Jurnal DR Arinton Farmakologi

Aspek
Farmakologi,
Farmakokinetik
dan
Farmakogenik
Gangguan Fungsi Gastrointestinal
Artikel ini meninjau tentang pengobatan yang sering digunakan untuk pasien dengan
Gangguan Fungsi Gastrointestinal (FGID). Secara khusus kami meninjau hewan coba yang
telah divalidasi untuk penelitian mengenai efek obat pada sensasi dan motilitas; farmakologi
praklinis, farmakokinetik dan toksikologi biasanya dibutuhkan untuk pengenalan suatu obat
baru. Biomarker yang divalidasi untuk studi mengenai sensasi dan motilitas ini berakhir
dengan diterapkannya eksperimen pada manusia. Farmakogenomik diterapkan pada
pengobatan ini dan relevansinya terhadap FGID serta agen farmakologi yang diterapkan atau
memiliki potensi untuk pengobatan FGID, termasuk obat psikofarmakologi.
Kata kunci : Nyeri, Diare, Konstipasi, Model hewan, dispepsia, transit, sensasi
Obat obatan umumnya digunakan untuk terapi pasien dengan gangguan fungsi
gastrointestinal (FGIDs). Artikel ini merangkum tentang farmakokinetik dan farmakologi
obat yang digunakan untuk mengobati FGIDs. Metode yang termasuk tinjauan pustaka dan
evaluasi bukti mengenai tiap topik diangkat oleh 1 atau 2 autor dan tinjauan yang lebih luas
pada sesi harmonisasi sebagai bagian proses Rome IV. Dokter dan ilmuwan yang terlibat
dalam pengobatan atau investigasi mengenai FGIDs atau penyakit lain perlu memiliki
pemahaman komprehensif mengenai berbagai macam obat.
Farmakologi Praklinis : Hewan Coba yang Divalidasi untuk Studi tentang Sensasi dan
Motilitas
Pengembangan obat baru untuk terapi pasien dengan FGIDs difasilitasi oleh hewan
coba praklinis yang harus mereproduksi patofisiologi FGIDs semirip mungkin. Bagian ini
meninjau tentang hewan coba yang sering digunakan untuk penelitian mengenai nyeri viseral
dan gangguan motilitas gastrointestinal (Gambar 1).
Nyeri Viseral
Stimulus mekanik. Percobaan dilakukan pada tikus hidup maupun yang telah dibius,
dan stimulus nyeri yang paling sering digunakan pada hewan coba adalah membuat segmen
usus menjadi distensi dengan menggunakan balon yang disambungkan dengan barostat untuk
mengukur tingkat kepenuhan dan respon terhadap distensi gastrointestinal. Balon dapat
secara akut maupun kronis ditanamkan pada usus. Beberapa faktor dapat mempengaruhi
reproduksibilitas distensi balon dan studi tentang hal tersebut di laboratorium. Pembentukan
balon dan pelipatannya, protokol distensi, dan frekuensi distensi balon pada hewan coba yang
sama (yang dapat menyebabkan sensitisasi) dan spesies (misalnya tikus besar vs tikus) atau
perbedaan keturunan dalam satu spesies.
Stimulus Kimia
Pada tikus, pemberian infus gliserol ke dalam usus besar (kolon) melalui kateter implan dapat
menginduksi kram perut yang biasanya ditunjukkan oleh perilaku yang dapat diamati
(misalnya punggung yang melengkung atau tubuh yang menggeliat) atau dengan respon
psikoaktif, termasuk aktivitas reflek elektromyografik yang diukur pada otot dinding
abdomen. Injeksi gliserol intrakolon menghasilkan peningkatan aktivitas lonjakan, yang
dapat diatasi dengan pemberian lidokain sebelumnya, menunjukkan bahwa ada induksi
terhadap refleks viseroviseral. Dua studi yang berbeda menjelaskan hasil yang kontradiksi
mengenai peran gliserol dalam aktivasi serotonin (Reseptor 5-hidroksitriptamin (5 HT) tipe 3
pada jalur aferen visual). Antagonis 5HT3 tidak mengubah refleks ini di penelitian pada
manusia, sedangkan alosetron secara signifikan melemahkan nyeri viseral yang diinduksi
oleh gliserol pada tikus. Dapat dibayangkan bahwa efek gliserol pada aktivitas kontraktil
dapat dihambat oleh alosetron secara independen di banyak efek pada aferen viseral atau
komplians. Stimulus lain digunakan untuk mensensitisasi kolon pada distensi balon supaya
dapat meneliti mengenai modulasi nyeri viseral pada hewan coba. Mereka memproduksi
respon inflamasi yang kemudian menghasilkan sensitisasi aferen viseral. Bahan iritan kimia
lainnya termasuk asam sulfonat trinitrobenzene, dioktil natrium sulfosuksinat dan zimogen
dan kelompok parasit (misalnya Nippostrongylus brasiliensis atau Trichinella spiralis).
Hiperalgesia kolon jangka panjang juga dapat diinduksi oleh inflamasi kolon. Saat ini, tidak
ada konsensus yang terbaik untuk studi mengenai nyeri viseral.
Model Non Kimia Yang Digunakan Untuk Studi Sensitivitas Viseral
Model lain yang digunakan untuk studi tentang kolon dan hipersensititas rektal adalah
stres dan injeksi lipopolisakarida. Hiperalgesia kolon jangka panjang dapat diinduksi oleh
kehilangan neonatal dan maternal.
Titik akhir yang digunakan untuk Evaluasi Sensasi

Respon nosiseptif terhadap stimulus yang disebut dengan respon pseudoafektif adalah
refleks batang otak atau spinal yang berhenti ketika stimulus dihentikan. Titik akhir yang
paling sering digunakan pada tikus adalah kontraksi otot abdomen yang diinduksi oleh
distensi rektal atau kolorektal. Kontraksi biasanya dicatat dengan elektromiografi. Jumlah
lonjakan atau sinyal terintegrasi sesuai dengan kontraksi abdomen selama periode distensi
dan mereka berhubungan dengan intensitas stimulus.
Pada tikus, distensi kolorektal memicu satu konstraksi pada awal distensi. Namun
demikian, mungkin juga bahwa rekaman elektromiografi menggambarkan kontraksi yang
berhubungan dengan refleks defekasi yang diinduksi distensi, dibanding ukuran nyeri.
Kesimpulan ini didukung oleh pengamatan bahwa distensi lambung pada tikus tidak
menginduksi kontraksi abdomen. Sebaliknya, peregangan tubuh atau mengangkat kepala dan
elektromiografi dari otot leher tampak mencerminkan respon nosiseptif untuk distensi
lambung.
Distensi viseral juga menginduksi refleks viseroviseral, seperti relaksasi sfingter anus
selama distensi rektal atau penghambatan pengosongan lambung. Perubahan tekanan darah
adalah respon pseudo-afektif banyak digunakan untuk menilai nyeri viseral. Kardiovaskular
dan respon muskular dimediasi melalui refleks batang otang, keduanya kuat dalam
deserebrasi, namun tidak secara spinal.
Rekaman elektrofisiologi dari neuron seonsori atau neuron urutan kedua sumsum
tulang belakang dapat memberikan bukti paling langsung bahwa obat mengubah fungsi
aferen.
Pengukuran efek obat pada komplians viskus sangat penting untuk membedakan efek
pada volume ambang batas untuk mengaktifkan serat sensorik dari kontraksi atau relaksasi
yang diinduksi obat.
Beberapa perilaku telah digunakan dan melibatkan pusat otak yang lebih tinggi
daripada batang otak. Mereka tidak berhenti ketika stimulus dihentikan dan oleh karena itu,
tidak respon pseudo-aktif. Menunjuk pada hiperalgesia somatik dievaluasi pada tikus oleh
aplikasi rambut von Frey di abdomen. Berikutnya respon perilaku adalah pengukuran sensasi.
Studi MRI pada aktivitas tak tikus sebagai respon terhadap distensi kolorektal juga
dilaporkan.
Allodinia dan hiperalgesia

Beberapa model mengizinkan evaluasi dari alodinia (penurunan sensitivitas terhadap
distensi) dan hiperalgesia (meningkatkan respon terhadap stimulus nyeri). Hipersensitivitas
lambung sampai distensi lambung diinduksi oleh inflamasi dan hipersensitivitas usus karena
infeksi cacing.
Motilitas
Teknik yang digunakan untuk merekam motilitas atau mengukur pengangkutan pada
hewan dapat berbeda mulai dari teknik yang digunakan, namun hasil akhirnya tetap sama.
Pengosongan Lambung yang Tertunda
Banyak stresor yang telah diaporkan dapat menghambat pengosongan lambung pada
tikus, termasuk pengendalian diri, stres akustik, stres dingin, kombinasi stres akustik dan stres
dingin serta penghindaran pasif. Distensi kolon yang berkepanjangan menghambat
pengosongan lambung dan hal ini dianggap relevan karena pada manusia penekanan volunter
pada defekasi selama 4 hari dapat menghambat pengosongan lambung. Metode penelitian
lain yang biasanya digunakan untuk menghambat pengosongan lambung adalah infus lipid
pada duodenum di manusia atau hewan.
Pola Kompleks Motorik Duodenojejunal
Stres akut dapat mempengaruhi perpindahan pola motorik kompleks, bagaimanapaun,
tidak ada contoh gangguan kronik dari perpindahan motorik kompleks pada hewan.
Perubahan Motilitas Kolon Dan Pengangkutannya
Motilitas intestinal dapat diukur pada organ gastrointestinal hewan coba. Cara
tradisionalnya yaitu menggunakan arang, dimana hewan sebelumnya diberikan agen coba
atau diikuti dengan pemberian bolus makanan arang. Jarak yang ditempuh oleh arang ini
sepanjang saluran gastrointestinal diukur dan dihitung sebagai presentase jarak yang
ditempuh setelah pemberian agen pembawanya.
Transit kolon sebagai respon terhadap hipersekresi cairan lebih sulit untuk diukur
pada hewan pengerat dikarenakan tingginya reabsorpsi cairan pada caecum. Bagaimanapun
hewan coba praklinik untuk mempelaljari dorongan kolon distal . telah dideskripsikan pada
hewan pengerat. Motilitas kolon dapat dihambat dengan menggunakan obat obatan seperti
alfa adrenoceptor dan agonis reseptor opioid. Stres juga digunakna untuk stimulasi motilitsas
kolon, perpindahan kolon dan eksresi feses pada tikus. Induksi peristaltik usus dengan
menggunkan agen farmakologi juga telah mencoba sebelumnya menggunakan segmen kolon
marmut sebagai hewan coba.
Singkatnya, karena pengetahuan mengenai patofisiologi FGID sangat terbatas,
pemilihan satu atau lebih hewan uji coba sungguh tidak mungkin. Hal ini dikarenakan
kesulitan dalam mencari hewan coba dan memprediksi efikasi
suatu senyawa dalam
percobaan klinis. Penelitian pada lebih dari satu hewan coba dapat meningkatkan probabilitas
dalam menentukan pengobatan yang efektif untuk perkembangan lebih lanjut. Beberapa
pengobatan dengan catatan sebelumnya mengenai bukti efikasi pada hewan coba (baik untuk
transit dan sensasi) yang kemudian terbukti memiliki kemanjuran klinis (misalnya 5-HT 4
agonis, antagonis 5-HT3, agonis opioid, reseptor agonis guanilat siklase). Bagaimanapun,
obat lain yang timbul untuk mempengaruhi fungsi sensorik pada hewan coba tidak terbukti
manjur (misalnya antagonis NK2, agonis 3 adrenergik). Selain itu, layak ditekankan bahwa
nyeri bukan satu satunya gejala FGIDs yang mempengaruhi kualitas hidup, dan hewan coba
menyedikan informasi mengenai efek motilitas mungkin relevan dengan penilaian obat baru.
Studi pada Manusia mengenai Motilitas dan Sensasi : Kegunaannya pada
Perkembangan Gangguan Fungsi gastrointestinal
Bagian ini mengkaji tentang penerapan tes fisiologis sebagai biomarker yang
digunakan untuk memahami cara kerja dan untuk memprediksi efikasi pengobatan baru
FGIDs.
Pengukuran Transit Kolon
Tes marker radiopak untuk transit kolon merupakan tes yang sering dilakukan dan
digunakan untuk menghitung waktu transit pencernaan makanan di usus. Studi dengan serat
atau loperamid menunjukkan efek keseluruhan terapi ini dapat diprediksi oleh tes marker
transit, mekipun terdapat beberapa hasil yang saling tumpang tindih. Beberapa sumber
mendukung penggunaan scintigraphic untuk menghitung waktu transit kolon pada
perkembangan pengobatan Irritable Bowel Syndrome (IBS). Alosetron, reseptor antagonis 5HT3 yang dapat memperlambat waktu transit kolon, menunjukkan hasil yang sangat efektif
pada wanita penderita diare yang predominan IBS dan tegaserod dan procalopride, reseptor
agonis 5-HT4 yang dapat mempercepat waktu transit kolon, terbukti efektif pada konstipasi
dengan predominan IBS (IBS C) dan konstipasi fungsional. Linaclotide, agonis guanilat
siklase-C yang baru, dapat mempercepat waktu transit kolon dan mengubah fungsi organ
pencernaan yang mana hal ini terbukti efektif pada IBS C.
Pengukuran Motilitas dan Sensasi dari Intralumen Rektal atau Kolon
Pengukuran intrakolon post pandrial menunjukkan bahwa reseptor antagonis 5-HT 3
memiliki potensi untuk mencegah diare dan gejala post pandrial pada IBS dan diare
karsinoid. Bagaimanapun, pengukuran sensasi pada rektal atau kolon di manusia tidak dapat
memprediksi efikasi klinis. Perubahan pada sensitivitas rektal diobservasi dengan ocreotide
dan opiat, namun sensori rektal tidak diubah oleh tegaserod ketika penggunaan distensi
secara cepat.
Biomarker Lambung pada Dispepsia
Kecepatan pengosongan lambung, irama elektrik lambung, sensitivitas lambung, dan
akomodasi lambung adalah target untuk percobaan obat baru. Kecepatan pengosongan
lambung dapat menjelaskan gejala dan membantu dalam diagnosis gastroparesis.
Bagaimanapun, prediksi efikasi klinis tidak konsisten. Tinjauan terbaru mempertanyakan
penggunaan cara pengukuran pengosongan lambung untuk perkembangan gastroparesis.
Analisis ini disulitkan oleh adanya kejadian penurunan respon terhadap aplikasi berulang dari
beberapa obat dan dengan adanya perubahan pada kecepatan pengosongan lambung dengan
plasebo.
Penurunan tonus gaster yang kemudian diikuti dengan peningkatan komplians saat ini
merupakan target terbaru untuk penatalaksanaan dimana hal ini dapat menggambarkan
kepuasan dalam mengomsumsi makanan. Barostat gaster merupakan tes utama untuk
mengukur komplians, tonus dan sensitivitas. Agonis fedotozine x-opioid dan agonis reseptor
R-137696 menghasilkan efek akut pada pengukuran sensitivitas dan tonus barostat yang tidak
diterjemahkan dalam manfaat klinis yang signifikan selama studi mengenai plasebo yang
terkontrol dalam beberapa minggu pada dispepsia fungsional. Pemeriksaan tomografi foton
dan MRI dapat mengukut volume lambung, namun kegunaan alat tersebut belum dibuktikan
secara percobaan klinis.
Induksi gejala dengan makanan terstandarisasi yang dapat memprovokatif berupa air
atau cairan nutrisi atau makanan padat menunjukkan perbedaan antara kontrol sehat dan
dispepsia fungsional. Satu percobaan tentang reseptor antagonis dopamin dan asetilkolin
esterase inhibitor itopride menunjukkan hasil bahwa makanan yang provokatif dapat
mengukur gejala dispepsia dan menggambarkan efek terapeutik dari pengobatan itopride
pada dispepsia fungsional. Bagaimanapun, hal ini masih belum pasti apakah perubahan
keparahan gejala setelah tes makanan yang provokatif dapat membuktikan keektifan
pengobatan.
Kombinasi penggunaan minuman bernutrisi dengan penilaian gejala dan pengukuran
volume dan pengosongan lambung atau pemantauan tekanan dalam lambung, dapat secara
simultan mengukur beberapa biomarker yang potensial. Metode yang terbaru atau lebih maju
dapat secara akurat menilai perubahan gejala dan fungsi sensorimotor.
Pertimbangan Praklinis
Uraian mengenai farmakodinamik umum, farmakokinetik dan aspek keselamatan
yang penting untuk perkembangan pengobatan baru pada FGID telah dimasukkan dalam bab
Material Tambahan.
Farmakokinetik
Farmakokinetik yang ideal dari sebuah obat dengan aksi sistemik antara lain memiliki
kemampuan untuk mencapai konsentrasi pada reseptor target; waktu paruh atau dosis formula
cocok untuk penggunaan harian; bukan substrat sitokrom p450; bukan metabolit dengan aksi
farmakologi yang berbeda; dan tidak ada interaksi dengan makanan.
CYP2D6, CYP3A4 dan CYP2C19 merupakan isoenzim yang penting karena
keterlibatan mereka dalam metabolisme banyak obat obatan dan interaksi obat. Prevalensi
terjadinya perubahan CYP450 berbeda pada tiap populasi. Gambar 2 menunjukkan bahwa
distribusi CYP2 memiliki perubahan varian aktivitas pada regio geografis yang berbeda pula.
Interaksi yang signifikan pada enzim ini seharusnya dijelaskan pada penemuan awal
obat dan mungkin akan tercapai dengan perhitungan yang sesuai prediksi. Secara spesifik,
penting untuk membedakan antara modifikasi farmakokinetik yang memberikan hasil dari
metabolisme obat dengan salah satu enzim vs interaksi obat, dimana hal ini dapat
menghambat atau menginduksi salah satu enzim. Pada kedua situasi, interaksi obat dapat
terjadi, jika penghambatan atau pencetusan terjadi pada dosis klinis yang relevan.
Prinsip Farmakogenomik pada Gangguan Fungsi Gastrointestinal

