MEKANISME MOLEKULER EDEMA TUMOR OTAK

M.C PAPADOPOULUS, a,b,c* S. SAADOUN, D. K. BINDER,

MANLEY, d S. KRISHNAb AND A. S. VERKMAN c

c,d

G.T.

Departemen Bedah Saraf, St. Georges Hospital Medical School, London, UK

Departemen Ilmu Sel dan Molekuler, St. Georges Hospital Medical School,
London, UK
c
Departemen Fisiologi Kedokteran, University of California at San Fransisco, San
Fransisco CA 94143, USA
d
Departemen Bedah Saraf, University of California at San Fransisco, San
Fransisco CA 94143, USA
b

Abstrak. Meskipun memiliki gambaran histologis yang berkebalikan, sebagian

besar tumor otak menyebabkan edema otak, yang merupakan sebab penting dari
morbiditas dan mortalitas pasien. Edema tumor otak terjadi ketika cairan
menyerupai plasma memasuki ruang ekstraseluler otak melalui pertautan antar
endotel kapiler yang lemah dalam tumor. Berdasarkan protein occludin yang
terdapat pada pertautan, claudin-1 dan claudin-2 merupakan molekul penting
abnormal yang

bertanggung jawab untuk meningkatkan permeabilitas pada

pertautan endotel tumor. Baru-baru ini telah dinyatakan bahwa saluran membran
protein aquaporin-4 (AQP4) juga berperan dalam menyebabkan edema tumor
otak. Kekurangan AQP4 pada beberapa tikus menunjukkan perubahan
keseimbangan air pada otak pada berbagai kondisi, termasuk implantasi tumor.
AQP4 diregulasikan di sekitar tumor otak manusia yang membahayakan dan
berhubungan dengan

penurunan volume ekstraseluler, yang mana dapat

membatasi aliran cairan ekstraseluler dari dasar tumor menuju parenkim otak.
Penghilangan cairan berlebih yang bocor ke dalam parenkim otak memerlukan
perjalanan yang melintasi tiga penghalang-AQP4 yang banyak: a) limitan glia
externa, b) limitan glia interna/ependyma, dan c) blood-barrier brain. Melalui
modulasi dari tanda fungsi protein pada pertautan endotel dan aquaporin dapat
memberikan kunci pilihan terapetik baru dalam mengurangi edema tumor otak.
Kata kunci: Aquaporin, penghalang darah otak, tight junction, edema vasogenik,
saluran air.

Edema otak didefinisikan sebagai sebuah pertambahan kandungan air

pada parenkim otak. Redistribusi air antara kompartemen intraseluler dan
ekstraseluler, atau penambahan volume darah otak atau volume cairan
cerebrospinal bukan merupakan edema otak. Semua tumor otak yang agresif,
seperti glioma yang membahayakan dan tumor yang bermetastatis, dan banyak
tumor jinak lainnya, seperti meningioma, menyebabkan edema otak yang tanpa
melihat jenis sel asalnya. Dikarenakan tengkorak merupakan organ yang mudah
dipengaruhi berbagai kondisi, edema otak dapat menyebabkan peningkatan
tekanan intrakranial (TIK), yang berpotensi menyebabkan iskemia otak, herniasi
dan kematian. Pengaruh edema yang mematikan diilustrasikan dengan
pengurangan 10 kali lipat angka kematian akibat tumor operatif otak pada tahun
1960.
Saat ini pemahaman mengenai edema otak didasarkan pada klasifikasi
Klatzo (1994) yang membagi ke dalam jenis sitotoksik dan vasogenik. Edema
sitotoksik mengacu pada pembengkakan sel, seperti tampak dalam keadaan
hipoksia awal, yang sangat memengaruhi sel astrosit. Edema vasogenik, yang
mana merupakan edema tumor otak yang tipikal, dihasilkan oleh aliran cairan
menuju ruang parenkim otak ekstraseluler (ECS) melalui penghalang darah otak
yang rusak (BBB). Jumlah pembengkakan otak adalah suatu keseimbangan
dinamis antara pembentukan cairan edema dan penyerapannya. Penelitian
mengenai edema tumor otak telah dipusatkan pada pembentukan cairan edema,
dan sangat diketahui mengenai mekanisme pembersihan cairan edema.
Pada manusia, metastasis tumor sekeliling pada otak (Ito et al., 1990) dan
tumor otak primer seperti glioblastoma multiform (GBM) (Groger et al., 1994)
menghasilkan hingga 90 ml cairan edema setiap harinya. Cairan berlebih ini
tertampung dalam tengkorak, yang berisi otak, cairan cerebrospinal (CSF) dan
darah. Pada manusia dewasa yang normal,

volume intrakranial mengandung

cairan intraseluler (1100-1300 ml) dan ruang interstitial (celah), dan CSF (75-100
ml) serta ruang darah (75-100 ml). Pertukaran cairan antar kompartemen ini
terjadi saat merespon terhadap gaya osmotik dan hidrostatik yang berhubungan
dengan kompartemen (membran sel) intraseluler dan ekstraseluler, darah dan otak
(BBB), CSF dan otak (ventrikular ependyma, glia limitans), dan darah serta CSF

