Glukoneogenesis merupakan istilah yang digunakan untuk mencakup semua mekanisme dan

lintasan yang bertanggung jawab untuk mengubah senyawa nonkarbohidrat menjadi glukosa atau
glikogen. Subtrat utama bagi glukoneogenesis adalah asam amino glukogenik, laktat, gliserol
dan propionat. Hati dan ginjal merupakan jaringan utama yang terlibat, Karena kedua organ
tersebut mengandung komplemen enzim-enzim yang diperlukan.
Glukoneogenesis memenuhi kebutuhan tubuh akan glukosa pada saat karbohidrat tidak
tersedia dalam jumlah yang cukup di dalam makanan. Pasokan glukosa yang terus menerus
diperlukan sebagai sumber energi, khususnya bagi sistem syaraf dan eritrosit. Kegagalan pada
Glukoneogenesis biasanya berakibat fatal. Kadar glukosa darah di bawah nilai yang kritis akan
menimbulkan disfungsi otak yang dapat mengakibatkan koma dan kematian. Glukosa juga
dibutuhkan di dalam jaringan adiposa sebagai sumber gliserida-gliserol, dan mungkin
mempunyai peran di dalam mempertahankan kadar intermediat pada siklus asam sitrat dibanyak
jaringan tubuh. Bahkan dalam keadaan lemak memasok sebagian besar kebutuhan kalori bagi
organisme tersebut, selalu terdapat kebutuhan basal tertentu aaakan glukosa. Glukosa merupakan
satu-satunya bahan bakar yang yang memasok energi bagi otot rangka pada keadaan anaerob.
Unsur ini merupakan prekursor gula susu (laktosa) di kelenjar payudara dan secara aktif diambil
oleh janin. Selain itu, mekanisme glukoneogenik dipakai untuk membersihkan berbagai produk
metabolisme jaringan lainnya dari darah, missal laktat yang dihasilkan oleh otot dan eritrosit, dan
gliserol yang secara terus-menerus diproduksi oleh jaringan adipose. Propionat, yaitu asam
lemak glukogenik utama yang dihasilkan dalam proses digesti karbohidrat oleh hewan pemamah
biak, merupakan substrat penting untuk Glukoneogenesis di dalam tubuh spesies ini.
1.1 Tujuan
Makalah ini bertujuan sebagai berikut :
1. Mengetahui ganguan ketiadaan enzim-enzim neoglikolisis (Glukoneogenesis)
2. Mengetahui ketiadaan enzim fruktosa bisfofatase dalam hati
3. Mengetahui penggunaan obat Penofarmin oleh penderita Diabestes militus
BAB II
PEMBAHASAN
2.1 Pengertian
Sebenarnya glukoneogenesis ini adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat,
contohnya asam laktat dan beberapa asam amino. Karena senyawa yang digunakan bukan
karbohidrat, maka sumber karbonnya adalah sejumlah senyawa glukogenik terutama berasal dari
asam amino-L, laktat atau gliserol. Proses ini terjadi jika makanan yang dimakan tidak cukup
mengandung D-glukosa yang dapat menyebabkan turunnya kadar glukosa darah. D-glukosa
harus dibentuk karena senyawa ini penting untuk fungsi sebagian besar sel dan mutlak
dibutuhkan oleh sistem syaraf dan eritrosit. Jalur metabolisme ini terjadi terutama di hati dan
ginjal, tetapi glukoneogenesis secara fisiologis tidak berarti dalam otot karena otot tidak

mempunyai enzim glukosa 6-fosfatase yang mengubah glukosa 6-fosfat menjadi glukosa untuk
dilepaskan ke darah.
Proses glukoneogenesis berlangsung terutama dalam hati. Asam laktat yang terjadi pada
proses glikolisis dapat dibawa oleh darah ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa
kembali melalui serangkaian reaksi dalam suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan
gula baru).
Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang
tetap. Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari
katabolisme asam amino. Laktat yang dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalam keadaan
anaerobik juga dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis. Glukoneogenesis
mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi alasan termodinamika dan
pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses glikolisis karena ada tiga tahap reaksi
dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinya diperlukan enzim lain untuk reaksi kebalikannya.

1.
2.
3.
a.
b.

Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversible tersebut, maka proses
glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain, yaitu:
Glukokinase = Glukosa + ATP Glukosa-6-fosfat + ADP
Fosfofruktokinase = Fruktosa-6-fosfat + ATP fruktosa-1,6-difosfat + ADP
Piruvatkinase = Fosfenol piruvat + ADP asam piruvat + ATP
Fosfenolpiruvat dibentuk dari asam piruvat melalui pembentukan asam oksalo asetat
Asam piruvat + CO2 + ATP + H2O asam oksalo asetat + ADP + fosfat + 2 H
Oksalo asetat + guanosin trifosfat fosfoenol piruvat + guanosin difosfat + CO2

1.

2.
3.
4.