Farmakogenetik mengacu pada studi tentang variasi individual pada DNA
berhubungan dengan respon obat. Farmakogenomik adalah studi tentang variabilitas ekspresi
gen individual yang berhubungan dengan kerentanan terhadap penyakit dan respon obat di
tingkat seluler, jaringan, individual, atau populasi.
Polimorfisme dapat menjadi penanda yang berhubungan dengan faktor predisposisi
Gangguan Fungsi Gastriointestinal. Contohnya, terdapat komponen inflamatori maupun
komponen genetik (misal : transporter serotonin, polimorfisme pada transporter
hidroksitriptamin) pada eberapa kasus IBS atau polimorfisme (C825T) pada gen yang
mengontrol sintesis protein G dalam dispepsia fungsional dan IBS. Beberapa variasi genetik
dapat mempengaruhi respon terhadap pengobatan. Mungkin juga terdapat polimorfisme pada
metabolisme obat. Contohnya jumlah gen CYP2D6 fungsional dapat menentukan
farmakokinetik dan tingkat plasma pada agen trisiklik, nortriptilin atau kodein (yang diubah
menjadi morfin oleh isoenzim CYP2D6). Perhatikan juga bahwa beberapa antidepresan
dimetabolisme oleh enzim ini dan hal ini mungkin dapat mempengaruhi efikasi dan
keselamatan obat tersebut.
Polimorfisme genetik dapat melibatkan transporter yang dapat mempengaruhi respon
obat. Terdapat dua contoh variasi farmakodinamik pada Gangguan Fungsi Gastrointestinal.
Transporter 5-hidroksitriptamin menghubungkan polimorfisme pada regio polmorfik di gen
SLC6A4 yang nantinya akan berasosiasi dengan respon transit kolon pada polimorfisme
homogen dibandingkan dengan polimorfisme heterogen atau polimorfisme homogen yang
lebih pendek pada IBS-D. Sebaliknya, pasien IBS-C membawa alel S dari trasnporter
hidroksitriptamin yang berhubungan dengan region polimorfik memiliki respon yang lebih
baik pada agonis 5-HT4 tegaserod.
Holtmann et al menemukan bahwa polimorfisme GNB3 merupakan prediktor
terhadap gejala dispepsia fungsional, berdasarkan pada dasar pemikiran bahwa protein G
bekerja sebagai agen kedua dan dapat mempengaruhi mekanisme reseptor lain.
Dengan demikian, farmakogenetik dapat mempengaruhi respon obat dan penting
untuk dipertimbangkan perkembangan obat dan tatalaksana terapeutik pada Gangguan
Fungsional Gastrointestinal. Contoh lebih lanjut dan penjelasan mengenai farmakogenetik
pada IBS akan dijelaskan pada Bab Material Tambahan.
Kesimpulannya adalah para dokter dan pemeriksa yang terlibat dalam pengobatan
atau investigasi pada Gangguan Fungsi Gastrointestinal perlu memiliki pemahaman
komprehensif mengenai macam pegobatan yang luas. Diharapkan bahwa interaksi antara
peneliti, farmasi dan dokter dapat mengantar kita ke pengobatan yang lebih baik.
Farmakologi pada Manusia : Agen Nonpsikotropika

Gastrointestinal baik dari fungsi motorik dan sensoriknya dapat berubah melalui
beberapa pendekatan farmakologi. Aspek yang paling penting telah dijelaskan dalam Tabel 1
dan telah dibahas pada bab ini. Akan tetapi, penting juga untuk mengenali 2 kelas lainnya
dari agen yang digunakan pada Gangguan Fungsi Gastrointestinal antara lain laksatif (yang
digunakan pada pengobatan konstipasi) dan probiotik. Beberapa metaanalisis mengenai
pengobatan farmakologi untuk IBS telah dipublikasikan pada beberapa tahun terakhir.
Meskipun artikel ini tidak membahas secara fokus hal tersebut, farmakologi obat obatan
psikotropika pada monoamine reuptake dan reseptornya dijelaskan dalam Tabel 2. Gambar 3
menunjukkan potensi seluler dan target kerja obat pada gangguan fungsi dan motilitas.
Gambar 4 memberikan ringkasan mengenai reseptor yang terletak pada target seluler yang
berbeda dan potensi mereka sebagai pengobatan untuk Gangguan Fungsi Gastrointestinal.
Gambar 5 meringkas mengenai interaksi barier mukosa usus, microbiome dan interaksi usus
otak pada Gangguan Fungsi Gastrointestinal, dengan fokus di gangguan pada kolon.
Traktus Gastorintestinal Bagian Atas : Gastroparesis, Dispepsia Fungsional

Pengobatan terbaru untuk Gastroparesis atau Dispepsia Fungsional
Agen serotonergik. Serotonin, atau 5-HT, memainkan peran kunci dalam
mengendalikan motilitas, sensitivitas, dan sekresi gastrointestinal. Aksi dari 5-HT diakhiri
oleh aksi transporter serotonin, yang dihambat oleh antidepresan selektif serotonin reuptake
inhibitor. Selective serotonin reuptake inhibitor mengubah motilitas di perut, usus halus dan
usus besar, namun sampai saat ini tidak ada efek terapi yang menguntungkan dan cukup
meyakinkan yang telah dilaporkan dalam penatalaksanaan Gangguan Fungsi Gastrointestinal.
Beberapa jenis reseptor 5-HT terdapat pada sistem saraf dan otot polos dan memediasi
beberapa efek pada motilitas usus, sekresi, sensasi.
Agonis reseptor 5-HT4, seperti prucalopride atau mosapride, bertindak pada neuron
intrinsik untuk merangsang kerongkongan, lambung, usus kecil, dan transit kolon, pada
penyakit GERD, dan pada konstipasi.
Pada usus, agonis reseptor 5-HT4 post prandial pada proksimal gaster tidak mengubah
sensasi. dimana prucalopride telah diteliti terutama pada traktur gastrointestinal bawah dan
telah diterima untuk terapi konstipasi (di luar Amerika Serikat), mosapride juga telah
diinvestigasi pada traktus gastrointestinal dan telah disetujui untuk pengobatan dispepsia dan
GERD pada beberapa penduduk negara Asia dan Amerika Selatan. Tabel 3 menunjukkan
bahwa perbandingan agonis 5-HT4 terbukti manjur untuk merangsang motilitas usus atau
transit dan cukup selektif untuk memprediksi keselamatan dalam penggunaan obat menurut
pandangan kardiovaskular.
Antagonis reseptor dopamin. Antagonis reseptor dopamin memiliki efek
gastroprokinetik dan antiemetik yang menyebabkan mual dan muntah. Meskipun
metoklorpramid dan
domperidon
digunakan untuk
pengobatan
Gangguan Fungsi
Gastrointestinal dan gastroparess, kemanjurannya belum dapat dibuktikan. Percobaan terbaru

mengenai metoklorpramid menunjukkan kemanjuran pada gastroparesis dibanding dengan
plasebo. Harus kita ingat bahwa domperidon termasuk obat obatan yang berisiko dan the
European Medicines Agency Pharmacovigilance Cmmittee telah membatasi penggunaannya.
Itopride adalah benzamide yang bekerja sebagai antagonis reseptor dopamin dan
inhibitor asetilkolinesterase. Itopride telah disetujui untuk pengobatan dispepsia di Asia.
Motilides. Aktivasi reseptor motilin pada otot polos dan saraf kolinergik meningkatkan
kontraktilitas gaster. Agonis reseptor motilin seperti eritromisin, azitromisin dan klaritromisin
meningkatkan kontraktilitas antral, tonus fundus, dan pengosongan lambung dan di
gastroparesis. Akan tetapi, pengaruh simptomatis dari peningkatan laju kerja eritromisin pada
gastroparesis masih dipertanyakan. Kejadian takifilaxis dengan eritromisin dan beberapa
motilide (contoh ABT-229) mungkin menjadi faktor penting terjadinya hal tersebut. Agonis
reseptor motilin (yang tidak berhubungan dengan terjadinya takifilaksis) contohnya adalah
camicinal. Obat tersebut manjur pada penelitian in vitro dan telah diperkenalkan dapat
merangsang kontraksi fasik dan meningkatkan motilitas gastrointestinal pada anjing.
Inhibitor asetilkolinesterase : acotiamide adalah inhibitor asetilkolinesterase yang baru
baru ini telah disetujui untuk pengobatan dispepsia fungsional di Jepang. Pada percobaan
tahap 2 yang dilaksanakan di Eropa, Amerika Serikat dan Jepang, acotiamide memiliki
manfaat untuk mengobati dispepsia fungsional, terutama pada postprandial, kembung pada
perut atas, kejenuhan. Percobaan tahap 3 yang berlangsng selama 4 minggu dilaksanakan di
Jepang pada pasien dengan postprandial distress syndrome memberikan hasil adanya
kemanjuran pada acotiamide, 100mg 3 kali sehari, pada gejala yang berhubungan dengan
pencernaan di banding dengan plasebo.
Obat Baru untuk Penatalaksanaan Gastroparesis dan Displasia Fungsional

