baik dari 100 U / mL satu dalam memprediksi kehadiran CCA.
Chromogranin A
Chromogranin A (CGA) adalah glikoprotein asam yang terkandung dalam butiran yang keluar
dari neuroendokrin (NE) sel [29]. Hal ini banyak digunakan sebagai penanda tumor
neuroendokrin imunohistokimia (jaring). Hal ini juga dapat berfungsi sebagai penanda serum dan
co-disekresikan dengan amina dan peptida dari butiran neurosecretory [30]. Hal ini sangat
sensitif, penanda spesifik jaring. Situs yang paling umum asal untuk tumor karsinoid adalah
sistem pencernaan, diikuti oleh sistem bronkopulmonalis (25%). Terlepas dari yang timbul dari
ampula Vater, saluran empedu intrahepatik, kandung empedu dan saluran cystic, tumor karsinoid
dari saluran empedu ekstrahepatik sangat langka. Tumor karsinoid primer mungkin timbul dari
sel-sel endokrin tubuh dan fundus kandung empedu atau dari sel endokrin yang sudah ada hadir
dalam
selaput
lendir
dari
leher
kandung
empedu.
Tingkat serum dari CGA juga dilaporkan pada pasien dengan usus besar, paru-paru, payudara,
hati dan kanker prostat [31-35] dan terkait dengan NE diferensiasi tumor yang memiliki
kepentingan prognostik di beberapa keganasan [36]. CGA juga dianggap sebagai, penanda
prognostik negatif secara signifikan independen untuk pasien CCA.
Mucin -1 dan mucin -5AC
Mucins adalah protein berat O-glikosilasi, terutama diungkapkan oleh duktus dan jaringan epitel
kelenjar. Keluarga mucin manusia dibagi menjadi bentuk yang disekresikan dan transmembran.
Bentuk yang disekresikan yang musin-2 (MUC2), musin-5AC (MUC5AC), musin-5AB
(MUC5AB) dan musin-6 (MUC6) yang dilepaskan dari membran apikal untuk membentuk
penghalang fisik yang melindungi lapisan epitel dari kondisi yang merugikan seperti terpapar
commensally bakteri, tertelan racun dan spesies oksigen reaktif (ROS). Di antara mucins
disekresikan, MUC2 adalah yang paling berkorelasi dengan peradangan dan kanker. MUC2
menekan peradangan dan menghambat perkembangan tumor usus [38,39]. Sebuah studi terbaru
menunjukkan bahwa kehilangan ekspresi MUC2 pada tikus dikaitkan dengan proliferasi
augmented dan kelangsungan hidup sel-sel epitel usus bertanggung jawab untuk peningkatan
paparan isi lumen dan induksi inflamasi [40]. Mucins transmembran termasuk musin-1 (MUC1),
musin-4 (MUC4), musin-13 (MUC13) dan musin-16 (MUC16) yang juga berkontribusi
membentuk hambatan fisiologis dan transmisi pertumbuhan dan kelangsungan hidup sinyal ke
sel. Musin gen diekspresikan dalam beberapa sel dan jaringan: khususnya, MUC2 spesifik dan
MUC3 disajikan dalam usus [41] sementara MUC5AC dan MUC6 di jaringan lambung [42].
Perubahan kuantitas dan kualitas mucins terjadi pada jaringan kanker, seperti dalam kasus CCA
[43,44]. Berbagai tingkat MUC1 glikosilasi antara normal dan tumor sel telah dibuktikan di
beberapa tumor.
MUC1 adalah glikoprotein transmembran sering ditemukan dalam saluran empedu intrahepatik
berkembang dari hati janin [45] tetapi tidak di dewasa normal intrahepatik saluran empedu
[46,47]. Untuk alasan ini, itu adalah antigen oncofetal di pohon bilier intrahepatik [45].