Reaksi (a) menggunakan katalis piruvatkarboksilase dan reaksi (b) menggunakan

fosfoenolpiruvat karboksilase. Fruktosa-6-fosfat dibentuk dari fruktosa-1,6-difosfat dengan cara
hidrolisis oleh enzim fruktosa-1,6-difosfatase
Fruktosa-1,6-difosfat + fosfenolpiruvat + ADP + GDP + fosfat + 2
Glukosa dibentuk dengan cara hidrolisis glukosa-6-fosfat dengan katalis glukosa-6fosfatase
Glukosa-6-fosfat + glukosa + fosfat
Enzim glikolitik yang terdiri dari glukokinase, fosfofruktokinase, dan piruvat kinase
mengkatalisis reaksi yang ireversibel sehingga tidak dapat digunakan untuk sintesis
glukosa. Dengan adanya tiga tahap reaksi yang tidak reversibel tersebut, maka proses
glukoneogenesis berlangsung melalui tahap reaksi lain.
Reaksi tahap pertama glukoneogenesis merupakan suatu reaksi kompleks yang melibatkan
beberapa enzim dan organel sel (mitokondrion), yang diperlukan untuk mengubah piruvat
menjadi malat sebelum terbentuk fosfoenolpiruvat.
Tiga reaksi pengganti yang pertama mengubah piruvat menjadi fosfoenolpiruvat (PEP), jadi
membalik reaksi yang dikatalisis oleh piruvat kinase. Perubahan ini dilakukan dalam 4 langkah:
piruvat mitokondria mengalami dekarboksilasi membentuk oksaloasetat. Reaksi ini memerlukan
ATP (adenosin trifosfat) dan dikatalisis oleh piruvat karboksilase. Seperti banyak enzim lainnya
yang melakukan reaksi fiksasi CO2, pada reaksi ini memerlukan biotin untuk aktivitasnya.
Oksaloasetat direduksi menjadi malat oleh malat dehidrogenase mitokondria. Pada reaksi ini,
glukoneogenesis secara singkat mengalami overlap (tumpang tindih) dengan siklus asam sitrat.
Malat meninggalkan mitokondria dan dalam sitoplasma dioksidasi membentuk kembali
oksaloasetat.
Kemudian oksaloasetat sitoplasma mengalami dekarboksilasi membentuk PEP pada reaksi yang
tidak memerlukan GTP (guanosin trifosfat) yang dikatalisis oleh PEP karboksikinase.
Reaksi pengganti kedua dan ketiga dikatalisis oleh fosfatase. Fruktosa-1,6-bisfosfatase
mengubah fruktosa-1,6-bisfosfat menjadi fruktosa-6-fosfat, jadi membalik reaksi yang dikatalisis
oleh fosfofruktokinase. Glukosa-6-fosfatase yang ditemukan pada permulaan metabolisme
glikogen, mengkatalisis reaksi terakhir glukoneogenesis dan mengubah glukosa-6-fosfat menjadi
glukosa bebas.
Dengan penggantian reaksi-reaksi pada glikolisis yang secara termodinamika ireversibel,
glukoneogenesis secara termodinamika seluruhnya menguntungkan dan diubah dari lintasan
yang menghasilkan energi menjadi lintasan yang memerlukan energi. Dua fosfat berenergi tinggi
digunakan untuk mengubah piruvat menjadi PEP. ATP tambahan digunakan untuk melakukan
fosforilasi 3-fosfogliserat menjadi 1,3-bisfosfogliserat. Diperlukan satu NADH pada perubahan
1,3-bisfosfogliserat menjadi gliseraldehida-3-fosfat. Karena 2 molekul piruvat digunakan pada
sintesis satu glukosa, maka setiap molekul glukosa yang disintesis dalam glukoneogenesis, sel

memerlukan 6 ATP dan 2 NADH. Glikolisis dan glukoneogenesis tidak dapat bekerja pada saat
yang sama. Oleh karena itu, ATP dan NADH yang diperlukan pada glukoneogenesis harus
berasal dari oksidasi bahan bakar lain, terutama asam lemak.
Walaupun lemak menyediakan sebagian besar energi untuk glukoneogenesis, tetapi lemak
hanya menyumbangkan sedikit fraksi atom karbon yang digunakan sebagai substrat. Ini sebagai
akibat struktur siklus asam sitrat. Asam lemak yang paling banyak pada manusia yaitu asam
lemak dengan jumlah atom karbon genap didegradasi oleh enzim -oksidasi menjadi asetil-KoA.
Asetil KoA menyumbangkan fragmen 2-karbon ke siklus asam sitrat, tetapi pada permulaan
siklus 2 karbon hilang sebagai CO2.
Jadi, metabolisme asetil KoA tidak mengakibatkan peningkatan jumlah oksaloasetat yang
tersedia untuk glukoneogenesis. Bila oksaloasetat dihilangkan dari siklus dan tidak diganti,
kapasitas pembentukan ATP dari sel akan segera membahayakan. Siklus asam sitrat tidak
terganggu selama glukoneogenesis karena oksaloasetat dibentuk dari piruvat melalui reaksi
piruvat karboksilase.
Kebanyakan atom karbon yang digunakan pada sintesis glukosa disediakan oleh katabolisme
asam amino. Beberapa asam amino yang umum ditemukan mengalami degradasi menjadi
piruvat. Oleh karena itu masuk ke proses glukoneogenesis melalui reaksi piruvat karboksilase.
Asam amino lainnya diubah menjadi zat antara 4 atau 5 karbon dari siklus asam sitrat sehingga
dapat membantu meningkatkan kandungan oksaloasetat dan malat mitokondria. Dari 20 asam
amino yang sering ditemukan dalam protein, hanya leusin dan lisin yang seluruhnya didegradasi
menjadi asetil-KoA yang menyebabkan tidak dapat menyediakan substrat untuk
glukoneogenesis.
Proses glukoneogenesis dengan siklus asam sitrat berhubungan , yaitu suatu reaksi kimia
yang mengubah asam piruvat menjadi CO_2 + H_2 O dan menghasilkan energi dalam bentuk
ATP, dengan proses oksidasi aerob. Apabila aerob otot berkontraksi karena digunakan untuk
bekerja, maka asam piruvat dan asam laktat dihasilkan oleh proses glikolisis. Asam piruvat
digunakan dalam siklus asam sitrat. Ketika otot digunakan, jumlah asam piruvat yang dihasilkan
melebihi jumlah asam piruvat yang digunakan dalam siklus asam sitrat. Dalam keadaan
demikian sejumlah asam piruvat diubah menjadi asam laktat dengan proses reduksi. Reaksi ini
akan menghasilkan NAD^+ dari NADH.
Pada proses glikolisis, asam laktat adalah hasil yang terakhir. Untuk metabolisme lebih
lanjut, asam laktat harus diubah kembali menjadi asam piruvat terlebih dahulu. Demikian pula
untuk proses glukoneogenesis.
Glukoneogenesis terjadi jika sumber energi dari karbohidrat tidak tersedia lagi. Maka tubuh
menggunakan lemak sebagai sumber energi. Jika lemak juga tak tersedia, barulah memecah
protein untuk energi yang sesungguhnya. Protein berperan pokok sebagai pembangun tubuh. Jadi
bisa disimpulkan bahwa glukoneogenesis adalah proses pembentukan glukosa dari senyawa-