Agonis Ghrelin : RM-131. TZP-101 (ulimorelin, formula intravena) dan TZP-102
(oral) tidak secara konsisten manjur pada setiap percobaan. Relamorelin, agonis ghrelin
sintesis pentapeptide, memiliki waktu paruh plasma yang lebih lama dan 100 kali lebih poten
dibanding ghrelin asli pada ileus yang terpeluntir pada tikus dan primata. Secara acak, studi
mengenai objek uji plasebo dan kontrol dengan dosis tunggal, relamorelin dapat
mempercepat pengosongan lambung pada pasien diabetes melitus tipe 2 dengan gejala
gastrointestinal. Pada studi fase 2 selama 4 minggu di pasien dengan gastroparesis diabetik,
relamorelin, 10g diberikan subkutan 2 kali sehari, pengosongan lambung dan penurunan
episode muntah. Studi lanjut dengan pengobatan yang lebih lama durasinya untuk menilai
perbaikan gejala pada gastroparesis saat ini sudah terjamin.
Agonis reseptor motilin. Camicinal (GSK962040) adalah sebuah molekul kecil,
agonis reseptor motilin yang bukan termasuk golongan motilide dan secara selektig
mengaktivasi reseptor motilin pada manusia dan telah dievaluasi untuk menilai keselamatan
dan toleransi pada manusia. Hal ini sedang diinvestigasi pada percobaan tahap kedua.
Agonis motilin dapat meningkatkan tonus gaster atau menhambat akomodasi gaster
serta secara potensial dapat memperburuk gejala bahkan meskipun pengosongan gaster sudah
membaik.
Kolesistokinin. Kolesistokinin memiliki beragam efek pada motilitas dan sekresi
gastrointestinal. Penggunaan klinis dari agonis reseptor 1- kolesistokinin, seperti loxiglumide
dan dexloxiglumide saat ini masih belum jelas.
Capsaicin. Reseptor potensial sementara ion channel dari vanilloid tipe 1,
diekspresikan oleh saraf aferen primer, merupakan reseptor kimiawi dan thermoreseptor yang
mungkin mengatur mekanisme pada Gangguan Fungsi Gastrointestinal. Pemberian capsaiin
jangka panjang lebih efektif dibanding plasebo dalam menurunkan gejala dispepsia.
Cannabinoid. Reseptor cannabinoid (CB1) diekspresian pada saraf aferen nosiseptif.
Agonis reseptor CB1 hinggap di hewan dengan mengeluarkan inhibitor aselkolin. -9tetrahydrocannabinol memiliki efek antiemetik yang kuat dan dapat memperlambat proses
pengosongan lambung manusia. Hal ini masih belum jelas apakah potensi agonis CB1 dapat
menghalangi efek kerja untuk pengobatan Gangguan Fungsi Gastrointestinal.
Konstipasi Kronik dan Irritable Bowel Syndrome (IBS)

Pengobatan terkini. Diantara berbagai pengobatan untuk IBS-C, terdapat satu
percobaan mengenai polyethylene glycol yang menunjukkan adanya perbaikan gejala
konstipasi.
Perkembangan Obat Baru. Ada tiga kategori obat yang saat ini masih dalam
perkembangan untuk mengobati konstipasi kronik dan IBS-C, antara lain agonis reseptor 5HT4, intestinal secretagogues dan modulator asam empedu. Saat ini obat sedang
dikembangkan untuk pengobatan spesifik pada konstipasi terinduksi oleh opioid. Dengan
meningkatkan koordinasi fungsi motorik, hal ini cukup menarik sesuai konsep, berdasarkan
pada demonstrasi mengenai motilitas yang tidak terkoordinasi atau kontraktilitas retrograd
kolon pada gangguan yang berhubungan dengan konstipasi.
Agonis reseptor 5-hidroksitriptamin tipe 4. 5-HT merupakan neurotransmitter dan
molekul sinyal parakrin yang penting yang terlibat dalam sekresi, sensasi dan motilitas
gastrointestinal.reseptor 5-HT4 diekspresikan oleh saraf usus dan jantung. Agonis reseptor 5HT4 memfasilitasi transmisi sinaps eksitasi kolinergik antara saraf usus, yang akan
menstimulasi motilitas dan sekrese gastrointestinal. Aktivasi reseptor 5-HT 4 pada mukosa
kolon dapat menghambat hipersensitivitas viseral pada tikus.
Prucalopride, merupakan agonis reseptor 5HT4 terbaru yang memiliki >150 kali lipat
seletivitas dibanding Ixr channel dan reseptor 5-HT4 yang lain. Prucalopride, mosapride dan
agonis reseptor 5-HT4 yang lain (velusetrag, aronapride dan YKP10811) pada perkembangan
terbaru, termasuk pada percobaan manusia telah dirangkum di Tabel Tambahan 3. Dengan
aktivitas intrinsik yang tinggi dan spesifisitas yang besar pada reseptor 5-HT4 intestinal dan
aktivitas intrinsik yang lemah pada otot kardiak, obat ini memiliki keamaan kardiovaskuler
yang tinggi dibanding agonis 5-HT4 sebelumnya.
Terdapat beberapa bukti yang mendukung farmakodinamik prucalopride dan efikasi
serta keselamatannya pada pasien dengan konstipasi kronis. Pro=ucalopride tidak
menunjukkan efek samping yang signifikan pada penelitian yang dilakukan pada pasien
lanjut usia. Dosis 2 mg perhari pada dewasa dan 1 mg per hari pada lanjut usia saat ini telah
disetujui untuk pengobatan konstipasi kronis menurut Eurpean Medicines Agency.
Velustrag dan naronapride saat ini masih dalam tahap perkembangan (lihat Table
Tambahan 3). YKP10811 adalah agonis reseptor 5-HT 4 yang dapat meningkatkan transit
kolon dan memperbaiki konsistensi feses serta dapat mengurangi nyeri pada hewan coba
yang menderita IBS.
Intestinal Cl- secretagogues. Cl- secretagogues memasuki enterosit melalui
basolateral dari kotransporter Na+, K+, 2Cl-. Na+ dan K+ kemudian dibawa keluar melalui
Na+/K+, ATPase dan KCNQ1/KCNE3 heteromerik channel K+. Sekresi CL- pada membran
apex sel epitel berlangsung melalui regulasi transmembran fibrosis kistik dan channel CIC
2 Cl-
kemudian diaktivasi oleh Ca2+ intraseluler dan cyclic guanosine monophosphate
(cGMP).
Lubiprostone dan linaclotide merupakan obat yang diakui sedangkan plecanatide dan
tenapanor masih dalam tahap perkembangan (Tabel 4).
Lubiprostone merupaka asam lemak bisidik, yang masih berhubungan erat dengan
stuktur 15-keto-13,14-dihydro-PGE1, tanpa karakteristik fungsional PGE1. Senyawa ini
merangsang sekresi Cl- intestinal melalui membran apex channel CIC-2 dan CFTR. Kerja
CFTR saat ini masih kontroversial, dengan beberapa data terbaru menyebutkan bahwa CFTR
bukan merupakan target kerja dari lubiprostone. Lubiprostone menunjukkan kemanjuran
dalam mengobati konstipasi kronik dan IBS. Hal ini telah disetujui oleh US Food and Drugs
Administration (FDA) dan beberapa negara lain. Lubiprostone juga diakui dapat mengubati
OIC (telah dibahas dalam bab Obat Lain untuk OIC).
Linaclotide dan plecanatide dapat mengaktivasi reseptor guamylate siklase-C (GC-C)
di eitel intestinal yang menyebabkan peningkatan cGMP intrasel dan ekstrasel. Reseptor ini
merupakan target enterotoksin tahan panas (STa) dari E.Coli. Aktivasi GC-C menyebabkan
stimulasi sekresi klorida dan bikarbonat melalui forsforilasi dependent CGMP dari CFTR
yang menyebabkan terbukanya kanal klorida dan menghambat absorbsi Na + melalui blokade
pertukaran Na+/H+. Sebagai tambahan pada efek sekretoriknya, linaclotide menginduksi
ekstrasel mengeluarkan CGMP yang dapat menghamat nosiseptor viseral. Linaclotide
mempercepat transit kolon, meningkatkan sekresi intestinal dan memperbaiki gejala
konstipasi dan nyeri perut pada percobaan tahap 2b dan 3 pasien konstipasi kronik dan IBSC. Hal ini telah disetujui oleh the European Medicines Agency, FDA, Health Canada,
COFEPRIS (Mexico), dan Swiss Agency for Therapeutic Products (Swissmedic) serta untuk
pengobatan konstipasi kronik (dosis 145g/hari) disetujui oleh FDA, Health Canda dan
COFEPRIS (Mexico).
Plecanatide adalah GC-C lain yang saat ini tengah dikembangkan untuk pengobatan
IBS-C dan konstipasi kronik. Pada penelitian tahap 2b selama 12 minggu, plecanatide secara
efektif dapat mengobati gejala konstipasi, terutama dengan dosis tinggi (3mg/hari).
Tenapanor merupakan inhibitor sodium-hydrogen exchanger-3 yang dapat membllok
absoprsi Na+ melalui transporter pertukaran Natrium dan hidrogen. Pada tahap 2b percobaan
klinis IBS-C, tenapanor, 50mg perhari, dapat meningkatkan pergerakan spontan dari usus.
Modulasi Asam Empedu
Pengiriman asam empedu menuju ke kolon berkaitan dengan reabsorpsi yang tidak
adekuat (kurang dari 95%)
pada diare sekretorik dengan meningkatkan permeabilitas,
meningkatkan adenilat siklase, dan meningkatkan motilitas kolon. Diperkirakan bahwa

sekitar 25% dari pasien yang didiagnosa IBS-D sebenarnya memiliki malabsorpsi asam
empedu. Mengingat efek farmakologis dari asam empedu pada fungsi Gastrointestinal,
pendekatan terbaru untuk terapi konstipasi kronik melibatkan penghambatan selektif
transporter asam empedu ileum (yang juga disebut transporter asam empedu Na- dependen)
dengan elobixibat, mengakibatkan pengiriman yang lebih besar asam empedu ke kolon. Obat
ini dapat mempercepat transit kolon, secara signifikan memperbaiki konsistensi feses, laju
konstipasi, memudahkan keluarnya feses dan mengurangi mengejan serta perbaikan gejala
yang berhubungan dengan konstipasi lebih dari 8 minggu pengobatan. Paparan jangka
panjang pada pasien dengan kadar asam empedu tinggi setelah pemotongan ileum parsial
tidak berhubungan dengan peningkatan prevalensi kanker koloreltal di tahun kelima atau
tahun ke 25 follow up.
Antagonis Reseptor Opioid Kerja Perifer pada Konstipasi Terinduksi Opioid
Antagonis reseptor opioid kerja perifer, seperti N-metilnaltrekson dan naloxegol
didesain untuk merubah efek perifer
opioid tanpa mempertimbangkan analgesik opioid
sentral.
Meskipun kemanjuran obat ini pada OIC telah diperkenalkan secara luas, alvimopan
telah diakui oleh FDA hanya untuk terapi jangka pendek pada pasien post operasi ileus
karena adanya kecurigaan peningkatan kejadian kardiovaskular.
Metilnaltrekson saat ini telah tersedia dalam injeksi subkutan dan telah disetujui untuk
penggunaan pada pasien paliatif dan nyeri kronik non kanker. Obat oral metilnaltrekson juga
efektif untuk OIC, namun belum disetujui oleh badan regulasi obat.
Naloxegol merupakan terapi oral yang telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan
OIC pada pasien lanjut usia dengan nyeri kronik non kanker. Pada percobaan klinis tahap 3,
25 mg per hari naloxegol secara signifikan dapat meningkatkan respon OIC dibanding
plasebo. Naloxegol, 12,5 mg perhari, juga menunjukkan hasil yang manjur, meskipun obat itu
secara statistik signifikan hanya pada 1 dari 2 percobaan. Antagonis reseptor opioid kerja
perifer lain adalah naldemedine dan TD-1211 yang sudah dirangkum dalam Tabel 5.
Terapi Lain pada Konstipasi Terinduksi Opioid (OIC)
Prucalopride, lubiprostone dan agonis GC-C juga memiliki potensi untuk terapi OIC.
Dari semua obat tersebut, hanya lubiprostone dengan dosis 24g, 2 kali sehari, yang telah
diakui leh FDA untuk terapi OIC.
Diare kronik dan Irritable Bowel Syndrome