(choroid plexus dan granulasi arachnoid). Disamping itu, hingga 30 ml air di

dalam otak dihasilkan setiap harinya dari metabolisme glukosa. Karena tengkorak
itu keras, suatu peningkatan volume parenkim otak mengakibatkan pemindahan
cairan dari tekanan rendah CSF (sekitar 10 mm Hg pada pria) dan kompartemen
sejumlah vena (sekitar 10 mm Hg), dan kemudian kompartemen arteri (rata-rata
sekitar 100 mm Hg) bertekanan tinggi (doktrin Monro-Keliie). Kemampuan otak
dalam mengimbangi naiknya TIK seperti peningkatan volume air pada otak
sebagian besar berhubungan dengan kapasitas CSF dan kompartemen vena yang
dipadatkan.
Edema tumor otak: kerusakan pada blood-tumor barrier
Keberadaan BBB (Blood Brain Barrier) pertama kali diperlihatkan pada
tahun 1885 oleh pakar patologi Jerman Ehrlich (1885) yang melaporkan bahwa
penyuntikan ke dalam pembuluh darah dari bahan ikatan albumin pada beberapa
tikus besar yang diberi perlakuan menunjukkan kerusakan pada seluruh jaringan
tubuhnya kecuali otak. Beberapa studi mikroskopis elektron berikutnya
menunjukkan bahwa partikel-partikel padat elektron yang diberikan, seperti
horseradish peroksidase, ternyata dapat dicegah masuk ke parenkim otak oleh selsel endotel kapiler (Reese dan Karnovsky, 1967). Sel-sel endotel kapiler serebral
berbeda dari kapiler lainnya, sekeliling kapiler dalam keadaan tidak terbuka dan
mengandung beberapa gelembung endositotik, dengan demikian membatasi fluks
transeluler (Sage et al., 1998). Sel-sel endotel otak saling berhubungan karena
adanya pertautan, yang selanjutnya dapat membatasi fluks transeluler (Reese dan
Karnovsky, 1967; Rubin dan Staddon, 1999). Sifat-sifat permeabilitas BBB
menggambarkan sebagian besar kekekatan pertautan ini (Bar-Sella et al., 1979;
Rubin dan Staddon, 1999). Astrosit, merupakan sel penunjang yang mengelilingi
pembuluh mikro otak (Janzer dan Raff, 1987; Hayashi et al., 1997), dan perisit,
merupakan sel yang berhubungan dengan sel-sel pembuluh mikro endotel,
kemungkinan mengeluarkan faktor-faktor yang memberi sifat BBB pada sel-sel
endotel yang berdekatan. Astrosit yang ditransplasikan secara in vivo (Janzer dan
Raff, 1987; Hayashi et al., 1997) dan in vitro (Janzer dan Raff, 1987; Hayashi et
al., 1997) mempengaruhi sifat-sifat BBB dalam sel-sel endothelial non-neural

yang berdekatan dari spesies berbeda. Menariknya, beberapa sifat astrosit yang
memengaruhi BBB ditiru oleh kortikosteroid (Underwood et al., 1999; Antonetti
et al., 2002; Romero et al., 2003), yang digunakan secara klinis untuk mengurangi
edema tumor otak. Tidak adanya perisit otak pada beberapa mencit yang
kekurangan reseptor faktor pertumbuhan berasal dari platelet dihubungkan
dengan proliferasi sel endothelial dan permeabilitas mikrovaskuler yang
meningkat (Hellstrom et al., 1999, 2001).
Permeabilitas vaskuler yang meningkat pada tumor otak manusia telah
ditunjukkan dengan pengukuran tomografik yang diukur dari permeabilitas
penghalang tumor darah (Groothuis et al., 1991) dan dengan deteksi
immunohistochemical terhadap protein plasma dalam parenkim tumor (Seitz dan
Wechsler, 1987). Kebocoran penghalang tumor darah terutama terjadi karena
kerusakan pada pertautan antar endotel, walaupun mungkin ada hal lain yang
memperbesar ketidaknormalan dalam proses pinositosis dan penetrasi endotel
(Long, 1979; Nir et al., 1989; Shibata, 1989). Ketidaknormalan dalam bentuk
pertautan pada glioma manusia berhubungan dengan tingkatan bahayanya.
(Shibata, 1989). Pada manusia, tumor yang bermetastasis gagal membentuk
pertautan antar pembuluh darah (Long, 1979) dan memperlihatkan karakteristik
berupa jaringan induk seperti aquaporin (AQP) 1 (Saadoun et al, 2002). Hal ini
menarik karena tumor yang bermetastasis dapat menembus sel-sel endotel dari
sekitar otak untuk membentuk pembuluh darah sendiri. Sel-sel endotel otak yang
memperdarahi tumor otak kemungkinan merespon secara berbeda sebagai
jawaban atas sinyal yang dihasilkan oleh sel-sel tumor di sekitar. Sel-sel endotel
(jaringan internal) yang dibiakkan dari otak (Dropulic dan Masters, 1987; Stolz
dan Jacobson, 1991) dan organ-organ lain (Stolz dan Jacobson, 1991) dapat
dipaksa untuk menghilangkan karakteristik ciri dari jaringan asalnya dengan
memakai fenotip belum lengkap dengan mengubah media kultur dan faktor-faktor
pertumbuhan.
Tidak ada pernyataan umum tentang apakah pembuluh kecil dari otak di
sekitar tumor dalam keadaan bocor. Long (1979) tidak menjumpai bukti
morfologi mengenai permeabilitas yang meningkat dalam pembuluh mikro di
sekitar adenocarsinoma metastatik, sedangkan Stewart et al., (1985) melaporkan

terjadi kerusakan struktural pada pertautan endotel di sekeliling GBM manusia.

Penemuan selanjutnya mungkin berkaitan dengan batas penyakit yang ditetapkan
dalam GBM dan infiltrasi sel di sekeliling otak.

Gambar 1. Komponen molekuler pertautan antar endotel. Protein transemembran

mengikat pasangannya pada permukaan endotel. Pada tingkat intraseluler,
occludin dan claudin mengikat ZO1, ZO2, dan ZO3.

Pentingnya dasar pembuluh darah dalam inisiasi dan progresi edema

vasogenik telah ditunjukkan dalam penelitian menggunakan hewan. Pengeluaran
lesi korteks otak dengan lesi fokal dibekukan dengan sepenuhnya menghilangkan
edema vasogenik yang diharapkan dan membuang lesi beberapa jam setelah
pembekuan ternyata dapat mencegah progresifitas edema (Aarabi dan Long,
1979). Ada bukti lain menjelaskan bahwa cairan edema vasogenik muncul dari
plasma. Pada kucing yang diimplantasi tumor, abses otak dan luka beku fokal,
kandungan sodium dari cairan edema adalah sama seperti plasma (129-135 mM;
Bothe et al., 1984) dan albumin berlabel 99mTc yang disuntikkan ke dalam
pembuluh darah dijumpai dalam cairan edema (Gazendam et al., 1979). Baru-baru
ini unsur pokok molekul dari pertautan endotel otak telah dijelaskan (Huber et al.,