senyawa non karbohidrat, bisa dari lipid maupun protein. Secara ringkas, jalur glukoneogenesis
dari bahan lipid maupun protein dijelaskan sebagai berikut:
a. Lipid terpecah menjadi komponen penyusunnya yaitu asam lemak dan gliserol. Asam lemak
dapat dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya asetil KoA masuk dalam siklus Krebs.
Sementara itu gliserol masuk dalam jalur glikolisis.
b. Untuk protein, asam-asam amino penyusunnya akan masuk ke dalam siklus Krebs.
2.2 Pengaturan Glukoneogenesis
Hati dapat membuat glukosa melalui glukoneogenesis dan menggunakan glukosa melalui
glikolisis sehingga harus ada suatu sistem pengaturan yang mencegah agar kedua lintasan ini
bekerja serentak.Sistem pengaturan juga harus menjamin bahwa aktivitas metabolik hati sesuai
dengan status gizi tubuh yaitu pembentukan glukosa selama puasa dan menggunakan glukosa
saat glukosa banyak. Aktivitas glukoneogenesis dan glikolisis diatur secara terkoordinasi dengan
cara perubahan jumlah relatif glukagon dan insulin dalam sirkulasi.
Bila kadar glukosa dan insulin darah turun, asam lemak dimobilisasi dari cadangan jaringan
adipose dan aktivitas -oksidasi dalam hati meningkat. Hal ini mengakibatkan peningkatan
konsentrasi asam lemak dan asetil-KoA dalam hati. Karena asam amino secara serentak
dimobilisasi dari otot, maka juga terjadi peningkatan kadar asam amino terutama alanin. Asam
amino hati diubah menjadi piruvat dan substrat lain glukoneogenesis. Peningkatan kadar asam
lemak, alanin, dan asetil-KoA semuanya memegang peranan mengarahkan substrat masuk ke
glukoneogenesis dan mencegah penggunaannya oleh siklus asam sitrat. Asetil-KoA secara
alosterik mengaktifkan piruvat karboksilase dan menghambat piruvat dehidrogenase. Oleh
karena itu, menjamin bahwa piruvat akan diubah menjadi oksaloasetat. Piruvat kinase dihambat
oleh asam lemak dan alanin, jadi menghambat pemecahan PEP yang baru terbentuk menjadi
piruvat.
Pengaturan hormonal fosfofruktokinase dan fruktosa-1,6-bisfosfatase diperantarai oleh
senyawa yang baru ditemukan yaitu fruktosa 2,6-bisfosfat. Pembentukan dan pemecahan
senyawa pengatur ini dikatalisis oleh enzim-enzim yang diatur oleh fosforilasi dan defosforilasi.
Perubahan konsentrasi fruktosa-2,6-bisfosfat sejajar dengan perubahan untuk glukosa dan insulin
yaitu konsentrasinya meningkat bila glukosa banyak dan berkurang bila glukosa langka.
Fruktosa-2,6- bisfosfat secara alosterik mengaktifkan fosfofruktokinase dan menghambat
fruktosa 1,6-bisfosfatase. Jadi, bila glukosa banyak maka glikolisis aktif dan glukoneogenesis
dihambat. Bila kadar glukosa turun, peningkaan glukagon mengakibatkan penurunan konsentrasi
fruktosa-2,6-bisfosfat dan penghambatan yang sederajat pada glikolisis dan pengaktifan
glukoneogenesis.
2.3 Glukoneogenesis melibatkan glikolisis siklus asam sitrat dan beberapa reaks khusus

1.
a.

b.

2.

3.

4.