Penyakit hilangnya mukosa, seperti celiac dan Inflammatory Bowel Disease, diare
kronik secara umum dihasilkan dari peningkatan motilitas dan sekresi kolon atau intestinum ,
peningkatan sensitivitas kolorektal, atau perubahan struktur intestinal (asam empedu dan
asam lemak rantai pendek atau miokrom) dan fungsi pertahanan.
Terapi Terbaru untuk Diare Kronik dan Irritable Bowel Syndrome Predominan Diare
Agonis reseptor -Opioid. Agonis reseptor -opioid loperamid memiliki kemampuan
terbatas untuk memasuki sawar darah otak (blood brain barrier) dan menghambat sekresi,
menurunkan lama transit kolon dan meningkatkan tonus sfingter ani. Sebaliknya, difenoksilat
dapat menembus sawar darah otak dan dapat dikombinasikan dengan atrofin untuk
menurunkan potensi berbahayanya dan tersedia hanya dengan resep dokter. Pada kasus
loperamid, beberapa studi menunjukkan perbaikan gejala yang berkalitan dengan diare
seperti IBS-D, namun hal ini masih belum dievaluasi lagi lebih lanjut. Efek samping obat
tersebut masih sedikit, antara lain disfungsi kandung kemih, glaukoma dan takikardi.
Ikatan Asam Empedu. Ikatan asam empedu (kolestiramin, dosis 4gr 3 kali sehari,
dan colesevelam, 625 mg, 1-3 tablet) diindikasikan untuk diare asam empedu dan IBS-D.
Kolestiramin terasa tidak enak dan lengket pada gigi.
Antagonis reseptor 5-hidroksitriptamin tipe 3. Antagonis reseptor 5-HT3, seperti
alosetron, penghambatan orosekal dan waktu transit kolon serta penurunan komplians kolon,
namun tidak sensitif terhadap distensi isobar. Beberapa studi klinis telah menmbuktikan
keektifan alosetron pada IBS-D. Alosetron saat ini sedang ditarik sementara karena adanya
kecurigaan obat tersebut menyebabkan kolitis iskemik. Saat ini tersedia di Amerika Serikat
namun penggunaannya terbatas. Antagonis 5-HT3 yang lain (seperti ondansentron), diakui
dapat digunakan untuk terapi mual dan muntah akibat kemoterapi. Ondansentron juga
terbukti efektif untuk IBS-D.
Agen psikoaktif. Agen psikoaktif dengan efek antikolinergik saat ini umum
digunakan pada IBS-D.
Pengobatan Terbaru dalam Perkembangan atau Baru Saja Diakui untuk Diare Kronik dan
Irritabel Bowel Syndorme Predominan Diare
Reseptor Antagonis 5-hidroksitriptamin tipe 3. Ramosetron dapat memperlambat
laju transit kolon dan mengurangi sensasi nyeri pada hewan coba yang telah diinduksi stres.
Ramosetron (5g dan 10 g) telah diuji pada 4 studi yang melibatkan sekitar 1300 pasien
dengan IBS-D dan memiliki khasiat pada laki laki dan perempuan. Konstipasi dan feses
yang keras terjadi pada sekitar 5% pasien. Ramosetron, dosis 5 g sekali/hari, sama
efektifnya dengan antispasmodik, mebeverine, 135 mg 3 kali sehari, pada pasien laki laki
dengan IBS-D. Untuk saat ini, ramosetron tidak menyebabkan kolitis iskemik.
Antibiotik yang tidak dapat diserap. Rifaximin adalah antibiotik yang secara
minimal diserap dan telah disetujui oleh FDA untuk mengobati diare dan ensefalipati
hepatiku serta IBS-D. Pada dua percobaan tahap 3, rifaximin, 550mg selama 2 minggu,
secara signifikan memperbaiki gejala IBS. Pasien yang mendapat terapi rifaximin memiliki
kemungkinan sekitar 10% lebih besar gejalanya berkurang dibanding pasien yang
mendapatkan terapi plasebo. Sebuah meta analisis yang termasuk 3 tambahan uji klinis juga
menemukan peningkatan gejala umum IBS dan perut kembung, namun tidak berpengaruh
signifikan terhadap fungsi usus. Terapi dengan rifaximin juga terbukti berkhasiat.
Agonis reseptor -opioid campuran dan antagonis reseptor
-opioid
(eluxadoline). Campuran antara agonis reseptor -opioid dan antagonis reseptor -opioid
telah dipelajari dalam tahap 2 dan dua percobaan klinis tahap 3 selama 26 dan 52 minggu
pada pasien IBS-D. Pasien yang menerima 100mg eluxadoline memiliki persentase yang
lebih besar dalam memenuhi kriteria inklusi penelitian dibanding pasien yang menerima obat
plasebo. Beberapa kasus pankreatitis dan spasme sfingter oddi dilaporkan pada pasien dengan
risiko tinggi (mamiliki riwayat mengonsumsi alkohol dan kolesistektomi). Obat ini telah
disetujui oleh FDA, dan risiko dan manfaatnya harus tetap diperhatikan.
Penghambatan Sintesis Serotonin. LX-1031 merupakan inhibitor
triptofan
hidroksilase oral (TPH) yang menurunkan sintesis 5-HT perifer, karena obat tersebut tidak
dapat menembus sawar darah otak sehingga dapat menurunkan risiko depresi. Pada
percobaan tahap 2 selama 4 minggu, LX-1031 yang tergantung dosis, dapat menurunkan
kadar 5-HT, dan ada korelasi antara berkurangnya gejala dan peningkatan konsistensi feses
(dosis 1000mg). Tampaknya ada variabilitas yang luas dalam efek obat, kemungkinan
berhubunan dengan polimorfisme TPH1 dan pengamatan bahwa 15 dari 43 pasien
menunjukkan gejala eksresi 5- asam hidroksiindoleasetik urin ternyata memiliki respon yang
lebih baik dibanding pasien yang tidak, tidak ada percobaan tahap 3 yang telah dilaporkan
saat ini.
Antagonis Reseptor Takikinin.
Tiga reseptor yang berbeda, neurokinin-1,
neurokinin-2, dan neurokinin-3, memediasi efek biologis dari takikinin endogen, substansi P
dan neurokinin A dan B pada traktus gastrointestinal. Melalui lokasi mereka di saraf intrinsik,
ekstrinsik, sel sel inflamasi, dan otot polos, penghambatan reseptor takikinin berpotensi
untuk menghambat motilitas, sensitivitas, sekresi dan peradangan di saluran gastrontestinal.
Antagonis reseptor takikinin 1 juga memiliki sifat antiemetik.
Antagonis reseptor NK2, ibodutant (1,3, dan 10 mg sekali sehari) dibandingkan
dengan plasebo selama 8 minggu pada 559 pasien dengan IBS-D. Terdapat pengaruh yang
signifikan dari dosis 1mg/hari pada wanita. Ibodutant saat ini sedang dievaluasi dalam
percobaan tahap 3 pada pasien laki laki dengan IBS-D.
Antagonis reseptor muskarinik tipe 3. Terdapat efek farmakodinamik yang
menguntungkan dari kelas obat ini yang dapat meredakan diare kronis. Darifenacin
memperlambat lama transit usus halus dan kolon manusia. Otilonium mengurangi sensasi
rektal, dan hiosin (nonselektif) dapat mengurangi sekresi enterosit. Uji klinis menunjukkan
efek terbesar dari otilonium pada sensasi abdomen dibanding disfungsi usus pada IBS. Uji
coba cross-over menunjukkan khasiat yang serupa dari solfenacin dan ramosetron.
Karbon adsorben. AST-120 terdiri dari pori pori, patikel karbon yang menyerap
zat dalam lumen yang daat menyebabkan sekresi (misalnya, racun bakteri dan produk asam
empedu). Pada uji tahap 2, selama 8 minggu, AST-120 dapat menguragi rasa sakit dan
kemung pada 115 pasien dengan IBS-D. Namun, konsistensi feses masih belum membaik.
Stabilisator Sel Mast. Obat kelas ini telah didukung dengan aktivasi sel mast dan
hiperplasia pada biopsi mukosa jejunum di pasien IBS-D.
Disodium kromoglikat mengurangi pelepasan triptase dari biobsi jejunum,
mengurangi ekpresi toll-like receptor 2 dan 4, dan memperbaiki fungsi usus pada IBS-D.
Studi sebelumnya pada 66 pasien IBS-D dengan intoleransi makanan dinilai dengan uji tusuk
kulit, disodium kromoglikat, 250 mg 4 kali sehari, ditambah diet ekslusi, berkaitan dengan
gejala berkepanjangan dibandingkan dengan diet ekslusi saja.
Ketotifen, stabillisator sel mast dengan efek antihistamin, memiliki efek yang baik
pada nyeri, kembung, kentut, diare, kualitas hidup, tidur, dan fungsi seksual, namun obat
tersebut dapat menginduksi sedasi dan mengantuk. Mekanisme aksi yang tepat masih belum
jelas, karena peningkatan sel mast untuk pelepasan triptase dari biopsi rektal masih belum
diteliti pada pasien IBS dan pelepasan histamin dan triptase tidak diubah oleh ketotifen.
Derivat Mesalamin. Mesalamin mengurangi total imunosit mukosa kolon dan sel
mast dan pengeluaran interleukin mukosa, histamin, dan triptase pada pasien IBS.
Keberhasilan klinis masih belum jelas. 2 dari 4 uji klinis menunjukkan bahwa obat ini
mungkin bermanfaat pada pasien IBS termasuk pada fungsi usus. Dua uji coba terbaru gagal
untuk menunjukkan khasiat yang signifikan pada IBS-D.
Agonis Reseptor Farnesoid X Asam Obeticholic. Pada percobaan label terbuka,
asam obeticholic dapat meningkatkan konsistensi feses dan indeks fungsi usus pada pasien
dengan diare asam empedu.
Glutamine. Pasien dengan IBS-D telah meningkatkan permeabilitas, dan pasien
simptomatis IBS telah menurunan angka glutamin sintetase intestinal. Dalam laporan
pendahuluan dari uji terkontrol plasebo dari 10 g glutamin pada 61 pasien IBS-D dengan
permeabilitas usus tinggi dan menurunnya ekspresi claudin 1 pada biopsi intestinal, glutamin
berhubungan dengan perbaikan gejala nyeri abdomen, perut kembung dan diare serta
pemulihan permeabilitas usus.
Sensasi viseral, Nyeri Abdomen, dan Irritable Bowel Syndrome
Beberapa obat yang dibahas disini karena keberhasilan mereka dalam pengobatan
dusfungsi usus dan mungkin dapat berkhasiat dalam mengurangi nyeri.
Pengobatan Saat Ini
Antispasmodik. Antagonis reseptor muskarinik dan relaksan otot polos digunakan di
sebagian besar negara untuk pengobatan IBS. Meta analisis menunjukkan mereka lebih
unggul daripada plasebo dalam IBS maupun nyeri yang terkait, meskipun kualitas uji coba
masih dipertanyakan.
Agonis guanilat siklase-C. Linaclotide telah menunjukkan perbaikan pada nyeri
abdomen di dua uji coba tahap 3 pada IBS-C, dengan 1 uji coba yang memperlama waktu
pengobatannya menjadi 26 minggu.
Agen Psikoaktif. Antidepresan umumnya digunakan untuk mengobati sindom nyeri