2001). Pertautan terdiri dari transmembran dan komponen protein intraseluler

(Rubin dan Staddon, 1999; Wolburg dan Lippoldt, 2002; Vorbrodt dan
Dobrogowska, 2003). Protein transmembran, yang termasuk famili claudin,
occludin, dan Junctional Adhesion Molecule (JAM), mengikat pasangannya pada
sel-sel yang berdekatan, dan berefek pada penyatuan dua sel secara bersamasama. Walaupun occludin dinyatakan keberadaannya dalam pertautan, anggota
famili claudin dinyatakan terkadang dalam jaringan yang berbeda. Sel-sel
endotelial otak terdiri dari occludin, JAM, claudin-1 dan claudin-5 (Rubin dan
Staddon, 1999; Wolburg dan Lippoldt, 2002; Vorbrodt dan Dobrogowska, 2003).
Pada permukaan sel-sel sitoplasma, claudin dan occludin mengikat zonula
occluden 1 (ZO1), ZO2, ZO3 dan protein lainnya yang kurang tercirikan dengan
baik, masing-masing yang mengikat pada aktin sitoskeleton. ZO1, ZO2 dan ZO3
adalah anggota famili protein guanylate cyclase pengaktivasi membran
(Stevenson et al., 1986; Haskins et al., 1998), menyatakan keterlibatan ketiga
anggota tersebut dalam pemberian tanda secara intraseluler. Organisasi kompleks
ini memberikan keliatan pada pertautan, memungkinkannya untuk berfungsi
sebagai pintu masuk yang dapat terbuka sementara karena respon sel terhadap
second messenger untuk melewatkan leukosit atau larutan (Vestweber, 2002).
Fosforilasi occludin dan claudin dapat mengatur permeabiltas tautan (Rubin dan
Staddon, 1999). Protein kinase C (Andreeva et al., 2001) dan casein kinase 2
(Smales et al., 2003) telah menunjukkan fosforilase occludin pada sisa tirosin.
Sejumlah kerusakan dalam pertautan pembuluh endotel tumor otak telah
dicirikan. Occludin, claudin-1 dan claudin 5 menurun jumlahnya pada glioma
manusia dan bahkan tidak ada dalam pertautan pembuluh tumor yang
bermetastatik (Liebner et al., 2000; Papadopoulos et al., 2001b; Rascher et al.,
2002). Kandungan protein occludin pada astrositoma manusia berhubungan
terbalik dengan tingkatan histologis Daumas-Duport (Papadopoulos et al., 2001b).
Telah dinyatakan bahwa pada glioma manusia yang bernilai tinggi, occludin
menurun jumlahnya dan mengalami fosforilasi (Papadopoulos et al., 2001a,b).
Fosforilasi occludin menghambat interaksinya dengan ZO1, ZO2 dan ZO3 (Kale
et al., 2003) dan meningkatkan permeabilitas tight junction (Rubin dan Staddon,
1999).

Dua alasan utama mengapa tumor mengalami pertautan antar endotel

yang rusak yaitu karena pengurangan jumlah astrosit normal dalam jaringan
tumor, dan sekresi berlebih beberapa fakor angiogenik. Oleh karena beberapa
tumor agresif kekurangan dalam jumlah astrosit normalnya, tumor-tumor tersebut
kekurangan astrosit yang memperoleh faktor-faktor yang dibutuhkan untuk
pembentukan BBB yang normal (Janzer dan Raff, 1987). Sel-sel tumor otak
mengeluarkan campuran beberapa faktor angiogenik, seperti faktor tumbuh
endothelial vaskuler (VEGF, semula disebut faktor permeabilitas vaskuler; Bates
et al., 1999) dan faktor tebar/faktor pertumbuhan hepatosit (SF/HGF; Lamszus et
al., 1999; Arrieta et al., 2002). Immunoreaktivitas VEGF yang tinggi telah
dilaporkan pada anaplastik astrositoma manusia dan GBM (Lafuenta et al., 1999;
Ludwig et al., 2000b), edematous meningioma (Goldman et al., 1997) serta tumor
metastatis pada otak (Ludwig et al., 2000a). Dalam otak yang dikulturkan atau
sel-sel endotel retina, VEGF (Antonetti et al., 1999; Wang et al., 2001; Behzadian
et al., 2003) dan SF/HGF (Jiang et al., 1999) menyebabkan downregulasi dan
fosforilasi occludin protein komponen tight junction dan ZO1, dengan suatu
peningkatan yang bersesuaian dalam permeabilitas lapisan tunggal. Berlainan
dengan hal itu, kortikosteroid menyebabkan de-fosforilase occludin dan ZO1, dan
menurunnya permeabilitas endotel monolayer (lapis tunggal) (Underwood et al.,
1999; Antonetti et al., 2002; Romero et al., 2003). Banyak tumor yang
membahayakan berkurang suplai darahnya dan menjadi hipoksia yang mungkin
stimulus yang kuat untuk sekresi faktor-faktor angiogenik oleh sel-sel tumor otak.
Promotor VEGF memiliki unsur-unsur responsif hipoksia (Shibata et al., 2000),
dan hipoksia telah menunjukkan persangsangan pada sel-sel GBM manusia dalam
mengeluarkan VEGF (Plate et al., 1994).
Sekitar 60% meningioma menyebabkan edema otak, meskipun demikian
meningioma tersebut bukan berasal dari sel-sel otak, namun muncul dari
pembungkus otak (tumor ekstra-aksial). Meningioma berkembang dalam ruang
ekstra-otak, memiliki suplai darah ekstra-aksial, dan terpisah dari otak oleh pia
mater. Mikroskop elektron jaringan peri-meningioma manusia menunjukkan
volume ECS yang meningkat, menyatakan bahwa edema yang mengiringinya
adalah jenis vasogenik (Gilbert et al., 1983). Adanya edema otak dapat dikaitkan

dengan sekresi VEGF oleh sel-sel meningioma (Yoshioka et al., 1999; Paek et al.,
2002; Pistolesi et al., 2002). Dapat dikatakan bahwa VEGF memasuki ruang
peritumoral (di sekeliling tumor) dan menyebabkan pembentukan suplai darah
(piamater) menuju tumor (Yoshioka et al., 1999; Peak et al., 2002; Pistolesi et al.,
2002). Sel-sel endotel peri-meningioma manusia menunjukkan perubahan
morfologis, seperti pembesaran inti dan banyak vesikel-vesikel pinositosis (Vaz et
al., 1998). Pembuluh darah mikro yang berasal dari otak/pial mengalami
kekurangan pertautan memungkinkan edema otak berkembang dengan cara yang
sama karena seperti pada gliomas dan metastase tumor yang agresif.
Aliran cairan edema dalam ECS otak
Gradien tekanan hidrostatik (tekanan arteri sistemik dikurang TIK)
adalah gaya utama yang menggerakkan cairan edema vasogenik untuk masuk ke
dalam ECS. Setelah melintasi penghalang darah tumor yang rusak, cairan edema
memasuki ECS dasar tumor. Dibanding dengan jaringan otak yang normal,
sejumlah tumor otak manusia yang agresif seperti GBM dan medulloblastoma
memiliki volume ECS yang mengembang (Bruehlmeier et al., 2003; Vargova et
al., 2003), mungkin dapat mengakibatkan nekrosis, bentuk sel tumor yang
abnormal dan matrik ECS yang rusak. Volume ECS yang bertambah dapat
memberikan jalan resistensi yang rendah yang memudahkan aliran cairan edema
melalui dasar tumor.
Sebelum memasuki ECS parenkim otak, cairan edema harus melintasi
permukaan glia reaktif di sekeliling tumor (Zhang dan Olsson, 1997). Peran
gliosis reakif dalam biologi tumor otak kurang dipahami, tetapi dapat membatasi
cairan berlebih yang memasuki parenkim otak. Jaringan gliotik menghadirkan
sebuah penghalang yang penting untuk mengalirkan cairan ekstraseluler (Roitbak
dan Sykova, 1999), kemungkinan karena kepadatan tinggi dari proses astrosit
hipertrofi dan meningkatkan pembentukan matriks ekstraseluler. Setelah luka
tusukan pada bagian depan otak pada mencit, gliosis memperlihatkan
pengurangan permeabilitas BBB, infiltrasi leukosit, dan kematian neuron (sel
syaraf) (Bush et al., 1999).

