BAB I

PENDAHULUAN

Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf

pusat (SSP). Efeknya bergantung kepada dosis, mulai dari yang ringan yaitu
menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan, hingga yang berat yaitu hilangnya
kesadaran, keadaan anestesi, koma, dan mati.
Pada dosis terapi, obat sedatif menekan aktivitas mental, menurunkan
respons terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan. Obat hipnotik
menyebabkan kantuk dan mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang
menyerupai tidur yang menyerupai tidur fisiologis.
Efek sedasi juga merupakan efek samping beberapa golongan obat lain yang
tidak termasuk obat golongan depresan SSP. Walaupun obat tersebut merupakan
penekanan SSP, secara tersendiri obat tersebut memperlihatkan efek yang lebih
spesifik pada dosis yang jauh lebih kecil daripada dosis yang dibutuhkan untuk
mendepresi SSP secara umum.
Beberapa obat dalam golongan hipnotik dan sedative, khususnya golongan
benzodiazepine diindikasikan juga sebagai pelemas otot, antiepilepsi, antiansietas
(anticemas), dan sebagai penginduksi anestesi.

BAB II
PEMBAHASAN

2. 1 Definisi
Benzodizepin merupakan salah satu obat yang bekerja di system saraf pusat,
bersifat hipnotik dan sedatif.
2. 2 Kimia
Rumus benzodiazepine terdiri dari cincin benzene (cincin A) yang melekat pada cincin aromatic
diazepin (cincin B). Karena benzodiazepine yang penting secara farmakologik selalu mengadung gugus
5-aril (cincin C) dan cincin 1,4-benzodiazepin, rumus bangun kimia golongan ini selalu diidentikkan
dengan 5-aril 1,4-benzodiazepin.
Rumus umum struktur kimia benzodiazepin :

Berbagai modifikasi pada struktur cincin maupun gugusannya secara umum

dapat menghasilkan senyawa dengan aktivitas serupa atau berefek antagonis,
misalnya

pada

flumazenil.

Di

samping

berbagai

benzodiazepine

atau
2

imidazonenzodiazepin, telah disintesis beberapa senyawa nonbenzodiazepin yang

memiliki potensi mengikat secara spesifik reseptor di CNS seperti benzodiazepine
dan

flumazenil.

Senyawa

ini

termasuk

golongan

-karboin.

Imidazopiridin,

imidazopirimidin, imidazoquinolon, dan siklopirolon, contohnya antara lain :

zaleplon, zolpidem, dan zolpiklon.

BENZODIAZ
EPIN

R1

R2

R3

R7

R2

Alprazolam

[melekat sebagai cincin triazolo]

Cl

Brotizolom

[melekat sebagai cincin triazolo]

Cincin
Tieno (A)

Cl

Klordiazepok
sid
Klobazam

()

NHCH3

Cl

CH3

=O

Cl

Klonazepam

=O

NO2

Cl

Klorasepat

=O

COO-

Cl

Demoksepam

=O

Cl

Diazepam

CH3

=O

Cl

Estazolam

[melekat sebagai cincin triazolo]

Cl

Flumazenil*

[melekat sebagai cincin imidazol]

=O pada
C5

Flurazepam

CH2CH2N (C2H5)2

=O

Cl

Halazepam

CH2CF3

=O

Cl

Lorazepam

=O

OH

Cl

Cl

Midazolam

[melekat sebagai cincin imidazol]

Cl

Nitrazepam

=O

NO2

Nordazepam

=O

Cl

Oksazepam

=O

OH

Cl

=O

Cl

Prazepam

CH2
CH2 CH

CH2

Quazepam
Temazepam
Triazolam

CH2CF3

=S

Cl

CH3

=O

OH

Cl

Cl

Cl

[melekat sebagai cincin triazolo]

