PENYAKIT METABOLIK PADA TULANG

Penyakit

metabolik

pada

tulang

biasanya

disebabkan

adanya

ketidakseimbangan antara formasi tulang, resorpsi tulang dan gangguan dalam

mineralisasi tulang. Kelainan-kelainan tersebut dapat disebabkan oleh disfungsi
seluler, kelainan genetik pada sintesa kolagen tipe I, ekspresi yang berlebihan dari
osteogenik morfogen, gangguan fungsi ginjal, endokrinopati, atau sekresi
abnormal dari substansi tulang aktif dari tumor jinak atau ganas.

1. Prinsip Dasar
1.1 Biologi dasar sel tulang
Kemampuan tulang untuk dapat berformasi, remodeling dan beradaptasi
kepada lingkungannya tergantung pada pengaturan dari fungsi selluler.

Dua

populasi stem sel berperan dalam formasi sel yang mengatur metabolisme tulang,
yaitu stem sel mesenkim dan stem sel hemapoetik.
Stem sel mesenkim berperan pada aktivitas dari osteoblast dan sel
perumbuhan tulang. Sedangkan stem sel hemapoetik berperan dalam peningkatan
aktivitas dari osteoklast.
Osteoblast adalah sel pembentuk tulang yang mensintesa dan mensekresi
matriks unmineralized bone (osteoid), mengatur mineralisasi tulang dan
mengkontrol metabolisme kalsium serta fosfat baik di dalam maupun di luar
tulang. Karakter dari osteoblast dapat terlihat dari nilai alkalifosfatase, sintesa
dari kolagen tipe I dan osteokalsin, dan juga berperan pada reseptor spesifik dari

protein seperti PTH, 1,25-dihidroxy vitamin D, dan berbagai substansi tulang

lainnya.
Osteoklast terbentuk dari osteoklast progenitor, yang berespon terhadap
berbagai macam zat pengatur yang merangsang proses resorpsi tulang seperti
interleukin-1, interleukin-6, factor tumor nekrosis, dan prostaglandin E-2.
Berbagai data memperlihatkan kemajuan dalam hal pengetahuan tentang
osteoblast dalam mengatur proses remodeling dan resorpsi dari tulang. Salah
satunya adalah Lacey dkk, yang telah memperlihatkan bahwa perangsangan
terhadap sel sumsum tulang dan osteoblast dapat menghasilkan zat-zat seperti
PTH, prostaglandin E-2 dan 1,25-dihidroxyvitamin D yang akan merangsang
osteoklast untuk berdiferensiasi dan aktivitas osteoklast melalui factor diferensiasi
osteoklast yang dikenal sebagai aktifator reseptor dari factor nucleus-kappa
(NK- ) (RANK) ligand. Osteoblast menghasilkan ligand RANK(RANKL),
yang berikatan dengan reseptornya, RANK, pada permukaan dari prekusor
osteoklast. RANKL dapat berikatan dengan RANK dalam diferensiasi osteoklast,
juga merangsang resorpsi tulang lebih jauh.

Sedangkan osteoproteoclast

menghambat diferensiasi osteoklast melalui pengikatan RANKL dan mencegah

interaksinya dengan reseptornya (RANK). Kemudian proses remodeling tulang
selesai melalui proses resorpsi tulang dan formasi dari osteoblastik.
Integritas mekanik dari tulang tergantung pada regulasi dari formasi dan
resorpsi tulang dan aktivitas dari osteoblast dan osteoklast.

Contoh pada

osteoporosis terdapat kegagalan kopling dan struktur tulang hilang tanpa adanya
pengganti.

1.2 Fungsi Keseimbangan Mineral dan Endokrin Tulang

Regulasi dari metabolisme tulang adalah tergantung dari aksi tiga hormone
penting, yaitu vitamin D, PTH dan kalsitonin. Selain itu terdapat juga beberapa
factor yang dapat mempengaruhinya, seperti hormone thyroid, estrogen dan
mekanisme control dari hypothalamus pada system saraf pusat.
Absorsi