Peningkatan ekspresi MUC1 telah sering ditunjukkan dalam banyak tumor, termasuk CCA
[48,49], dan lebih ekspresinya berkorelasi dengan prognosis buruk dan kelangsungan hidup yang
tidak menguntungkan. MUC1 immunoreactivity tinggi dikaitkan dengan invasi vaskular dan
perkembangan ganas dalam tiga cara yang berbeda. Pertama, sel tumor mengekspresikan tingkat
tinggi MUC1 dapat saling tolak [50] mendukung pengembangan metastasis. Kedua, invasi
vaskular melibatkan mengikat antara ligan (E-selektin) dari sel endotel dan epitop (sialyl Lewis)
pada sel tumor [51,52]. Bahkan sialyl Lewis, epitop karbohidrat yang hadir pada tingkat tinggi
pada sel tumor dan serum pasien CCA, telah diidentifikasi sebagai epitop dari MUC1 [53].
Ketiga, tingkat MUC1 tinggi pada membran sel tumor menekan imunitas pasien, menghambat
interaksi antara limfosit sitotoksik dan sel-sel tumor [54]. Ekspresi MUC1 dapat membantu
perkembangan metastase, khususnya pada hati. Oleh karena itu, seringkali sulit untuk
membedakan nodul metastasis dari kanker hati. Xu et al [55] melihat bahwa KL-6 musin, jenis
MUC1 musin, dinyatakan dalam intrahepatik CCA tapi tidak di HCC, menunjukkan
kegunaannya dalam diagnosis diferensial. Sasaki et al [56] telah menemukan bahwa ekspresi
MUC1 apomucin di saluran empedu kecil berkorelasi dengan kerusakan epitel bilier dan proses
kekebalan yang dimediasi berturut-turut. Bahkan, sel T sitotoksik mengenali MUC1, istimewa
diekspresikan pada tumor epitel.
Sementara ekspresi MUC1 mencerminkan diferensiasi, peningkatan aktivitas proliferasi
histologis dan invasif, ekspresi MUC2 berkorelasi dengan penurunan aktivitas proliferasi.
MUC5AC adalah musin gel pembentuk disekresikan aberrantly dinyatakan dalam jaringan CCA;
memang, itu dianggap sebagai biomarker yang sangat baik untuk CCA. Ekspresi MUC5AC
tinggi berkorelasi dengan ukuran tumor dan metastasis yang bertanggung jawab atas hasil yang
buruk pasien CCA yang memiliki serum positif Status MUC5AC. Selain itu, peningkatan
ekspresi MUC5AC berhubungan dengan invasi saraf.
Kesimpulannya, ekspresi MUC1 dan MUC5AC mucins dikaitkan dengan metastasis dan
dianggap sebagai penanda prognostik yang berguna untuk hasil yang buruk pada pasien CCA.
Leukemia promyelocytic , P53 dan DPC4
Leukemia promyelocytic (PML) adalah gen supresor tumor terlibat dalam patogenesis beberapa
keganasan seperti leukemia dan memainkan peran dalam regulasi apoptosis, pertumbuhan sel
dan perbaikan DNA [57]. Hal ini dianggap sebagai penanda kanker molekul baru. PML ekspresi
protein berkurang dalam banyak tumor seperti prostat, usus besar, payudara, paru-paru
karsinoma dan limfoma. PML memiliki makna prognostik kanker kandung empedu manusia
(GBC). Dalam hal ini, hilangnya ekspresi PML terkait dengan prognosis buruk, invasi limfatik
metastatik dan tahap GBC, menunjukkan bahwa protein mungkin terlibat dalam perkembangan
GBC. Pasien dengan PML normal dan ekspresi p53 memiliki prognosis yang lebih baik
dibandingkan dengan ekspresi abnormal PML dan / atau p53 [58].