2. 3 Farmakodinamik
Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada
SSP dengan efek utama : sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan
emosi/ansietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Hanya dua efek saja yang
merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer : vasodilatasi koroner (setelah
pemberian dosis terapi golongan benzodiazepine tertentu secara iv), dan blokade
neuromuskular (yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi).
Berbagai efek yang menyerupai benzodiazepine yang dinikmati secara in
vivo maupun in vitro telah digolongkan sebagai :
a. Efek agonis penuh : senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepine
(misalnya diazepam)
b. Efek agonis parsial : efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum yang
kurang kuat dibandingkan diazepam
c. Efek inverse agonist : senyawa yang menghasilkan efek kebalikan dari efek
diazepam pada saat tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepine
(benzodiazepine-like agonist), dan efek invers-agonis parsial (partial inverse
agonist).
Sebagian besar efek agonis dan invers-agonis dapat dilawan atau dicegah
oleh antagonis benzodiazepine flumazenil, melalui persaingan ikatannya dengan
reseptor benzodiazepine. Zat ini mewakili berbagai golongan senyawa yang bekerja
memblok secara spesifik efek agonis benzodiazepine.
a. Susunan Saraf Pusat
Walaupun benzodiazepine mempengaruhi semua tingkatan aktivitas saraf,
namun beberapa derivate benzodiazepine pengaruhnya lebih besar terhadap
4

SSP dari derivate yang lain. Benzodiazepine tidak mampu menghasilkan tingkat
depresi saraf sekuat golongan barbiturate atau anestesi umum lainnya. Semua
benzodiazepine memilii profil farmakologi yang hamper sama, namun efek
utamanya sangat bervariasi, sehingga indikasi kliniknya dapat berbeda.
Peningkatan dosis benzodiazepine menyebabkan depresi SSP yang meningkat
dari sedasi ke hipnotis, dan dari hipnosis ke stupor; keadaan ini sering
dinyatakan sebagai efek anesthesia, tapi obat golongan ini tidak benar-benar
memperlihatkan efek anestesi umum yang spesifik, karena kesadaran pasien
teteap bertahan dan relaksasi otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak
tercapai. Namun pada dosis preanestetik, benzodiazepine menimbulkan amnesia
anterograd terhadap kejadian yang berlangsung setelah pemberian obat.
Sebagai

anestesi

umum

untuk

pembedahan,

benzodaizepin

harus

dikombinasikan dengan obat pendepresi SSP lain. Belum dapat dipastikan,

apakah efek ansietas benzodiazepine identik dengan efek hipnotik sedatifnya
atau merupakan efek lain.
Beberapa benzodiazepine menginduksi hipotonia otot tanpa gangguan gerak
otot normal, obat ini mengurangi kekakuan pada pasien cerebral palsy.
Mekanisme kerja dan tempat kerja pada SSP
Kerja

benzodoazepin

terutama

merupakan

interaksinya

dengan

reseptor

penghambat neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat

(GABA). Reseptor GABA merupakan protein yang terikat pada membrane dan
dibedakan dalam 2 bagian besar sub-tipe, yaitu reseptor GABA A dan reseptor
GABAB.

Reseptor inotropik GABAA terdiri dari 5 atau lebih sub unit (bentuk majemuk ,
, dan subunit) yang membentuk suatu reseptor kanal ion klorida kompleks.
Resptor ini berperan pada sebagian besar besar neurotransmitter di SSP.

Reseptor GABAB, terdiri dari peptide tunggal dengan 7 daerah transmembran,

digabungkan terhadap mekanisme signal transduksinya oleh protein-G.

Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABA A, tidak pada reseptor GABAB.

Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik (subunit ) reseptor GABAA
(reseptor kanal ion Klorida kompleks), sedangkan GABA berikatan pada subunit
atau

Pengikatan

ini

akan

menyebabkan

pembukaan

kanal

klorida,

memungkinkan masuknya ion klorida kedalam sel, menyebabkan peningkatan

5

potensial elektrik sepanjang membrane sel dan menyebabkan sel sukar

tereksitasi.

