PEMILIHAN PEMBERIAN PERORAL Lebih nyaman

Penderita penyakit menahun dan masa perawatan lama

Antiepileptik Antidiabetik

Anak-anak karena mengandung sirop dengan aroma yang enak dan cara pemberian mudah

Harus dipertimbangkan hal-hal yang merupakan kontra indikasi yaitu : Keadan patofisiologik penderita
Pada sediaan antirematik dimuntahkan sebelum obat bereaksi

Pada cairan lambung yang asam, zat aktif tertentu dapat dirusak oleh enzim pencernaan seperti lipase, penislinase tertentu, atau terjadinya pengikisan mukosa (natrium salisilat berubah menjadi asam salisilat).
Pengatassan : sediaan disalut

Enzim proteolitik dalam saluran cerna dapat merusak zat aktif polipeptida atau protein (insulin, hormon, polipeptida, serum).

Harus dipertimbangkan hal-hal yang merupakan kontra indikasi yaitu (lanjutan) :

Enzim flora usus dapat pula pada selulase dan selulosa, penisilinase dan penisilina Kadang-kadang terjadi antaraksi antara zat aktif dan bahan cairan lambung dan selanjutnya membentuk senyawa kompleks yang sukar diserap
misal musin dan streptomisin, garam empedu dan aminium kuarterner

Beberapa zat aktif dimetabolisme pada membran usus dan dengan demikian sebagian telah rusak saat memasuki aliran darah

The Roles of the Gut and Liver in Drug Absorption and Disposition

Liver Drug metabolism Activation Inactivation Drug/metabolite excretion

Small Intestine Drug absorption Colon Drug activation by flora Drug/metabolite excretion

What Determines the Concentration of a Drug at its Site of Action?

Solubility Rate of absorption into the bloodstream Distribution in body
What compartments? Water soluble vs fat soluble

Metabolism to inactive or active chemical products Rate of excretion

Drug Absorption in the GI Tract

Must cross Mucosa
Lipid bilayer!!!

For drugs that are weak acids or weak bases the ionized and non-ionized forms exist in equilibrium Weak bases are protonated (gain H+) in an acid environment; weak acids are non-ionized in an acid environment Ionized (charged) forms cannot cross lipid bilayer

Ratio of ionized to non-ionized dependent on:

pKa of drug pH of environment
Stomach acid Small intestine less acid, more netural/alkali

LUMEN

MUCOSA

BLOOD WEAK ACID in the STOMACH

A- AA- AA- A1. H+

4.

A- AA- A- AAA- A- AA3.

2.
AH AH AH AH AH AH AH AH AH AH AH AH AH AH

1. Orally administered weak acids will be non-ionized in acid pH of the stomach 2. Nonionized from will diffuse across the mucosa into the blood stream 3. In the blood the higher pH will favour the ionized form; the concentration of the nonionized form will be low and will not back diffuse 4. Ionized form cannot readily cross membrane

LUMEN

MUCOSA

BLOOD WEAK BASES in the SMALL INTESTINE

BBBB BBBB B B 1. H+

2.

BBB BB BBBB B 3.

HHH 4.
1. 2. 3. 4.

H H H H H

Orally administered weak bases will be non-ionized in small intestine Nonionized from will diffuse across the mucosa into the blood stream In the blood the higher pH will favour the non-ionized form but concentration still low The large surface area of the small intestine makes it the main site of drug absorption Even for weak acids

After absorption!
Binding to plasma proteins
if over 80% bound little will be free for effect

Fat solubility
Fat soluble fat Cross membranes (e.g. BBB)

Ionization
If ionized = water soluble, readily excreted by kidney Water soluble interstitial fluids

Drug Elimination
Intact drug vs metabolites Liver and kidneys main sites of elimination of intact drug and/or metabolites:
Bile Faeces Urine

Also excreted in saliva, tears, sweat, milk or expired air

First-pass Metabolism
Some drugs are so extensively metabolized by the liver that they are inactive when taken orally
Nitroglycerin Morphine Propranolol

Formulation of Orally-Administered Drugs

Released/absorbed in oral mucosa
Avoids first-pass metabolism

Give as enemas/suppositories
Achieve high local concentration Little absorbed

Enteric coating
Avoids digestion

pH-dependent release
Acid Alkali

Release dependent on bacterial metabolism

How do drugs act on the Gut?

How do drugs act on the GI tract?