Krebs menegaskan bahwa penghalang energi merintangi pembalikan sederhana reaksi

glikolisis antara piruvat dan fosfoenolpiruvat, antara fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa6-fosfat
antara glukosa 6-fosfat dan glukosa, serta antara glukosa 1-fosfat dan glikogen. Semua reaksi ini
bersifat non-ekuilibrum dengan melepas banyak energi bebas dalam bentuk panas dan karenanya
secara fisiologis tidak reversibel. Reakri-reaksi tersebut dielakkan oleh sejumlah reaksi khusus.
Piruvat dan Fosfoenolpiruvat.
Di dalam mitokondria terdapat
enzim Piruvat karboksilase, yang dengan adanya ATP, Vitamin B biotin dan CO2 akan mengubah
piruvat menjadi oksaloasetat. Biotin berfungsi untuk mengikat CO2 dari bikarbonat pada enzim
sebelum penambahan CO2 pada piruvat.
Fosfoenolpiruvat
karboksinase,
mengatalisis
konversi
oksaloasetat
menjadi
fosfoenolpiruvat. Fosfat energi tinggi dalam bentuk GTP atau ITP diperlukan dalam reaksi ini,
dan CO2dibebaskan. Jadi, dengan bantuan dua enzim yang mengatalisis transformasi endergonik
ini dan laktat dehidrogenase, maka laktat dapat diubah menjadi fosfoenolpiruvat sehingga
mengatasi penghalang energi antara piruvat dan fosfoenolpiruvat.
Fruktosa 1,6-bisfosfat dan fruktosa 6-fosfat: Konversi fruktosa 1,6-bisfosfat menjadi fruktosa 6fosfat, yang diperlukan untuk mencapai pembalikan glikolisis, dikatalisis oleh suatu enzim
spesifik, yaitu fruktosa 1,6-bisfosfatase. Enzim ini sangat penting bila dilihat dari sudut pandang
lain, karena keberadaanya menentukan dapat-tidaknya suatu jaringan menyintesis glikogen
bukan saja dari piruvat tetapi juga dari triosafosfat. Enzim fruktosa 1,6-bisfosfatase terdapat di
hati dan ginjal dan juga telah diperlihatkan di dalam otot lurik. Enzim tersebut diperkirakan tidak
terdapat dalam otot jantung dan otot polos.
Glukosa 6-fosfat dan glukosa: Konversi glukosa 6-fosfat menjadi glukosa dikatalisis oleh enzim
fosfatase yang spesifik lainnya, yaitu glukosa 6-fosfatase.Enzim ini terdapat di hati dan ginjal
tetapi tidak ditemukan di jaringa adipose serta otot. Keberadaanya memungkinkan jaringan untuk
menambah glukosa ke dalam darah.
Glukosa 1-Fosfat dan Glukogen : Pemecahan glikogen menjadi glukosa 1-fosfat dilaksanakan
oleh enzim fosforilase Sintesis glikogen melibatkan lintasan yang sama sekali berbeda melalui
pembentukan uridin disfosfat glukosa dan aktivotas enzim glikogen sintase.
Enzim yang penting ini memungkinkan pembalikan glikolisis memainkan peran utama di
dalam glukoneogenesis. Hubungan antara glukoneogenesis dan lintasan glikolisis. setelah
transminasi atau deaminasi, asam amino glukogenik membentuk piruvat atau anggota lain siklus
asam sitrat. Dengan demikian, reaksi yang diuraikan di atas dapat menjelaskan proses konversi
baik asam amino glukogenik maupun laktat menjadi glukosa atau glikogen. Jadi, senyawa laktat
membentuk piruvat dan harus memasuki mitokondria sebelum konversi menjadi oksaloasetat
serta konversi akhir menjadi glukosa langsung.

Propionat merupakan sumber utama glukosa pada hewan pemamah-biak, dan memasuki
lintasa glukogenesis utama lewat siklus asam sitrat setelah proses konversi menjadi suksinil
KoA. Propionat pertama-tama diaktifkan dengan ATP dan KoA oleh enzim asil-KoA sintetase
yang tepat. Propionil KoA, yaitu produk reaksi ini, menjalani reaksi fiksasi CO 2 untuk
membentuk D-metilmaloni-KoA, dan reaksi ini dikatalis oleh enzim propionil-KoA karboksilase.
Reaksi fiksasi ini analog dengan fiksasi CO2 dalam asetil-KoA oleh enzim asetil KoA
karboksilase , yaitu sama-sama membentuk derivat malonil dan memerlukan vitamin biotin
sebagai koenzim.D-Metilmalonil KoA harus diubah menjadi bentuk stereoisomernya, yakni Lmetilmalonil-KoA, oleh enzim metilmalonil-KoA rasemase, sebelum langsung isomerisasi akhir
senyawa tersebut menjadi suksinil KoA oleh enzim metilmalonil-KoA isomerase yang
memerlukan vitamin B12sebagai koenzim. Definisi vitami B12 pada manusia dan hewan akan
mengakibatkan ekskresi sejumlah besar metil malonat (Basiduria metilmalonat).
Meskipun lintasan ke arah suksinat merupakan jalur utama metabolisme, propionat dapat
pula digunakan sebagai molekul yang mempersiapkan proses sintesis asam lemak di jaringan
adipose dan kelnjar payudara dengan jumlah atom karbon ganjil pada molekul tersebut. Asam
lemak C15 dan C17 terutama ditemukan di dalam lemak hewan pemamah-biak. Dalam bentuk
seperti itu, lemak tersebut merupakan sumber asam lemak yang penting di dalam makanan
manusia dan akhirnya akan dipecah menjadi propionat di jaringan tubuh.
Gliserol merupakan produk metabolisme jaringan adipose dan hanya jaringan yang
mempunyai enzim pengaktifnya, gliserolkinase, yang dapat menggunakan senyawa gliserol.
Enzim ini, yang memerlukan ATP, ditemukan di hati dan ginjal di antara jaringan lainya. Gliserol
kinase mengatalis proses konversi gliserol menjadi gliserol 3-fosfat. Lintasan ini berhubungan
dengan tahap triosafosfat pada lintasan glikolisis, karena gliserol 3-fosfat dapat dioksidasi
menjadi dihidroksiaseton fosfat oleh NAD+ dengan adanya enzim gliserol 3-fosfat
dehidrogenase. Hati dan ginjal mampu mengubah gliserol menjadi glukosa darah dengan
menggunakan enzim di atas, beberapa enzim glikolisis dan enzim spesifik pada lintasan
glukoneogenesis, yaitu fruktosa-1,6-biofosfatase serta glukosa6-fosfatase.
2.4 Glikolisis dan glukoneogenesis mempunyai lintasan yang sama tetapiarahnya berbeda,
maka kedua proses ini harus diatur secara timbal balik.
Perubahan keberadaan substrat bertanggung jawab langsung atau tidak langsung atas
sebagian besar perubahan di dalam metabolisme. Fluktuasi pada konsentrasi substrat di dalam
darah yang disebabkan oleh perubahan keberadaanya di makanan bisa mengubah laju sekresi
hormon yang selanjutnya akan mempengaruhi pola metabolisme pada lintasa metabolik-sering
dengan mempengaruhi aktivitas enzim-enzim penting, yang mencoba mengompensasi
perobahan-awal keberadaan substrat.