Banyak penelitian telah menunjukkan hubungan antara mutasi p53 dan GBC, melaporkan bahwa
tingkat p53 lebih ekspresi bervariasi dari 30,6% menjadi 72,6% [59-61]. Mutasi P53 berkorelasi
dengan jenis histologis, kelas tumor dan waktu kelangsungan hidup [62]. Berbagai studi
menunjukkan bahwa karsinoma saluran empedu memiliki frekuensi yang berbeda dari p53
immunoreactivity tergantung pada situs mereka asal (kandung empedu, intrahepatik, proksimal

dan distal duktus biliaris komunis), mungkin mencerminkan faktor patogen yang berbeda dalam
etiologi masing-masing [62-64].
DPC4 lain adalah gen supresor tumor terlokalisir pada lengan panjang kromosom 18. Hal ini
tidak aktif di 55% dari adenokarsinoma pankreas dan saluran empedu karsinoma. Dibandingkan
dengan lebih proksimal mereka (intrahepatik dan perihilar) rekan-rekan, distal empedu duktus
karsinoma menunjukkan frekuensi yang lebih tinggi dari hilangnya ekspresi gen DPC4 dan p53
lebih berekspresi.
Ki67
Ki67 antigen secara eksklusif dinyatakan dalam berkembang biak sel (di G1, S, G2 dan M fase)
dan tidak dalam sel diam (fase G0). Ki67 dianggap sebagai penanda yang berguna untuk
penggunaan klinis karena kehandalan [65]. Nilai serum Ki67 tinggi berhubungan dengan
prognosis buruk di beberapa tumor seperti kanker payudara dan kanker esofagus dan limfoma
[66].
Pasien kanker saluran empedu dengan indeks Ki67 lebih tinggi cenderung memiliki tingkat
kelangsungan hidup yang rendah karena tingkat tinggi seperti menyebabkan peningkatan
kecepatan dalam pertumbuhan sel tumor
.
Transmembran anhydrase karbonat isoenzim IX
Karbonat anhidrase (CA) memainkan peran penting dalam berbagai proses fisiologis. Ini
mengkatalisis interkonversi karbon dioksida di bikarbonat. Sebelas isoenzim, berbeda dalam
kegiatan distribusi jaringan dan enzimatik mereka, telah diidentifikasi pada mamalia [67-70] dan
beberapa isoenzim telah ditemukan di saluran hepatobilier. Sel epitel bilier mengungkapkan
sitoplasma karbonat anhidrase II (CA II), membran-terkait apikal karbonat anhidrase IV (CA IV)
dan transmembran basolateral karbonat anhidrase isoenzim IX (MN / CA IX) [71,72], sedangkan
di hepatosit paling sering isoenzim adalah anhydrase karbonat mitokondria VA (CA VA) [73,74].
Ekspresi MN / CA IX hanya terbatas pada permukaan basolateral sel epitel empedu normal,
sedangkan
tidak
ada
reaksi
positif
ditemukan
dalam
hepatosit.
Sebagian besar tumor epitel bilier mengungkapkan MN / CA IX sementara hanya beberapa
HCCs menunjukkan immunoreactions positif, menunjukkan bahwa MN / CA IX dapat dianggap
sebagai biomarker yang berguna untuk diagnosis diferensial neoplasma hepatobilier.
matriks metaloproteinase
Tumor menginvasi membran basal melalui sekresi enzim yang mencerna matriks ekstraselular
(ECM) protein dan memungkinkan angiogenesis. Enzim ini adalah matriks metalloproteinase
(MMPs). Mereka termasuk keluarga tergantung seng endopeptidases, bertanggung jawab untuk
degradasi semua komponen ECM [75]. MMP terkait faktor juga meningkatkan proliferasi sel
tumor mempromosikan mitosis tersebut. Kegiatan MMPs diimbangi oleh inhibitor jaringan
metalloproteinase (TIMPs) [76,77]. Secara khusus, matriks metaloproteinase 2 (MMP-2) dan
matriks metaloproteinase 9 (MMP-9) focalize aksi mereka pada kolagen IV, komponen utama
dari membran basal [76-78]. Dalam studi vitro telah menunjukkan bahwa sel-sel endotel
mikrovaskuler tidak konstitutif mensekresikan MMP-9; Namun, bila terkena stimulus

angiogenik, seperti tumor necrosis factor-? (TNF?), MMP-9 produksi up-diatur [79].