kalsium

pada

usus

merupakan

hasil

dari

aksi

1,25-

dihydroxyvitamin D. Metabolisme vitamin D terdapat dalam dua jalan, yaitu

1,25-dihydroxyvitamin D3 yang terbentuk dari Cholecalciferol (vitamin D3) yang
terdapat pada kulit, dan 1,25-dihydoxyvitamin D2 yang terbentuk dari
ergocalciferol (vitamin D2) yang didapat dari diet sehari-hari.
Cholecalciferol disintesa melalui aksi dari cahaya matahari pada kulit
sterol menjadi 7-dehydroxycholesterol. Hanya dengan 10 menit terkena sinar
matahari (ultraviolet) pada tangan dan wajah merupakan rangsangan yang cukup
untuk mendapatkan 10 mg vitamin D3, yang merupakan kebutuhan harian
minimal. Kemudian Cholecalciferol berada dalam sistem sirkulasi menuju Liver
dengan bantuan aksi dari vitamin D-25 hydroxylase menjadi 25-hydroxyvitamin
D. Pada keadaan normal 2/3 dari jumlah 25-hydroxyvitamin D berada dalam
serum dan 1/3 nya terdapat dalam system empedu. 25-hydroxyvitamin D yang

terdapat di system empedu akan kembali masuk ke dalam system enterohepatik,

sehingga seluruh dari 25-hydroxyvitamin D ini masuk ke dalam sirkulasi ginjal.
Hidroxylasi vitamin D dalam liver dapat dihambat dengan P450, contoh pada
konsumsi dari phenytoin.
Pada saat di ginjal, 25-hidroxyvitamin D mendapat penambahan
hidroxylasi menjadi 1,25 dihydroxyvitamin D. Dan inilah bahan aktif hasil dari
metabolisme yang kemudian memegang peranan penting dalam perangsangan
biosintesa di dalam intestinal dan kalsium binding protein dalam ginjal. Protein
inilah yang kemudian meningkatkan transport aktif kalsium di dalam usus dan
mengatur diuresis kalsium.
Level kalsium dalam serum mengkontrol aktivasi dan sekresi PTH dari
kelenjar parathyroid. Sekresi PTH mengatur sintesa 1,25-dihidroxyvitamin D,
lalu 1,25-dihydroxyvitamin D akan mengkontrol absorbsi kalsium dalam usus,
sengga pada akhirnya terdapat kelompok feedback pengaturan hormone.
Hormon kalsitonin yang dihasilkan oleh kelenjar thyroid dapat
menyebabkan suatu gangguan akut dari aktivitas

osteoklastik dan kemudian

menurunkan jumlah kalsium yang datang dari tulang dan masuk ke dalam serum.
Hormon ini berinteraksi dengan reseptor dari osteoklast dengan menginhibisi sel
tersebut.
Defisiensi estrogen dikenal sebagai penyebab turunnya jumlah massa
tulang, walaupun masih dalam beberapa kontroversi tentang efek estrogen
tersebut.
4

Throid stimulating hormone (TSH) mempunyai efek yang langsung

terhadap remodeling tulang. TSH mempunyai efek terhadap osteoblast maupun
oseoklast melalui reseptor TSH yang dapat ditemukan pada precursor osteoblast
maupun osteoklast. Sehingga TSH mempunyai efek control terhadap formasi dan
remodeling tulang.

2. Gangguan Metabolisme Tulang

2.1 Osteoporosis
Osteoporosis adalah suatu penyakit khronik progresif yang ditandai
dengan adanya penurunan massa tulang, deteriorasi mikroarsitektural, dan
penurunan kekuatan tulang, kerapuhan tulang dan adanya peningkatan resiko
fraktur.

Beberapa penelitian telah menujukkan bahwa umur diatas 50 tahun

mempunyai resiko tinggi terkena osteoporosis.

Walaupun semua laki-laki ataupun perempuan penurunan massa tulang
terdapat pada masa usia tertentu, factor resiko lainnya juga dapat meningkatkan
resiko ini.

Seperti pada wanita dewasa salah satu resiko terbesar adalah

berhubungan dengan kadar produksi estrogen. Faktor lain seperti defisiensi

kalsium yang panjanghyerparathyroid skunder, penurunan aktifitas prima,
peningkatan kadar PTH, hormone thyroid yang meningkat, penggunaan obat
steroid dan peminum alcohol.. Namun factor resiko untuk terjadinya osteoporosis
secara garis besar dibagi akibat adanya gangguan genetic dan perilaku pribadi.