Ada tiga tipoe mekanisme yang diketahui bertanggung jawab atas pengaturan aktivitas
enzim-enzim yang berhubungan dengan metabolisme karbohidrat dan dapat dikenali di dalam
tabel 21-1, yaitu :
1. Perubahan laju sintesis enzim.
2. modifikasi kovalen oleh fosforilasi yang reversibel.
3. efek alosterik.

Tabel 1.1 Enzim enzim pengatur dan adaptif pada tikus (terutama hati)
Aktivitas
Pada
Pemberian
Karbohidrat

Kelaparan
Penginduksi
dan diabetes

Represor

Aktivator

Enzim-enzim pada glikogenesis, glikolisis & Oksidasi piruvat

Sistem
sintase

glikogen

Insulin

Insulin Glukosa 6fosfat

Heksokinase
Glukokinase

Insulin

Glukagon
(cAMP)

Fosfofruktokinase-1

Insulin

Glukagon
(cAMP)

AMP, Fruktosa-6fosfat, p fruktosa

2, 6-bisfosfat

Piruvat kinase

Insulin,
fruktosa

Glukagon
(cAMP)

Fruktosa
1,61
bisfosfat insulin

Piruvat dehidrogenase

KoA,
Insulin2,
piruvat

NAD,
ADP,

Enzim-enzim gluconeogenesis
Piruvat Karboksilase

Glukortiroid,
glukagon,
epinefrin
(cAMP)

Insulin

Asetil KoA

Fosfoenolpiruvat
karboksikinase

Glukortiroid,
glukagon,
epinefrin
(cAMP)

Insulin

Glukagon?

Fruktosa 1,6-bisfosfat

Glukortiroid,
glukagon,
epinefrin
(cAMP)

Insulin

Glukagon (cAMP)

Glukosa-6-fosfatase

Glukortiroid,
glukagon,
epinefrin

Insulin

(cAMP)
Enzim-enzim pada lintasan pentosa fosfat dan lipogenesis

Glukosa-6
fosfat
dehidrogenase

Insulin

6-Fosfoglukonal
dehidrogenase

Insulin

Enzim Malat

Insulin

ATP-Sitratliase

Insulin

Asetil-KoA
Karboksilase

Insulin?

Asam lemak sintase

Insulin?

Alosentrik
2
Di Jaringan adipose di hati

Sitrat1, insulin

2.5 Fruktosa 2,6-Bisfosfat Mempunyai Peranan yang Unik di dalam Regulasi Glikolisis dan
Glukoneogenesis
Efektor alosterik positif paling poten dari fruktokinase-1 dan inhibitor fruktosa-1,6bisfosfatase di hati adalah fruktosa-2,6-bisfosfat. Senyawa ini mengurangi inhibisi
fosfofruktokinase-1 oleh ATP dan meningkatkan afinitas terhadap fruktosa6-fosfat. Senyawa ini
juga menghambat enzim fruktosa-1,6-bisfosfatase dengan meningkatkan milai K m untuk
fruktosa 1,6-bisfosfat. Konsentrasinya berada di bawah kontrol substrat (alosterik) maupun
hormonal (modifikasi kovalen).
Fruktosa 2,6-bisfosfat dibentuk melalui fosforilasi senyawa fruktosa 6-fosfat oleh enzim
fosfofruktokinase-2. protein enzim yang sama juga bertanggung jawab atas proses
pemecahannya karena mengandung aktivitas enzim fruktosa-2,6-bisfosfatase. Enzim
dwifungsi ini berada di bawah kontrol alosterik senyaw fruktosa6-fosfat, yang kalaui
konsentrasinya naik sebagai akibat berlimphnya glukosa, yaitu dalam keadaan makan kenyang,
akan merangsang kinase dan menghambat fosfatase. Sebaliknya, dalam keadaan kekurangan
glukosa, hormon glukagon akan merangsang produksi cAMP dengan mengaktifkan protein
kinase yang bergantung cAMP dan enzim iniselanjutnya menginaktifkan fosfofruktokinase-2
serta mengaktifkan enzim fruktosa 2,6-bisfosfatase melalui fosforilasi.
Jadi, dalam keadaan glukosa yang berlimpah, konsentrasi senyawa fruktosa 2,6-bisfosfat
akan meningkat sehingga merangsang glikolisis dengan mengaktifkan fosfofruktokinase-1 dan
menghambat fruktosa-1,6-bisfosfatase. Dalam keadaan kekurangan glukosa, glukoneogenesis
dirangsang oleh penurunan konsentrasi fruktosa 2,6-bisfosfat yang kemudian menghilangkan
aktivitas fosfofruktokinase-1 dan meniadakan penghambatan kerja fruktosa-1, 6bisfosfatase. Mekanisme ini juga menjamin bahwa stimulasi glukagon pada glikogenolisis di hati
mengakibatkan pelepasan glukosa bukannya glikolisis.
Penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa glukosa 1,6 bisfosfat memainkan peranan yang
serupa di beberapa jaringan ekstraheptik.
2.6 Konsentrasi Glukosa Darah Diatur Dalam Batas-Batas Yang Sempit
Pada keadaan setelah penyerapan makanan, kadar glukosa darah pada manusia dan banyak
mamalia berkisar antara 4,5 5,5 mmol/L. setelah ingesti makanan yang mengandung
karbohidrat kadar tersebut naik hingga 6,5 7,2 mmol/L. Di saat puasa kadar glukosa darah akan
turun menjadi sekitar 3,5 3,9 mmol/L. Kadar glukosa darah pada burung sangat tinggi (14,0
mmol/L) dan pada hewan pemamamh biak sangat rendah (sekitar 2,2 mmol/L pada domba dan
3,3 mmol/L pada ternak sapi).
Kadar yang lebih rendah ini tampaknya dikaitkan dengan kenyataan bahwa hewan pemamah
biak pada hakekatnya akan memfermentasikan semua karbohidrat dalam pakannya menjadi asam

