ANALGESIK NON-NARKOTIKA (ANALGESIK-ANTIPIRETIKA DAN

ANTIINFLAMASI) DAN OBAT PIRAI

PENDAHULUAN
Analgesik non-narkotika adalah golongan obat analgesik untuk menghilangkan rasa
nyeri ringan sampai sedang. Mekanisme dan tempat kerja obat ini berbeda dengan kerja
analgesik narkotika. Golongan obat ini di samping bekerja sebagai analgesik umumnya dapat
memberikan efek antipiretik dan antiinflamasi, sehingga disebut juga obat analgesik-
antipiretik dan antiinflamasi. Kekuatan efek analgesik, antipireti, dan antiinflamasi setiap obat
golongan ini berbeda-beda. Ada yang efek antiinflamasinya lebih kuat dari pada efek
analgesik dan antipiretikanya, sehingga obat tersebut hanya digunakan sebagai antiinflamasi
atau antirematik (misalnya, fenilbutazon). Ada juga yang efek antiinflamasinya sangat lemah
tetapi efek analgesik dan antipiretiknya kuat (misalnya, asetaminofen/parasetamol). Di
samping itu, sebagian obat ini mempunyai efek urikosurik.
Golongan analgesik non-narkotika atau obat analgesik-antipiretik dan antiinflamasi
merupakan kelompok obat yang heterogen, secara kimia banyak yang tidak berhubungan
(meskipun kebanyakan obat tersebut termasuk asam organik), tetapi semuanya mempunyai
kerja terapeutik dan efek samping tertentu yang sama. Aspirin atau asetosal dikenal sebagai
prototipe obat golongan analgesik non-narkotika, sehingga golongan obat ini disebut juga obat
menyerupai aspirin (aspirin-like drugs) atau sering juga disebut obat antiinflamasi non-steroid
(non-steroid antiinflammatory drugs).
Pada tulisan ini akan dibahas jenis-jenis golongan obat ini, yang secara umum dibagi
atas :
1. Turunan salisilat (mis. asetosal dan natrium salisilat)
2. Turunan para aminofenol (mis. asetaminofen dan fenasetin)
3. Turunan pirazolon (mis. antipirin, aminopirin, dan fenilbutazon)
4. Turunan asam fenilpropionat (mis. fenoprofen, ibuprofen, nafroksen, dan ketoprofen)
5. Turunan indol (mis. indometasin, sulfindak, dan tolmetin)
6. Turunan asam antranilat (mis. asam mefenamat, diklofenat, dan meklofenamat)
7. Turunan oksikam (mis. piroksikam)

1
Di samping itu, akan dibahas pula obat-obat untuk penyakit pirai (gout) dan hiperurikemia,
yaitu kolkisin, alopurinol, dan probenisid.
Golongan analgesik non-narkotika digunakan untuk mengobati (1) rasa nyeri yang
ringan sampai sedang dan / atau demam dan (2) artritis dan gangguan inflamasi lain. Penyakit
artritis meliputi artritis reumatoid, artritis juvenile, ankylosing spondylitis, artritis psoriatik,
Reiter’s syndrome, dan osteoartritis.
Obat yang digunakan untuk menghilangkan rasa nyeri dan demam antara lain asetosal,
asetaminofen, fenoprofen, ibuprofen, nafroksen, dan ketoprofen, sedangkan untuk artritis dan
inflamasi lainnya meliputi asetosal, fenoprofen, ibuprofen, nafroksen, ketoprofen,
fenilbutazon, indometasin, sulfindak, tolmetin, meklofenamat, diklofenat, dan piroksikam.

MEKANISME KERJA ANALGESIK NON-NARKOTIKA

Golongan obat ini bekerja sebagai analgesik dan antipiretik dengan menghambat kerja
enzim siklooksigenase, sehingga pembentukan prostaglandin dari asam arahidonat terhambat
atau menjadi berkurang. Prostaglandin itu sendiri sangat berperan dalam proses terjadinya rasa
nyeri, peningkatan suhu tubuh, dan inflamasi.
Obat ini dapat menurunkan demam dengan menghambat biosintesis prostaglandin di
daerah hipotalamus tempat pengatur suhu tubuh. Demam biasanya disebabkan oleh infeksi
virus atau bakteri. Produk-produk dinding sel tertentu dari mikroorganisme pirogenik
merangsang sintesis dan pelepasan pirogen yang masuk ke dalam sistem saraf pusat dan
memacu pelepasan prostaglandin dalam hipotalamus. Obat penghambat siklooksigenase
menurunkan suhu tubuh yang naik dengan memblok sintesis prostaglandin.