perut dan meta analisis menunjukkan khasiat antidepresan pada penyakit IBS. Dalam
percobaan terkontrol acak, antidepresan trisiklik dosis rendah menunjukkan hasil adanya
perbaikan umum pada gejala nyeri perut. Namun, kualitas buktinya dianggap masih lemah.
Tidak ada persetujuan dari setiap obat psikoaktif untuk terapi spesifik IBS, namun
beberapa agen, seperti amitriptilin, telah disetujui di banyak negara untuk mengobati nyeri
neuropatik.
Pengobatan Lanjutan untuk Nyeri Perut Sentral atau Irritable Bowel Syndrome
Pregabalin. 2 pregabalin terbukti meningkatkan ambang sensorik ke nilai normal
pada pasien IBS dengan hipersensitivitas rektal. Penelitian mengevaluasi efek pada poin akhir
gejala klinis pada nyeri perut sentral, yang sebelumnya dikenal di Roma III sebagai sindrom
nyeri perut fungsional.
Antagonis reseptor histamin 1.
Sebuah antagonis reseptor histamin H-1 yang
bersifat nonsedatif, ebastin, diuji dalam 12 minggu, dibagi dalam kelompok kontrol dan
plasebo pada 55 pasien dan berhubungan dengan gejala yang berkurang pada 46% kelompok
ebastin dan 12% kelompok plasebo. Terdapat rata rata yang lebih rendah pada skor nyeri
perut dengan pemberian ebastin.
Agen lain untuk Motilitas dan Gangguan Fungsi Gastrointestinal
Tabel 6 dan Gambae 4 meringkas obat baru yang memiliki target motilitas dan
sekresi.
Peran Biomarker pada Terapi Tunggal untuk Irritable Bowel Syndrome
Artikel mengenal Design of Treatment Trials menunjukkan adanya potensial
biomarker pada terapi tunggal untuk IBS. Terdapat sejumlah ulasan yang membahas
mengenai peran dari biomarker pada penyakit IBS. Biomarker merupakan indikator yang
dapat diukur secara objektif mengenai proses normal atau patologi maupun mengetahui
respon farmakologi pada intervensi terapi.
Biomarker harus memenuhi persyaratan dasar, seperti kinerja diagnostik yang wajar,
tidak invasif, reproduktivitas, biaya rendah dan penerapannya dalam skala besar. Biomarker
dapat mengidentifikasi mekanisme patofisiologis yang terdapat pada pasien. Secara jelas,
sifat multifaktor penyakit IBS akan membutuhkan pengembangan biomarker untuk beberapa
subkelompok, seperti fungsi usus dapat mengidentifikasi hanya sub kelompok pasien dengan
IBS-C, IBS-D atau IBS dengan kebiasaan buang air yang lain.
Sebagai contoh, biomarker untuk ekskresi asam empedu fekal selama 48 jam dapat
memungkinkan pemilihan pasien IBS-D untuk mendapatkan intervensi yang dapat mengubah
eksresi asam empedu, misalnya sequestran asam empedu. Bukti dari prinsip ini ditunjukkan
dengan penelitian terbaru pada pasien IBS-D dengan ekskresi asam empedu fekal tinggi ,
colsevelam 1.875g ram/hari dapat meningkatkan konsistensi feses dan meningkatkan sintesis
asam empedu hepar, sehingga menghindari memburuknya staetorrhea. Penelitian di masa
depan mungkin menargetkan pasien dengan patofisiologi spesifik (misalnya, meningkatnya
eskpresi sel mast, level serotonin mukosa yang tinggi, protease feses yang tinggi, perubahan
meikrobiomatau fungsi penghalang).
Daftar Pustaka
1. Rouzade ML, Fioramonti J, Buno L. A model for evaluation of gastric sensitivity in
awake rats. Neurogastroenterol Motil 1998;10:157163.
2. Mori T, Kawano K, Shishikura T. 5-HT3-receptor antagonist inhibits visceral pain
differently in chemical and mechanical stimuli in rats. J Pharmacol Sci 2004; 94:7376.
3. Louvel D, Delvaux M, Staumont G, et al. Intracolonic injection of glycerol: a model for
abdominal pain in irritable bowel syndrome? Gastroenterology 1996;110: 351361.
4. Bouin M, Delvaux M, Blanc C, et al. Intrarectal injection of glycerol induces
hypersensitivity to rectal distension in healthy subjects without modifying rectal compliance.
Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:573580.
5. Morteau O, Hachet T, Caussette M, et al. Experimental colitis alters visceromotor response
to colorectal distension in awake rats. Dig Dis Sci 1994;39:12391248.
6. Al Chaer ED, Kawasaki M, Pasricha PJ. A new model of chronic visceral hypersensitivity
in adult rats induced by colon irritation during postnatal development. Gastroenterology
2000;119:12761285.
7. Gue M, Rio-Lacheze C, Eutamene H, et al. Stressinduced visceral hypersensitivity to rectal
distension in rats: role of CRF and mast cells. Neurogastroenterol Motil 1997;9:271279.
8. Coelho AM, Fioramonti J, Bueno L. Systemic lipopolysaccharide influences rectal
sensitivity in rats: role of mast cells, cytokines, and vagus nerve. Am J Physiol
2000;279:G781G790.
9. Barreau F, Cartier C, Ferrier L, et al. Nerve growth factor mediates alterations of colonic
sensitivity and mucosal barrier induced by neonatal stress in rats. Gastroenterology
2004;127:524534.
10. Woodsworth RS, Sherrington CS. A pseudo affective reflex and its spinal path. J Physiol
1904;31:234243.
11. Kamp EH, Jones RC III, Tillman SR, et al. Quantitative assessment and characterization
of visceral nociception and hyperalgesia in mice. Am J Physiol 2003; 284:G434G444.
12. Ozaki N, Bielefeldt K, Sengupta JN, et al. Models of gastric hyperalgesia in the rat. Am J
Physiol 2002; 283:G666G676.
13. Ness TJ, Gebhart GF. Colorectal distension as a noxious visceral stimulus: physiologic
and pharmacologic characterization of pseudo affective reflexes in the rat. Brain Res
1988;450:153169.
14. Su X, Julia V, Gebhart GF. Effects of intracolonic opioid receptor agonists on polymodal
pelvic nerve afferent fibers in the rat. J Neurophysiol 2000;83:963970.
15. Booth CE, Kirkup AJ, Hicks GA, et al. Somatostatin sst(2) receptor-mediated inhibition
of mesenteric afferent nerves of the jejunum in the anesthetized rat. Gastroenterology
2001;121:358369.
16. Fioramonti J, Gaultier E, Toulouse M, et al. Intestinal antinociceptive behaviour of NK3
receptor antagonism in conscious rats: evidence to support a peripheral mechanism of action.
Neurogastroenterol Motil 2003; 15:363369.
17. Johnson AC, Myers B, Lazovic J, et al. Brain activation in response to visceral
stimulation in rats with amygdala implants of corticosterone: an FMRI study. PLoS One
2010;5:e8573.
18. McLean PG, Picard C, Garcia-Villar R, et al. Effects of nematode infection on sensitivity
to intestinal distension: role of tachykinin NK2 receptors. Eur J Pharmacol 1997; 337:279
282.
19. Gue M, Junien JL, Buno L. The kappa agonist fedotozine modulates colonic distentioninduced inhibition of gastric motility and emptying in dogs. Gastroenterology
1994;107:13271334.
20. Tjeerdsma HC, Smout AJ, Akkermans LM. Voluntary suppression of defecation delays
gastric emptying. Dig Dis Sci 1993;38:832836.
21. Lee KJ, Tack J. Duodenal implications in the pathophysiology of functional dyspepsia. J
Neurogastroenterol Motil 2010;16:251257.
22. Gue M, Peeters T, Depoortere I, et al. Stress-induced changes in gastric emptying,
postprandial motility, and plasma gut hormone levels in dogs. Gastroenterology
1989;97:11011107.
23. Al-Qarawi AA, Ali BH, Al-Mougy SA, et al. Gastrointestinal transit in mice treated with
various extracts of date (Phoenix dactylifera L.). Food Chem Toxicol 2003; 41:3739.
24. Broccardo M, Improta G, Tabacco A. Central effect of SNC 80, a selective and
systemically active delta-opioid receptor agonist, on gastrointestinal propulsion in the mouse.
Eur J Pharmacol 1998;342:247251.
25. Williams CL, Peterson JM, Villar RG, et al. Corticotropinreleasing factor directly
mediates colonic responses to stress. Am J Physiol 1987;253:G582G586.
26. Kadowaki M, Wade PR, Gershon MD. Participation of 5- HT3, 5-HT4, and nicotinic
receptors in the peristaltic reflex of guinea pig distal colon. Am J Physiol 1996; 271:G849
G857.
27. Cann PA, Read NW, Holdsworth CO. What is the benefit of coarse wheat bran in patients
with irritable bowel syndrome? Gut 1984;25:168173.
28. Cann PA, Read NW, Holdsworth CD, et al. Role of loperamide and placebo in
management of irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci 1984;29:239247.
29. Cremonini F, Delgado-Aros S, Camilleri M. Efficacy of alosetron in irritable bowel
syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Neurogastroenterol Motil
2003;15:7986.
30. Muller-Lissner SA, Fumagalli I, Bardhan KD, et al. Tegaserod, a 5-HT4 receptor partial
agonist, relieves symptoms in irritable bowel syndrome patients with abdominal pain,
bloating and constipation. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:16551666.
31. Novick J, Miner P, Krause R, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of
tegaserod in female patients suffering from irritable bowel syndrome with constipation.
Aliment Pharmacol Ther 2002;16:18771888.
32. Kellow J, Lee OY, Chang FY, et al. An Asia-Pacific, double blind, placebo controlled,
randomised study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of tegaserod in patients
with irritable bowel syndrome. Gut 2003;52:671676.
33. Emmanuel AV, Roy AJ, Nicholls TJ, et al. Prucalopride, a systemic enterokinetic, for the
treatment of constipation. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:13471356.
34. Bouras EP, Camilleri M, Burton DD, et al. Prucalopride accelerates gastrointestinal and
colonic transit in patients with constipation without a rectal evacuation disorder.
Gastroenterology 2001;120:354360.
35. Andresen V, Camilleri M, Busciglio IA, et al. Effect of 5 days linaclotide on transit and
bowel function in females with constipation-predominant irritable bowel syndrome.
36. Chey WD, Lembo AJ, Lavins BJ, et al. Linaclotide for irritable bowel syndrome with
constipation: a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate
efficacy and safety. Am J Gastroenterol 2012; 107:17021712.
37. Rao S, Lembo AJ, Shiff SJ, et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week
randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable
bowel syndrome with constipation. Am J Gastroenterol 2012;107:17141724.
38. von der Ohe MR, Camilleri M, Kvols LK, et al. Motor dysfunction of the small bowel
and colon in patients with the carcinoid syndrome and diarrhea. N Engl J Med
1993;329:10731078.
39. Plourde V, Lembo T, Shui Z, et al. Effects of the somatostatin analogue octreotide on
rectal afferent nerves in human. Am J Physiol 1993;265:G751.
40. Hasler WL, Soudah HC, Owyang C. A somatostatin analogue inhibits afferent pathways
mediating perception of rectal distention. Gastroenterology 1993; 104:13901397.
41. Hasler W, Soudah HC, Owyang C. Somatostatin analog inhibits afferent response to
rectal distention in diarrheapredominant irritable bowel patients. J Pharmacol Exp Ther
1994;268:12061211.
42. Bradette M, Delvaux M, Staumont G, et al. Octreotide increases thresholds of colonic
visceral perception in IBS patients without modifying muscle tone. Dig Dis Sci
1994;39:11711178.
43. Lembo T, Naliboff BD, Matin K, et al. Irritable bowel syndrome patients show altered
sensitivity to exogenous opioids. Pain 2000;87:137147.
44. Coffin B, Farmachidi JP, Rueegg P, et al. Tegaserod, a 5- HT4 receptor partial agonist,
decreases sensitivity to rectal distension in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther
2003;17:577585.
45. Sturm A, Holtmann G, Goebell H, et al. Prokinetics in patients with gastroparesis: a
systematic analysis. Digestion 1999;60:422427.
46. Maganti K, Onyemere K, Jones MP. Oral erythromycin and symptomatic relief of
gastroparesis: a systematic review. Am J Gastroenterol 2003;98:259263.
47. Janssen P, Harris MS, Jones M, et al. The relation between symptom improvement and
gastric emptying in the treatment of diabetic and idiopathic gastroparesis. Am J Gastroenterol
2013;108:13821391.
48. Verhagen MA, Samsom M, Maes B, et al. Effects of a new motilide, ABT-229, on gastric
emptying and postprandial antroduodenal motility in healthy volunteers. Aliment Pharmacol
Ther 1997;11:10771086.
49. Talley NJ, Verlinden M, Snape W, et al. Failure of a motilin receptor agonist (ABT-229)
to relieve the symptoms of functional dyspepsia in patients with and without delayed gastric
emptying: a randomized double-blind placebocontrolled trial. Aliment Pharmacol Ther 2000;
14:16531661.
50. Talley NJ, Verlinden M, Geenen DJ, et al. Effects of a motilin receptor agonist (ABT-229)
on upper gastrointestinal symptoms in type 1 diabetes mellitus: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Gut 2001;49:395401.
51. Cremonini F, Mullan BP, Camilleri M, et al. Performance characteristics of scintigraphic

transit measurements for studies of experimental therapies. Aliment Pharmacol Ther
2002;16:17811790.
52. Tack J, Van Elzen B, Tytgat G, et al. A placebo-controlled trial of the 5-HT1A agonist R137696 on symptoms, visceral hypersensitivity and on impaired accommodation in functional
dyspepsia. Gastroenterology 2004; 126(Suppl 2):A70.
53. Read NW, Abitbol JL, Bardhan KD, et al. Efficacy and safety of the peripheral kappa
agonist fedotozine versus placebo in the treatment of functional dyspepsia. Gut 1997;41:664
668.
54. Chial HJ, Camilleri C, Delgado-Aros S, et al. A nutrient drink test to assess maximum
tolerated volume and postprandial symptoms: effects of gender, body mass index and age in
health. Neurogastroenterol Motil 2002; 14:249253.
55. Arts J, Caenepeel P, Verbeke K, et al. Influence of erythromycin on gastric emptying and
meal related symptoms in functional dyspepsia with delayed gastric emptying. Gut
2005;54:455460.
56. Braak B, Klooker TK, Wouters MM, et al. Randomised clinical trial: the effects of
amitriptyline on drinking capacity and symptoms in patients with functional dyspepsia, a
double-blind placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:638648.
57. Janssen P, Verschueren S, Ly HG, et al. Intragastric pressure during food intake: a
physiological and minimally invasive method to assess gastric accommodation.
Neurogastroenterol Motil 2011;23:316322, e153.
58. Simonian HP, Maurer AH, Knight LC, et al. Simultaneous assessment of gastric
accommodation and emptying: studies with liquid and solid meals. J Nucl Med 2004;
45:11551160.
59. Bouras EP, Delgado-Aros S, Camilleri M, et al. SPECT imaging of the stomach:
comparison with barostat, and effects of sex, age, body mass index, and fundoplication.
Single photon emission computed tomography. Gut 2002;51:781786.
60. Sistonen J, Fuselli S, Palo JU, et al. Pharmacogenetic variation at CYP2C9, CYP2C19,
and CYP2D6 at global and microgeographic scales. Pharmacogenet Genomics 2009;19:170
179.
61. Gonsalkorale WM, Perrey C, Pravica V, et al. Interleukin 10 genotypes in irritable bowel
syndrome: evidence for an inflammatory component? Gut 2003;52:9193.
62. Camilleri M. Is there a SERT-ain association with IBS? Gut 2004;53:13961399.
63. Holtmann G, Siffert W, Haag S, et al. G-protein beta 3 subunit 825 CC genotype is
associated with unexplained (functional) dyspepsia. Gastroenterology 2004;126: 971979.
64. Dalen P, Dahl ML, Ruiz ML, et al. 10-Hydroxylation of nortriptyline in white persons
with 0, 1, 2, 3, and 13 functional CYP2D6 genes. Clin Pharmacol Ther 1998; 63:444452.
65. Glatt CE, Reus VI. Pharmacogenetics of monoamine transporters. Pharmacogenomics
2003;4:583596.
66. Camilleri M, Atanasova E, Carlson PJ, et al. Serotonintransporter polymorphism
pharmacogenetics in diarrheapredominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology
2002;123:425432.
67. Li Y, Nie Y, Xie J, et al. The association of serotonin transporter genetic polymorphisms
and irritable bowel syndrome and its influence on tegaserod treatment inChinese patients. Dig
Dig Sci 2007;52:29422949.
68. Lembo A, Camilleri M. Chronic constipation. N Engl J Med 2003;349:13601368.
69. OMahony L, McCarthy J, Kelly P, et al. A randomized,placebo-controlled, double-blind
comparison of the probiotic bacteria lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel
syndrome (IBS): symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology
2005; 128:541551.
70. Lesbros-Pantoflickova D, Michetti P, Fried M, et al. Metaanalysis: the treatment of
irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:12531269.
71. Gershon MD, Jonakait GM. Uptake and release of 5- hydroxytryptamine by enteric 5hydroxytryptaminergic neurones: effects of fluoxetine (Lilly 110140) and chlorimipramine.
Br J Pharmacol 1979;66:79.
72. Gorard DA, Libby GW, Farthing MJ. 5- Hydroxytryptamine and human small intestinal
motility: effect of inhibiting 5-hydroxytryptamine reuptake. Gut 1994;35:496500.
73. De Ponti F. Pharmacology of serotonin: what a clinician should know. Gut 2004;53:1520
1535.
74. Bouras EP, Camilleri M, Burton DD, et al. Selective stimulation of colonic transit by the
benzofuran 5HT4 agonist, prucalopride, in healthy humans. Gut 1999; 44:682686.
75. Poen AC, Felt-Bersma RJ, Van Dongen PA, et al. Effect of prucalopride, a new
enterokinetic agent, on gastrointestinal transit and anorectal function in healthy volunteers.
76. Degen L, Matzinger D, Merz M, et al. Tegaserod, a 5-HT4 receptor partial agonist,
accelerates gastric emptying and gastrointestinal transit in healthy male subjects. Aliment
Pharmacol Ther 2001;15:17451751.
77. Lim HC, Kim JH, Youn YH, et al. Effects of the addition of mosapride to
gastroesophageal reflux disease patients on proton pump inhibitor: a prospective randomized,
double-blind study. J Neurogastroenterol Motil 2013; 19:495502.
78. Fukazawa K, Furuta K, Adachi K, et al. Effects of mosapride on esophageal motor
activity and esophagogastric junction compliance in healthy volunteers. J Gastroenterol
2014;49:13071313.
79. Cho YK, Choi MG, Park EY, et al. Effect of mosapride combined with esomeprazole
improves esophageal peristaltic function in patients with gastroesophageal reflux disease: a
study using high resolution manometry. Dig Dis Sci 2013;58:10351041.
80. Hongo M, Harasawa S, Mine T, et al. Large-scale randomized clinical study on functional
dyspepsia treatment with mosapride or teprenone: Japan Mosapride Mega- Study (JMMS). J
Gastroenterol Hepatol 2012;27:6268.
81. Tack J, Vos R, Janssens J, et al. Influence of tegaserodon proximal gastric tone and on the
perception of gastric distension. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:10311037.
82. Tonini M, Cipollina L, Poluzzi E, et al. Review article: clinical implications of enteric and
central D2 receptor blockade by antidopaminergic gastrointestinal prokinetics. Aliment
83. Moayyedi P, Soo S, Deeks J, et al. Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia.
Cochrane Database Syst Rev 2004:CD001960.
84. Veldhuyzen van Zanten SJ, Jones MJ, Verlinden M, et al. Efficacy of cisapride and
domperidone in functional (nonulcer) dyspepsia: a meta-analysis. Am J Gastroenterol
2001;96:689696.
85. Parkman HP, Carlson MR, Gonyer D. Metoclopramide nasal spray is effective in
symptoms
of
gastroparesis
in
diabetics
compared
to
conventional
oral
tablet.