lemak yang lebih rendah (mudah menguap), dan unsur ini dengan luas menggantikan glukosa
sebagai bahan bakar utama metabolik jaringan dalam keadaan kenyang.
Penurunan mendadak kadar glukosa darah akan menimbulkan seranagn konvulsi, seperti
terlihat pada keadaan overdosis insulin, karena ketergantungan otak langsung pada pasokan
glukosa. Namun, kadar yang jauh lebih rendah dapat ditoleransi asalkan terdapat adaptasi tyang
progresif; missal, tikus yang sudah teradaptasi dengan diet tinggi lemak akan tampak normal
dengan konsentrasi glukosa darah 1,1 mmol/L.
2.7 Glukosa Darah Berasal Dari Makanan Glukoneogenesis Dan Glikogenolisis
Sebagian besar karbohidrat yang dicerna di dalam makanan akhirnya akan memebentuk
glukosa. Karbohidrat di dalam makanan yang dicerna secara aktif mengandung residu secara
aktif mengandung residu glukosa. Glaktosa dan fruktosa yang akan dilepas di intestinum. Zat
zat ini lalu diangkut ke hati lewat veha perta hati. Galaktosa dan fruktosa segera dikonversi
menjadi glukosa di hati.
Glukosa dibentuk dari senyawa-senyawa glukogenik yang mengalami glukoneogenesis.
Senyawa ini dapat dogolongkan ke dalam 2 kategori:
1. senyawa yang melibatkan konversi neto langsung menjadi glukosa tanpa daur ulang yang
bermakna, seperti beberapa asam amino serta propionat.
2. senyawa yang merupakan produk metabolisme parsial glukosa pada jaringan tertentu dan yang
diangkut ke hati serta ginjal untuk disintesi kembali menjadi glukosa.
Oleh karena itu , laktat yang dibentuk oleh oksidasi glukosa di dalam otot rangka dan oleh
eritrosit, ditranspor ke hati dan ginjal untuk dijadikan glukosa kembali, yang membuat unsur ini
tersedia lagi lewat sirkulasi untuk oksidasi di jaringan. Proses ini dikenal sebagai siklus Cori dan
siklus laktat. Gliserol 3-fosfat untuk sintesis triasilgliserol di jaringan adipose berasal dari
glukosa darah. Senyawa asilgliserol pada jaringan adipose terus menerus mengalami hidrolisis
untuk membentuk gliserol bebas, yang tidak dapat digunakan oleh jaringan adiposa dan
karenanya akan difusi keluar serta masuk ke dalam darah. Gliserol bebas ini dikonversi kembali
menjadi glukosa lewat mekanisme glukoneogenesis di hati dan ginjal.
Diantara asam-asam amino yang ditranspor dari otot ke dalam hati selama masa kelaparan,
alaninlah yang paling dominan. Kenyaraan ini kemudian menghasilkan postulasi siklus
glukosalanin, yang berefek pendauran glukosa dari hati ke otot dengan pembentukan piruvat,
yang diikuti dengan transminasi menjadi alanin, lalu transpor alanin ke hati, dan kemudian
diikuti oleh glukoneogenesis kembali menjadi glukosa. Pemindahan neto nitrogen amino dari
otot ke hati dan energi bebas dari hati ke otot dengan demikian bisa terlaksana. Energi yang
diperlukan untuk sintesis glukosa di hti dari piruvat berasal dari oksidasi asam-asam
lemak. Glukosa juga dibentuk dari glikogen hati melalui glikogenilisis.

2.8 Mekanisme Metabolik dan Hormonal Mengatur Konsentrasi Glukosa Darah

Proses mempertahankan kadar glukosa yang stabil di dalam darah merupakan salah satu
mekanisme homeostasis yang diatur paling halus dan juga menjadi salah satu mekanisme dengan
hati jaringan ekstrahepatik serta beberapa hormon turut mengambil bagian. Sel-sel hati tampak
dapat dilewati glukosa dengan bebas (melalui transpoter GLUT 2), sedangkan sel-sel pada
jaringan ekstrahepatik, dan glukosa mengalami fosforilasi dengan cepat oleh heksokinase pada
saat masuk ke dalam sel. Sebaliknya, aktivitas enzim tertentu dan konsentrasi beberapa
intermediat yang penting mungkin memberi pengaruh yang jauh lebih langsung terhadap
pengambilan atau pengeluaran glukosa dari hati. Walaupun begitu, konsentrasi glukosa di dalam
darah merupakan factor penting yang mengendalikan kecepatan ambilan glukosa baik di hati
maupun jaringan ekstrahepatik.
Peranan berbagai protein pengngkut glukosa, yang ditemukan pada membran sel dengan
masing-masing memiliki 12 buah wilayah transmembran,
Tabel 1-2 Pengangkut Glukosa
Lokasi Jaringan

Fungsi

Pengangkut fasilitatif dua-arah

GLUT 1

Otak, ginjal, kolon, plasenta,eritrosit

Ambilan glukosa

GLUT 2

Hati, sel B pankreas, usus halus, Ambilan dan pelepasan glukosa

ginjal
yang cepat

GLUT 3

Otak, ginjal, plasenta

GLUT 4

Otot jantung dan rangka, jaringan Ambilan

glukosa
adipose
dirangsang oleh insulin

GLUT 5

Usus halus

Ambilan glukosa
yang

Absorpsi glukosa

Pengangkut satu-arah yang bergantung-natrium

SGLT 1

Usus halus dan ginjal

Ambilan aktif glukosa dari

lumen dan reabsorpsi glukosa
di tubulus proksimal ginjal
melawan gradien konsentrasi