2
 Lipid membran

Asam arahidonat

Lipoksigenase Siklooksigenase

Leukotrien Prostaglandin
Tromboksan
Prostasiklin

Mobilisasi fagosit, Inflamasi

perubahan permebilitas
vaskular, inflamasi

Respons inflamasi diperantarai oleh zat-zat endogen, yang meliputi faktor-faktor

imunologik dan kemotaktik, protein dari sistem komplemen, histamin, serotonin, bradikinin,
leukotrien, dan prostaglandin. Leukotrien dan prostaglandin ke duanya merupakan penyebab
utama terjadinya gejala inflamasi. Prostaglandin memacu udem/bengkak dan infiltrasi
leukotrien dan meningkatkan kemampuan bradikinin dalam menghasilkan nyeri. Leukotrien
meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan selanjutnya meningkatkan mobilisasi
mediator-mediator inflamasi. Seperti disebutkan di atas, obat analgesik non-narkotika dapat
menghambat pembentukan prostaglandin dengan memblok aktivitas siklooksigenase, tetapi
ada beberapa obat golongan ini yang bersifat antiartritis bekerja mencegah pembentukan
leukotrien dengan penghambatan aktivitas enzim lipoksigenase. Beberapa obat antiinflamasi
memblok biosintesis prostaglandin dan oembentukan leukotrien, sedangkan obat-obat lainnya
bekerja lemah terhadap siklooksigenase tetapi kuat terhadap lipoksigenase. Beberapa obat
antiinflamasi juga menghambat pembentukan anion superoksida, agregasi leukosit,
fagositosis, dan pelepasan enzim lisosomal.

3
EFEK SAMPING YANG TIDAK DIINGINKAN
Obat analgesik non-narkotika memberikan beberapa efek samping yang tidak
diinginkan. Efek samping yang paling umum terjadi adalah pada saluran pencernaan. Obat ini
dapat menyebabkan ulkus pada lambung atau usus, yang kadang-kadang diikuti dengan
pendarahan sehingga terjadi anemia. Kerusakan pada lambung/usus ini dapat disebabkan
paling sedikit oleh dua mekanisme yang berbeda, yaitu efek iritasi langsung obat tersebut pada
mukosa lambung atau efek sistemik melalui penghambatan biosintesis prostaglandin dalam
lambung. Prostaglandin itu sendiri berfungsi sebagai faktor protektif lambung terhadap
pengaruh cairan lambung yang bersifat iritatif atau agresif. Prostaglandin berfungsi antara lain
merangsang sekresi mukus dan bikarbonat yang dapat melindungi mukosa lambung dari
pengaruh asam lambung, mempertahankan aliran darah mukosa, dan berpartisipasi dalam
regenerasi dan pertumbuhan sel epitel.
Efek samping lain yang berkaitan dengan penghambatan sistesis prostaglandin adalah
gangguan pada fungsi platelet, perpanjuangan pendarahan, dan perubahan pada fungsi ginjal.
Fungsi platelet terganggu karena golongan obat ini mencegah pembentukan platelet
tromboksan A2 (TXA2), yaitu suatu zat agregasi yang poten. Dengan demikian obat tersebut
cencerung memperpanjang waktu pendarahan. Aspirin merupakan penghambat fungsi platelet
yang efektif, sehingga sering digunakan untuk pencegahan gangguan tromboembolik. Obat ini
memberikan efek samping yang kecil terhadap fungsi ginjal pada orang sehat. Tetapi dapat
memperparah penyakit ginjal pada penderita gangguan ginjal karena obat ini dapat
mengurangi aliran darah ke ginjal dan kecepatan filtrasi glomerulus.

1. GOLONGAN SALISILAT
Asam asetil salisilat atau asetosal adalah obat golongan aslisilat yang paling banyak
digunakan. Obat ini selain sebagai prototipe golongan analgesik-antipiretik dan antiinflamasi,
sering digunakan sebagai pembanding dalam menilai intensitas efek obat sejenis.

