PENDAHULUAN

Latar Belakang Keadaan ikterus obstruktif sering ditemukan pada praktik sehari-hari dengan berbagai penyebab. Data dari Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Dr Cipto Mangunkusumo (RSUPNCM) Jakarta, dari 60 pasien yang menjalani pemeriksaan ERCP (Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography) atas indikasi ikterus obstruktif dari bulan Oktober 2006 sampai dengan bulan Mei 2007, sebagian besar disebabkan batu duktus koledokus, sisanya disebabkan tumor papilla Vateri, tumor kaput pankreas, striktur duktus koledokus, kolangiokarsinoma, tumor Klatskin, serta penyebab yang tidak diketahui (Gambar 1). Dari seluruh penderita tersebut 61,8% laki-laki dan 38,2% perempuan dengan umur berkisar dari 20-80 tahun (Pangestu et al. 2007).
2% 5% 13% 17% 54% 2% 7% Batu duktus koledokus Tumor papilla Vateri Tumor kaput pankreas Striktur duktus koledokus Kolangiokarsinoma Tumor Klatskin Lainnya

Gambar 1. Berbagai penyebab ikterus obstruktif di RSUPNCM (dikutip dari Pangestu et al. 2007) Hal senada dilaporkan oleh Siddique et al. (2008) di Pakistan yang melaporkan hasil penelitiannya mengenai spektrum penyebab ikterus obstruktif yaitu batu duktus koledokus, tumor kaput pankreas, tumor kandung empedu, dan tumor

kolangiokarsinoma, striktur duktus koledokus, papilla Vateri (Gambar 2).

5% 12% 35% 13% 30% 3% 2%

pankreatitis akut

Batu duktus koledokus Tumor kaput pankreas Tumor kandung empedu Kolangiokarsinoma Striktur duktus koledokus Pankreatitis akut Tumor papilla Vateri

Gambar 2. Berbagai penyebab ikterus obstruktif di Pakistan (dikutip dari Siddique et al. 2008)

2 Pada gambar-gambar berikut di bawah ini diperlihatkan gambaran ERCP pada keadaan normal (Gambar 3), serta gambaran ERCP pada pasien-pasien dengan ikterus obstruktif yang disebabkan batu duktus koledokus (Gambar 4) dan tumor kaput pankreas (Gambar 5). Pada Gambar 4 tampak pelebaran duktus biliaris intra dan ekstrahepatik (duktus koledokus, duktus hepatikus komunis, serta duktus hepatikus kiri dan kanan) akibat sumbatan total oleh batu yang terletak di duktus koledokus bagian distal. Pada Gambar 5 tampak pelebaran duktus biliaris intra dan ekstrahepatik, kandung empedu, serta duktus pankreatikus akibat sumbatan total oleh tumor kaput pankreas.

Duktus hepatikus kanan

Duktus hepatikus kiri Duktus hepatikus komunis

Duktus sistikus

Kandung empedu

Duktus koledokus Duktus pankreatikus

Gambar.3. Gambaran ERCP saluran empedu normal (dikutip dari Pott dan Schrameyer 1995)

Tumor Kaput Pankreas Batu Duktus Koledokus

Gambar 4. Gambaran ERCP pada ikterus obstruktif karena batu CBD (dikutip dari Pott dan Schrameyer 1995)

Gambar 5. Gambaran ERCP pada ikterus obstruktif karena tumor kaput pankreas (dikutip dari Pott dan Schrameyer 1995)

Pada keadaan ikterus obstruktif sering ditemukan kerusakan mukosa lambung dalam bentuk erosi atau ulkus yang keduanya seringkali diikuti dengan perdarahan bahkan perforasi (Kameyama et al. 1984). Kerusakan mukosa lambung terjadi akibat ketidakseimbangan antara faktor agresif dan faktor defensif, karena faktor agresif lebih kuat daripada faktor defensif (Makmun 2005). Faktor agresif dapat berasal dari luar (misalnya obat-obatan golongan anti inflamasi non steroid/OAINS, alkohol dan Helicobacter pylori) atau dari dalam tubuh (cairan lambung serta cairan empedu dan komponen-komponennya), sedangkan faktor defensif berupa lapisan mukus, bikarbonat, prostaglandin, fosfolipid serta aliran darah mukosa lambung. Faktor defensif berperan untuk mempertahankan