Selanjutnya, MMP-9 memainkan peranan penting dalam aktivitas katalitik invasi sel tumor,
metastasis dan dalam regulasi angiogenesis [80,81].
Tampaknya bahwa up-regulasi MMP-9 terkait dengan siklooksigenase-2 (COX-2) ekspresi yang
diinduksi oleh TNF? dan meningkat di semua negara inflamasi, sehingga dalam suatu organisme
yang terkena kanker [82]. Penelitian terbaru telah memperhatikan bahwa MMPs dan
cyclooxygenases (Coxs) lebih diekspresikan dalam sel CCA. Namun, Leelawat et al [83] tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam MMP-9 tingkat antara pasien CCA dan kontrol,
seperti dalam kasus matriks serum metaloproteinase 7 (MMP-7) nilai. Bahkan, kehadiran serum
MMP-7 tingkat yang lebih tinggi pada pasien CCA dibandingkan dengan penyakit saluran
empedu jinak ditunjukkan.
MMP-7 dinyatakan oleh sel epitel [84]. Oleh karena itu, tidak dapat dianggap sebagai penanda
spesifik tumor saluran empedu tetapi ekspresinya dalam CCA merupakan faktor prognostik yang
tidak menguntungkan pasca operasi [85].
Lain anggota penting dari keluarga ini diwakili oleh MMP-2. Kirimlio? Lu et al [86] dianalisis
peran MMPs dalam setiap jenis kanker saluran empedu dan melaporkan kehadiran MMP-2
ekspresi dalam 75% dari bagian distal dari saluran empedu, dan juga GBC, distal CCA dan
karsinoma ampullary menyatakan MMP-2 pada 30%, 37% dan 40% dari kasus masing-masing.
Mereka juga menunjukkan bahwa MMP-2 dan MMP-9 tingkat lebih tinggi pada subyek dengan
invasi saraf meskipun mereka menunjukkan tidak ada korelasi antara ekspresi MMP dan
diferensiasi tumor dan adanya metastasis.
Erb-B
The Erb-B keluarga terdiri dari empat reseptor yang berbeda: ErbB1 (EGFR), ErbB2, ErbB3 dan
ErbB4. Semua reseptor ini terdiri dari tiga bagian: sebuah ligan mengikat domain ekstraseluler,
domain lipofilik transmembran dan dilestarikan sitoplasma tyrosine kinase domain [87,88].
Secara khusus, C-erb-B2 adalah onkogen terletak pada kromosom 17 dan juga dikenal sebagai
neu atau HER-2 [89,90]. Protein diungkapkan oleh gen ini berfungsi sebagai reseptor faktor
pertumbuhan epidermal (EGF) dan sehingga memainkan peran penting dalam angiogenesis
tersebut. EGFR terlibat dalam kanker manusia yang berbeda seperti puncak, ovarium, kulit,
ginjal, pankreas, paru-paru, kelenjar ludah dan tumor saluran pencernaan [91]. Zheng et al [92]
juga menunjukkan peningkatan ekspresi C-erb-B2 di cholangiocarcinoma ekstrahepatik (EHCCA). Terutama, perbedaan yang signifikan dari ekspresi Erb-B dalam korelasi dengan tingkat
dan diferensiasi tumor telah ditemukan. Perbandingan antara tumor gradasi III-IV dan? Aku?
Dan tumor yang sangat dan kurang terdiferensiasi mengungkapkan perbedaan yang signifikan,
menunjukkan bahwa C-erb-B-2 bisa terlibat dalam proses pembangunan, invasi tumor dan
metastasis.