Saat di dalam ECS parenkim otak, pergerakan cairan edema selanjutnya

tertahan oleh sel-sel dan prosesnya. Pembesaran ECS dikarenakan tekanan
hidrostatik cairan edema membentuk suatu jalan kecil untuk pergerakannya.
Edema vasogenik menyebar karena aliran yang besar (Reulen et al., 1977) dengan
mendahului melalui substansia alba, yang menjadikan pengaturan saluran
ekstraseluler yang lebih rapi dan dengan demikian menurunkan resistensi terhadap
cairan edema yang mengalir daripada striktur seluler yang rapat dan kusut
substansia grasia (Thaper dan Rutka, 1995).
Pembersihan cairan edema: peran saluran air AQP?
Beberapa kelompok telah mengemukakan keterlibatan AQP dalam
patofisiologi edema otak (Venero et al., 2001; Papadopoulos et al., 2002; Agre dan
Kozono, 2003; Amiry-Moghaddam dan Ottersen, 2003). AQP adalah famili
protein saluran air, yang sedikitnya terdapat pada 12 mamalia (Verkman, 2002;
Agre dan Kozono, 2003). AQP memberikan jalan utama bagi pergerakan air yang
bergerak secara osmotik dalam melewati membran plasma pada beberapa jenis
sel. AQP4 adalah saluran air utama dalam otak normal; itu sangat berperan dalam
membran plasma astrosit, dan telah menunjukkan peranan dalam peningkatan
permeabilitas air membran sel yang terisolasi dari otak tikus (Ma et al., 1997) dan
astrosit kortikal kultur (Solenov et al., 2004). Sebagaimana diperlihatkan dalam
Gbr. 2, AQP4 meliputi proses kaki astrosit perikapiler (di sekitar kapiler), glial
eksternal yang membatasi membran,sel ependim, dan subependimal glia limitans
interna (Nielsen at al., 1997; Rash et al., 1998). Lokalisasi AQP4 pada antar muka
otak CSF dan darah otak menyatakan keterlibatannya dalam pengangkutan cairan
ke dalam dan ke luar otak. Walaupun AQP1 dan AQP9 juga telah ditemukan di
dalam otak, namun terbatas. Dalam otak normal, AQP1 dijumpai pada permukaan
yang menghadap ventrikular dari pleksus koroideus, dimana ia dapat
mempermudah sekresi CSF (Oshio et al., 2003b). AQP9 telah terdeteksi dalam
glia limitan san tanysit, tetapi pola penanda yang tepatnya tetap tidak jelas.
(Elkjaar et al., 2000; Badaut et al., 2001). Peran yang mungkin dari AQP9 dalam
otak dibahas selanjutnya dalam tinjauan oleh Badaut dan Regli (2004) dalam
persoalan Neuroscience(ilmu mengenai sistem syaraf) ini.

Gambar 2. Komponen AQP4 (warna coklat) pada otak manusia dan tumor otak

Penelitian immunohistochemical mengenai tumor otak manusia (Saadoun

et al., 2002b, 2003; Badaut et al., 2003) melaporkan bahwa terjadi peningkatan
jumlah AQP4 yang kuat dalam astrosit di sekitar tumor otak edematous. Gbr. 2A
menunjukkan tanda AQP4 di sekeliling pembuluh darah mikro otak manusia
normal dan Gbr 2B menunjukkan tanda pada glia limitans. Terdapat tanda
peningkatan AQP4 dalam astrosit pada GBM (Gbr. 2C) dan astrosit reaktif di
sekeliling karsinoma metastatis ke otak (Gbr. 2D). Tidak seperti otak normal,
tumor otak yang dihubungkan dengan tanda AQP4 tidak terpolarisasi pada proses
sebatas kaki astrosit, tetapi terlihat di seluruh membran sel astrosit keseluruhan.
Hubungan antara AQP4 yang meningkat dan edema tumor otak memberikan bukti
langsung bagi pentingnya AQP4 dalam patofisiologi edema tumor otak. Karena
kurangnya penghambat AQP4, belum memungkinkan untuk menguji peran AQP4
secara langsung dalam edema otak vasogenik. Penghilangan AQP4 melindungi
mencit dari pembengkakkan otak melalui dua cara utama edema sitotoksik:
intoksikasi air dan iskemia otak fokal permanen (Manley et al., 2000). Temuan
yang sama dilaporkan pada mencit yang kekurangan

-syntrophin (Amiry-

Moghaddam et al., 2003) atau dystrophin (Vajda et al., 2002), yang secara
tambahan menunjukkan perubahan penyebaran AQP4 otak. Lain halnya,
penghapusan AQP4 disebabkan pertambahan pembekakan otak dalam tiga model
edema otak vasogenik: infusi (pemasukan) cairan intraparenkim, luka beku fokal

10

dan tumor otak (Papadopoulos et al., 2004). Infusi cairan intraserebral menirukan
fase resolusi pembekakan otak karena menghasilkan sejumlah edema otak yang
tidak terkontrol tanpa berpotensi memberikan perubahan permeabilitas BBB.
Luka dingin adalah sebuah model yang sangat dapat dihasilkan dari edema otak
vasogenik yang mengakibatkan peningkatan permeabilitas BBB dan peresapan
cairan. Dalam model tumor ini, sel melanoma secara stereotaktis ditanam ke
dalam otak. Percobaan ini memberikan bukti bahwa penghilangan AQP4
membatasi pembengkakan otak dalam edema sitotoksis, tetapi memperburuk
pembengkakan otak dalam edema vasogenik.