86. Rossi M, Giorgi G. Domperidone and long QT syndrome. Curr Drug Saf 2010;5:257
262.
87. European Medicines Agencys Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)
recommends restricting use of domperidone. (http://www.ema.europa.eu/docs/en_
88. Huang X, Lv B, Zhang S, et al. Itopride therapy for functional dyspepsia: a meta-analysis.
World J Gastroenterol 2012;18:73717377.
89. Talley NJ, Tack J, Ptak T, et al. Itopride in functional dyspepsia: results of two phase III
multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Gut 2008; 57:740746.
90. Holtmann G, Talley NJ, Liebregts T, et al. A placebocontrolled trial of itopride in

functional dyspepsia. N Engl J Med 2006;354:832840.
91. Itoh Z. Motilin and clinical application. Peptides 1997; 18:593608.
92. Cuomo R, Vandaele P, Coulie B, et al. Influence of motilin on gastric fundus tone and on
meal-induced satiety in man: role of cholinergic pathways. Am J Gastroenterol
2006;101:804811.
93. Bruley d, V, Parys V, Ropert A, et al. Erythromycin enhances fasting and postprandial
proximal gastric tone in humans. Gastroenterology 1995;109:3239.
94. Piessevaux H, Tack J, Wilmer A, et al. Perception of changes in wall tension of the
proximal stomach in humans. Gut 2001;49:203208.
95. Annese V, Janssens J, Vantrappen G, et al. Erythromycin accelerates gastric emptying by
inducing antral contractions and improved gastroduodenal coordination. Gastroenterology
1992;102:823828.
96. Bologna SD, Hasler WL, Owyang C. Down-regulation of motilin receptors on rabbit
colon myocytes by chronic oral erythromycin. J Pharmacol Exp Ther 1993; 266:852856.
97. Broad J, Mukherjee S, Samadi M, et al. Regional- and agonist-dependent facilitation of
human neurogastrointestinal functions by motilin receptor agonists. Br J Pharmacol
2012;167:763774.
98. Sanger GJ, Westaway SM, Barnes AA, et al. GSK962040: a small molecule, selective
motilin receptor agonist, effective as a stimulant of human and rabbit gastrointestinal motility.
Neurogastroenterol Motil 2009; 21:657664, e30_e31.
99. Leming S, Broad J, Cozens SJ, et al. GSK962040: a small molecule motilin receptor
agonist which increases gastrointestinal motility in conscious dogs. Neurogastroenterol Motil
2011;23:958_e410.
100.Matsueda K, Hongo M, Tack J, et al. A placebocontrolled trial of acotiamide for mealrelated symptoms of functional dyspepsia. Gut 2012;61:821828.
101.Matsueda K, Hongo M, Tack J, et al. Clinical trial: dose-dependent therapeutic efficacy
of acotiamide hydrochloride (Z-338) in patients with functional dyspepsia 100 mg t.i.d. is
an optimal dosage. Neurogastroenterol Motil 2010;22:618_e173.
102.Tack J, Masclee A, Heading R, et al. A dose-ranging, placebo-controlled, pilot trial of
Acotiamide in patients with functional dyspepsia. Neurogastroenterol Motil 2009;21:272
280.
103.Ejskjaer N, Vestergaard ET, Hellstrm PM, et al. Ghrelin receptor agonist (TZP-101)
accelerates gastric emptying in adults with diabetes and symptomatic gastroparesis. Aliment
104.Ejskjaer N, Dimcevski G, Wo J, et al. Safety and efficacy of ghrelin agonist TZP-101 in
relieving symptoms in patients with diabetic gastroparesis: a randomized, placebo-controlled
study. Neurogastroenterol Motil 2010;22:1069_e281.
105.Wo JM, Ejskjaer N, Hellstrm PM, et al. Randomised clinical trial: ghrelin agonist TZP
101 relieves gastroparesis associated with severe nausea and vomiting randomized clinical
study subset data. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:679688.
106.Ang D, Nicolai H, Vos R, et al. Influence of ghrelin on the gastric accommodation reflex
and on meal-induced satiety in man. Neurogastroenterol Motil 2009;21: 528533.
107.Ejskjaer N, Wo JM, Esfandyari T, et al. A phase 2a, randomized,double-blind 28-day
study of TZP-102, a ghrelin receptor agonist for diabetic gastroparesis. Neurogastroenterol
Motil 2013;25:e140e150.
108.McCallum RW, Lembo A, Esfandyari T, et al; TZP-102 Phase 2b Study Group. Phase 2b,
randomized, doubleblind 12-week studies of TZP-102, a ghrelin receptor agonist for diabetic
gastroparesis. Neurogastroenterol Motil 2013;25:e705e717.
109.Shin A, CamilleriM, Busciglio I, et al. Randomized, placebocontrolled, single-dose,
crossover study of the effects of RM-131 in type 2 diabetics with documented delayed gastric
emptying. Gastroenterology 2012;142:S839.
110.Lembo A, Camilleri M, McCallum RW, et al. A phase 2, randomized, double-blind,
placebo-controlled study to evaluate the safety and efficacy of RM-131 in patients with
diabetic gastroparesis. Gastroenterology 2014; 146(Suppl):S158S159.
111.Dukes GE, Barton M, Dewit O, et al. Safety/tolerability, pharmacokinetics (PK), and
effect on gastric emptying (GE) with 14-days repeat oral dosing of the motilin receptor
agonist, GSK962040, in healthy male and female volunteers. Neurogastroenterol Motil
2010;22:1415.
112.Barshop K, Kuo B. The investigational drug camicinal for the treatment of gastroparesis.
Expert Opin Investig Drugs 2014;24:18.
113.Walsh JH. Gastrointestinal hormones. In: Physiology of the Gastrointestinal Tract. New
York: Raven, 1994: 1128.
114.De Ponti F, Malagelada JR. Functional gut disorders: from motility to sensitivity
disorders. A review of current and investigational drugs for their management. Pharmacol
Ther 1998;80:4988.
115.Scarpignato C, Pelosini I. Management of irritable bowel syndrome: novel approaches to

the pharmacology of gut motility. Can J Gastroenterol 1999;13(Suppl A):50A65A.
116.Chan CL, Facer P, Davis JB, et al. Sensory fibres expressing capsaicin receptor TRPV1
in patients with rectal hypersensitivity and faecal urgency. Lancet 2003; 361:385391.
117.Bortolotti M, Coccia G, Grossi G, et al. The treatment of functional dyspepsia with red
pepper. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:10751082.
118.Frytak S, Moertel CG, OFallon JR, et al. Delta-9- tetrahydrocannabinol as an antiemetic
for patients receiving cancer chemotherapy. A comparison with prochlorperazine and a
placebo. Ann Intern Med 1979; 91:825830.
119.McCallum RW, Soykan I, Sridhar KR, et al. Delta-9- tetrahydrocannabinol delays the
gastric emptying of solid food in humans: a double-blind, randomized study. Aliment
120.Chapman RW, Stanghellini V, Geraint M, et al. Randomized clinical trial: macrogol/PEG
3350 plus electrolytes for treatment of patients with constipation associated with irritable
bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2013;108:15081515.
121.Connell AM. The motility of the pelvic colon. II. Paradoxical motility in diarrhoea and
constipation. Gut 1962; 3:342348.
122.Dinning PG, Wiklendt L, Maslen L, et al. Colonic motor abnormalities in slow transit
constipation defined by high resolution, fiber-optic manometry. Neurogastroenterol Motil
2015;27:379388.
123.Kim DY, Camilleri M. Serotonin: a mediator of the braingut connection. Am J
Gastroenterol 2000;95:26982709.
124.Hoffman JM, Tyler K, MacEachern SJ, et al. Activation of colonic mucosal 5-HT(4)
receptors
accelerates
propulsive
motility
and
inhibits
visceral
hypersensitivity.
125.Demaever JH, Lefebvre RA, Schuurkes JAJ. 5-HT4 receptor agonists: similar but not the
same. Neurogastroenterol Motil 2008;20:99112.
126.Camilleri M, Kerstens R, Rykx A, et al. A placebocontrolled trial of prucalopride for
severe chronic constipation. N Engl J Med 2008;358:23442354.
127.Ke M, Zou D, Yuan Y, et al. Prucalopride in the treatment of chronic constipation in
patients from the Asia-Pacific region: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.
Neurogastroenterol Motil 2012; 24:999_e541.
128.Mendzelevski B, Ausma J, Chanter DO, et al. Assessment of the cardiac safety of