Alfa Fetoprotoin

Alpha-fetoprotein (AFP) adalah glikoprotein janin dengan berat molekul sekitar 72

kDa. Ini pertama kali dijelaskan pada janin manusia pada tahun 1956 dan berhasil
diasumsikan peran kunci dalam diagnosis dan tindak lanjut dari HCC [93,94]. Dalam
kondisi fisiologis, itu disintesis oleh hepatosit janin, sel yolk sac dan sel
gastrointestinal. Beberapa hari setelah lahir, kadar serum AFP mulai berkurang
sampai mereka secara bertahap sampai ke tingkat yang lebih rendah dari 10 ng /
mL. Pengembangan radioimmunoassay untuk AFP meningkat kepekaan nya [95100] dan sekarang ini dianggap sebagai penanda yang berguna untuk karsinoma
sel dan hati penyakit embrional. Namun, beberapa penelitian telah menunjukkan
kemungkinan penggunaan penanda ini di neoplasma utama dari saluran
pencernaan. McIntire et al [101] menunjukkan peningkatan nilai AFP pada pasien
dengan pankreas, saluran empedu dan karsinoma lambung dibandingkan dengan
mereka yang terkena dampak usus besar, esofagus dan karsinoma usus kecil. AFP
tidak hanya indikator sel de-diferensiasi tetapi juga merupakan tanda penting dari
sel induk hati [102]. Jalanko et al [103] melaporkan sedikit peningkatan konsentrasi
serum AFP hanya dalam persen kecil pasien.
AFP adalah biomarker serum utama HCC tapi varian, lektin-reaktif AFP (AFP-L3),
telah terbukti berguna dalam diagnosis intrahepatik CCA. Okuda et al [104] melihat
bahwa pasien AFP positif disajikan fitur HCC yang sangat berbeda dari
cholangiocarcinoma intrahepatik klasik (IH-CCA) yang pasien yang seropositif untuk
CA 19-9. Mereka seharusnya bahwa seropositif IH-CCA untuk AFP-L3, HCC dan CCA
mungkin berasal dari sel prekursor hati dengan karakteristik dari kedua hepatosit
dan sel saluran empedu.
N-Cadherin
E dan N-cadherin disajikan pada hepatosit dan sel membran HCC [105106]. Ekspresi
N-cadherin adalah-hati tertentu. Hepatosit dan sel epitel empedu intrahepatik
mengungkapkan penanda ini pada membran plasma mereka sementara saluransaluran empedu ekstrahepatik tidak hadir penanda ini. Temuan ini dapat dijelaskan
melalui asal-usul embriologis yang berbeda dari saluran ekstrahepatik dan
intrahepatik. Mosnier et al [107] menunjukkan bahwa N dan E-cadherin yang hadir
pada membran sel tumor IH-CCA dengan tingkat 66% dan 45% masing-masing.
Ekspresi N-cadherin lebih sering pada CCAs perifer dibandingkan yang hilar
sementara EH-CCAs negatif untuk ekspresi N-cadherin. N-cadherin ekspresi
membran memainkan peran penting dalam membedakan intrahepatik dan perihilar
CCAs dari yang paling HCCs dan tumor saluran pencernaan seperti adenokarsinoma
pankreas.
Pertumbuhan endotel vaskular faktor-C

Vaskular faktor-C pertumbuhan endotel (VEGF-C) dianggap sebagai faktor angiogenik bening
bertindak melalui reseptor VEGF-3 (VEGFR-3). Hal ini diungkapkan oleh sel endotel limfatik
dan merangsang pertumbuhan pembuluh limfatik tumor terkait.
Salah satu fitur utama CCA adalah yang metastasis kelenjar getah bening. Invasi limfatik dan
metastasis kelenjar getah bening merupakan faktor prognostik penting bagi IH-CCA [110111].