Gambar 3. Mekanisme pembentukan edema oleh AQP4

Tindakan berlawanan dari AQP4 dalam sitotoksis dan edema vasogenik

ini mungkin berkaitan dengan pengangkutan air bidereksional melalui saluran
AQP4 (Meinild et al., 1998); Amiry-Moghaddam et al., 2003). Kami berhipotesa
bahwa influks cairan edema ke dalam parenkim otak dalam edema sitotoksis
melibatkan pergerakan air melalui BBB dan proses kaki astrosit. Cairan yang
masuk ke dalam otak dalam edema vasogenik melibatkan gerakan yang melewati
pembuluh kapiler tumor yang bocor, yang tidak dikelilingi oleh proses kaki
astrosit. Oleh karena itu, pembentukan edema sitotoksis adalah tergantung pada
AQP4, tetapi pembentukan edema yang diiringi tumor adalah bebas AQP4 (Gbr.
4). Namun, pengurangan cairan otak yang berlebihan baik pada sitotoksis maupun
edema otak vasogenik kemungkinan menjadi bebas AQP4 karena cairan berlebih
mengalir melalui penghalang yang mengandung AQP4. Cairan mengalir melewati
glia limitans ke dalam ruang subarakhnoid (di bawah membran tengah otak),
11

melalui ependyma ke dalam ventrikel, dan melalui BBB dan proses kaki astrosit
ke dalam darah (Reulen et al., 1977; Marmarou et al., 1994; Gbr 5).
Pada beberapa tumor otak, AQP4 bisa juga dilibatkan dalam membatasi
masuknya cairan edema dari alas tumor ke dalam parenkim otak. Bukti tidak
langsung menyatakan sebuah korelasi antara ukuran ECS dan tingkat tanda AQP4,
dengan jaringan gliotik penanda AQP4 (Saadoun et al., 2002b) dengan
memperkenalkan

suatu penghalang penting pada aliran cairan ekstraseluler

(Roitbak dan Sykova, 1999). Dalam beberapa minggu pertama setelah kelahiran,
volume ECS otak tikus menurun (Lehmenkuhler et al., 1993) secara paralel untuk
meningkatkan tanda AQP4 (Wen et al., 1999). Terdapat tanda AQP4 yang kuat
dalam glia limitan (Nielsen et al., 1997; Saadoun et al., 2003), yang terdiri dari
proses kaki astrosit yang terbungkus rapat (Brightman, 2002). Mencit yang tidak
memiliki AQP4 memiliki volume ECS lebih tinggi dibanding dengan kontrol (D.
K. Binder, pengamatan yang tidak dipublikasikan). Dilaporkan bahwa AQP4 yang
meningkat dalam astrosit reaktif peritumoral (Saadoun et al., 2002b) oleh
karenanya dapat mengurangi volume ECS dalam lingkaran gliotik peritumoral. Ini
akan memperlambat aliran cairan edema dari alas tumor ke dalam ECS otak.
Baru-baru ini telah dilaporkan bahwa AQP1 ditandai dalam sel tumor dan
astrosit peritumoral pada gliomas manusia bernilai tinggi (Saadoun et al., 2002a;
Oshio et al., 2003a). Pengamatan ini menggugah rasa ingin tahu karena AQP1
tidak ditemukan secara normal dalam astrosit; tandanya terbatas pada pleksus
koroid, dimana ia memberikan jalan utama untuk pengeluaran CSF (Oshio et al.,
2003b). Hal ini tidak diketahui apakah AQP1 yang mengiringi tumor fungsional
atau apakah ia berperan dalam patofisiologi edema tumor otak. Beberapa
percobaan membandingkan edema tumor otak pada mencit dengan AQP1
terhadap kontrol kemungkinan untuk menjelaskan peran AQP1 dalam edema
tumor otak.

12

KESIMPULAN
Edema tumor otak diakibatkan oleh ketidakseimbangan antara pergerakan air
kedalam dan keluar otak. Dua penemuan baru-baru ini telah memberi pemahaman
kami tentang kedua proses. Pertama, ketidaknormalan molekuler pertautan
endotel tumor yang meningkatkan permeabilitas penghalang darah tumor, dengan
demikian mempercepat laju air masuk ke dalam otak. Kedua, penghilangan air
berlebih dari otak yang dikontrol oleh AQP4 saluran air. Oleh karena itu kami
menyatakan bahwa protein pertautan endotel dan AQP4 menunjukkan suatu
sasaran untuk rancangan obat-obat baru dalam mengobati edema tumor otak.
Campuran tersebut dapat memperlambat pembentukan cairan edema (dengan
peningkatan occludin, claudin-1 dan claudin-5 dalam sel-sel endothelial) atau
meningkatkan pengurangan cairan edema (dengan mekanisme upregulasi AQP4
dalam astrosit).
REFERENSI
1. Aarabi B, Long DM (1979) Dynamics of cerebral edema: the role of an
intact vascular bed in the production and propagation of vasogenic brain
edema. J Neurosurg 51:779784.
2. Agre P, Kozono D (2003) Aquaporin water channels: molecular mechanisms
for human diseases. FEBS Lett 555:7278.
3. Amiry-Moghaddam M, Otsuka T, Hurn PD, Traystman RJ, Haug FM,
Froehner SC, Adams ME, Neely JD, Agre P, Ottersen OP, Bhardwaj A
(2003) An alpha-syntrophin-dependent pool of AQP4 in astroglial end-feet
confers bidirectional water ow between blood and brain. Proc Natl Acad
Sci USA 100:21062111.
4. Amiry-Moghaddam M, Ottersen OP (2003) The molecular basis ofwater
transport in the brain. Nat Rev Neurosci 4:9911001.
5. Andreeva AY, Krause E, Muller EC, Blasig IE, Utepbergenov DI (2001)
Protein kinase C regulates the phosphorylation and cellular localization of
occludin. J Biol Chem 276:3848038486.
6.

Antonetti DA, Barber AJ, Hollinger LA, Wolpert EB, Gardner TW (1999)
Vascular endothelial growth factor induces rapid phosphorylation of tight
junction proteins occludin and zonula occluden 1: a potential mechanism for
vascular permeability in diabetic retinopathy and tumors. J Biol Chem
274:2346323467.

7.

Antonetti DA, Wolpert EB, DeMaio L, Harhaj NS, Scaduto RC Jr (2002)

Hydrocortisone decreases retinal endothelial cell water and solute ux

13

coincident with increased content and decreased phosphorylation of

occludin. J Neurochem 80:667677.
8.