Perokok sigaret mempunyai resiko yang tingi terkena osteoporosis dapat

disebabkan adanya ganguan pada metabolisme estrogen. Peminum alcohol juga
dapat meningkatkan resiko terkena osteoporosis karena hasil akibat deffisiensi
kalsium.Faktor resiko terbagi menjaid dua kelompok yaitu : genetik (Ras
kaukasia, Fair skin & hair, Scoliosis, Osteogenetik imperfecta, dan Menopause
awal) serta kebiasaan (Perokok aktif, Alkoholism, aktivitas fisik menurun,
Malnutrisi, Peminum caffeine, Amenorrhea akibat latihan, Diet tinggi serat, Diet
tnggi fosfat, dan Medikasi (golongan steroid, hormone thyroiddiuretik dan
phenytoin).
Osteoporosis dibagi menjadi bentuk primer dan bentuk skunder.
Osteoporosis primer juga disebabkan karena ideophatiuk, osteoporosis involusi,
sedangkan pada osteoporosis skunder adalah akibat karena abnormalits dari fungsi
endocrine, keganasan, kelainan hemaatologi, mekanikal disorder, biokemikal
kolagen dan suatu aberasi nutrisi. Beberapa keadaan ini adalah penting untuk
segera ditanganni terlebih dahulu, oleh ahli bedah orthopedic.
Terapi dari osteoporosis yang utama pertama-tama adalah mencegah
kehilangan tulang dengan mengkonsumsi kalsium yang cukup dan menghambat
aktifitas dari osteoklast. Beberapa penelitian telah focus untuk membuat obat
yang dapat meningkatkan formasi tulang.

Obat-obatan dengan kemampuan

menghambat bone loss baik oral atau intravena biphosphonat, estrogen, selektif
estrogen reseptor modulator (SERMs) dan kalsitonin.

Estrogen dikenal dapat menghambat aktifitas dari osteoklast dan juga

dapat merangsang formasi tulang oleh osteoblast, walaupun pada beberapa
penelitian estrogen reseptor sendiri telah diketahui pada kedua sel kerjaneya
masih dibicarakan. Untuk penggunaan estrogen sangatlah ditekankan pada efek
sampingnya yang mungkin akan muncul, seperti kanker payudara, stroke,
penyakit jantung koroner dan emboli pulmonal.
SERMs dapat memperbaiki massa tulang dengan cara mengurangi resorpsi
tulang, namun efeknya tidak sebaik estrogen atau biphosphonat. Dengan cara
kerja SERMs sangat selektif sehingga efek samping dari estrogen sendiri tidak
muncul.
Kalsitonin menghambat aktifitas osteoklast melalui aksi sitotoksik yang
langsung,. Penyebab osteoporosis skunder : Penyakit thyroid, Penyakit
parathyroid, Hypothalamic hypogonadism, Diabetes melitus, HIV infection,
Steroid exposure (endogen, iatrogenik), Multiple myeloma, Leukemia, Bed-rest
yang cukup lama dan tidak beraktivitas.
Salah satu obat yang direkomendasikan untuk meningkatkan formasi
tulang adalah 1-34 fragmen asam amino dari PTH yang dikenal sebagai
teriparatide.

Walaupun eksposur yang kontiniu terhadap PTH juga akan

merangsang resorpsi tulang, namun dengan eksposur yang pulsatil akan

meningkatkan formasi tulang dengan rangsangan langsung kepada osteoblast.

2.2 Osteomalacia dan Rickets

Osteomalacia adalah kelainan metabolik yang disebabkan oleh adanya
akumulasi dari osteoid yang unmineral pada trabekula tulang sebagi hasil dari
gangguan deposisi mineral. Dapat sebagai hasil dari defisiensi vitamin D, resisten
terhadap vitamin D, gangguan sintesa atau metabolisme vitamin D , asidosis
metabolic, hyphosphatemia, malabsorbsi intestinal, gangguan renal yang acquired
atau hereditary, keracunan logam, seperti alumunium atau besi, dan lain
sebagainya.
Bila pada masa kanak-kanak telah terkena penyakit ini disebut rickets dan
disebabkan oleh berbagai macam penyebab. Namun Rickets pada defisiensi dan
pertumbuhan tulang dapat disebabkan karena defisiensi vitamin D. Bentuk lain
dari Rickets adalah seperti vitamin D-deppendent rickets, malabsorbsi vitamin D,
X-linked hyphosphonat dan renal osteodystrophi.
Osteomalacia secara klinik dengan keluhan yang tidak khas seperti
kelemahan otot, rasa tidak nyaman dan nyeri. Anak-anak dengan penyakit ricket
selalu ditemukan dengan adanya pembesaran dari kartilago costae (rachitis
rosary), indentasi dari iga bawah tempat melekatnya diafragma (Harrisons
groove) dan pectus carinatum. Semua ini disebabkan adanya gangguan kalsifikasi
pada pertumbuhan kartilago selama proses ossifikasi endokhondral, menyebabkan
perluasan dari zona hipertropi dari physis.