First absorbed and then reach gut through the systemic circulation Act locally
In lumen
Antacids Laxatives

On mucosa
Steroid enemas

Other Locally Acting drugs

Act in lumen:
Same antibiotics Cholestyramine

Act on mucosa
Sucralfate Misoprostol Bismuth salts Castor oil

STRUKTUR GASTROINTESTINAL

FAKTOR FISIOLOGIK YANG BERPERAN PADA ABSORPSI OBAT PERORAL

Permukaan Penyerapan

Lambung tidak mempunyai permukaan penyerapan yang berarti dibandingkan dengan usus halus Usus halus mempunyai luas prmukaan penyerap 40 50 m2

Umur
Saluran cerna pada bayi yang baru lahir bersifat sangat permeabel dibandingkan bayi yang berumur beberapa bulan

Terjadinya keadaan over dosis disebabkan oleh adanya penyerapan tak terkontrol

Sifat Membran Biologik

Sifat utama lipida memungkinkan terjadinya difusi pasif zat aktif dengan sifat lipofil tertentu dari bentuk yang tak terionkan dilambung dan terutama di usus besar.

Laju Pelewatan dan Waktu Tinggal Dalam Lambung

zat aktif yang sukar diserap di lambung seharusnya tidak tinggal lama di lambung Faktor-faktor yang dapat meningkatkan waktu pengosongan lambung
volume, konsistensi, keasaman, kandungan bahanbahan tertentu yang berada di saluran cerna, hipertonisitas, keadaan emosi dan posisi berbaring pada sisi kanan

Factors influencing Gastric Emptying Rate

Effect of Food on Drug Absorption

Drug interactions affecting absorption

pH dan Perubahan pH kerana Formulasi

Menurut teori partisi pH
hanya bentuk zat aktif tak terionkan yang mengalami penyerapan pasif ditinjau dari pH lambung dan usus maka hanya zat aktif yang bersifat asam lemah yang diserap di lambung dan yang bersifat basa lemah diserap di usus

Perbedaan pH disepanjang saluran cerna memungkinkan berkembangnya pembuatan sediaan yang tahan cairan lambung pH cairan lambung dapat ditingkatkan dengan pemberian suatu senyawa anti asam, misalnya natrium bikarbonat

Tegangan Permukaan
Tegangan permukaan pada cairan usus menurun karena adanya garam empedu Pengurangan tegangan permukaan akan memudahkan
pembasahan dan pelarutan partikel yang semula belum larut

Kekentalan
Berpengaruh pada proses penyerapan, yaitu dengan menghambat pembasahan pertikel dan menekan laju pelarutan menghambat proses difusi molekul zat aktif saat proses pelarutan di mukosa penyerap

menghambat proses transit dan terutama meningkatkan waktu tinggal dalam lambung.

Isi Saluran Cerna yang Dapat Mengubah Aksi Zat Aktif

Musin
merupakan mukopolisakarida alami yang melapisi saluran cerna, dapat membentuk kompleks dengan zat aktif dan menghambat proses penyerapan
Mis streptomisin, dehidrostreptomisin, antikolinergik dan penurun tekanan darah golongan amonium kuarterner yang bentuk kompleksnya sangat kuat

Garam empedu
berperan dalam penurunan tegangan permukaan sehingga mempermudah pelarutan dan penyerapan zat aktif.

Isi Saluran Cerna yang Dapat Mengubah Aksi Zat Aktif (lanjutan) Ion-ion tertentu : Ca, Mg, Fe
berperan dalam pembentukan kompleks yang sulit diserap, mis tetrasiklin

Flora usus
mengeluarkan enzim, misalnya penisilinase yang mengktifkan zat tertentu

Enzim
dapat merusak zat aktif tertentu, misalnya zat aktif peptida akan dirusak oleh enzimproteolitik (insulin, ositosin). merangsang pembentukan metabolit aktif misalnya esterase menghidrolisa kloramfenikol palmitat menjadi kloramfenikol aktif.

FAKTOR PATOLOGI
Gangguan Fungsi Penggetahan
Psikis merupakan satu faktor yang dapat meningkatkan atau menghambat proses pengeluaran getah
Pada orang pemarah akan terjadi peningkatan pengeluaran getah dan sebaliknya akan terjadi penghambatan pengeluaran getah pada seseorang yang depresif

Pengeluaran getah lambung meningkat pada keadaan tukak duodenum yang mana kelebihan asam akan dapat merusak aktivitas enzim pankreatik

Tidak cukupnya pengeluaran getah empedu yang akan menghambat penyerapan lemak dan vitamin yang larut dalam lemak.

Gangguan Transit
Waktu tinggal dalam lambung pada umumnya akan meningkat pada keadaan : penyempitan pilorus (stenose pylorus), tukak lambung (ulcus ventriculi) pada bagian juxta pylorus, dll Waktu tinggal dalam lambung sebaliknya akan berkurang pada keadaan duodenal (ulcus duodenalis), kecemasan dan meningkatnya aktivitas (parasympathicotonical).