Arrieta O, Garcia E, Guevara P, Garcia-Navarrete R, Ondarza R, Rembao D,

Sotelo J (2002) Hepatocyte growth factor is associated with poor prognosis
of malignant gliomas and is a predictor for recurrence of meningioma.
Cancer 94:32103218. Badaut J, Regli L (2004) Distribution and possible
roles of aquaporin 9 in the brain. Neuroscience 129:971981.

9.

Badaut J, Brunet JF, Grollimund L, Hamou MF, Magistretti PJ, Villemure

JG, Regli L (2003) Aquaporin 1 and aquaporin 4 expression in human brain
after subarachnoid hemorrhage and in peritumoral tissue. Acta Neurochir
Suppl 86:495498.

10.

Badaut J, Hirt L, Granziera C, Bogousslavsky J, Magistretti PJ, Regli L

(2001) Astrocyte-specic expression of aquaporin-9 in mouse brain is
increased after transient focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab
21:477482.
Bar-Sella P, Front D, Hardoff R, Peyser E, Borovich B, Nir I (1979)
Ultrastructural basis for different pertechnetate uptake patterns by various
human brain tumours. J Neurol Neurosurg Psychiatry 42: 924930.
Bates DO, Lodwick D, Williams B (1999) Vascular endothelial growth
factor and microvascular permeability. Microcirculation 6:8396.

11.
12.
13.

Behzadian MA, Windsor LJ, Ghaly N, Liou G, Tsai NT, Caldwell RB

(2003) VEGF-induced paracellular permeability in cultured endothelial cells
involves urokinase and its receptor. FASEB J 17:752754.

14.

Bothe HW, Bodsch W, Hossmann KA (1984) Relationship between specic

gravity, water content, and serum protein extravasation in various types of
vasogenic brain edema. Acta Neuropathol (Berl) 64:3742.

15.

Brightman MW (2002) The brains interstitial clefts and their glial walls.
J Neurocytol 31:595603.

16.

Bruehlmeier M, Roelcke U, Blauenstein P, Missimer J, Schubiger PA,

Locher JT, Pellikka R, Ametamey SM (2003) Measurement of the
extracellular space in brain tumors using 76Br-bromide and PET. J Nucl
Med 44:12101218.

17.

Bush TG, Puvanachandra N, Horner CH, Polito A, Ostenfeld T, Svendsen

CN, Mucke L, Johnson MH, Sofroniew MV (1999) Leukocyte inltration,
neuronal degeneration, and neurite outgrowth after ablation of scar-forming,
reactive astrocytes in adult transgenic mice. Neuron 23:297308.

18.

Dropulic B, Masters CL (1987) Culture of mouse brain capillary endothelial

cell lines that express factor VIII, gamma-glutamyl transpeptidase, and form
junctional complexes in vitro. In Vitro Cell Dev Biol 23:775781.

19.

Ehrlich P (1885) Das sauerstoff-bedurnfniss des oraganismus: eine

farbenanalytische studie. Berlin: Hirschold. Elkjaer M, Vajda Z, Nejsum
LN, Kwon T, Jensen UB, AmiryMoghaddam M, Frokiaer J, Nielsen S
(2000) Immunolocalization of AQP9 in liver, epididymis, testis, spleen, and
brain. Biochem Biophys Res Commun 276:11181128.
14

20.

Gazendam J, Go KG, van Zanten AK (1979) Composition of isolated edema

uid in cold-induced brain edema. J Neurosurg 51:7077.

21.

Gilbert JJ, Paulseth JE, Coates RK, Malott D (1983) Cerebral edema
associated with meningiomas. Neurosurgery 12:599605.

22.

Goldman CK, Bharara S, Palmer CA, Vitek J, Tsai JC, Weiss HL, Gillespie
GY (1997) Brain edema in meningiomas is associated with increased
vascular endothelial growth factor expression. Neurosurgery 40:12691277.

23.

Groger U, Huber P, Reulen HJ (1994) Formation and resolution of human

peritumoral brain edema. Acta Neurochir Suppl (Wien) 60: 373374.

24.

Groothuis DR, Lapin GD, Vriesendorp FJ, Mikhael MA, Patlak CS (1991) A
method to quantitatively measure transcapillary transport of iodinated
compounds in canine brain tumors with computed tomography. J Cereb
Blood Flow Metab 11:939948.

25.

Haskins J, Gu L, Wittchen ES, Hibbard J, Stevenson BR (1998) ZO-3, a

novel member of the MAGUK protein family found at the tight junction,
interacts with ZO-1 and occludin. J Cell Biol 141:199208.

26.

Hayashi Y, Nomura M, Yamagishi S, Harada S, Yamashita J, Yamamoto H

(1997) Induction of various blood-brain barrier properties in non-neural
endothelial cells by close apposition to cocultured astrocytes. Glia 19:13
26.

27.

Hellstrom M, Gerhardt H, Kalen M, Li X, Eriksson U, Wolburg H,

Betsholtz C (2001) Lack of pericytes leads to endothelial hyperplasia and
abnormal vascular morphogenesis. J Cell Biol 153:543 553.

28.

Hellstrom M, Kalen M, Lindahl P, Abramsson A, Betsholtz C (1999) Role

of PDGF-B and PDGFR-beta in recruitment of vascular smooth muscle
cells and pericytes during embryonic blood vessel formation in the mouse.
Development 126:30473055.

29.

Huber JD, Egleton RD, Davis TP (2001) Molecular physiology and

pathophysiology of tight junctions in the blood-brain barrier. Trends
Neurosci 24:719725.

30.

Ito U, Reulen HJ, Tomita H, Ikeda J, Saito J, Maehara T (1990) A computed

tomography study on formation, propagation, and resolution of edema uid
in metastatic brain tumors. Adv Neurol 52: 459468.

31.

Janzer RC, Raff MC (1987) Astrocytes induce blood-brain barrier properties

in endothelial cells. Nature 325:253257.

32.

Jelsma R, Bucy PC (1967) The treatment of glioblastoma multiforme of the

brain. J Neurosurg 27:388400. Jiang WG, Martin TA, Matsumoto K,
Nakamura T, Mansel RE (1999) Hepatocyte growth factor/scatter factor
decreases the expression of occludin and transendothelial resistance (TER)
and increases paracellular permeability in human vascular endothelial cells.
J Cell Physiol 181:319329.

15

33.

Kale G, Naren AP, Sheth P, Rao RK (2003) Tyrosine phosphorylation of

occludin attenuates its interactions with ZO-1, ZO-2, and ZO-3. Biochem
Biophys Res Commun 302:324329.