4 integritas mukosa lambung terhadap berbagai faktor agresif (Slomiany dan Slomiany 1991). Prostaglandin dibentuk dari asam arakhidonat, terdapat hampir di seluruh bagian saluran cerna, diketahui berperan dalam mengontrol sekresi asam, sekresi bikarbonat, produksi mukus serta aliran darah mukosa (Takeuchi et al. 2010). Lapisan mukus merupakan pertahanan pertama dari mukosa saluran cerna bagian atas terhadap berbagai faktor agresif. Lapisan mukus terbentuk dari berbagai unsur yaitu air, glikoprotein dan fosfolipid (Slomiany dan Slomiany 1991). Berbagai mekanisme patogenesis terjadinya kerusakan mukosa lambung akut pada keadaan ikterus obstruktif antara lain peranan oxidative stress termasuk peroksida lipid, peranan asam empedu dalam sirkulasi darah, peranan prostaglandin, serta aliran darah mukosa lambung. Pada keadaan ikterus obstruktif terjadi penurunan kadar glutation dan peningkatan kadar peroksida lipid jaringan mukosa lambung. Hal ini menyebabkan integritas mukosa lambung menurun, sehingga memudahkan terjadinya ulserasi (Ito et al. 1993; Sasaki et al. 1997; Terano 1998). Peningkatan kadar asam empedu pada sirkulasi darah pada keadaan ikterus obstruktif diduga menurunkan mekanisme defensif dari mukosa lambung. Hal ini diduga disebabkan efek toksik langsung dari asam empedu terhadap mukosa lambung (Mizumoto et al. 1986). Penelitian lain melaporkan bahwa asam empedu berpengaruh langsung terhadap fosfolipid yang ada di dalam lapisan mukus mukosa lambung (Hosokawa 1991). Sasaki et al. pada tahun 1987 melaporkan hasil penelitiannya tentang terjadinya penurunan aliran darah mukosa lambung yang menyebabkan kerusakan mukosa lambung akut pada tikus percobaan dengan ikterus obstruktif. Hal yang senada dilaporkan oleh hasil penelitian Nagahata et al. (1997) dan Aslan et al. (2007) tentang terjadinya penurunan kadar prostaglandin dalam sirkulasi darah dan jaringan mukosa lambung yang disertai menurunnya aliran darah mukosa lambung pada tikus percobaan dengan ikterus obstruktif. Fosfolipid berperan penting dalam mempertahankan integritas mukosa lambung sebagai bagian dari membran sel, sebagai salah satu faktor pembentuk lapisan mukus (Slomiany dan Slomiany 1991), serta merupakan sumber pembentukan prostaglandin melalui jalur asam arakhidonat, baik dalam sirkulasi

5 darah maupun jaringan tubuh, termasuk mukosa lambung. Prostaglandin sangat berperan dalam mempertahankan integritas mukosa lambung dengan

