THIOPENTAL

Thiopental pertama kali diperkenalkan pada tahun 1963. Thiopental sekarang

lebih dikenal dengan nama sodium Penthotal, Thiopentol dapat mencapai otak dengan
cepat dan memiliki onset yang cepat (30-45 detik). Dalam waktu 1 menit tiopenton
sudah mencapai puncak konsentrasi dan setelah 5 10 menit konsentrasi mulai
menurun di otak dan kesadaran kembali seperti semula (Latif et al. 2007). Dosis yang
banyak atau dengan menggunakan infus akan menghasilkan efek sedasi dan
hilangnya kesadaran.
Thiopental mempunyai nama kimia sodium 5-ethyl-5-(1-methylbutyl)-2thiobarbiturate, Berwarna kuning, berupa serbuk, larut pada air dan alkohol.
Thiopental termasuk obat sedatif-hipnotik golongan barbiturate yang tersedia dalam
bentuk asam bebas dan garam natrium. Asam barbiturat sendiri tidak menyebabkan
depresi SSP, efek sedatif-hipnotik dan efek lainnya ditimbulkan bila tidak dilengkapi
gugusan alkil atau aril. Cara pemberian thiopental adalah intra vena dan sering
digunakan sebagai terapi insomnia, sedasi preoperatif, dan status epileptikus.

Gambar 1. Rumus Struktur dari Thiopental

Mekanisme Kerja Thiopental

Menekan system aktivasi retikuler,jaringan polisinaptik komplek dan pusat
regulasi, berada di batang otak untuk mengontrol beberapa fungsi vital termasuk
kesadaran. Pada dosis klinis, barbiturate berefek terutama pada synapsis saraf
daripada akson. Mereka menekan transmisi dari neurotranmsmiter (asetyl kholin)
dan mempengaruhi penghambatan transmisi GABA.

Hubungan Struktur Aktivitas dan Sifat Fisika Kimia Obat dengan Proses
ADME Pada Thiopental
Sifat-sifat fisika kimia merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan
aktivitas biologis obat karena:
1. Sifat fisika kimia memegang peranan penting dalam pengangkutan obat untuk
mencapai reseptor. Sebelum mencapai reseptor, molekul obat ini harus melalui
bermacam-macam sawar membran, berinteraksi dengan senyawa-senyawa dalam
cairan luar dan dalam sel serta biopolimer. Sifat fisika kimia berperan dalam proses
absorpsi, dan distribusi obat, sehingga kadar obat pada waktu mencapai reseptor
cukup besar.
2. Sifat fisika kimia obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan tinggi saja yang
dapat berinteraksi dengan reseptor biologis. Oleh karena itu sifat fisika kimia obat
harus menunjang orientasi khas molekul pada permukaan reseptor.
Menurut Latif et al. (2007), sifat fisika kimia yang penting hubungannya dengan
aktivitas biologi antara lain :
a)
b)
c)
d)
e)
f)

Kelarutan
Koefisien partisi
Adsorpsi
Aktivitas permukaan
Derajat ionisasi
Ikatan kimia.

Dalam keadaan tertentu sifat fisika kimia tersebut dikaitkan dengan fungsi
kimia yang khas, seperti tetapan disosiasi (pKa), atau kadang-kadang dikaitkan
dengan sifat molekul keseluruhan, seperti kelarutan dalam lemak atau air. Pada proses
distribusi obat, penembusan membran biologis terutama dipengaruhi oleh sifat lipofil
molekul obat, seperti kelarutan dalam lemak/air, sifat elektronik obat, seperti derajat
ionisasi, dan suasana pH. Proses interaksi obat dengan reseptor khas dipengaruhi oleh
tipe ikatan kimia, interaksi hidrofob, kerapatan elektron, ukuran molekul obat dan
efek sterokimia sehingga sifat-sifat lipofil, elektronik dan sterik dari molekul obat
sangat menunjang proses interaksi tersebut.
Barbiturat adalah turunan asam barbiturate. Penggantian pada carbon 5
menunjukan potensi hipnotis \dan aktivitas antikonvulsan. Sebagai contoh, rantai
cabang panjang lebih poten daripada rantai cabang pendek.Seperti kelompok phenil
pada fenobarbital adalah antikonvulsan dimana kelompok metal pada methohexital
bukan antikonvulsan. Penggantian pada oksigen pada C2 dengan atom sulfur
meningkatkan kelarutan dalam lemak.Sebagai akibatnya thiopental dan tiamelal