b. Pernapasan
Benzodiazepin dosis hipnotik tidak berefek pada pernapasan orang normal.
Penggunaannya perlu diperhatikan pada anak-anak dan individu yang
menderita kelainan fungsi hati. Pada dosis yang lebih tinggi, misalnya pada
anestesi pemedikasi ayau pre endoskopi, benzodiazepine sedikit mendepresi
ventilasi alveoli, dan menyebabkan asidosis respiratoar, hal ini lebih karena
penurunan keadaan hipoksia daripada dorongan hiperkaptik; efek ini
terutama terjadi pada pasien dengan PPOK yang mengakibatkan hipoksia
alveolar dan/atau narcosis CO2. Obat ini dapat menyebabkan apnea selama
anestesi atau bila diberi bersama opiat. Gangguan pernapasan yang berat
pada intoksikasi benzodiazepine biasanya memerlukan bantuan pernapasan
hanya bila pasien juga mengkonsumsi obat pendepresi SSP yang lain,
terutama alkohol.
c. Sistem Kardiovaskuler
Pada dosis praanestesia semua benzodiazepine dapat menurunkan tekanan
darah dan meningkatkan denyut jantung.
d. Saluran cerna
Diduga dapat memperbaiki berbagai

gangguan

saluran

cerna

yang

berhubungan dengan adanya ansietas. Diazepam secara nyata menurunkan

sekresi cairan lambung waktu malam.

2. 4 Farmakokinetik
6

Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepine sangat mempengaruhi

penggunaannya

dalam

klinik

karena

menentukan

lama

kerjanya.

Semua

benzodiazepine dalam bentuk nonionic memiliki koefesien distribusi lemak : air

yang tinggi; namun sifat lipofiliknya daoat bervariasi lebih dari 50 kali, bergantung
kepada polaritas dan elektronegativitas berbagai senyawa benzodiazepine.
Semua

benzodiazepin

pada

dasarnya

diabsorpsi

sempurna,

kecuali klorazepat; obat ini cepat mengalami dekarboksilasi dalam cairan lambung
menjadi N-desmetil-diazepam (nordazepam), yang kemudian diabsorpsi sempurna.
Beberapa benzodiazepin (seperti prazepam dan flurazepam) mencapai sirkulasi
sistemik hanya dalam bentuk metabolit aktif.
Golongan benzodiazepine menurut lama kerjanya dapat dibagi dalam 4
golongan :
1. senyawa yang bekerja sangat cepat
2. senyawa yang bekerja cepat, dengan t kurang dari 6 jam : triazolam dan
nonbenzodiazepin (zolpidem, zolpiklon).
3. senyawa yang bekerja sedang, dengan t antara 6-24 jam : estazolam dan
temazepam.
4. senyawa yang bekerja dengan t lebih lama dari 24 jam : flurazepam,
diazepam, dan quazepam.
Benzodizepin dan metabolit aktifnya terikat pada protein plasma. Kekuatan
ikatannya

berhubungan

erat

dengan

sifat

lipofiliknya,

berkisar

dari

70%

(alprazolam) sampai 99% (diazepam). Kadarnya pada cairan serebrospinal (CSS)

kira-kira sama dengan kadar obat bebas di dalam plasma.
Profil kadar plasma sebagian besar benzodiazepine secara tetap mengikuti
model kinetic dua kompartemen, namun bagi benzodiazepine yang sangat larut
lemak, profil kinetiknya lebih sesuai dengan model kinetic tiga kompartemen.
Dengan demikian, setelah pemberian benzodiazepine iv (atau peroral bagi
benzodiazepine yang diabsorpsi sangat cepat) ambnilan ke dalam otak dan organ
dengan perfusi tinggi lainnya terjadi sangat cepat, diikuti dengan redistribusi ke
jaringan yang kurang baik perfusinya, seperti otot dan lemak. Kinetika redistribusi
diazepam dan benzodiazepine yang lipofilik menjadi rumit oleh adanya sirkulasi
entero hepatic. Volume distribusi benzodiazepine adalah besar, dan banyak
diantaranya meningkat pada usia lanjut. Benzodiazepin dapat melewati sawar uri
dan disekresi kedalam ASI.
7

Benzodiazepin dimetabolisme secara ekstensif oleh kelompok enzim sitokro

P450 di hati, terutama CYP3A4 dan CYP2C19. Beberapa benzodiazepine seperti
oksazepam, dikonjugasi langsung, tidak dimetabolisme oleh enzim tersebut.
Beberapa penghambat CYP3A4, antara lain : eritromisin,, klaritromisin, ritov=navir,
itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, dan sari buah grapefruit dapat mempengaruhi
metabolism benzodiazepine.
Metabolit aktif benzodiazepine umumnya dibiotransformasi lebih lambat dari
senyawa asalnya, sehingga lama kerja benzodiazepine tidak sesuai denganwaktu
paruh eliminasi obar asalnya; misalnya waktu paruh metabolit aktifnya (N-desalkil
flurazepam) 50 jam atau lebih. Sebaliknay pada benzodiazepine yang diinaktifkan
pada reaksi pertama kecepatan metabolism menjadi penentu lama kerjanya;
misalnya

oksazepam,

lorazepam,

temazepam,

triazolam,

dan

midazolam.

