TERJEMAHAN KIMIA MEDISINAL

Nama

: Anggun Ekaputri Addi

Nim

:15.01.279

Kelas

: A-transfer 2015

Halaman

: 182-184

Thiobiotin lebih mudah untuk desolvated dari biotin ~9 kcal/mol ( G So1 , )

tapi berinteraksi lebih lemah dengan protein ~13 kkal/mol , yang mengarah ke 4
kcal/molpreferensi diamati untuk mengikat biotin. Di sisi lain, iminobiotin ~ 5 kcal/mol
sulit untuk desolvate dari biotin , tetapi berinteraksi hanya ~ 2 kcal/mol lebih lemah
dengan streptavidin, sehingga mengarah G bind=Gbind-Gsolv= 2-(-5) ke 7 kcal/mol
mengikat lemah streptavidin dari biotin. Contoh di atas menggambarkan tradeoff
dalam mengikat dan efek solvasi dalam analisis interaksi makromolekul-ligan.

Salah satu faktanya bahwa hanya kehilangan 4-7 kcal/mol yang keluar dari
~ 20kcal/ mol dari ikatan energi bebas ketika kelompok ureido bermutasi ke thio dan
analog imino sebagai sugestif kuat dari "resonansi ureido" sugestif yang disarankan
oleh kristalografi( 50 ) memecahkan struktur sebagai alasan untuk K as sangat tinggi,
tidak bisa menjadi alasan utama. Perhitungan pada energi bebas absolut dari ikatan
biotinstreptavidin

menunjukkan

efek

elektrostatik,

yang

mungkin

termasuk

resonansi ureido ( meskipun mungkin tidak semuanya, berkontribusi ~6 kcal/mol

untuk Gbind, sedangkan efek van der Waals berkontribusi ~1kc4al/mol .
Kontribusi besar interaksi van der Waals (Dispersi ditambah tolakan
pertukaran) adalah banyak mengejutkan, karena seorang individu van der Waals
daya tarik dispersi atom-atom sangat kecil. Tetapi mereka ada banyak di streptavidin
situs aktif yang kebetulan tidak berisi empat residu triptofan.

Tapi kenapa tidak interaksi Van Der Waals dengan hilangnya air ketika
salah satu biotin bergerak dari air ke situs aktif streptavidin dengan membatalkan
yang diperoleh dalam situs aktif ? Ini dapat dipahami dengan mencatat dalam Sun et
al. (52) dan Rao dan Singh (53), bahwa aspek unik dari air sebagai pelarut adalah
pertukaran yang besar dalam kontribusi tolakan ke G solv. Ini kontribusi pertukaran
tolakan mewakili "efek hidrofobik," fakta bahwa metana kurang stabil dengan 2
kcal/mol pada standar 1 M negara dalam air daripada di fase gas. Hal ini
membatalkan pertukaran tolakan (dan kadang-kadang melebihi) tarik dispersi yang
terjadi untuk zat terlarut setiap saat ditransfer dari fase gas ke fase terkondensasi. Di
sisi lain, di situs mengikat streptavidin, preorganized selama sintesis protein, salah
satu keuntungan tarik dispersi ketika biotin mengikat tanpa kompensasi dari tolakan
pertukaran. Besarnya efek ini meningkat dengan besar "kepadatan atom" baik di
biotin, dengan struktur bisiklik dan di streptavidin, dengan empat residu triptofan nya.
Dengan demikian, aspek-aspek kunci dalam biotin ini ketat mengikat dengan (strept)
avidin adalah preorganization yang dan kepadatan atom tinggi dari protein aktif(54).
Baru-baru ini, Dixit dan Chipot ( 55 ) telah memeriksa kembali masalah ini,
menggunakan kekuatan power dari komputer modern konfigurasi sampling. hasil
selanjutnya baik sesuai dengan eksperimen dan menawarkan paradigma modern
untuk bagaimana konvergensi dari simulasi ini dapat dipantau.
6.2 Dihydrofolate reductase - Trimethoprim
Sebuah

contoh

klasik

dari

obat

yang

bekerja

dengan

spesies-

penghambatan protein spesifik adalah trimethoprim ( TMP ) . Karena obat ini

berikatan dengan bakteri dihydrofolate reductase ( DHFR ) ~ 104 lebih erat daripada
enzim mamalia, di mana ada konsentrasi terapeutik obat dapat digunakan sebagai
antibakteri dengan konsekuensi merusak sedikit untuk mamalia sebuah tuan rumah .