Pertumbuhan anak-anak dengan

penyakit ricketsia biasanya terganggu, untuk berat badan biasanya normal tetapi

untuk ukuran tinggi mereka selalu lebih tinggi dibandingkan dengan anak-anak
lain yang seumur.
Pada tulang panjang , terutama pada ekstremitas bawah juga ditemukan
adanya perluasan dari zona hipertropi epiphise sehingga mengakibatkan suatu
tibia vara. Pada tulang belakang manifestasi yang didapatkan adalah kyphosis
ringan, yang dikenal rachitis catback dan bias juga didapatkan scoliosis
moderate.
Pada

pemeriksaan

radiologi

sehingga

diperlukan

osteoporosis,

akan

didapatkan

pemeriksaan

gambaran

lebih

lanjut

seperti
untuk

membedakannya. Selain itu juga pada osteomalacia ditemukan adanya hal yang
spesifik yaitu pseudofraktur atau zona Looser transformation. Looser zone
ini adalah suatu area radioluscent pada tulang yang dihasilkan akibat fraktur
multipel mikrostress yang diganti oleh formasi tulang osteomalacia yang tidak
mengandung mineral. Looser line ini biasanya dapat ditenukan di femoral neck,
pelvic rami, dan iga.
Para klinisi biasanya akan waspada terhadap penyakit ini bila ditemukan
adanya peningkatan serum alkali phospatase, nilai inorganic phospat yang rendah,
atau level serum bikarbonat yang rendah. Juga dapat ditemukan rendahnya nilai
serum kalsium, namun ini sangat jarang.

Pada osteomalacia hampir sering

disertai dengan adanya level serum 25-hidroxyvitamin dan 1,25-dihidroxyvitamin

D yang rendah.

Dalam menegakkan diagnosis osteomalacia biasanya cukup dengan

adanya penurunan dari massa tulang, propensity of fracture, adanya looser line,
abnormalitas dari serum alkali phospatase, phospat dan vitamin D. Namun karena
tidak semua pemeriksaan diatas dapat ditemukan, maka untuk membantu
konfirmasi penyakit osteomalacia diperlukan suatu pemeriksaan biopsy tulang
transilliac. Untuk gambaran histology dari osteomalacia yaitu adanya pelebaran
dan pemanjangan dari osteoid dengan ditemukannya penurunan dari aposisi
mineral dengan pemeriksaaan label tetrasiklin.
Defisiensi vitamin D pada osteomalacia disebabkan karena adanya
insufisiensi vitamin D akibat kebiasaan diet yang ketat seperti pada vegetarian
atau diet rendah lemak (vitamin D adalah salah satu vitamin yang fat-soluble). Ini
sering ditemukan pada usia lanjut dan orang-orang dengan sindroma malabsorbsi
ringan sampai berat. Kelainan akibat nutrisi ini dapat dengan mudah diperbaiki
dengan vitamin D.
Kondisi lain yang dapat menyebabkan osteomalacia adalah termasuk
kelainan-kelianan gastrointestinal seperti dumping syndrome, blind loops atau
malabsorbsi setelah operasi bypass usus.

Penggunaan fenitoin juga dapat

menyebabkan olacia dansteomalacia, karena obat ini merangsang P450 mixed

function oxidase di dalam sel hepar yang mengubah vitamin D menjadi bentuk
yang tidak aktif.