meningkatkan aliran darah mukosa, serta meningkatkan sekresi mukus dan bikarbonat (Makmun 2005; Takeuchi et al. 2010). Di sisi lain, selain sumber energi, poly-unsaturated fatty acids (PUFA) merupakan salah satu unsur utama pembentuk fosfolipid. PUFA tidak dapat disintesis di dalam tubuh, sehingga sumber kebutuhan PUFA di dalam tubuh hanya berasal dari makanan sehari-hari (Sessler dan Ntambi 1998; Popovic et al. 2009). Karena sel-sel mukosa saluran cerna (enterosit) adalah tempat pertemuan antara nutrisi yang berasal dari luar (oral atau enteral) dengan aliran darah atau aliran limfa, maka dapat dimengerti bahwa sel-sel enterosit sangat tergantung pada sumber nutrisi melalui jalur oral atau enteral maupun parenteral (Duggan et al. 2002). Adapun rekomendasi kebutuhan asupan harian PUFA pada orang sehat dewasa adalah 4,44-6,67 g/hari (2-3% energi) untuk asam linoleat serta 1,54-2,22 g/hari (0,7-1% energi) untuk asam linolenat (Simopoulos et al. 1999; Meyer et al. 2003; Cunnane et al. 2004). Pada keadaan ikterus obstruktif terjadi gangguan absorpsi lipid enteral karena ketiadaan (berkurangnya) cairan empedu beserta komponen-komponennya yang sangat berperan dalam metabolisme lipid (Sato et al. 1991; Davidson dan Magun 1995). Oleh karena itu, pemberian PUFA diduga akan berpengaruh terhadap integritas mukosa lambung (Pagkalos et al. 2009; Popovic et al. 2009). Perdarahan saluran cerna bagian atas, sebagai kelanjutan dari terbentuknya erosi dan ulkus di lambung, sering ditemukan dalam keadaan ikterus obstruktif. Hal ini diduga karena penurunan kadar noradrenalin pada mukosa lambung yang menyebabkan terjadinya iskemi mukosa lambung (Harada et al. 1983). Keadaan ini diperberat karena terjadinya gangguan hemostasis yang disebabkan berkurangnya pembentukan faktor-faktor koagulasi akibat terjadinya penurunan sintesis protein di hati dalam keadaan ikterus obstruktif berkepanjangan (Giannini et al. 2005; Papadopoulos et al. 2007). Oleh sebab itu, melalui penelitian ini, ingin diketahui seberapa jauh efek pemberian PUFA pada proses terjadinya kerusakan mukosa lambung akut pada keadaan ikterus obstruktif. Mengingat penelitian tersebut tidak mungkin dilakukan pada manusia, maka penelitian ini dilakukan pada beruk (Macaca

6 nemestrina) dengan melakukan pengikatan duktus koledokus. Penulis belum pernah membaca laporan mengenai penelitian ikterus obstruktif dengan menggunakan hewan model beruk. Dipilihnya beruk sebagai hewan model pada penelitian ini atas dasar kemiripan sistem saluran cerna beruk dengan manusia. Begitu pula nutrisi yang dibutuhkan beruk tak jauh berbeda dengan yang dibutuhkan manusia (Napier dan Napier 1985; Fleagle 1996; Nishizono dan Fuioka 2005). Sejauh ini, penelitian mengenai ikterus obstruktif baru dilakukan pada hewan model lain seperti tikus, kelinci dan anjing (Dueland et al. 1991; Kocher et al. 1997). Tujuan Penelitian 1. Mendapatkan informasi akibat kerusakan mukosa lambung akut yang berkaitan dengan morbiditas beruk pada keadaan ikterus obstruktif. 2. Mendapatkan informasi mengenai kerusakan mukosa lambung akut akibat defisiensi lipid pada beruk dengan ikterus obstruktif. 3. Mendapatkan informasi proses hemostasis akibat gangguan fungsi hati yang berkaitan dengan perdarahan saluran cerna bagian atas pada beruk dengan ikterus obstruktif. 4. Mendapatkan informasi efek pemberian PUFA intravena dalam pencegahan dan pengobatan kerusakan mukosa lambung akut yang terjadi pada beruk dengan ikterus obstruktif. Manfaat Penelitian 1. Memberikan informasi berbagai faktor yang berperan pada proses terjadinya kerusakan mukosa lambung akut pada keadaan ikterus obstruktif. 2. Memberikan informasi gangguan hemostasis pada keadaan ikterus obstruktif. 3. Memberikan informasi berbagai upaya pencegahan terhadap kerusakan mukosa lambung akut/perdarahan saluran cerna bagian atas pada keadaan ikterus obstruktif. Hipotesis 1. Pengikatan duktus koledokus pada beruk menyebabkan terjadinya gangguan absorpsi lipid enteral, sehingga terjadi defisiensi lipid (termasuk PUFA) yang dapat menyebabkan kerusakan mukosa lambung akut.