Efek Analgesik
Salisilat menghilangkan nyeri ringan sampai sedang, seperti sakit kepala, nyeri otot
(mialgia), dan nyeri sendi (artralgia). Obat ini menghilangkan rasa nyeri secara perifer melalui
penghambatan pembentukan prostaglandin di tempat inflamasi. Tetapi efek langsung terhadap

4
SSP mungkin juga terjadi dengan bekerja pada hipotalamus. Pada pemakaian jangka panjang,
obat ini tidak menimbulakan toleransi atau adiksi, dan toksisitasnya lebih rendah dari pada
analgesik narkotika.

Efek Antipiretik
Obat golongan salisilat dapat menurunkan suhu tubuh dengan cepat dan efektif. Efek
penurunan suhu tubuh terjadi karena penghambatan pembentukan prostaglandin pada
hipotalamus. Penurunan panas ini dipermudah dengan bertambahnya aliran darah ke perifer
dan pembentukan keringat. Pada dosis toksik, obat ini mempunyai efek piretik yang
menyebabkan keringat banyak ke luar sehingga menaikan dehidrasi.

Efek pada Pernapasan

Salisilat merangsang pernapasan secara langsung ataupun tidak langsung. Dosis terapi
mempertinggi konsumsi oksigen dan produksi CO2 (terutama pada otot rangka). Peningkatan
produksi CO2 ini merangsang pernapasan. Produksi CO2 yang bertambah diimbangi oleh
peningkatan ventilasi alveoli, sehingga pengeluaran CO2 melalui alveoli bertambah, dan
dengan demikian P CO2 plasma tidak berubah. Pada awal terjadinya peningkatan ventilasi
alveoli, pernapasan lebih dalam dan frekuensinya sedikit bertambah.
Salisilat secara langsung juga merangsang pusat pernapasan di medula. Hal ini
menyebabkan hiperventilasi pada alveoli, yang ditandai oleh pernapasan yang dalam dan
bertambahnya kecepatan bernapas. Dosis tinggi atau penggunaan yang lama menyebabkan
efek depresi pada medula. Dosis toksik menimbulkan paralisis reepirasi pusat dan depresi
vasomotor.

Efek pada Keseimbangan Asam-Basa

Dosis terapi salisilt menyebabkan perubahan keseimbangan asm-basa dan komposisi
elektrolit. Perubahan awal ditunjukkan oleh terjadinya alkalosis pernfasan. Alkalosis
pernafasan terkompensasi/tertanggulangi oleh peningkatan ekskresi bikarbonat melalui ginjal,
yang diikuti oleh ion Na dan K, sehingga bikarbonat plasma menurun, dan pH darah kembali
ke normal. Keadaan ini disebut alkalosis respirasi terkompensasi. Pada dosis toksik, perubahan
asam-basa dan komposisi elektrolit akan berlanjut dan menimbulkan asidasis metabolik.

5
Efek pada Kardiovaskuler
Pada dosis besar salisilat menyebabkan vasodilatasi pembuluh perifer karena efek
langsung terhadap otot polos jantung. Dosis toksik mendepresi sirkulasi secara langsung dan
karena paralisis vasomotor sentral. Pemberian Na salisilat atau asetosal dosis besar, seperti
pada penderita demam reumatik akut, volume plasma meningkat (sekitar 20%), hematokrit
menurun, dan curah dan kerja jantung meningkat. Keadaan ini dapat menyebabkan
kegagalan/payah jantung dan edem paru-paru.

Efek pada Saluran Pencernaan

Salisilat dapat menyebabkan gangguan pada saluran pencernaan, rasa mual, dan
muntah. Gangguan saluran pencernaan berupa ulkus/tukak lambung sampai perdarahan
lambung. Kambuhnya tukak lambung dan perdarahan lambung dapat terjadi karena
penggunaan salisilat dosis besar secara terus menerus, dan jarang terjadi dengan dosis kecil.
Perdarahan lambung karena salisilat terjadi tanpa disertai rasa nyeri dan dapat menyebabkan
anemia defisiensi zat besi.

Efek pada Hati

Salisilat dapat menyebabkan hepatotoksik. Efek toksik ini bergantung pda dosis, dan
biasanya dengan konsentrasi plasma di atas 150 mg/ml. Indikasi utama adanya kerusakan pada
hati dilihat dari adanya peningkatan aktivitas enzim (transamininase).