Beberapa kondisi jarang dapat menyebabkan osteomalacia

adalah seperti keadaan metabolik asidosis akibat kebocoran phospat di tubuler

renal, renal tubular dysfunction, Hypophospat herediter, atau terekspos dengan

10

lingkungan yang menghambat phospat (contoh phospat binding protein) dapat

menjadi osteomalacia.

Kondisi yang lebih jarang lagi adalah

oncogenic

osteomalacia yang disebabkan oleh tumor mesenkim.

Tumor ini berkarakter

slow-growing, kompleks, polymorpheus neoplasma.

Dan tumor ini dibagi

menjadi empat group : 1. Phosphaturic mesenchymal tumor mixed connective

tissue type (PMTMCT); 2. osteoblastoma-like tumor; 3. ossifying fibrous-like
tumor; 4. nonossifying fibrous-like tumor. PMTCMT merupakan jenis tumor
yang paling sering dan walaupun bersifat jinak, pernah juga ditemukan jenis
ganasnya.
Pengobatan terhadap osteomalacia dan rickets tergantung pada defek
metabolik yang spesifik dan terapi vitamin D yang didapatnya. Sebagai contoh
defisiensi nutrisional vitamin D diterapi dengan dosis tinggi cholecalciferol
(vitamin D3). Sedangkan jenis osteomalacia lainnya yang disebabkan karena
gangguan hepar, renal atau fungsi intestin membutuhkan tambahan calcifediol
(25-hydroxyvitamin D3), calcitriol (1,25-dihidroxyvitamin D3) atau keduanya.
Pada keadaan ini mungkin juga butuh tambahan suplemen phosphat. Sedangkan
yang disebabkan oleh karena asidosis metabolik maka diperlukan pemberian
sodium bikarbonat. Untuk tumor yang menyebabkan osteomalacia dilakuakan
pengangkatan tumor.
Untuk pengobatan terhadap rickets adalah kombinasi dari kalsium, vitamin
D3, phosphat dan 1,25-dihydroxyvitamin D3, tergantung dari gangguan yang
ditemukan.

11

2.3 Osteodistrofi ginjal (Renal Osteodystrophy)

Gagal ginjal mempunyai efek pada skeleton, terlebih setelah mendapat
terapi hemodialis dan penggunaan obat-obatan untuk mendukung hemodialisis
juga mempunyai efek pada skeleton. Renal osteodystrophy dicetuskan oleh dua
mekanisme dari kehilangan massa ginjal, yaitu : ketidakmampuan hidroksilasi
25-dihydroxyvitamin D menjadi bentuk aktif (1,25-dihydroxyvitamin D), dan
retensi fosfat yang diakibatkan gangguan filtrasi fosfat di ginjal. Gangguan ini
juga dapat menyebabkan asidosis metabolik yang nantinya berakibat juga dalam
metabolisme vitamin D.
Pengobatan renal osteodystrophy yaitu dengan tujuan mengatur intoxikasi
alumunium atau vitamin D atau hiperparathyroid skunder.
Intoxikasi alumunium ditangani dengan deferoxamine, hiperparathyroid
skunder ditangani dengan mengoptimunkan hemodialisis dan stabilisasi level
kalsium serum. Normokalsemia diterapi dengan kombinasi terapi fosfat-binding
antacid untuk mengkounter hiperfosfatemia yang dihasilkan akibat gangguan
filtrasi ginjal., dan pada beberapa pasien terapi 1,25 dihydroxyvitamin D3
digunakan untuk meningkatkan absorbsi kalsium di intestin.

12

2.4 Penyakit Paget pada tulang

Penyakit ini merupakan gangguan metabolik pada tulang yang kedua
tersering setelah osteoporosis.

