BAB 4

BARBITURAT
PENDAHULUAN.
Klasifikasi barbiturat : Long, intermediate,
short dan ultrashort sudah tidak dipakai lagi.
Alasan : obat ultrashort konsentrasi residual
plasma dan efek tetap ada dalam beberapa jam .
>bentuk levo thiopental dan tiamilal : 2 x lebih poten dari dextro-isomer

>Metohexital dipasarkan dlm bentuk levo maupun dextro-isomer

bentuk levo 4-5 kali lebih poten daripada bentuk dextro-isomer.

>Tiopental dan tiamilal dlm klinik dibuat larutan 2,5 %.

Larutan 5 % tidak direkomendasikan.
Metohexital digunakan larutan 1 %.

>Bubuk thiopental stabil pada suhu kamar untuk waktu yang tak terbatas.

>Penyimpanan tiobarbiturat dalam pendingin stabil > 2 minggu

metohexital stabil > 6 minggu.
Pada suhu kamar lar thiopental tetap stabil dan steril lebih dari 6 minggu
Hubungan struktur dan aktivitas.
. Barbiturat berasal dari derivate asam barbiturate.
. aktifitas di SSP.
. Radikal methyl pada methohexital, memicu aktifitas konvulsi.
. Barbiturat dengan atom oksigen pada karbon no 2 dari cincin barbiturate
adalah tanda oksibarbiturat.

. Penggantian atom oksigen ini dengan atom sulfur menghasilkan tiobarbiturat

dengan lebih terlarut pada lemak dibandingkan oxybarbiturat.

. Secara umum perubahan struktur termasuk sulfurisasi

meningkatkan kelarutan dlm lemak
potensi hipnotik yang lebih besar
memiliki onset yang lebih cepat
tetapi memiliki durasi yang lebih pendek.
Mekanisme aksi.
.Barbiturat berinteraksi dengan neurotransmitter GABA di SSP.
meningkatkan hantaran klorida transmembran
mengakibatkan hiperpolarisasi membrane sel postsynaptic
dan hambatan fungsional neuron postsynaptic.

Farmakokinetik.
. Eleminasi dari tubuh tergantung hampir seluruhnya pada metabolisme,
< 1 % obat ini diekskresi lewat urin tanpa perubahan.

Ikatan protein.
. Ikatan dgn protein barbiturate sebanding dengan kelarutanya dalam lemak.

.Tiopental larut dalam albumin 72% - 86%

Perubahan pH 7,35 – 7,5 tidak menyebabkan perubahan ikatan dgn protein.
Penurunan ikatan thiopental dengan protein terjadi
pasien dengan peningkatan sensitifitas (mis: uremia atau sirosis ).
pasien uremia - hambatan ikatan dengan reseptor.
Hipoalbuminemia.
.Ikatan protein plasma pada pasien neonatus adalah separuh dari dewasa.
Distribusi.
.Distribusi barbiturate dalam tubuh ditentukan oleh
kelarutan dalam lemak
ikatan dengan protein
tingkatan ionisasi.
Otak.
.Thiopental, thiamilal dan methohexital ter-uptake pada otak dalam 30 detik.
.Otak menerima 10% dari total dosis thiopental pd 30 –40 detik pertama.
. Redistribution merupakan mekanisme penting.
.Pergerakan obat antara darah dan jaringan : perbedaan konsentrasi.

Otot rangka.
.Otot rangka : tempat yang terbanyak sebagai redistribusi awal dari barbiturate
.Keseimbangan dengan otot rangka tercapai 15 menit setelah inj. thiopental iv.

Lemak.
.Uptake kedalam jaringan adipose adalah lambat (aliran darah ↓).
.Redistribusi obat ke lemak berefek tidak signifikan terhadap cepat sadar.
.Potensial sebagai reservoir pd dosis besar atau pengulangan barbiturat
(ciri khas bangun cepat - ) efek kumulatif ok kapasitas penyimpanan lemak
Cardiopulmonary bypass.
.dihubungkan dgn hipotermi penurunan klirens sistemik.
.dilusi yang besar  binding plasma protein ↓
 
Ionisasi.
.Obat bentuk non-ion lebih banyak di SSP.
.Penetrasi babiturat ke otak menurun sesuai dengan konsentrasi thiopental plasma
.Perubahan pH intrasel otak relative tidak berubah
ketidakmampuan ion hydrogen melewati barier lipid dengan mudah.
 
Metabolisme.
.Oksibarbiturat dimetabolisme hanya di sel hepar
tetapi thiobarbiturate dipecah (sedikit) extrahepatik di ginjal dan SSP.
. Metabolit biasanya tak aktif dan selalu larut dalam air
. diekskresi melalui renal.

Thiopental.
. Metabolisme thiopental terjadi lambat, antar 10-24% tiap jam.
. Thiopental dimetabolisme di hepar
menjadi hidroksitiopental dan derivate asam karboksilik
lebih larut dalam air dan memiliki sedikit aktifitas di SSP.
Methohexital.
. Methohexital dimetabolisme lebih cepat dari thiopental.
. Kliren metohexital oleh hepar 3 –4 kali waktu yang dibutuhkan oleh thiopental.
 