2.9 Glukokinase Merupakan Enzim yang Penting dalam Mengatur Glukosa Darah Sesudah
Makan
Harus dicatat bahwa heksokinase dihambat oleh glukosa 6-fosfat, sehingga beberapa
pengkontrolan umpan-balik dapat dilakukan terhadap ambilan glukosa di jaringan ekstahepatik
yang bergantung pada heksokinase untuk fosforilasi glukosa. Hati tidak mengalami kendala ini
karena glukokinase tidak dipengaruhi oleh glukosa 6-fosfat. Glukokinase, yang mempunyai nilai
Km yang lebih tinggi (afinitas lebih rendah) untuk glukosa daripada nilai K m heksokinase,
meningkat aktivitasnya melabihi kisaran kadar glukosa yang fisiologik dan enzim ini agaknya
mempunyai hubungan yang khusus dengan ambilan glukosa ke hati pada konsentrasi lebih tinggi
yang ditemukan pada verta porta hati sesudah memakan makanan yang mengandung karbohidrat.
Tidak adanya enzim glukokinase pada hewan pemamahbiak, karena hanya sedikit glukosa yang
masuk ke dalam sirkulasi darah porta dari intestinum sebanding dengan fungsi ini.
Pada konsentrasi glukosa darah sistematik yang normal (4,5 5,5 mmol/L), hati tampaknya
merupakan penghasil neto glukosa, akan tetapi, dengan naiknya kadar glukosa, proses keluaran
glukosa akan terhenti sehingga pada kadar yang tinggi terdapat ambilan neto. Pada tikus
diperkirakan bahwa kecepatan ambilan setara dengan kecepatan pengeluaran glukosa pada
konsentrasi glukosa dalam darah vena porta sebesar 8,3 mmol/L
2.10 Insulin Memainkan Peranan Sentral dalam Mengatur Glukosa Darah
Di samping pengaruh langsung hiperglikemia dalam meningkatkan ambilan glukosa baik ke
hati maupun jaringan perifer, hormon insulin juga mempunyai peranan sentral dalam mengatur
konsentrasi glukosa darah. Hormon ini dihasilkan oleh sel-sel B pada pulau-pulau Langerhans
pankreas sebagai reaksi langsung terhadap keadaan hiperglikemia. Sel-sel pada pulau
Langerhans dapat dilewati denagn bebas oleh glukosa lewat pengangkut GLUT 2, dan glukosa
akan mengalami fosforilasi oleh enzim glukokinase yang memiliki nilai K m yang tinggi.Karena
itu, konsentrasi glukosa darah menentukan aliran lewat glikolisis, siklus asam sitrat dan
pembentukan ATP. Peningkatan konsentrasi ATP akan menhambat saluran K+ yang sensitive
terhadap ATP sehingga menyebabkan depolarisasi membaran sel-B, keadaan depolarisasi
membran sel ini akan meningkatkan aliran masuk Ca 2+ lewat saluran Ca2+ yang sensitive terhadap
voltase dan dengan demikian menstimulasi eksosilosis insulin.
Penting untuk diperhatikan bahwa obat-obatan golongan sulfonilurea yang digunakan untuk
menstimulasi sekresi insulin pada penyakit diabetes mulitus tipe II (diabetes militus yang tidak
bergantung insulin ; NIDDM) memberikan khasiatnya dengan menghambat saluran K + yang
sensitif terhadap ATP. Jadi, konsetrasi glukosa darah sejajar dengan konsentrasi glukosa darah.
Pemberian insulin akan mengakibatkan hipoglikemia seketika. Zat-zat lain yang menyebabkan
pelepasan insulin adlah asam amino, asam lemak bebas, badan keton, glukagon, sekretin dan
obat-obat sulfoniluria tolbutamid serta gliburid. Epinefrin dan neropinefrin menyekat pelepasan

insulin. Insulin mempunyai efek segera yang meningkatkan ambilan glukosa di jaringan seperti
jaringan adipose dan otot. Kerja insulin ini disebabkan oleh peningkatan transpor glukosa
(GLUT 4) dari bagian dalam sel ke membran plasma. Sebaliknya, hormon insulin tidak memiliki
efek langsung terhadap penetrasi glukosa pada sel-sel hati; hasil penemuan ini sesuai dengan
kenyataan bahwa metabolisme glukosa oleh sel-sel hati tidak dibatasi kecepatannya oleh
permeabilitasnya terhadap glukosa. Meskipun demikian, secara tidak langsung insulin akan
meningkatkan ambilan jangka panjang glukosa oleh hati sebagai hasil kerjanya pada sintesis
enzim yang mengkontrol glikolisis, glikogenesis dan glukoneogenesis. Insulin memiliki efek
segera dalam mengaktifkan enzim glikogen sintase.

25
20
15
5
10
0
Vmax 100

Glukokinase
50

Glukosa Darah (mmol/L)

Gambar : Variasi aktivitas fosgorilasi glukosa pada enzim heksokinase dan glukokinase dengan
meningkatka konsentrasi glukosa darah. Nilai Km heksokinase untuk glukosa adalah 0,005
mmol/L dan nilai Km glukokinase untuk glukosa adalah mmol/L
2.11 Glukagon Melawan Kerja Insulin
Glukagon merupakan hormon yang dihasilkan oleh sel-sel A pada pulau-pulau Langerhans
pankreas. Sekresi hormon ini dirangsang oleh keadaan hipoglikemia. Pada saat mencapai hati
(lewat vena porta), hormon glukagon menimbulkan glikogenolisis dengan mengaktifkan enzim
fosforilase. Sebagian besar glukagon endogen (dan insulin) dibersihkan dari sirkulasi darah oleh
hati. Berbeda dengan epinefrin, glukagon tidak mempunyai pengaruh pada enzim fosforilase
otot. Glukagon juga meningkatkan glukoneogenesis dari asam amino dan laktat. Pada semua cara
kerja ini, glukagon bekerja dengan menghasilkan cAMP, baik efek hiperglikemia glukagon, yang
kerjanya berlawanan dengan kerja insulin.