Aishima et al [112] menunjukkan bahwa kepadatan pembuluh limfatik lebih rendah di tengah
daripada di pinggiran tumor dan invasi tumor ke dalam pembuluh limfatik terdeteksi di daerah
peritumoral. Buruk tumor dibedakan menyajikan kepadatan lebih tinggi dari pembuluh limfatik
di pinggiran tumor dan daerah peritumoral daripada di daerah pusat tumor. Ekspresi VEGF-C sel
kanker berkorelasi dengan metastasis kelenjar getah bening di IH-CCA [113]. Invasi limfatik di
IH-CCA tidak berhubungan dengan lymphangiogenesis tetapi mekanisme lain terlibat dalam
penyebaran limfatik. Bahkan, pembuluh limfatik yang sudah ada sebelumnya di margin tumor
yang cukup untuk metastasis limfatik. Studi terbaru menunjukkan bahwa VEGF-C dikaitkan
dengan metastasis lymphonodal dan mendukung masuknya sel-sel kanker ke pembuluh limfatik
peritumoral.
CLAUDINS
Claudin adalah protein transmembran dan komponen tak terpisahkan dari persimpangan ketat].
Persimpangan ketat memainkan peran penting dalam pemeliharaan polaritas sel epitel ; mereka
berfungsi sebagai penghalang terhadap difusi paracellular zat terlarut dan juga tampaknya untuk
mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel kultur . Oleh karena itu, modifikasi dari konstituen
mereka dapat menyebabkan perubahan fungsi mereka.
Claudine adalah keluarga dari 24 anggota, diferensial dinyatakan dalam berbagai jenis jaringan.
Nmeth et al [124] menunjukkan bahwa claudin yang berbeda disajikan dalam berbagai
kompartemen dari saluran empedu. Mereka menganalisis berbagai jenis Claudine di enam
kelompok sampel (saluran yang normal intrahepatik dan ekstrahepatik empedu, kandung empedu
normal dan karsinoma di lokasi koresponden). Hasil yang signifikan telah dilaporkan untuk
claudin-2 dan di claudin-4. Secara khusus, claudin-2 ekspresi lebih kuat di GBC daripada di
intrahepatik dan ekstrahepatik kanker saluran empedu tetapi kehadiran lebih tinggi dari claudin-4
telah ditemukan di ekstrahepatik kanker saluran empedu. Penelitian sebelumnya telah
menunjukkan pentingnya claudin-4 karena kemampuannya untuk membedakan kanker saluran
empedu dari tumor hepatocellular [125126]. Sebaliknya, claudin-2 menyebabkan Leakiness ke
kompleks persimpangan ketat yang menjadi lebih longgar untuk ion [127128]. Oleh karena itu
memainkan peran kunci dalam konsentrasi empedu dan dalam proses reabsorpsi di tubulus
proksimal dan anggota tubuh menurun tipis Henle lingkaran [125]. Nemeth et al [124] juga
menemukan ekspresi kuat-claudin 1 dan claudin-10 dalam empedu intrahepatik kanker saluran
daripada di ekstrahepatik kanker saluran empedu dan di GBC.
THROMBOSPONDIN -1
Pertumbuhan kanker ini dimungkinkan oleh angiogenesis, diatur oleh faktor
angiogenik dan antiangiogenic seperti thrombospondin-1 (TSP-1), interferon alfa /

beta, trombosit faktor-4, angiostatin dan endostatin [129130]. Sedemikian rupa,

TSP-1 adalah protein matriks multifungsi yang sangat disajikan, seperti reseptor, di
stroma desmoplastic dan membran basal, dan berhubungan dengan tumor seperti
kanker payudara dan fibroadenoma [131]. Namun demikian, lebih ekspresinya
dalam sel endotel telah ditunjukkan untuk menghambat genesis tumor [132]. Hasil
tersebut juga telah ditunjukkan oleh Kawahara et al [133] yang membandingkan
tingkat mRNA dari TSP-1 dan VEGF di CCA dan sel-sel tumor kanker hati untuk
menemukan korelasi yang mungkin antara ekspresi mereka dan vaskularisasi yang
berbeda. Mereka menunjukkan bahwa up-regulasi TSP-1 dan down-regulasi VEGF
pada sel tumor mungkin memiliki peran dalam hypovascularity dari CCA bila
dibandingkan dengan HCC yang hypervascularized oleh up-regulasi VEGF [133]
Cytokeratins
Cytokeratins (CKs) adalah subclass kompleks dari keluarga gen filamen menengah,
terdiri dari lebih dari 20 polipeptida yang berbeda. Mereka diklasifikasikan dalam
tipe A atau kelas? Saya? (CK9- CK20) dan tipe B atau kelas II (CK1-CK8) [134-136].