mempunyai potensi besar, onset lebih cepat,dan durasi kerja pendek daripada
pentobarbital dan secobarbital. Durasi kerja yang pendek dari methohexital karena
penggantian methyl pada N1. Garam sodium dari barbiturate menyebabkan larut
dalam air tapi ditandai dengan alkai dan relative tidak stabil.
Absorbsi
Dalam anestesiologi klinis barbiturate sering dipakai induksi IV anestesi
umum pada dewasa dan anak-anak dengan jalur IV. Kecuali thiopental rectal atau
methohexityal untuk induksi anak dan intramuskuler fenobarbital atau secobarbital
untuk premedikasi semua umur.
Distribusi
Durasi kerja barbiturate larut lemak tinggi(thiopental, thiamilal,methohexital)
diukur dari redistribusi bukan metabolisme atau eliminasinya. Contoh, meskipun
thiopental mengikat protein tinggi (80%) dan fraksi nonionisasi tinggi (60%) kira-kira
uptake otak 30 dtk. Bila kompartemen pusat dikontraksi(mis hipovolemik
shock),serum albumin rendah (penyakit liver berat)atau fraksi nonionisasi
meningkat(asidosis),konsentrasi dalam otak tinggi dan jantung tinggi. Redistribusi
kekompartemen perifer, sepeti otot, konsentrasi plasma dan otak menurun 10% pada
puncak 20-30 min. Farmakokinetik ini berhubungan dengan pengalaman klinik
kehilangan kesadaran selama 30 dtk dan bangun 20 mnt kemudian.
Metabolisme (Biotransformasi)
Biotransformasi barbiturate
menghasilkan metabolit larut air.
Eksresi

prinsipnya

melibatkan

oksidasi

hepar

Ikatan protein tinggi menurunkan filtrasi glomerulus barbiturate,dimana

cenderung larut dalam lemak meningkatkan reabsorbsi tubuler renal.
Contoh pada Metabolisme fase I dari Thiopental
Thiopental yang merupakan turunan barbaitirat yang mempunyai kerja awal
dan masa serja yang singkat. Mekanisme kerja thiopental adalah sebagai berikut:
Thiopental dengan (pKa= 7,6) mempunyai nilai koefisien partisi lemak air =
100 (log p = 2). Dalam plasma darah mempunyai pH= 7,4, thiopental terdapat dalam
bentuk yang tak terionisasi = 50%, yang mempunyai kelarutan dalam lemak besar.
Setelah pemberian dosis tunggal secara intravena, dalam e=waktu beberapa detik,
thiopental dengan cepat didistribusikan ke jaringan otak atau sistem saraf pusat, yang
mengandung banyak jaringan lemak sehingga kadar dalam jaringan otak lebih besar
dibanding kadar dalam plasma darah dan terjadi efek anestesi (awal kerja obat cepat).
Thiopental yang berada plasma darah dengan cepat terdistribusi dan disimpan dalam
depo lemak. Makin lama makin banyak sehingga kadar obat dalam plasma menurun
secara drastis. Untuk mencapai kesetimbangan, thiopental yang ada dalam jaringan
otak akan masuk kembali dalam plasma darah sehingga kadar anestesi tidak tercapai