Efek Urikosurik
Efek salisilat terhadap eksresi asam urat sangat bergantung pada dosis. Dosis rendah
(1-2 g per hari) dapat menurunkan ekskresi asam urat dan meningkatkan konsentrasi asam urat
dalam plasma. Dosis sedang (3 g per hari) biasanya tidak mempengaruhi ekskresi asam urat.
Dosis lebih besar (> 5 g per hari) memberikan efek urikosurik (meningkatkan ekskresi asam
urat ) dan menurunkan kadar asam urat dalam plasma.

Efek pada Darah

Astosal dapat memperlama waktu perdarahan. Efek ini mungkin disebabkan oleh
asetilasi siklooksigenase platelet dan akibatnya terjadi pengurangan pembentukan tromboksan

6
(TXA2). Pasien dengan kerusakan hati yang parah, hipoprotombinemia, defisiensi vit. K, atau
hemofilia harus menghindari penggunaan asetosal karena penghambatan hemostasis platelet
dapat menyebabkan perdarahan.

Efek terhadap Metabolisme

Salisilat pada dosis besar dapat menyebabkan terjadinya hiperglikemia (kadar glukosa
dalam darah tinggi) dan glukosuria (kadar glukosa dalam air kemih tinggi). Hal ini diduga
disebabkan oleh peningkatan epineprin yang dilepaskan dari medula adrenal. Obat ini juga
dapat mengurangi lipogenesis (pembentukan lemak dalam jaringan ).

Efek pada Sistem Endokrin

Salisilat dalam dosis besar dapat menyebabkan pelepasan epinephrin dari medula
adrenal dan menyebabkan terjadinya hiperglikemia; dapat merangsang sekresi steroid oleh
korteks adrenal melalui efeknya terhadap hipotalamus.

Efek Samping
Penggunaan salisilat sering menyebabkan gangguan alat pencernaan, mual, muntah,
gastritis dan ulkus peptikum karena sifatnya yang iritatif. Selain itu dapat terjadi alergi yang
menyebabkan kulit kemerahan, urtikaria, edem laring, asam dan anafilaktik (reaksi alergi yang
mendadak).

2. GOLONGAN PARA-AMINOFENOL
Turunan para-aminofenol terdiri atas asetaminofen, fenasetin, dan asetanilid. Efek
analgesik dan antipiretik asetaminofen dan fenasetin sama kuat dengan efek asetosal, tetapi
efek antiinflamasinya sangat lemah. Obat ini tidak menyebabkan iritasi pada lambung, dan
dianggap paling aman efek sampingnya terhadap lambung.
Asetaminofen dan fenasetin kadang-kadang menyebabkan eriterm (kemerahan pada
kulit) atau urtikaria. Meskipun asetaminofen merupakan metabolit fenasetin, tanda-tanda dan
gejala-gejala intoksikasi akut ke dua obat tersebut sangat berbeda. Efek toksik yang paling
serius dari asetaminofen pada dosis tinggi adalah terjadinya nekrosis hati, kadang-kadang juga
terjadi nekrosis tubuli ginjal. Dosis tinggi fenasetin yang diberikan terus-menerus dapat

7
menyebabkan metemoglobinemia (adanya metemoglobin dalam darah) dan anemia hemollitik.
Dosis letal fenaseetin tidak ada kaitan dengan kerusakan hati, tetapi berhubungan dengan
sianosis (kebiruan kulit & selaput lendir karena kurangnya oksihemoglobin dalam kapiler,
kadang-kadang karena adanya metemoglobin dalam darah), depresi pernafasan dan cardiac
arrest.
Toksisitas pada hati (efek hepatotoksik) asetaminofen dapat terjadi setelah pemberian
dosis 10-15 g (150-250 mg/kg). Mekanismenya adalah sebagai berikut: asetaminofen di dalam
hati dimetabolisme menjadi N-asetil-benzokuinoneimin, yang sangat reaktif. Dosis besar
asetaminofen dapat menghasilkan metabolit tersebut dalam jumlah yang cukup, sehingga
dapat mengeluarkan/mengosongkan glutation dalam hati. Dalam keadaan ini, reaksi metabolit
tersebut dengan gugus sufridril dalam glutation meningkat dan akibatnya terjadi nekrosis hati.