Ekspresi CKs umumnya terbatas pada epitel dan neoplasma mereka [137138].
Mereka tidak penanda tumor tertentu namun keberadaan pola ekspresi yang
berbeda dari CKs di berbagai jalur diferensiasi epitel telah ditunjukkan [137139140].
Dalam sel manusia, kita dapat menemukan 2-10 jenis CKs dan, terutama di hati
manusia, ada distribusi yang berbeda dalam hepatosit dan di empedu sel saluran.
CK8 dan 18 yang hadir dalam hepatosit sedangkan CK7, 8, 17, 18 dan 19
mencirikan sel saluran empedu. Di antara mereka, CK7 dan CK19 dapat dianggap
sebagai penanda jaringan ini dan mereka dapat digunakan untuk membedakan CCA
dari HCC [134135]. Stroescu et al [141] melaporkan bahwa asosiasi CKs dan CEA
membuat diagnosis diferensial antara HCC dan CCA lebih masuk akal. Cytokeratin
imunofenotipe adenokarsinoma juga dapat membantu dalam identifikasi situs
utama. Beberapa penelitian telah menunjukkan kegunaan CK17 sebagai antibodi
untuk
identifikasi
adenokarsinoma
pancreaticobiliary
dan
perbedaan
adenokarsinoma pancreaticobiliary dan lambung ketika situs utama dari tumor
okultisme [142].
SERUM CYTOKERATIN 19 FRAGMENT

Cytokeratins adalah filamen menengah yang merupakan bagian dari sitoskeleton epitel. Serum
cytokeratin 19 fragmen (CYFRA 21-1) dianggap sebagai penanda yang berguna untuk kanker
non-sel kecil-paru [143] dan faktor prognostik bagi banyak tumor seperti serviks [144], esofagus
[145], payudara [146] dan lambung [147] kanker.
Uenishi et al [148] menunjukkan hubungan antara konsentrasi serum CYFRA 21-1 dan tahap
tumor dari CCA. Serum CYFRA 21-1 nilai tinggi berkorelasi dengan perkembangan tumor dan
hasil pasca operasi pada pasien miskin CCA. Pengobatan pasien ini tidak hanya mencakup
operasi tetapi juga terapi adjuvant dengan gemcitabine dikombinasikan dengan 5-fluorouracil
atau platinum, dianggap sebagai kemoterapi lini pertama untuk karsinoma saluran empedu
canggih
[149150].

Selain itu, CYFRA 21-1 dianggap sebagai penanda yang berguna dalam diagnosis diferensial
antara CCA dan HCC. Dengan demikian, hepatosit dan empedu sel saluran menunjukkan pola
yang berbeda cytokeratin [151] yang dipertahankan selama transformasi ganas.
Penanda lain
Hal ini sering sangat sulit untuk membedakan gangguan empedu dari saluran empedu dan kanker
pankreas. Namun, Alvaro [152] menganalisis kemungkinan membedakan CCA dari gangguan
bilier jinak dan kanker pankreas melalui analisis konsentrasi empedu dari faktor pertumbuhan
seperti insulin 1. Selanjutnya, Tangkijvanich et al [153] baru-baru ini menunjukkan kegunaan
penggunaan kombinasi AFP dan glypican-3 untuk membedakan HCC dari kanker hati lain,
seperti IH-CCA, karena peran komplementer dari dua tanda tersebut. Penanda tersebut dapat
berguna untuk membedakan jinak dari neoplasma ganas atau patologi lain, tetapi kemungkinan
adanya kanker saluran empedu juga bisa ditunjukkan dengan sistem kekebalan tubuh perubahan
dan spidol spesifik
Enjoji et al [154] melihat bahwa RCAS1, tumor terkait antigen hadir dalam penyakit kekebalan
tubuh, dapat dinyatakan dalam karsinoma saluran empedu. Protein ini memiliki peran defensif
terhadap serangan kekebalan tubuh merangsang apoptosis sel-sel kekebalan. RCAS1 tingkat
tinggi menyebabkan perkembangan pesat dari neoplasia dan ekspresinya mungkin peristiwa
tertentu yang terjadi pada penyakit kekebalan-dimediasi. Perannya dalam penyakit kekebalan
tubuh berguna untuk membedakan penyakit ganas dari penyakit empedu inflamasi non-imun
seperti kolestasis akibat obat dan cholelithiasis.