34.

Klatzo I (1994) Evolution of brain edema concepts. Acta Neurochir Suppl

(Wien) 60:36.

35.

Lafuente JV, Adan B, Alkiza K, Garibi JM, Rossi M, Cruz-Sanchez FF

(1999) Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and
platelet-derived growth factor receptor-beta (PDGFR-beta) in human
gliomas. J Mol Neurosci 13:177185.

36.

Lamszus K, Laterra J, Westphal M, Rosen EM (1999) Scatter factor/

hepatocyte growth factor (SF/HGF) content and function in human gliomas.
Int J Dev Neurosci 17:517530. Lehmenkuhler A, Sykova E, Svoboda J,
Zilles K, Nicholson C (1993) Extracellular space parameters in the rat
neocortex and subcortical white matter during postnatal development
determined by diffusion analysis. Neuroscience 55:339351.

37.

Liebner S, Fischmann A, Rascher G, Duffner F, Grote EH, Kalbacher H,

Wolburg H (2000) Claudin-1 and claudin-5 expression and tight junction
morphology are altered in blood vessels of human glioblastoma multiforme.
Acta Neuropathol (Berl) 100:323331.

38.

Long DM (1979) Capillary ultrastructure in human metastatic brain tumors.

J Neurosurg 51:5358.

39.

Ludwig HC, Ahkavan-Shigari R, Rausch S, Schallock K, Quentin C, Ziegler

D, Bockermann V, Markakis E (2000a) Oedema extension in cerebral
metastasis and correlation with the expression of nitric oxide synthase
isozymes (NOS IIII). Anticancer Res 20:305310.

40.

Ludwig HC, Feiz-Erfan I, Bockermann V, Behnke-Mursch J, Schallock K,

Markakis E (2000b) Expression of nitric oxide synthase isozymes (NOS I
III) by immunohistochemistry and DNA in situ hybridization: correlation
with macrophage presence, vascular endothelial growth factor (VEGF) and
oedema volumetric data in 220 glioblastomas. Anticancer Res 20:299304.

41.

Ma T, Yang B, Gillespie A, Carlson EJ, Epstein CJ, Verkman AS (1997)

Generation and phenotype of a transgenic knockout mouse lacking the
mercurial-insensitive water channel aquaporin-4. J Clin Invest 100:957962.

42.

Manley GT, Fujimura M, Ma T, Noshita N, Filiz F, Bollen AW, Chan P,

Verkman AS (2000) Aquaporin-4 deletion in mice reduces brain edema after
acute water intoxication and ischemic stroke. Nat Med 6:159163.

43.

Manley GT, Binder DK, Papadopoulos MC, Verkman AS (2004) New

insights into water transport and edema in the central nervous system from
phenotype analysis of aquaporin-4 null mice. Neuroscience 129:983991.

44.

Marmarou A, Hochwald G, Nakamura T, Tanaka K, Weaver J, Dunbar J

(1994) Brain edema resolution by CSF pathways and brain vasculature in
cats. Am J Physiol 267:H514520.

16

45.

Meinild AK, Klaerke DA, Zeuthen T (1998) Bidirectional water uxes and
specicity for small hydrophilic molecules in aquaporins 05. J Biol Chem
273:3244632451.

46.

Nielsen S, Nagelhus EA, Amiry-Moghaddam M, Bourque C, Agre P,

Ottersen OP (1997) Specialized membrane domains for water transport in
glial cells: high-resolution immunogold cytochemistry of aquaporin-4 in rat
brain. J Neurosci 17:171180.

47.

Nir I, Levanon D, Iosilevsky G (1989) Permeability of blood vessels in

experimental gliomas: uptake of 99mTc-glucoheptonate and alteration in
blood-brain barrier as determined by cytochemistry and electron
microscopy. Neurosurgery 25:523531.

48.

Oshio K, Binder DK, Bollen A, Verkman AS, Berger MS, Manley GT

(2003a) Aquaporin-1 expression in human glial tumors suggests a potential
novel therapeutic target for tumor-associated edema. Acta Neurochir Suppl
86:499502.

49.

Oshio K, Song Y, Verkman AS, Manley GT (2003b) Aquaporin-1 deletion

reduces osmotic water permeability and cerebrospinal uid production. Acta
Neurochir Suppl 86:525528. Paek SH, Kim CY, Kim YY, Park IA, Kim
MS, Kim DG, Jung HW (2002) Correlation of clinical and biological
parameters with peritumoral edema in meningioma. J Neurooncol 60:235
245.

50.

Papadopoulos MC, Krishna S, Verkman AS (2002) Aquaporin water

channels and brain edema. Mt Sinai J Med 69:242248. Papadopoulos MC,
Manley GT, Krishna S, Verkman AS (2004) Aquaporin-4 facilitates
reabsorption of excess uid in vasogenic brain edema. FASEB J, in press.

51.

Papadopoulos MC, Saadoun S, Davies DC, Bell BA (2001a) Emerging

molecular mechanisms of brain tumour oedema. Br J Neurosurg 15:101
108.

52.

Papadopoulos MC, Saadoun S, Woodrow CJ, Davies DC, CostaMartins P,

Moss RF, Krishna S, Bell BA (2001b) Occludin expression in microvessels
of neoplastic and non-neoplastic human brain. Neuropathol Appl Neurobiol
27:384395.

53.

Pistolesi S, Fontanini G, Camacci T, De Ieso K, Boldrini L, Lupi G,

Padolecchia R, Pingitore R, Parenti G (2002) Meningioma-associated brain
oedema: the role of angiogenic factors and pial blood supply. J Neurooncol
60:159164.

54.

Plate KH, Breier G, Weich HA, Mennel HD, Risau W (1994) Vascular
endothelial growth factor and glioma angiogenesis: coordinate induction of
VEGF receptors, distribution of VEGF protein and possible in vivo
regulatory mechanisms. Int J Cancer 59:520529.

55.

Rascher G, Fischmann A, Kroger S, Duffner F, Grote EH, Wolburg H (2002)

Extracellular matrix and the blood-brain barrier in glioblastoma multiforme:
spatial segregation of tenascin and agrin. Acta Neuropathol (Berl) 104:85
91.

17

56.

Rash JE, Yasumura T, Hudson CS, Agre P, Nielsen S (1998) Direct

immunogold labeling of aquaporin-4 in square arrays of astrocyte and
ependymocyte plasma membranes in rat brain and spinal cord. Proc Natl
Acad Sci USA 95:1198111986. Reese TS, Karnovsky MJ (1967) Fine
structural localization of a blood-brain barrier to exogenous peroxidase. J
Cell Biol 34:207217.