3. GOLONGAN PIRAZOLON
Turunan pirazolon terdiri atas fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin,
dipiron, dan apazon. Dalam pemakaian terapeutik, fenilbutazon merupakan turunan pirazolon
yang paling penting, sedangkan antipirin, dipiron dan aminopirin sekarang ini jarang
digunakan.
Efek antiinflamasi fenilbutazon sama dengn efek salisilat, tetapi toksisitasnya berbeda.
Seperti aminopirin, fenilbutazon dapat menyebabkan agranulositosis (berkurangnya granulosit
dalam darah). Untuk nyeri yang bukan disebabkan oleh reumatik, efek analgesik fenilbutazon
lebih rendah dari pada efek salisilat. Pada dosis 600 mg per hari, efek urikosuriknya tidak
begitu besar, mungkin disebabkan oleh salah satu metabolitnya yang dapat menurunkan
reabsorpsi asam urat pada tubuli ginjal. Konsentrasi kecil dapat menghambat sekresi asam urat
dan menyebabkan retensi asam urat. Fenilbutazon dapat menyebabkan retensi ion Na da Cl,
diikuti dengan pengurangan volume urin, sehingga terjadi udem.
Efek samping yang tidak diinginkan yang paling sering adalah mual, muntah, rasa
tidak enak pada lambung (perut), dan ruam kulit. Efek samping yang lebih serius adalah tukak
lambung dengan pendarahan, hepatitis, nefritis (radang ginjal), anemia, leukopenia (jumlah
leukosit dalam darah berkurang), agranulositosis, dan trombositopenia. (jumlah trombosit
dalam darah berkurang). Di amping itu, kadang-kadang terjadi diare, vertigo, insomnia,
euforia, dan udem.

8
4. ANTIREUMATIK DAN ANALGESIK LAIN
Golongan obat ini meliputi indometasin, fenoprofen, asam mefenamat, dan asam
flufenamat.
a. Indometasin
- Indometasin dipakai sejak tahun 1963 untuk penyakit reumatoid artritis dan sejenisnya.
- Efek antiinflamasi dan antipiretiknya kuat sebanding dengan asetosal.
- Efek analgesiknya tidak jelas/sangat lemah
- Efek antiinflamasinya berdasarkan penghambatan pembentukan prostaglandin.
- Obat ini diindikasikan untuk penyakit pirai akut, 50 mg 3 x sehari, biasanya 3-5 hari, tidak
mempunyai efek urikosurik, jadi tidak berguna untuk pengobatan pirai kronik.
Untuk penyakit reumatoid artritis dan sejenisnya, 25 mg 2-3 x sehari. Dosis dapat
dinaikkan tiap minggu sampai dosis maksimum 150-200 mg/hari.
- Penggunaannya terbatas karena toksisitasnya tinggi.

Efek samping
- Gangguan pada alat pencernaan, mis. anoreksia (hilangnya nafsu makan), mual, sakit
perut, dan ulkus peptikum.
- Gangguan pada SSP: sakit kepala bagian frontal (depan), vertigo (pusing seperti berputar-
putar), depresi, halusinasi.
- Agranulositosis (jumlah leukosit banyak berkurang), anemia aplastik (tidak ada
pertumbuhan baru), dan trombositopenia (junlah trombosit berkurang dalam darah).
- Efek alergi: gatal-gatal dan serangan asma.

Kontraindikasi
- Wanita hamil, wanita sedang menyusui, anak dibawah 14 tahun, penderita dengan tukak
lambung.

b. Fenopropen
- Suatu derivat asam fenilpropionat
- Mempunyai khasiat seperti aspirin

9
- Mempunyai efek antinflamasi analgesik dan antipiretik
- Efektif untuk reumatoid artritis, mengurangi rasa nyeri, kekakuan sendi dan
pembengkakan.
- Efek 2,4 g fenopropen seimbang dengan 3,9 g aspirin sehari.
- Pada penyakit osteoartritis, 2 g fenopropen sama efektifnya dengan 300 mg fenilbutazon
sehari.
- Menghambat biosisntesis prostaglandin.