Bukti lain bahwa sistem kekebalan tubuh memainkan peran penting dalam pengembangan
kanker saluran empedu adalah peningkatan heat shock ekspresi protein, molekul pendamping
yang hadir dalam beberapa kondisi stres [155156]. Secara khusus, Romani et al [157] melihat
bahwa ekspresi imunohistokimia dari protein heat shock 27-kDa (HSP27) berkorelasi dengan
kelangsungan hidup pasien dan dengan demikian dapat dianggap sebagai faktor prognostik di
IH-CCA. Penelitian ini menunjukkan bahwa HSP27 bertindak untuk menghambat kematian sel
apoptosis sementara HSP72 berkorelasi dengan kehadiran nekrosis dan infiltrasi limfoid.

KESIMPULAN
Kanker saluran empedu yang keganasan relatif jarang. Meskipun seluruh saluran empedu
berpotensi berisiko, wilayah perihilar adalah situs yang paling terlibat, terhitung sekitar 60% dari
semua tumor ini .Namun, peningkatan kejadian kanker intrahepatik di AS dan Inggris juga telah
terbukti.
Kanker saluran empedu yang ditandai dengan pertumbuhan yang lambat tapi, karena presentasi
akhir dari gejala mereka, mereka biasanya didiagnosis pada stadium lanjut ketika mayoritas
pilihan terapi tidak kuratif [158]. Hal ini menyebabkan mengintegrasikan penggunaan penanda
untuk
merumuskan
diagnosis
yang
lebih
baik
dan
pendekatan
terapi.
Secara umum, pendekatan pertama adalah reseksi bedah lengkap yang mungkin dengan
morbiditas dan mortalitas [160] diterima. Kemungkinan penerapan pilihan terapi ini dipengaruhi
oleh massa tumor. Beberapa studi telah menyarankan korelasi antara ukuran tingkat tumor dan
tumor marker. Terutama, Gerhardt et al [161] menemukan bahwa tingkat awal CA 19-9 pada

pasien CCA perihilar yang menjalani reseksi lebih rendah dibandingkan pada mereka yang
terkena penyakit dioperasi. Hasil yang sama ditemukan oleh Kau et al [162] dalam kaitannya
dengan karsinoma periampula. Tingkat penanda tumor juga penting untuk menunjukkan
prognosis yang mungkin. Fernndez-Ruiz et al [163] menunjukkan prognosis yang lebih buruk
pada pasien dengan kadar serum CA 19-9 pada saat diagnosis untuk nilai> 270 IU / L.
Kemoterapi adalah pilihan pengobatan yang mungkin lain pada pasien dengan kanker saluran
empedu canggih. Pasien dengan status kinerja yang baik bisa mendapatkan keuntungan dari
kemoterapi gabungan yang terdiri dari dua obat berikut: gemcitabine, 5-FU / FA atau
capecitabine atau analog platinum [164-166]. Penemuan baru tentang peran penanda, seperti
VEGF dan ErbB, telah menyebabkan terhadap terapi yang ditargetkan. Namun, uji coba dengan
HER2-neu atau EGFR inhibitor seperti lapatinib atau erlotinib telah menunjukkan sedikit atau
tidak ada aktivitas di adenokarsinoma sistem bilier canggih