Metabolisme benzodiazepine terjadi dalam 3 tahap :

1. desaalkilasi
2. hidroksilasi
3. konjugasi
Hipnotik ideal harus memiliki mula ketja cepat, mampu memeprtahankan
tidur sepanjang malam, dan tidak meninggalkan efek residu pada keesokan
harinya. Diantara benzodiazepine yang digunakan sebagai hipnotik, secara
teoritis triazolam mendekati criteria tersebut. Namun, dalam praktek, bagi
beberapa pasien penggunaan hipnotik yang cepat tereliminasi dalam darah
merugikan karena masa kerjanya pendek, sehingga lama tidirnya brkurang
dan kecenderungan timbulnya rebound insomnia pada saat penghentian
oabt. Flurazepam kurang sesuai sebagai hipnotik, sebab kecepatan eliminasi
metabolit aktifnya yang sangat lambat. Namun dengan pemilihan dosis yang
hati-hati, flurazepam dan benzodiazepine lain yang memiliki kecepatan
eliminasi lebih lambat dari triazolam masih dapat digunakan secara efektif.

2. 5 Efek samping
Benzodiazepin dosis hipnotik pada kadar puncak dapat menimbulkan efek
samping berikut :
8

kepala ringan
malas/tak bermotivasi
lamban
inkordiansi motorik
ataksia
gangguan fungsi mental dan psikomotorik
gangguan koordinasi berpikir
bingung
disaritria
amnesia anterograd
Kemampuan motorik lebih dipengaruhi dibandingkan kemampuan berpikir.

Semua efek tersebut dapat sangat mempengaruhi keterampilan mengemudi dan

kemampuan psikomotor lainnya.
depresi

berat.

Efek

residual

Interaksi dengan etanol dapat menimbulkan

terlihat

pada

beberapa

benzodiazepine

dan

berhubungan erat dengan dosis yang diberikan. Intensitas dan insiden intoksikasi
SSP

umumnya

meningkat

sesuai

dengan

usia

pasien;

farmakokinetik

dan

farmakodinamik obat.
Efek samping lain yang relatif lebih umum terjadi ialah lemas, sakit kepala,
pandangan kabur, vertigo, mual, dan muntah diare, nyeri epigastrik, nyeri sendiri,
nyeri

dada,

dan

pada

beberapa

pasien

dapat

mengalami

inkontinensia.

Benzodiazepin dengan efek antikonvulsi kadang-kadang malah meningkatkan

frekuensi bangkitan pada pasien epilepsy. Perubahan pola tidur pasien juga dapat
terjadi pada pemberian hipnotik benzodiazepin.
Efek samping Psikologik :
Dapat menimbulkan efek paradoksal. Penggunaan khronik memiiki risiko
terjadinya ketergantungan dan penyalahgunaan, tapi tidak sama seperti obat
hipnotik-sedatif terdahulu serta obat yang dikenal

sering disalahgunakan. Gejala

putus obat dapat berupa makin hebatnya kelainan yang semula akan diobati,
misalnya insomnia dan ansietas. Disforia, mimpi buruk, mudah tersinggung,
berkeringat, tremor, anoreksi, dan pusing kepala dapat terjadi pada penghentian
obat secara tiba-tiba.
2. 6 Indikasi dan posologi

Penggunaan untuk terapi atau indikasi serta posologi (cara pemberian/bentuk

sediaan), dan dosis) beberapa benzodiazepine yang ada di pasaran dapat dilihat
pada tabel berikut :

Nama obat

Bentuk

Penggunaan

(nama

sediaan

Terapi

Hipnotik-

(sebagai

sedatif

Dagang)
Alprazolam

contoh)
Ansietas

Oral

(XANAX)