prucalopride in healthy volunteers: a randomized, double-blind, placebo- and positivecontrolled thorough QT study. Br J Clin Pharmacol 2012;73:203209.
129.Camilleri M, Van Outryve MJ, Beyens G, et al. Clinical trial: the efficacy of open-label
prucalopride treatment inpatients with chronic constipationfollow-up of patients from the
pivotal studies. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32:11131123.
130.Camilleri M, Beyens G, Kerstens R, et al. Safety assessment of prucalopride in elderly
patients with constipation: a double-blind, placebo-controlled study. Neurogastroenterol
Motil 2009;21:1256_e117.
131.Quigley EM, Vandeplassche L, Kerstens R, et al. Clinical trial: the efficacy, impact on
quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipationa 12week, randomized, double-blind, placebo- controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2009;
29:315328.
132.Coremans G, Kerstens R, De Pauw M, et al. Prucalopride is effective in patients with
severe chronic constipation in whom laxatives fail to provide adequate relief. Results of a
double-blind, placebo-controlled clinical trial. Digestion 2003;67:8289.
133.Mller-Lissner S, Rykx A, Kerstens R, et al. A doubleblind, placebo-controlled study of
prucalopride in elderly patients with chronic constipation. Neurogastroenterol Motil
2010;22:991998; e255.
134.Goldberg M, Li YP, Johanson JF, et al. Clinical trial: the efficacy and tolerability of
velusetrag, a selective 5-HT4 agonist with high intrinsic activity, in chronic idiopathic
constipationa 4-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study.
135.Manini ML, Camilleri M, Goldberg M, et al. Effects of velusetrag (TD-5108) on
gastrointestinal transit and bowel function in health and pharmacokinetics in health and
constipation. Neurogastroenterol Motil 2010;22: 4249; e7_e8.
136.Camilleri M, Vazquez-Roque MI, Burton D, et al. Pharmacodynamic effects of a novel
prokinetic 5-HT receptor agonist, ATI-7505, in humans. Neurogastroenterol Motil
2007;19:3038.
137.Shin A, Acosta A, Camilleri M, et al. A randomized trial of 5-hydroxytryptamine 4receptor agonist, YKP10811, on colonic transit and bowel function in functional constipation.
Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13: 701708; e1.
138.Gilet M, Eutamene H, Han H, et al. Influence of a new 5-HT4 receptor partial agonist,
YKP10811, on visceral hypersensitivity in rats triggered by stress and inflammation.
Neurogastroenterol Motil 2014;26: 17611770.
139.Barrett KE, Keely SJ. Chloride secretion by the intestinal epithelium: molecular basis
and regulatory aspects. Annu Rev Physiol 2000;62:535572.
140.Camilleri M. Pharmacology of the new treatments for lower gastrointestinal motility
disorders and irritable bowel syndrome. Clin Pharmacol Ther 2012;91:4459.
141.Anggrd E. The biological activities of three metabolites of prostaglandin E 1. Acta
Physiol Scand 1966; 66:509510.
142.Cuppoletti J, Malinowska DH, Chakrabarti J, et al. Effects of lubiprostone on human
uterine smooth muscle cells. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2008;86:5660.
143.Raschi E, De Ponti F. Lubiprostone: pharmacokinetic, pharmacodynamic, safety and
regulatory aspects in the treatment of constipation-predominant irritable bowel syndrome.
Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014; 10:293305.
144.Cuppoletti J, Chakrabarti J, Tewari KP, Malinowska DH. Differentiation between human
ClC-2 and CFTR Cl-. Am J Physiol Cell Physiol 2014;307:C479C492.
145.Drossman DA, Chey WD, Johanson JF, et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with
constipation-associated irritable bowel syndromeresults of two randomized,
placebo-controlled studies. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:329341.
146.Johanson JF, Ueno R. Lubiprostone, a locally acting chloride channel activator, in adult
patients with chronic constipation: a double-blind, placebo-controlled, doseranging study to
evaluate efficacy and safety. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:13511361.
147.Johanson JF, Morton D, Geenen J, et al. Multicenter, 4- week, double-blind, randomized,
placebo-controlled trial of lubiprostone, a locally-acting type-2 chloride channel activator, in
patients with chronic constipation. Am J Gastroenterol 2008;103:170177.
148.Johanson JF, Drossman DA, Panas R, et al. Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone
for irritable bowel syndrome with constipation. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27:685696.
149.Fukudo S, Hongo M, Kaneko H, et al. Efficacy and safety of oral lubiprostone in
constipated patients with or without irritable bowel syndrome: a randomized, placebocontrolled and dose-finding study. Neurogastroenterol Motil 2011;23. 544_e205.
150.Chey WD, Drossman DA, Johanson JF, et al. Safety and patient outcomes with
lubiprostone for up to 52 weeks in patients with irritable bowel syndrome with constipation.
151.Joo NS, London RM, Kim HD, et al. Regulation of intestinal Cl- and HCO3-secretion by
uroguanylin. Am J Physiol 1998;274:G633G644.
152.Donowitz M, Cha B, Zachos NC, et al. NHERF family and NHE3 regulation. J Physiol
2005;567:311.
153.Castro J, Harrington AM, Hughes PA, et al. Linaclotide inhibits colonic nociceptors and
relieves abdominal pain via guanylate cyclase-C and extracellular cyclic guanosine
3,5-monophosphate. Gastroenterology 2013; 145:13341346; e1_e11.
154.Lembo AJ, Schneier HA, Shiff SJ, et al. Two randomized trials of linaclotide for chronic
constipation. N Engl J Med 2011;365:527536.
155.Lembo AJ, Kurtz CB, Macdougall JE, et al. Efficacy of linaclotide for patients with
chronic constipation. Gastroenterology 2010;138:886895.
156.Quigley EM, Tack J, Chey WD, et al. Randomised clinical trials: linaclotide phase 3
studies in IBS-Ca prespecified further analysis based on European Medicines Agencyspecified endpoints. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:4961.
157.Rao S, Lembo AJ, Shiff SJ, et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week
randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable
bowel syndrome with constipation. Am J Gastroenterol 2012;107:17141724.
158.Chey WD, Lembo AJ, Lavins BJ, et al. Linaclotide for irritable bowel syndrome with
159.Macdougall JE, Johnston JM, Lavins BJ, et al. An evaluation of the FDA responder
endpoint for IBS-C clinical trials: analysis of data from linaclotide Phase 3 clinical trials.
160.Johnston JM, Kurtz CB, Macdougall JE, et al. Linaclotide improves abdominal pain and
bowel habits in a phase IIb study of patients with irritable bowel syndrome with constipation.
Gastroenterology 2010;139: 18771886; e2.
161.Lembo AJ, Kurtz CB, Macdougall JE, et al. Efficacy of linaclotide for patients with
chronic constipation. Gastroenterology 2010;138:886895; e1.
162.Andresen V, Camilleri M, Busciglio IA, et al. Effect of 5 days linaclotide on transit and
bowel function in females with constipation-predominant irritable bowel syndrome.
163.Miner PB, Surowitz R, Fogel R, et al. Plecanatide, a novel guanylate cyclase-C (GC-C)
receptor agonist, is efficacious and safe in patients with chronic idiopathic constipation
(CIC): results from a 951 patient, 12 week, multicenter trial. Gastroenterology

2013;144(Suppl):S163.
164.Miner P, DeLuca R, La Portilla M, et al. Plecanatide, a novel uroguanylin analog: a 12week, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial to evaluate efficacy
and safety in patients with irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C). Am J
Gastroenterol 2014;109(Suppl 2):S541.
165.Spencer AG, Jacobs JW, Leadbetter MR, et al. RDX5791, a first-in-class minimally
systemic NHE3 inhibitor in clinical development for CIC and IBS-C, increases intestinal
sodium leading to enhanced intestinal fluid volume and transit. Gastroenterology
2011;140(Suppl):S99.
166.Appleby RN, Walters JR. The role of bile acids in functional GI disorders.
Neurogastroenterol Motil 2014; 26:10571069.
167.Camilleri M, Busciglio I, Acosta A, et al. Effect of increased bile acid synthesis or fecal
excretion in irritable bowel syndrome-diarrhea. Am J Gastroenterol 2014; 109:16211630.
168.Wong B, Camilleri M, McKinzie S, et al. Effects of A3309, an ileal bile acid transporter
inhibitor, on colonic transit and symptoms in females with functional constipation. Am J
169.Chey WD, Camilleri M, Chang L, et al. A randomized placebo-controlled phase IIb trial
of A3309, a bile acid transporter inhibitor, for chronic idiopathic constipation. Am J
170.Buchwald H, Rudser KD, Williams SE, et al. Overall mortality, incremental life
expectancy, and cause of death at 25 years in the program on the surgical controlof the
hyperlipidemias. Ann Surg 2010;251:10341040.
171.Jansen JP, Lorch D, Langan J, et al. A randomized, placebo-controlled phase 3 trial
(Study SB-767905/012) of alvimopan for opioid-induced bowel dysfunction in patients with
non-cancer pain. J Pain 2011;12:185193.
172.Irving G, Pnzes J, Ramjattan B, et al. A randomized, placebo-controlled phase 3 trial
(Study SB-767905/013) of alvimopan for opioid-induced bowel dysfunction in patients with
non-cancer pain. J Pain 2011;12:175184.
173.Chey WD, Webster L, Sostek M, et al. Naloxegol for opioid-induced constipation in
patients with noncancer pain. N Engl J Med 2014;370:23872396.
174.Webster L, Dhar S, Eldon M, et al. A phase 2, doubleblind, randomized, placebocontrolled, dose-escalation study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of naloxegol
in patients with opioid-induced constipation. Pain 2013;154:15421550.
175.Sloots CE, Rykx A, Cools M, et al. Efficacy and safety of prucalopride in patients with
chronic noncancer pain suffering from opioid-induced constipation. Dig Dis Sci
2010;55:29122921.
176.Cryer B1, Katz S, Vallejo R, et al. A randomized study of lubiprostone for opioidinduced constipation in patients with chronic noncancer pain. Pain Med 2014; 15:18251834.
177.Jamal MM, Mareya SM, Woldegeorgis F, et al. Lubiprostone significantly improves
treatment response in nonmethadone opioid-induced bowel dysfunction patients with chronic,
non-cancer pain: results from a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled
clinical trial. Gastroenterology 2012;142(Suppl 1):S144S145.
178.Palejwala V, Ioshi A, Patwa V, et al. SP-333, a D-amino acid containing peptide agonist
of guanylate cyclase-C is a novel drug candidate for treatment of gastrointestinal disorders
and diseases. Am J Gastroenterol 2014;109- (Suppl 2):S538.
179.Corazziari E. Role of opioid ligands in the irritable bowel syndrome. Can J Gastroenterol
1999;13(Suppl A):71A75A.
180.Cann PA, Read NW, Holdsworth CD, et al. Role of loperamide and placebo in
management of irritable bowel syndrome (IBS). Dig Dis Sci 1984;29:239247.
181.Smith MJ, Cherian P, Raju GS, et al. Bile acid malabsorption in persistent diarrhoea. J R
Coll Physicians Lond 2000;34:448451.
182.Talley NJ, Phillips SF, Haddad A, et al. GR 38032F (ondansetron), a selective 5HT3
receptor antagonist, slows colonic transit in healthy man. Dig Dis Sci 1990; 35:477480.
183.Gore S, Gilmore IT, Haigh CG, et al. Colonic transit in man is slowed by ondansetron
(GR38032F), a selective 5-hydroxytryptamine receptor (type 3) antagonist. Aliment
184.Scolapio JS, Camilleri M, der Ohe MR, et al. Ascending colon response to feeding:
evidence for a 5- hydroxytryptamine-3 mechanism. Scand J Gastroenterol 1995;30:562567.
185.Moynihan R. Alosetron: a case study in regulatory capture, or a victory for patients
rights? BMJ 2002; 25:592595.
186.Garsed K, Chernova J, Hastings M, et al. A randomised trial of ondansetron for the
treatment of irritable bowel syndrome with diarrhoea. Gut 2014;63:16171625.
187.Hirata T, Funatsu T, Keto Y, et al. Pharmacological profile of ramosetron, a novel
therapeutic agent for IBS. Inflammopharmacology 2007;15:59.
188.Hirata T, Keto Y, Nakata M, et al. Effects of serotonin 5- HT3 receptor antagonists on
stress-induced colonic hyperalgesia and diarrhoea in rats: a comparative study with opioid
receptor
agonists,
muscarinic
receptor
antagonist
and
synthetic
polymer.

189.Matsueda K, Harasawa S, Hongo M, et al. A phase II trial of the novel serotonin type 3
receptor antagonist ramosetron in Japanese male and female patients with diarrheapredominant irritable bowel syndrome. Digestion 2008;77:225235.
190.Matsueda K, Harasawa S, Hongo M, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled clinical trial of the effectiveness of the novel serotonin type 3 receptor antagonist
ramosetron in both male and female Japanese patients with diarrhea-predominant irritable
bowel syndrome. Scand J Gastroenterol 2008;43:12021211.
191.Fukudo S, Ida M, Akiho H, et al. Effect of ramosetron on stool consistency in male
patients with irritable bowel syndrome with diarrhea: randomized and placebocontrolled trial.
Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12:953959.
192.Grover M, Camilleri M. Invited editorial: ramosetron in irritable bowel syndrome with
diarrhea: new hope or the same old story? Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12:960962.
193.Chiba T, Yamamoto K, Sato S, et al. Long-term efficacy and safety of ramosetron in the
treatment of diarrheapredominant irritable bowel syndrome. Clin Exp Gastroenterol
2013;6:123128.
194.Lee KJ, Kim NY, Kwon JK, et al. Efficacy of ramosetron in the treatment of male
patients with irritable bowel syndrome with diarrhea: a multicenter, randomized clinical
trial, compared with mebeverine. Neurogastroenterol Motil 2011;23:10981104.
195.Pimentel M, Lembo A, Chey WD, Zakko S, et al; TARGET Study Group. Rifaximin
therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med
2011;364:2232.
196.Menees SB, Maneerattannaporn M, Kim HM, et al. The efficacy and safety of rifaximin
for the irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol
2012;107:2835.
197.Lembo A, Pimentel M, Rao SS, et al. Efficacy and safety of repeat treatment with
rifaximin for diarrheapredominant irritable bowel syndrome (IBS-D): results
of the TARGET 3 study. Presented at the American College of Gastroenterology Annual
Scientific Meeting and Postgraduate Course. Philadelphia, Pennsylvania, October 17_22,
2014.
198.Dove LS, Lembo A, Randall CW, et al. Eluxadoline benefits patients with irritable bowel
syndrome with diarrhea in a phase 2 study. Gastroenterology 2013;145:329338.
199.Lembo A, Dove S, Andrae D, et al. Eluxadoline for the treatment of diarrheapredominant
irritable
bowel
syndrome:
results
of
randomized,
double-blind,
placebocontrolled phase 3 clinical trials of efficacy and safety. Gastroenterology

2014;146(Suppl 1):S159.
200.Freiman J, Jackson J, Frazier KS, et al. LX1031: inhibition of 5-HT synthesis as a new
target in the management of irritable bowel syndrome (IBS). Neurogastroenterol Motil
2009;21:250.
201.Brown PM, Drossman DA, Wood AJ, et al. The tryptophan hydroxylase inhibitor
LX1031 shows clinical benefit in patients with nonconstipating irritable bowel syndrome.
202.Holzer P. Tachykinin receptor antagonists: silencing neuropeptides with a role in the
disturbed gut. In: Spiller R, Grundy D, eds. Pathophysiology of the Enteric Nervous System.
London: Blackwell, 2004:212227.
203.Lecci A, Capriati A, Maggi CA. Tachykinin NK2 receptor antagonists for the treatment
of irritable bowel syndrome. Br J Pharmacol 2004;141:12491263.
204.Tack JF, Dochev YS, Bochenek A, et al. Efficacy of ibodutant, a selective antagonist of
neurokinin 2 receptors, in irritable bowel syndrome with diarrhea (IBS-D): the results of a
double-blind,
randomized,
placebo-controlled,
parallel-group
phase
II
study.
Gastroenterology 2013;144(Suppl 1):S92S93.