Exkresi ginjal.
. Semua bariturat difiltrasi di glomerolus ginjal.
. <1% thiopental, thiamylal, methohexital diekskresi tanpa berubah ke dalam urin.
. Phenobarbital merupakan satu-satunya obat yang diekskresi tanpa berubah.
. Ekskresi Phenobarbital meningkat signifikan dengan osmotic diuretic.
. Alkalinasi dari urin juga mempercepat ekskresi Phenobarbital
karena pergeseran ion menyebabkan perubahan pH.
 
Eliminasi.
. Eliminasi thiopental diperpanjang pada obesitas dibanding non-obes.
. Pada pediatric eleminasi waktu paruh thiopental lebih pendek dari dewasa.
Hal ini karena kliren yang cepat.
. Elaminasi diperpanjang pada kehamilan karena peningkatan ikatan protein –thiopental.
Penggunaan klinik.
. Penggunaan klinik utam barbiturate :
- Induksi anestesi.
- Terapi peningkatan tekanan intra cranial.
- pd terapi hiperbilirubinemia dan kern ikterus
menginduksi aktifitas glukoronil transferase hepar.
. Relaksasi otot rangka tidak terjadi.

Induksi anestesi.
. Barbiturate thiopental sejak 1934 dipakai untuk induksi  propofol 1989.
. Potensi barbiturate
thiopental 1, thiamylal 1,1 dan methohexital 2,5.
. Dosis thiopental untuk induksi meningkat sesuai umur.
. Methohexital 20–30 mg/kg rektal, induksi pasien tak kooperatif.
.
Terapi pada peningkatan TIK .
. Pemberian barbiturate menurunkan TIK
. Menurunkan kebutuhan metabolic oksigen sekitar 55%.
. Dosis tinggi,bahaya : hipotensi, perfusi otak ↓
 
Proteksi cerebral.
. Penggunaan barbiturate untuk iskemia otak ok cardiac arrest mulai ditinggalkan,
karena obat ini efektif jika EEG aktif
supresi metabolic memungkinkan.
. Selama kardiak arrest, terjadi gelombang flat EEG 20 – 30 det.
barbiturate tidak memperbaiki out came.
Pemberian thiopental 30 mg/kg iv selama cardiac arrest
tidak meningkatkan survival.
 
EFEK SAMPING
. Barbiturate hampir pasti mendepresi SSP.
. Efek samping lainya : sistim kardiovaskuler dan ventilasi.
 
Sistim kardiovaskuler.
. Sedatif per-oral tidak menimbulkan efek kardiovaskuler
. Hemodinamik efek sebanding dengan metohexital.
. Penurunan tekanan darah sistemik karena vasodilatasi perifer

 
Ventilasi.
. Thiopental menurunkan sensitifitas pusat nafas medulla terhadap CO 2.
Pada awal pernafasan spontan sth pemberian barbiturate utk induksi
.khas : frekuensi pernafasan pelan dan tidal volum menurun.
Tidak mendepresi reflex laring & batuk ( kec dosis tinggi )
 
Transfer plasenta.
. Barbiturat dapat melewati plasenta dalam 1 menit setelah induksi.
. Tetapi kadar dalam plasma fetus lebih rendah dari plasma ibu.
. Eleminasi thiopental pd neonatus dgn SC dgn thiopental : 11-42 jam.
. Akan tetapi konsentrasi residual ini tidak berbahaya.
Injeksi intra arterial.
. Bersifat segera, vasokonstriksi kuat dan nyeri hebat sepanjang arteri.
. kerusakan syaraf permanent dapat terjadi.
 
Mekanisme kerusakan.
presipitasi kristal thiopental di arteri
memicu respon inflamasi dan arteritis,
diikuti mikro emboli.
menyebabkan sumbatan yang distal arteri.
Kerusakan sel endotel dan paparan tunika intima
berperan penurunan diameter pembuluh darah.
 
Terapi.
Segera larutkan / encerkan obat dengan saline,
untuk mencegah spasme arteri dan jaga aliran darah yang adekuat.
Diwaktu yang sama juga diberikan lidokain,
papaverin dan phenoxybenzamine untuk vasodilator.
Injeksi heparin mungkin dapat diberikan
Trombosis vena.
. Terjadi karena deposisi kristal barbiturate dalam dalam vena.
. Kristal dalam vena kurang berbahaya dibandingkan dalam arteri
. Pencegahan : larutan thiopental 2,5% dan thiopental 1%
 
Reaksi alergi.
. Anafilaksis (interaksi antigen-antibodi)
. Tiopental juga dapat reaksi anafilaktoid (Hirshman et al.,1982).
. Insiden reaksi alergi terhadap tiopental 1/30.000 pasien
. Terapi alergi thiopental, tiamilal atau metohexital harus agrasif ,
termasuk epinefrin iv dan cairan iv.
. Mortalitas setelah reaksi alergi barbiturate tinggi (Stoelting,1983).
 
Imunosupresan
. Dosis tinggi wkt lama supresi sstlg & leukopeni
. Neutrofil punya peran pertahan bacterial dalam sistim imun.
. Terhadap fungsi neutrofil potensial kurang menguntungkan.
. Pada konsentrasi klinik,
thiopental dan midazolam, bukan ketamin
mengganggu fungsi neutrofil (Nishina et al.,1998).