Terjadi pada 1 orang dari 1.000 orang dan

mengenai 3 % dari seluruh orang usia lanjut

di atas 55 tahun di dataran eropa

utara. Orang dengan riwayat keluarga terkena penyakit paget dapat meningkatkan
resiko terjadinya penyakit ini pada dirinya. Laki-laki dan perempuan mempunyai
resiko yang sama.
Tanda-tanda klinis pada penyakit ini adalah seperti adanya rasa nyeri,
deformitas, bony-enlargement, dan gagal jantung. Walau tulang tersering yang
terkena pada penyakit ini, seperti vertebrae, tulang pelvis, dan femur, hasil bonescan memperlihatkan 60 % dari pasien terkena penyakit ini tampak kelainan pada
tulang lumbal, 47 % pada vertebrae thoracis dan sakrum, sedangkan 15 % terjadi
pada vertebrae cervical. Dan yang tersering pada tulang vertebrae adalah vertebra
lumbal 4-5.
Pada penyakit ini terjadi aktivitas osteoklast yang berrlebihan, dengan
peningkatan resorpsi tulang dan penggantian sumsum tulang oleh jaringan fibrosa.
Namun penyebab pasti dari penyakit ini belum jelas, tetapi beberapa penemuan
mengangkat bahwa infeksi virus mempunyai peranan pada penyakit ini.
Peningkatan aktivitas osteoklast disertai dengan peningkatan aktivitas dari
osteoblast akan tampak dengan adanya peningkatan serum alkalifosfatase.

13

Target dari pengobatan penyakit ini dengan kasus ringan adalah dengan
menurunkan reaksi inflamasi dengan menggunakan NSAID dan coxib
(cyclooxygenase-2 inhibitor). Sedangkan pada kasus yang lebih berat diperlukan
inhibisi dari aktivitas osteoklast yaitu dengan pemberian kalsitonin atau
bisphophonat baik oral atau intravena.

2.5 Osteopetrosis
Osteopetrosis (Albers-Schonberg disease atau marble bone disease)
merupakan penyakit metabolik tulang yang sangat jarang ditemukan, dan penyakit
ini mempunyai ciri khas ditemukan adanya gangguan pendengaran dan
penglihatan. dari densitas tulang, dan obliterasi dari ruang sumsum tulang.
Terdapat 3 bentuk dari penyakit ini, yaitu 1. tipe infantil atau malignant
osteopetrosis ( autosomal recessive); 2. tipe adult

atau benign osteopetrosis

(autosomal dominan); 3. defisiensi carbonic anhydrase II (autosomal resesif).

Tipe juvenile malignan ditandai dengan adanya anemia berat yang
disebabkan

oleh

karena

adanya

obliterasi

dari

sumsum

tulang,

hepatosplenomegali, trombositopenia, kranial dan optik palsy dan defisiensi imun.

Kematian biasanya terjadi pada umur 6-12 bulan akibat anemia dan sepsis.
Sedangkan pada tipe adult lebih ringan namun menjalani hidup dengan resiko
patah tulang dengan penyembuhannya yang tidak baik.

14

Terapi pada tipe infantil yaitu termasuk dengan cara implantasi dari
sumsum tulang, dengan tujuan merestorasi dari ruang sumsum tulang. Terapi juga
dengan pemberian dosis tinggi 1,25-dihidroxyvitamin D3 dan diet rendah kalsium
mempunyai tingkat keberhasilan yang tinggi. Sedangkan pada tipe adult belum
ada terapi yang memuaskan.

KESIMPULAN
Penyakit metabolik pada tulang disebabkan oleh beberapa faktor, seperti
gangguan genetik, endokrin dan perilaku yang menghasilkan berbagai perubahan
pada fungsi osteoblast dan osteoklast. Karena sel-sel tersebut sangat bertanggung
jawab dalam mempertahankan struktur dan integritas tulang, gangguan pada
sintesa matriks tulang, metabolisme mineral atau resorpsi mineral dari jaringan
dapat menjadi suatu penyakit ata kondisi yang berpengaruh pada pertumbuhan
tulang, integritas mekanik, dan kamampuan untuk sembuh setelah mengalami
injuri.
Penyakit metabolik pada tulang yang tersering adalah osteoporosis,
dimana pasien mempunyai kualitas tulang yang normal tetapi karena variasi
penyebab maka akan mengakibatkan penurunan dari massa tulang. Osteomalacia
dan renal osteodystrophy diakibatkan dari efek lingkungan dan penyakit sistemik
pada metabilisme mineral. Penyakit paget dan osteopetrosis disebabkan karena
gangguan pada fungsi sel.

15

TUTORIAL ORTHOPAEDI BASIC SCIENCE

PENYAKIT METABOLIK PADA TULANG

Pembimbing :

Dr. Mustapa, SpB, SpOT(K), FICS

Oleh:
Rollando Erric Manibuy
Feri Syahroni
Paul Jonathan

Departemen Orthopaedi dan Traumatologi

Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran
Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung
2012

16