205.Bharucha AE, Ravi K, Zinsmeister AR. Comparison of selective M3 and nonselective
muscarinic receptor antagonists on gastrointestinal transit and bowel habits in humans. Am J
Physiol 2010;299:G215G219.
206.Czimmer J, Sto G, Kirly A, et al. Otilonium bromide enhances sensory thresholds of
volume and pressure in patients with irritable bowel syndrome. J Physiol Paris 2001;95:153
156.
207.Krueger D, Michel K, Allam S, et al. Effect of hyoscine butylbromide (Buscopan) on
cholinergic pathways in the human intestine. Neurogastroenterol Motil 2013; 25:e530e539.
208.Clav P, Acalovschi M, Triantafillidis JK; OBIS Study Investigators. Randomised
clinical trial: otilonium bromide improves frequency of abdominal pain, severity of distention
and time to relapse in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2011;
34:432442.
209.Chang FY, Lu CL, Luo JC, et al. The evaluation of otilonium bromide treatment in Asian
patients with irritable bowel syndrome. J Neurogastroenterol Motil 2011; 17:402410.
210.Fukushima Y, Suzuki H, Matsuzaki J, et al. Efficacy of solifenacin on irritable bowel

syndrome with diarrhea: open-label prospective pilot trial. J Neurogastroenterol Motil
2012;18:317323.
211.Anderson K, Fischer L. Prevention of GI absorption of bacterial toxins: an in vitro
evaluation of the potential for prophylactic use of a novel oral adsorbent (AST-120).
Gastroenterology 2008;134(Suppl 1). A_675.
212.Tack JF, Miner PB Jr, Fischer L, et al. Randomised clinical trial: the safety and efficacy
of AST-120 in nonconstipating irritable bowel syndromea double-blind, placebo-controlled
study. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:868877.
213.Guilarte M, Santos J, de Torres I, et al. Diarrhoeapredominant IBS patients show mast
cell activation and hyperplasia in the jejunum. Gut 2007;56:203209.
214.Lobo B, Vicario M, Martinez C, et al. Clinical benefit in IBS after disodium
cromoglycate involves mast cellmediated recovery of healthy-like innate immunity genes
expression profile in the jejunal mucosa. Gastroenterology
2009;136(Suppl 1):S156.
215.Lobo B, Vicario M, Martinez C, et al. Clinical improvement in IBS after disodium
cromoglycate involves mast cell-mediated toll-like receptor signaling downregulation.
Gastroenterology 2011;140(Suppl 1):499500.
216.Leri O, Tubili S, De Rosa FG, et al. Management of diarrhoeic type of irritable bowel
syndrome with exclusion diet and disodium cromoglycate. Inflammopharmacology
1997;5:153158.
217.Klooker TK, Braak B, Koopman KE, et al. The mast cell stabiliser ketotifen decreases
visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel
syndrome. Gut 2010;59:12131221.
218.Corinaldesi R, Stanghellini V, Cremon C, et al. Effect of mesalazine on mucosal immune
biomarkers in irritable bowel syndrome: a randomized controlled proof-ofconcept study.
Aliment Pharmacol Ther 2009; 30:245252.
219.Andrews CN, Griffiths TA, Kaufman J, et al. Mesalazine (5 aminosalicylic acid) alters
faecal bacterial profiles, but not mucosal proteolytic activity in diarrhoeapredominant
irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:374383.
220.Dorofeyev AE, Kiriyan EA, Vasilenko IV, et al. Clinical, endoscopical and
morphological efficacy of mesalazine in patients with irritable bowel syndrome. Clin Exp
221.Tuteja AK, Fang JC, Al-Suqi M, et al. Double-blind placebo-controlled study of

mesalamine in post-infective irritable bowel syndromea pilot study. Scand J Gastroenterol
2012;47:11591164.
222.Lam C, Tan W, Leighton M, et al. A multi-centre, parallel group, randomised placebo
controlled trial of mesalazine for treatment of diarrhoea-predominant irritable bowel
syndrome (IBS-D). Gastroenterology 2014;146(Suppl 1):S123S124.
223.Barbara G, Cremon C, Bellacosa L, et al. Randomized placebo controlled multicenter
trial of mesalazine in patients with irritable bowel syndrome (IBS). Gastroenterology
2014;146(Suppl 1):S124.
224.Walters JR, Johnston IM, Nolan JD, et al. The response of patients with bile acid
diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid. Aliment Pharmacol Ther
2015;41:5464.
225.Camilleri M, Lasch K, Zhou W. Irritable bowel syndrome: methods, mechanisms, and
pathophysiology. The
confluence of increased permeability, inflammation, and pain in irritable bowel syndrome.
Am J Physiol 2012; 303:G775G785.
226.Zhou Q, Souba WW, Croce CM, et al. MicroRNA-29a regulates intestinal membrane
permeability in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2010; 59:775784.
227.Basra S, Verne GN, Zhou Q. Randomized placebocontrolled trial of glutamine for the
treatment
of
diarrhea-predominant
irritable
bowel
syndrome.
Gastroenterology
2013;144(Suppl):S160.
228.Chang L, Lembo A, Sultan S. American Gastroenterological Association Institute
technical review on the pharmacological management of irritable bowel syndrome.
229.Ford AC, Moayyedi P, Lacy BE, et al; Task Force on the Management of Functional
Bowel Disorders. American College of Gastroenterology monograph on the management of
irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol
2014;109(Suppl 1):S2S26.
230.Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the
treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:355361.
231.Ford AC, Talley NJ, Spiegel BM, et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint
oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and metaanalysis. BMJ
2008;337:a2313.
232.Chey WD, Lembo AJ, Lavins BY, et al. Linaclotide for irritable bowel syndrome with
233.Ruepert L, Quartero AO, de Wit NJ, et al. Bulking agents, antispasmodics and
antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev
2011 Aug 10;(8):CD003460.
234.Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, et al. Effect of antidepressants and psychological
therapies, including hypnotherapy, in irritable bowel syndrome: systematic review and metaanalysis. Am J Gastroenterol 2014; 109:13501365.
235.Weinberg DS, Smalley W, Heidelbaugh JJ, et al. American Gastroenterological
Association Institute Guideline on the pharmacological management of irritable bowel
syndrome. Gastroenterology 2014;147: 11461148.
236.Houghton LA, Fell C, Whorwell PJ, et al. Effect of a second-generation alpha2delta
ligand (pregabalin) on visceral sensation in hypersensitive patients with irritable bowel
syndrome. Gut 2007;56:12181225.
237.van Wanrooij S, Wouters MM, Van Oudenhove L, et al. Effect of the H1-receptor
antagonist ebastin on visceral perception and clinical symptoms in IBS. Gastroenterology
2013;144(Suppl 1):S160.
238.Sood R, Law GR, Ford AC. Diagnosis of IBS: symptoms, symptom-based criteria,
biomarkers or psychomarkers? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11:683691.
239.Corsetti M, Van Oudenhove L, Tack J. The quest for biomarkers in IBSwhere should it
lead us? Neurogastroenterol Motil 2014;26:16691676.
240.Barbara G. IBS: biomarkers for IBS: ready for prime time? Nat Rev Gastroenterol
Hepatol 2015;12:910.
241.Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred
definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001;69:8995.
242.Camilleri M, Acosta A, Busciglio I, et al. Effect of colesevelam on fecal bile acids and
bowel functions in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther
2015;41:438448.
243.Briejer MR, Veen GJ, Akkermans LM, et al. Cisapride and structural analogs selectively
enhance 5- hydroxytryptamine (5-HT)-induced purinergic neurotransmission in the guinea
pig proximal colon. J Pharmacol Exp Ther 1995;274:641648.
244.Morphy R, Kay C, Rankovic Z. From magic bullets to designed multiple ligands. Drug
Discov Today 2004; 9:641651.
245.Camilleri M, Northcutt AR, Kong S, Dukes GE,

McSorley D, Mangel AW. Efficacy and safety of alosetron in women with irritable bowel
syndrome: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000;355:10351040.
246.Camilleri M, Bueno L, De Ponti F, et al. Pharmacological and pharmacokinetic aspects
of functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2006;130:14211434.
247.Shanahan F, Quigley EM. Manipulation of the microbiota for treatment of IBS and IBD
challenges and controversies. Gastroenterology 2014;146:15541563.
248.Mayer EA, Savidge T, Shulman RJ. Brain-gut microbiome interactions and functional
bowel disorders. Gastroenterology 2014;146:15001512.
249.Musch MW, Wang Y, Claud EC, Chang EB. Lubiprostone decreases mouse colonic inner
mucus layer thickness and alters intestinal microbiota. Dig Dis Sci 2013;58:668677.
250.Keely S, Kelly CJ, Weissmueller T, Burgess A, et al. Activated fluid transport regulates
bacterial-epithelial interactions and significantly shifts the murine colonic microbiome. Gut
Microbes 2012;3:250260.
251.Hao H, Zheng X, Wang G. Insights into drug discovery from natural medicines using
reverse pharmacokinetics. Trends Pharmacol Sci 2014;35:168177.
252.Cremonini F. Standardized herbal treatments on functional bowel disorders: moving from
putative mechanisms of action to controlled clinical trials. Neurogastroenterol Motil
2014;26:893900.
253.Chow EC, Pang KS. Why we need proper PBPK models to examine intestine and liver
oral drug absorption. Curr Drug Metab 2013;14:5779.
254.Zhang X, Wu W. Ligand-mediated active targeting for enhanced oral absorption. Drug
Discov Today 2014; 19:898904.
255.De Ponti F, Poluzzi E, Montanaro N. Organising evidence on QT prolongation and
occurrence of Torsades de Pointes with non-antiarrhythmic drugs: a call for consensus. Eur J
Clin Pharmacol 2001;57:185209.
256.De Ponti F, Poluzzi E, Cavalli A, et al. Safety of nonantiarrhythmic drugs that prolong
the QT interval or induce torsade de pointes: an overview. Drug Saf 2002; 25:263286.
257.Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into
rational therapeutics. Science 1999;286:487491.
258.Xie H-G, Kim RB, Wood AJJ, et al. Molecular basis of ethnic differences in drug
disposition and response. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001;41:815850.
259.Yue QY, Zhong ZH, Tybring G, et al. Pharmacokinetics of nortriptyline and its 10hydroxy metabolite in Chinese subjects of different CYP2D6 genotypes. Clin PharmacolTher
1998;64:384390.
260.Aklillu E, Persson I, Bertilsson L, et al. Frequent distribution of ultrarapid metabolizers
of debrisoquine in an Ethiopian population carrying duplicated and multiduplicated
functional CYP2D6 alleles. J Pharmacol Exp Ther 1996;278:441446.
261.Givens
RC,
Watkins
PB.
Pharmacogenetics
and
clinical
gastroenterology.
Gastroenterology 2003;125: 240248.

262.Ford AC, Talley NJ, Schoenfeld PS, et al. Efficacy of antidepressants and psychological
therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Gut
2009;58:367378.
263.Zhang JP, Malhotra AK. Pharmacogenetics and antipsychotics: therapeutic efficacy and
side effects prediction. Exp Opin Drug Metab Toxicol 2011;7:937.
264.Li Y, Jie Y, Xie J, et al. The association of serotonin transporter genetic polymorphisms
and irritable bowel syndrome and its influence on tegaserod treatment in Chinese patients.
Dig Dis Sci 2000; 52:29422949.
265.Wong BS, Camilleri M, Carlson PJ, et al. A Klotho variant mediates protein stability
and associates with colon transit in irritable bowel syndrome with diarrhea. Gastroenterology
2011;140:19341942.
266.Rao AS, Wong BS, Camilleri M, et al. Chenodeoxycholate in females with IBS
constipation: a pharmacodynamic
and pharmacogenetic analysis. Gastroenterology
2010;139:15491558.
267.Wong BS, Camilleri M, Carlson PJ, et al. Pharmacogenetics of the effects of colesevelam
on colonic transit in IBS with diarrhea. Dig Dis Sci 2012;57: 12221226.
268.Camilleri M. Physiological underpinnings of irritable bowel syndrome: neurohormonal
mechanisms. J Physiol 2014;592:29672980.
269.Camilleri M. Opioid-induced constipation: challenges and therapeutic opportunities. Am
J Gastroenterol 2011; 106:835842; quiz 843.

Jurnal DR Arinton Farmakologi

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Jurnal DR Arinton Farmakologi

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Aspek

Gangguan Fungsi Gastrointestinal

Titik akhir yang digunakan untuk Evaluasi Sensasi

Allodinia dan hiperalgesia

suatu senyawa dalam

Prinsip Farmakogenomik pada Gangguan Fungsi Gastrointestinal

Farmakologi pada Manusia : Agen Nonpsikotropika

Traktus Gastorintestinal Bagian Atas : Gastroparesis, Dispepsia Fungsional

Gastrointestinal dan gastroparess, kemanjurannya belum dapat dibuktikan. Percobaan terbaru

Obat Baru untuk Penatalaksanaan Gastroparesis dan Displasia Fungsional

Konstipasi Kronik dan Irritable Bowel Syndrome (IBS)

kemudian diaktivasi oleh Ca2+ intraseluler dan cyclic guanosine monophosphate

pada diare sekretorik dengan meningkatkan permeabilitas,

meningkatkan adenilat siklase, dan meningkatkan motilitas kolon. Diperkirakan bahwa

opioid tanpa mempertimbangkan analgesik opioid

Diare kronik dan Irritable Bowel Syndrome

Tiga reseptor yang berbeda, neurokinin-1,

Agen Psikoaktif. Antidepresan umumnya digunakan untuk mengobati sindom nyeri

Sebuah antagonis reseptor histamin H-1 yang

51. Cremonini F, Mullan BP, Camilleri M, et al. Performance characteristics of scintigraphic

Neurogastroenterol Motil 2014;26:521528.

90. Holtmann G, Talley NJ, Liebregts T, et al. A placebocontrolled trial of itopride in

115.Scarpignato C, Pelosini I. Management of irritable bowel syndrome: novel approaches to

128.Mendzelevski B, Ausma J, Chanter DO, et al. Assessment of the cardiac safety of

(CIC): results from a 951 patient, 12 week, multicenter trial. Gastroenterology

Neurogastroenterol Motil 2008;20:557565.

199.Lembo A, Dove S, Andrae D, et al. Eluxadoline for the treatment of diarrheapredominant

placebocontrolled phase 3 clinical trials of efficacy and safety. Gastroenterology

Gastroenterology 2013;144(Suppl 1):S92S93.

210.Fukushima Y, Suzuki H, Matsuzaki J, et al. Efficacy of solifenacin on irritable bowel

221.Tuteja AK, Fang JC, Al-Suqi M, et al. Double-blind placebo-controlled study of

245.Camilleri M, Northcutt AR, Kong S, Dukes GE,

Gastroenterology 2003;125: 240248.

and pharmacogenetic analysis. Gastroenterology

Anda mungkin juga menyukai