2.12 Hormon Lain Mempengaruhi Glukosa Darah

Kelenjar hipofisis anterior menyekresikan hormon yang cenderung meneikkan kadar
glukosa darah dengan demikian mengatagonis kerja insulin. Hormon-hormon ini adalah hormon
pertumbuhan, ACTH (kortikotropin), dan mungkin pula preparat hormon dengan prinsip
diabetogonik lainnya. Sekresi hormon pertumbuhan dirangsang oleh keadaan hipoglikemia.
Hormon pertumbuhan menutunkan ambilan glukosa di jaringan tertentu, missal otot. Sebagian
efek ini mungkin tidak langsung, karena hormon pertumbuhan memobilisasi asam lemak bebas
itu sendiri menghambat penggunaan adiposa dan asam lemak lemak bebas itu sendiri

menghambat penggunaan glukosa. Pemberian hormon pertumbuhan untuk jangka waktu lama
akan menimbulkan keadaan diabetes. Dengan menghasilkan hiperglikemia, hormon tersebut
merangsang sekresi insulin yang pada akhirnya menimbulkan kelelahan sel B
Glukokortikoid (11-oksisteroid) disekresikan oleh korteks adrenal dan sangat penting di
dalam metabolisme karbohidrat. Pemberian preparat steroid ini akan menyebabkan peningkatan
glukoneogenesis. Peristiwa ini terjadi akibat peningkatan katabolisme protein di jaringan,
peningkatan ambilan asam amino oleh hati, dan peningkatan aktivitas enzim transaminase serta
enzim lainya yang berhubungan dengan glukoneogenesis di hati. Selain itu, glukokortikoid
menghambatpenggunaan glukosa di jaringan akstahepatik. Dalam melaksanakan semua kegiatan
ini, glukokortikoid bekerja secara antaginistik terhadap insulin.
Epinefrin disekresikan oleh mondula adrenal sebagai akibat dari rangsangan yang
menimbulkan stress (ketakutan, kegembiraan, perdarahan, hipoksia, hipoglikemia, dll) dan
menimbulkan glikogenolisis di hati serta otot karena stimulasi enzim fosforilase dengan
menghasilkan cAMP. Di dalam otot, sebagai akibat tidak adanya enzim glukosa-6-fosfatse,
glikogenolisis terjadi dengan pembentukan laktat sedangkan di hati, glukosa merupakan produk
utama yang menyebabkan peningkatan kadar glukosa darah.
Hormon Tiroid harus pula dipandang sebagai hormon yang mempengaruhi glukosa darah.
Terdapat bukti-bukti eksperimental bahwa tiroksin mempuntyai kerja diabetogonik dan bahwa
tindakan tirokoidektomi menghambat perkembangan diabetes. Juga ditemukan bahwa glikogen
sama sekali tidak terdapat di hati hewan yang menderita tirotoksikosis. Pada manusia, kadar
glukosa puasa yang normal atau meningkat, sedangkan parien hipertiroid mengalami penurunan
kemampuan dalam menggunakan glukosa. Di samping itu, pasien hipotiroid mempunyai
sensitivitas terhadap insulin jauh lebih rendah bila dibandingkan dengan orang-orang normal
atau penderita hipertiroid.

BAB III
PENUTUP
3.1 Kesimpulan
Berdasarkan pembahasan di atas dapat disimpulkan bahwa:
a. Glukoneogenesis adalah serangkaian reaksi dalam suatu proses untuk mengubah asam laktat
menjadi glukosa kembali glukosa kembali.
b. Glukoneogenesis terjadi jika sumber energi dari karbohidrat tidak tersedia lagi. Maka tubuh
menggunakan lemak sebagai sumber energi. Jika lemak juga tak tersedia, barulah memecah
protein untuk energi yang sesungguhnya. Protein berperan pokok sebagai pembangun tubuh.
c. Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang tetap.
Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari katabolisme
asam amino.
3.2 Saran

DAFTAR PUSTAKA
Cree, Laurie. 2005. Sains dalam Keperawatan. Jakarta: Buku Kedokteran EGC
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. 2003, Biokimia Harper, Edisi XXV,
Penerjemah Hartono Andry, Jakarta: EGC
Poedjiadi, Anna. 2007. Dasar-dasar Biokimia. Jakarta: UI Press
Stryer L. 1996. Biokimia Edisi IV. Penerjemah: Sadikin dkk (Tim Penerjemah Bagian
Biokimia FKUI). Jakarta: EGC
Supardan. 1989. Metabolisme Karbohidrat. Malang: Lab. Biokimia Universitas Brawijaya
Toha, Abdul, Hamid, H. 2001. Biokimia Metabolisme Biomolekul. Bandung: Alfabeta
Yazid, Eisten. 2006. Penuntun Praktikum Biokimia Untuk Mahasiswa Analis. Yogyakarta:
CV Andi Offset
Jawetz,M.&Adelberg, 1996, Mikrobiologi Kedokteran,18-19, EGC, Jakarta.
Montgomery, Conway, Spector, 1993, Biokimia, , Binarupa Aksara, Jakarta
Diposkan oleh Refika Dewi di 04.09