Keterangan

Gejala putus

t (jam)

12,0 2,0

Dosis (mg)

--

obat yang
terjadi cukup

Klorodiazepoks

Oral,

id

iv

im,

Ansietas,

berat
Lama kerja

penanganan

panjang,

10,0 3,4

5,0 100,0;
1-3 x/hari

10

(LIBRIUM)

ketergantungan

akibat

alcohol,

metabolit

anestesi

aktifnya, dan

premedikasi

menurun
secara

Klonazepam

Oral

(KLONOPIN)

Gejala

bertahap
Terjadi

bangkitan,

toleransi

tambahan

terhadap

terapi pada

antikonvulsi

23,0 5,0

--

efek

mania akut, dan

kelainan
pergerakan
Klorazepat

Oral

(TRAXENE)

Diazepam

Oral,

(VALIUM)

Im, rectal

Estazolam

Iv,

tertentu
Ansietas

Prodrug;

Gejala

setelah diubah

bangkitan

menjadi

Ansietas, status

nordazepam
Prototip

epilepsy,

benzodiazepin

relaksasi

otot,

anestesi

pre

medikasi.
Insomnia

oral

aktif

3,75 20,0;
2-4 x/hari

43,0

5,0 10,0

13,0

3-4 x/hari

10,0

1,0 2,0

Efek

(PROZOM)

2,0 0,9

sampingnya

24,0

menyerupai
Flurazepam

Oral

Insomnia

(DALMANE)

triazolam
Pada

74,0

penggunaan

24,0

kronik

15,0 30,0

terjadi

akumulasi
Halazepam

Oral

metabolit aktif
Aktif terutama

Ansietas

(PAXIPAM)

sebab
jadi

Lorazepam

Oral,

(ATIVAN)

iv

im,

anestesi,
medikasi

pre

--

diubah

metabolit

nordazepam
Hanya

Ansietas,

14,0

14,0 5,0

2,0 4,0

dimetabolisme
lewat

11

Midazolam

Iv, im

(VERSED)

Oksazepam

Oral

Pre

anestesi

dan

yang sangat

intraoperatif-

cepat

anestesi
Ansietas

diinaktifkan
Hanya

(SERAX)

Quazepam

Oral

konjugasi
Benzodiazepin

Insomnia

(DORAL)

1,9 0,6

-- *

8,0 2,4

15,0 30,0;

dimetabolisme

**

lewat

3-4 x/hari

konjugasi
Pada

39.0

7,5 15,0

11,0 6,0

7,5 30,0

2,9 1,0

0,125 0,25

penggunaan
kronik

terjadi

akumulasi
Temazepam

Oral

Insomnia

(RESTORIL)

metabolit aktif
Hanya
dimetabolisme
lewat

Triazolam

Oral

Insomsia

(HALCION)

konjugasi
Benzodiazepin
e yang sangat
cepat
diinaktifkan :
dapat
menimbulkan
gangguan di
siang hari.

Secara umum penggunaan terapi benzodiazepine bergantung kepada waktu

paruhnya, dan tidak selalu sesuia dengan indikasi yang dipasarkan. Benzodiazepin
yang bermanfaat sebagai antikonvulsi harus memiliki waktu paruh yang panjang,
dan dibutuhkan cepat masuk ke dalam otak agar dapat mengatasi status epilepsi
secara cepat. Benzodiazepin dengan waktu paruh yang pendek diperlukan sebagai
hipnotik, walaupun memiliki kelemahan yaitu peningkatan penyalahgunaan dan dan
berat gejala putus obat setelah penggunaannya secara kronik. Sebagai ansietas,
benzodiazepine harus memiliki waktu paruh yang panjang, meskipun disertai risiko
neuropsikologik disebabkan akumulasi obat.

12

2. 7 Agonis reseptor benzodiazepine lain

2.8 Antagonis reseptor benzodiazepine

Golongan hipnotik ini termasuk zolpiklon, zaleplon, dan zolpidem. Walaupun
struktur kimia golongan ini tidak mirip benzodiazepine, efektivitas terapinya diduga
berhubungan dengan efek agonis pada reseptor benzodiazepine.

13