Efek samping
- Gangguan pada saluran pencernaan : mual, konstipasi, muntah-muntah, tapi efeknya lebih
kecil dari pada efek asetosal.
- Pada SSP: ngantuk, sakit kepala, pusing dan bingung.

c. Ibuprofen
- Suatu derivat asam fenilpropionat
- Khasiatnya sama dengan fenoprofen
- Efek sampingnya sama dengan efek fenoprofen, selain itu dapat menurunkan ketajaman
penglihatan dan kesukaran membedakan warna.

d. Asam Mefenamat
- Tidak dianjurkan untuk anak-anak di bawah 14 tahun, karena reakasinya sukar diramalkan.
- Dapat digunakan untuk berbagai penyakit reumatik.
- Efek analgesiknya untuk : nyeri akut atau kronis yang sedang, nyeri kepala, nyeri otot
- Efek analgesik tidak lebih dari asetosal
- Lebih toksik daripada asetosal

e. Piroxicam
- Salah satu derivat oxicam
- Merupakan obat antiinflamasi yang efektif, hampir sama potensinya dengan indometasin,
sebagai penghambat biosintesis prostaglandin.
- Memberikan efek analgesik dan antipiretik.

10
- Pada dosis tertentu, ekivalen dengan aspirin atau indometasin pada penggunaan jangka
panjang untuk reumatoid artritis atau osteoartritis.
- Keuntungan utama dari piroxicam adalah waktu paruhnya panjang, sehingga
pemberiannya cukup 1 x sehari.
- Memberikan efek samping pada saluran pencernaan, yaitu dapat menyebabkan iritasi pada
lambung dan memperpanjang waktu pendarahan.

OBAT PIRAI (GOUT)

Serangan pirai (gout) secara akut terjadi akibat adanya reaksi inflamasi terhadap kristal asam
urat yang mengendap dalam jaringan sendi-sendi. Respon inflamasi ini melibatkan infiltrasi
lokal granulosit, yang memfagositosis (menelan ) kristal urat. Obat pirai ini meliputi kolcisin,
alopurinol, dan probenosid.

1. Kolcisin
- Kolcisin merupakan antiinflamasi yang unik, dimana obat ini sangat efektif hanya
terhadap artritis gout.
- Kolcisin tidak mempengaruhi ekskresi asam urat melalui ginjal ataupun konsentrasi asam
urat dalam darah. Obat ini menghambat migrasi granulosit ke daerah inflamasi, sehingga
mengurangi pelepasan asam laktat dan enzim-enzim proinflamasi yang terjadi selama
fagositosis dan memecahkan siklus/rangkaian yang mengarah pada terjadinya respon
inflamasi.
- Kolcisin juga dapat memberikan efek farmakologi lain, a.l. menurunkan suhu tubuh,
meningkatkan sensitivitas terhadap depresi sentral, mendepresi pusat pernapasan,
menyebabkan konstriksi pembuluh darah, dan menginduksi hipertensi yang disebabkan
oleh stimulasi vasomotor.
- Efek samping yang paling umum dari kolcisin dosis besar adalah nausea (mual), muntah,
diare, dan sakit pada abdominal (perut).
- Keracunan akut menyebabkan pendarahan lambung, kerusakan vaskular, nefrotoksisitas,
dan paralisis SSP.

2. Alopurinol

11
- Alopurinol efektif untuk pengobatan gout karena dapat mengurangi kadar asam urat dalam
darah.
- Berbeda dengan obat urikosurik yang meningkatkan ekskresi asam urat dalam ginjal,
allopurinol dan metabolit utamanya yaitu aloksantin (oksipurinol) bekerja menghambat
biosintesis asam urat pada tahap akhir dengan penghambat enzim xantin oksidase.
Asam urat itu sendiri dibentuk terutama oleh oksidasi hipoksantin dan xantin yang
dikatalisis oleh enzim xantin oksidase.
- Penghambat biosintesis asam urat mengurangi konseentrasi asam urat dalam plasma darah
dan meningkatkan kecepatan ekskresi xantin dan hipoksantin yang lebih mudah larut
dalam air.

3. Probenisid
- Probenisid merupakan zat urikosurik, yang meningkatkan eksresi asam urat dalam ginjal
melalui penghambatan reabsorpsi asam urat pada tubuli ginjal. Secara normal, sekitar 90
% urat yang terfiltrasi direabsorpsi, dan hanya sekitar 10 % yang diekskresikan.

12