Gangguan Penyerapan
Pengurangan luas permukaan penyerap
Misalnya pada pembedahan, pemotongan usus serta cacat pada permukaan mukosa.

Perubahan media usus

Penambahan senyawa antimikroba atau anti parasit dapat memutuskan ikatan konjugasi garam empedu (akibat terjadi kesalahan penyerapan lemak dan vitamin yang larut lemak), dan merusak zat aktif sebelum diserap (vitamin B2) Adanya bahan obat antibiotika berspektrum luas dapat mengganggu keseimbangan flora usus, misalnya neomisin dapat merintangi kerja lipase pankretik dan garam empedu

Formulation (and other) strategies to improve the odds of problematic NCEs

Strategies to improve the absorption behaviour of NCEs

Prodrugs to improve the permeability of compounds

Pro-drugs to improve the solubility of compounds

Potential advantage of surface active/emulsifying carriers

Complexation/solubilization of lipophilic compounds (1)

Complexation/solubilization of lipophilic compounds (2)

Lipids as formulation strategy

KINETIKA PELEPASAN ZAT AKTIF DARI SEDIAN ORAL, FAKTOR TEKNOLOGI DAN FORMULASI YANG BERPENGARUH Bentuk sediaan : kesatuan struktur sediaan yang sangat berpengaruh pada ketersedian hayati dikaitkan dengan jumlah zat aktif yang diharapkan dapat dilepaskan sesuai dengan kinetika yang dikehendaki baik lambat atau cepat
Perlu diatur dengan cermat

Bentuk Sediaan Cair

Zat Aktif Terlarut
Bentuk sediaan mempunyai penyerapan optimal bila memenuhi kriteria
berada dalam bentuk aktif terlarut tak terionkan, bila senyawa diserap secara aktif

Kelarutan zat aktif tersebut dapat ditingkatkan dengan beberapa cara :

Mengubah tetapan dielektrik bahan pembawa dengan penambahan pelarut campur-air yang dapat campur secara fisiologik (polietilen glikol, propilenglikol, gliserin, dll)

 Kelarutan zat aktif tersebut dapat ditingkatkan dengan beberapa cara (lanjutan) :
Melarutkan zat aktif yang sangat larut lemak dalam pembawa yang terdispersi dalam air dan bertipe minyak yang terseterifikasi. Mengubah zat aktif menjadi bentuk yang lebih larut air, dilakukan dengan :
Dengan penggaraman, misalnya pembentukan garam HCl atau garam asam organik (sitrat, oksalat, askorbat dan garam natrium dari asam dekarboksilat) Pembentukan berbagai interaksi (Kafein_natrium Benzoat, Riboflavin-Kafein) Penglarutan miselar dengan penambahan surfaktan pada konsentrasi lebih besar dari Konsentrasi Miselar Kritik (CMC). Zat aktif yang termisel tidak diserap, tetapi berada dalam keadaan seimbang dengan bentuk bebas yang dapat diserap

Zat Aktif Terdisper

Zat aktif dalam sediaan emulsi
Merupakan fase yang terdispers (emulsi lipid, emulsi minyak ikan) Terlarut dalam fase minyak yang terdispers (vitamin A atau K sintetik, balsam)
Menurut teori difusi, perpindahan zat aktif dari fase dalam menuju fase luar yang dilanjutkan dengan pelintasan membran biologik dipengaruhi oleh adanya surfaktan Dalam sediaan emulsi oral sebaiknya dipilih surfaktan dengan HLB yang sesuai dengan HLB kritik fase minyak, agar diperoleh butiran-butiran halus dengan viskositas sedian yang rendah.

 Zat aktif dalam sediaan suspensi

Ukuran partikel tidak hanya harus sangat halus, tetapi tidak berubah Pertumbuhan kristal selama penyimpanan akan menghambat laju pelarutan Timbulnya caking

Bentuk kristal dalam suspensi dapat berubah, bentuk metastabil yang lebih larut dapat berubah menjadi bentuk stabil

Dalam formulasi, penggunaan senyawa-senyawa pengental dapat mencegah perubahan tersebut

Bentuk Sediaan Padat

Bentuk serbuk yang harus dapat terbasahi agar zat aktif dapat terlarut Bentuk kapsul atau bentuk berselubung yang cangkang atau selubungnya harus dapat dirusak terlebih dahulu Tablet atau tablet salut yang strukturnya harus dirusak agar sediaan berada pada stadium serbuk