57.

Reulen HJ, Graham R, Spatz M, Klatzo I (1977) Role of pressure gradients

and bulk ow in dynamics of vasogenic brain edema. J Neurosurg 46:24
35.

58.

Roitbak T, Sykova E (1999) Diffusion barriers evoked in the rat cortex by

reactive astrogliosis. Glia 28:4048.

59.

Romero IA, Radewicz K, Jubin E, Michel CC, Greenwood J, Couraud PO,

Adamson P (2003) Changes in cytoskeletal and tight junctional proteins
correlate with decreased permeability induced by dexamethasone in cultured
rat brain endothelial cells. Neurosci Lett 344:112116.

60.

Rubin LL, Staddon JM (1999) The cell biology of the blood-brain barrier.
Annu Rev Neurosci 22:1128.

61.

Saadoun S, Papadopoulos MC, Davies DC, Bell BA, Krishna S (2002a)

Increased aquaporin 1 water channel expression in human brain tumours. Br
J Cancer 87:621623.

62.

Saadoun S, Papadopoulos MC, Davies DC, Krishna S, Bell BA (2002b)

Aquaporin-4 expression is increased in oedematous human brain tumours. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 72:262265.

63.

Saadoun S, Papadopoulos MC, Krishna S (2003) Water transport becomes

uncoupled from K siphoning in brain contusion, bacterial meningitis, and
brain tumours: immunohistochemical case review. J Clin Pathol 56:972
975.

64.

Sage MR, Wilson AJ, Scroop R (1998) Contrast media and the brain: the
basis of CT and MR imaging enhancement. Neuroimag Clin North Am
8:695707.

65.

Seitz RJ, Wechsler W (1987) Immunohistochemical demonstration of serum

proteins in human cerebral gliomas. Acta Neuropathol (Berl) 73:145152.
66.
Shibata S (1989) Ultrastructure of capillary walls in human brain
tumors. Acta Neuropathol (Berl) 78:561571.

67.

Shibata T, Giaccia AJ, Brown JM (2000) Development of a

hypoxiaresponsive vector for tumor-specic gene therapy. Gene Ther
7:493498.

68.

Smales C, Ellis M, Baumber R, Hussain N, Desmond H, Staddon JM (2003)

Occludin phosphorylation: identication of an occludin kinase in brain and
cell extracts as CK2. FEBS Lett 545:161 166.

69.

Solenov E, Watanabe H, Manley GT, Verkman AS (2004) Sevenfoldreduced

osmotic water permeability in primary astrocyte cultures from AQP-4decient mice, measured by a uorescence quenching method. Am J Physiol
Cell Physiol 286:C426432.
18

70.

Stevenson BR, Siliciano JD, Mooseker MS, Goodenough DA (1986)

Identication of ZO-1: a high molecular weight polypeptide associated with
the tight junction (zonula occludens) in a variety of epithelia. J Cell Biol
103:755-766.

71.

Stewart PA, Hayakawa K, Hayakawa E, Farrell CL, Del Maestro RF (1985)

A quantitative study of blood-brain barrier permeability ultrastructure in a
new rat glioma model. Acta Neuropathol (Berl) 67:96102.

72.

Stolz DB, Jacobson BS (1991) Macro- and microvascular endothelial cells

in vitro: maintenance of biochemical heterogeneity despite loss of
ultrastructural characteristics. In Vitro Cell Dev Biol 27A: 169182.

73.

Thapar K, Rutka J Jr LE (1995) Brain edema, increased intracranial

pressure, vascular effects and other epiphenomena of human brain tumors.
In: Brain tumors: an encyclopedic approach (Kaye A, Laws E, eds), pp 163
189. Edinburgh: Churchill Livingstone.

74.

Underwood JL, Murphy CG, Chen J, Franse-Carman L, Wood I, Epstein

DL, Alvarado JA (1999) Glucocorticoids regulate transendothelial uid ow
resistance and formation of intercellular junc- tions. Am J Physiol
277:C330342. 75.
Vajda Z, Pedersen M, Fuchtbauer EM, Wertz K,
Stodkilde-Jorgensen H, Sulyok E, Doczi T, Neely JD, Agre P, Frokiaer J,
Nielsen S (2002) Delayed onset of brain edema and mislocalization of
aquaporin-4 in dystrophin-null transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA
99:1313113136.

76.

Vargova L, Homola A, Zamecnik J, Tichy M, Benes V, Sykova E (2003)

Diffusion parameters of the extracellular space in human gliomas. Glia
42:7788.

77.

Vaz R, Borges N, Cruz C, Azevedo I (1998) Cerebral edema associated with

meningiomas: the role of peritumoral brain tissue. J Neurooncol 36:285
291.

78.

Venero JL, Vizuete ML, Machado A, Cano J (2001) Aquaporins in the

central nervous system. Prog Neurobiol 63:321336.

79.

Verkman AS (2002) Physiological importance of aquaporin water channels.

Ann Med 34:192200.

80.

Vestweber D (2002) Regulation of endothelial cell contacts during

leukocyte extravasation. Curr Opin Cell Biol 14:587593.

81.

Vorbrodt AW, Dobrogowska DH (2003) Molecular anatomy of intercellular

junctions in brain endothelial and epithelial barriers: M. C. Papadopoulos et
al. / Neuroscience 129 (2004) 101110201020 electron microscopists view.
Brain Res Brain Res Rev 42:221 242.

82.

Wang W, Dentler WL, Borchardt RT (2001) VEGF increases BMEC

monolayer permeability by affecting occludin expression and tight junction
assembly. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280: H434440.

83.

Wen H, Nagelhus EA, Amiry-Moghaddam M, Agre P, Ottersen OP, Nielsen

S (1999) Ontogeny of water transport in rat brain: postnatal expression of
the aquaporin-4 water channel. Eur J Neurosci 11: 935945.
19

84.

Wolburg H, Lippoldt A (2002) Tight junctions of the blood-brain barrier:

development, composition and regulation. Vascul Pharmacol 38: 323337.

85.

Yoshioka H, Hama S, Taniguchi E, Sugiyama K, Arita K, Kurisu K (1999)

Peritumoral brain edema associated with meningioma: inuence of vascular
endothelial growth factor expression and vascular blood supply. Cancer
85:936944.

86.

Zhang M, Olsson Y (1997) Hematogenous metastases of the human braincharacteristics of peritumoral brain changes: a review. J Neurooncol 35:81
89.

20