lagi, dan efek anestesi segera berakhir (masa kerja obat singkat). Disini masa kerja
thiopental tidak bergantung pada kecepatan distribusinya. Setelah 3 jam pemberian,
kadar thiopental dalam depo lemak 10 kali lebih besar dibanding kadar obat pada
plasma.
Ada proses metabolismenya thiopental yang bersifat liopfil akan mengalami
reaksi metabolisme fase I, dimana reaksi yang terjadi adalah reaksi oksidai sistem CS. Thiopental mengalami desulfurasi (C=S C=O) menghasilkan pentobarbital.
Didalam hati thiopental dirombak dengan sangat lambat menjadi 3-5 %
pentobarbita (mengalami bioinaktifasi) dan sisanya menjadi metabolit tidak aktif
yang diekskresikan melalui saluran kemih. Kadarnya dalam jaringan adalah 6-12 x
lebih besar daripada kadar dalam plasma. Obat-obat yang mengalami jalur
metabolisme dengan reaksi fase I yang meliputi N- hidroksilasi, desulfurasi seperti
thiopental, pembukaan cincin asam barbiturat dan N-dealkilasi akan diekresikan
dalam urine dalam benrtuk keadaan utuh.
Modifikasi Molekul dan Rancangan Obat pada Thiopental
Metode pengembangan obat dapat melalui modifikasi molekul dengan
optimasi senyawa penuntun (lead compun) dan rancangan obat yang rasional. Variasi
struktur yang melibatkan perubahan sifat fisika dan reaktivitas yang dapat
menimbulkan perubahan distribusi, metabolism, dan eksresi senyawa tersebut.
Struktur kimia fisika berhubungan dengan aktivitas biologis yang dapat dinyatakan
dengan parameter-parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fisika, yaitu
parameter lipofilik, elektronik, dan sterik.
Aktivitas penekan system saraf pusat dipengaruhi oleh sifat lipofilik,
elektronik, dan sterik. Sifat lipofilik terutama mempengaruhi kemampuan senyawa
dalam menembus membrane biologis, sifat elektronik terutama mempengaruhi proses
interaksi obat reseptor selain itu juga meningkatkan penembusan senyawa pada
membran biologis, sedangkan sifat sterik menunjukkan keserasian interkasi senyawa
dan reseptor di dalam sel. Peningkatan sifat lipofilik dapat dilakukan dengan
memasukkan gugus atau subtituen nonpolar. Sedangkan peningkatan sifat elektronik
dilakukan dengan memasukkan substituent yang bersifat elektronegatif seperti
halogen ke dalam cincin aromatic. Kekuatan umum obat golongan hypnotic-sedatif
terjadi pada koefisien partisi antara lemak dan air (oktanol-air) mendekati 100 (log P
= 2). (Danies dan Jogersen, 1992)
Pada obat sedative-hipnotic golongan barbitura terdapat senyawa thiopental
yang mengandung atom sulfur menggantikan oksigen pada atom C2 dari strukturnya
(C=O) dengan atom sulfur (C=S). Hal ini menyebabkan awal kerja obat menjadi lebih
cepat. Analogi terhadap senyawa thiopental dilakukan pada senyawa benzilurea yaitu
dengan panggantian atom oksigen pada C2 senyawa urea dengan atom sulfur yang
terdapat pada tiourea (H2N-(C=S)-HN)2. Modifikasi benzoilurea menjadi
benzoiltiourea tersebut dilakukan oleh Suzana dkk 2004. Melalui sintesis turunan
tiourea dengan reaksi asilasi. Uji Aktivitas sebagai penekan system saraf pusat
benzoiltiourea menunjukkan adanya aktivitas berupa efek tidur pada mencit.

Pada penelitian ini dilakukan modifikasi struktur senyawa benzoiltiourea

melalui pembentukan senyawa turunan benzoiltiourea yaitu N-(2,4diklorobenzoil)tiourea. Adanya dua atom Cl pada posisi 2,4 cincin benzene ini
diharapkan akan meningkatkan sifat lipofilik dan elektronik senyawa sehingga
aktivitasnya sebagai penekan system saraf pusat lebih tinggi daripada senyawa
induknya. Senyawa N-(2,4-diklorobenzoil)tiourea akan meningkatkan nilai log P
senyawa induk benzoiltiourea sehingga lebih mendekati nilai optimum. Dengan
bantuan computer prigram ChemOffice dapat dilakuakn bahwa nilai Log P senyawa
N-(2,4-diklorobenzoil)tiourea 2,24, sedangkan Log P senyawa induk benzoiltiourea
1,12.
Dosis
Kuda,sapi, babi, kambing, domba : 26 mg/kg bb intra vena
Hewan kecil : 20-40 mg/kg bb i.v
Tekhnik pemberian separoh dosis yang diperkirakan disuntikkan sekaligus (bolus)
sisanya diberikan perlahan-lahan sesuai kebutuhan dengan monitor kedalaman
anestesi (Sawyer 1982)

Daftar Pustaka
Latif SA, Suryadi KA, Dachlan R. 207. Petunjuk Praktis Anestesiologi Ed 2. Bagian
Anestesiologi dan Terapi Intensif. Jakarta (ID): FKUI.
Sawyer DC. 1982. The practice of small animal anesthesia Vol 1. Philadelphia
(USA): Sunder Company.