7 2. Perdarahan mukosa lambung akut pada beruk akibat pengikatan duktus koledokus diperberat oleh terjadinya gangguan hemostasis. 3. Pemberian PUFA intravena dapat mencegah atau memperbaiki kerusakan mukosa lambung akut pada beruk dengan ikterus obstruktif. Kerangka Pemikiran Keadaan ikterus obstruktif pada manusia masih merupakan tantangan dalam praktik sehari-hari. Hal ini sering diikuti dengan komplikasi, diantaranya terjadinya kerusakan mukosa lambung akut dalam bentuk erosi atau ulkus, bahkan bisa terjadi perdarahan bahkan perforasi, yang pada akhirnya akan meningkatkan morbiditas dan mortalitas. Mekanisme patogenesis terjadinya kerusakan mukosa lambung akut didasari oleh ketidakseimbangan antara faktor defensif dan faktor agresif, namun mekanisme patogenesis terjadinya kerusakan mukosa lambung akut pada keadaan ikterus obstruktif belum diketahui secara jelas. Berbagai penelitian terdahulu yang dilakukan pada hewan model tikus, kelinci dan anjing menunjukkan bahwa kerusakan mukosa lambung akut yang terjadi pada keadaan ikterus obstruktif diduga berhubungan dengan peningkatan oxidative stress (penurunan glutation dan peningkatan peroksida lipid), peningkatan asam empedu dalam sirkulasi darah, penurunan kadar prostaglandin serta penurunan sirkulasi darah mukosa. Sebagai hewan model, beruk banyak dipakai dalam penelitian biomedis baik sebagai model penyakit maupun dalam rangka pengujian obatobatan sebelum diaplikasikan pada manusia. Namun demikian, penelitian mengenai mekanisme patogenesis terjadinya kerusakan mukosa lambung akut pada keadaan ikterus obstruktif pada hewan model beruk belum pernah dilakukan. Mengingat kemiripan anatomi dan fisiologi saluran cerna beruk dan manusia, serta pola nutrisi beruk yang hampir sama dengan manusia, maka perlu dilakukan penelitian mengenai mekanisme patogenesis terjadinya kerusakan mukosa lambung akut dengan hewan model beruk untuk mendapatkan informasi yang lebih jelas tentang patogenesis kerusakan mukosa lambung akut pada keadaan ikterus obstruktif. Penelitian ini membuka peluang untuk mengembangkan upaya pencegahan terjadinya kerusakan mukosa lambung akut, serta pengobatan kerusakan mukosa lambung akut yang sudah terjadi pada pasien-pasien dengan ikterus obstruktif. Skema kerangka penelitian disajikan pada Gambar 6.

8 Kerusakan mukosa lambung akut

Perdarahan saluran cerna Morbiditas dan mortalitas Ikterus obstruktif

Mekanisme patogenesis belum sepenuhnya diketahui

Kendala pada pengobatan dan pencegahan

Penelitian menggunakan hewan model dengan pengikatan duktus koledokus

Pengobatan (Perlakuan I) - setelah didapat perubahan yang nyata dari berbagai parameter yang diobservasi, diberikan PUFA intravena, dilanjutkan evaluasi berkala sampai ada perbaikan dari semua parameter

Pencegahan (Perlakuan II) - diberikan PUFA intravena sejak awal penelitian diikuti dengan evaluasi berkala dari berbagai parameter yang diobservasi

Analisis makroskopik kerusakan mukosa lambung yang terjadi serta nilai laboratorium yang berhubungan dengan keadaan ikterus obstruktif

Rekomendasi untuk pengobatan dan pencegahan kerusakan mukosa lambung akut pada ikterus obstruktif Gambar 6. Skema kerangka pemikiran