DHFR adalah salah stu contoh di mana seseorang memiliki struktur pecah
kristal X - ray enzim protein kompleks untuk kedua bakteri dan mamalia. Matthews et
al. ( 56 ) telah menyarankan bahwa itu adalah ikatan hidrogen kunci yang melibatkan
pirimidin cincin TMP, yang hadir dalam bakteri tetapi tidak enzim kompleks mamalia,
yang bertanggung jawab untuk selektivitas. ini belum definitif ditetapkan dengan
carboxyclic analog, tapi analog jelas telah menunjukkan peran penting dari tiga
kelompok metoksi TMP dalam menyebabkan spesies selektivitas. Sebagai contoh,
analog TMP tanpa tiga OCH3, memiliki preferensi yang mengikat bagi kelompok
bakteri enzim hanya ~ 10.
Kuyper ( 57 ) telah menganalisis struktur kompleks bakteri dan mamalia dan
menyarankan bahwa oksigen dari kelompok -OCH 3 memainkan peran kunci dalam
selektivitas spesies. metoksi oksigen secara lebih mudah larut atau menguap atau
bereaksi juga bisa pada bakteri daripada mamalia. Dengan demikian, karena
oksigen tidak dari ikatan hidrogen ke enzim kompleks di salah satu kompleks,
hukuman desolvation oksigen adalah lebih kecil dalam enzim bakteri dan tidak
sebagai hydrophobic 1 dispersion ekstensif membatalkan efek menguntungkan pada
pengikatan metoksi yang kelompok metil . Penafsiran ini didukung dengan fakta
bahwa mengganti -OCH3 dengan CH2CH3, membuat molekul kurang selektif;
Seperti analog mengikat hanya sedikit lebih baik untuk bakteri DHFR tetapi secara
signifikan lebih baik untuk mamalia DHFR ( 58.591).
Jumlah energi bebas/molekul dinamis memiliki dan akan terus memberikan
wawasan menarik ke dalam spesies selektif DHFR-TMP.
6.3 nukleotida lntercalator
Karena satu dari dua contoh telah mempunyai tekanan interaksi molekul
protein kecil, kita beralih ke interaksi molekul asam nukleat kecil untuk contoh
terakhir. Ada banyak studi eksperimental dari "intercalation" dari datar, pewarna
planar ke untaian ganda DNA dan polinukleotida lainnya.
Fleksibilitas dari tulang punggung gula-fosfat memungkinkan intercalation
menjadi terjepit antara nukleotida dengan sedikit relatif "Strain." Interaksi dengan
polinukleotida telah dipelajari oleh berbagai intercalators dengan teknik fisika.
Kekuatan pendorong utama menjadi hidrofobik, seperti aktinomisin, di mana
kekuatan pendorong adalah sebagai AS"(57), atau dapat mengandung kontribusi
besar dari efek elektrostatik, seperti di etidium bromida dan analog adriamycin, di

mana kekuatan pendorong untuk asosiasi adalah AH" (60) (Tabel 4.6). Kedua
molekul telah mengikat Asosiasi konstanta K as untuk DNA sekitar l06. Peran dispersi
mengikat tidak jelas di ini titik, tetapi mungkin akan sangat penting juga (13). Seperti
disebutkan di atas, kemampuan obat ini untuk mengganggu replikasi DNA
tampaknya terkait untuk tingkat mereka disosiasi k r, dari DNA bukan untuk hubungan
konstan K mereka,. Muller dan Crothers (2) menunjukkan bahwa kedua aktinomisin
dan actinornine memiliki nilai-nilai Kas, mirip DNA, tapi memiliki banyak kr kecil, dan
pengaruh yang jauh lebih besar pada tingkat replikasi DNA.
7. Kesimpulan
Contoh-contoh di atas menggambarkan kemungkinan alami dari ikatan
reseptor-obat. Tampaknya hidrofobik dan dispersi, mengikat, melakukan sebuah
kontribusi substansi dengan ikatan amnity. Namun kami telah mencatat beberapa
kasus ( misalnya, kelompok ureido di biotin dan interkalasi dari kelompok bermuatan
positif ke DNA) mungkin ada yang penting, polar atau penggerak penting untuk
ikatan. Sekali lagi untuk memastikan apakah ini kontribusi polar berasal dari
membebaskan air atau interaksi langsung, tetapi mereka tampaknya berkontribusi
dalam mode untuk kekuatan pendorong, untuk menandakan asosiasi menjadi
penting dalam menentukan spesifitas Biologi.

Pelajaran untuk kimia obat mencoba untuk merancang obat untuk

memaksimalkan asosiasi reseptor obat termasuk
berikut :
1. fleksibilitas konformasi dapat menurunkan konstanta asosiasi dalam lugas, cara
yang dapat diprediksi .
2. efek hidrofobik biasanya memberikan kontribusi yang signifikan asosiasi reseptorobat , tetapi kita juga harus mempertimbangkan kemungkinan tertentu polar dan
interaksi ionik .

3. Preorganization dari reseptor atau ligan adalah kunci untuk memperoleh

elektrostatik optimal atau interaksi van der Waals .
Kami telah mencoba untuk memberikan contoh dalam hal ini kedua
argumen kualitatif bahwa penting untuk memahami protein ligan atau interaksi
ligan - DNA dan beberapa tipe hasil numerik yang timbul dari percobaan komputer.
Memahami interaksi ini adalah kunci desain rasional inhibitor, dan dibantu
pendekatan komputer semakin banyak digunakan untuk layar perpustakaan dari
penghambat potensial dan menyarankan perbaikan untuk memimpin senyawa ( 61 ).
Meningkatkan sebagai medan gaya dan metode pengambilan sampel dan komputer
menjadi terus lebih kuat, penggunaan praktis metode seperti ini harus meningkatkan
juga.
Catatan Penulis
Peter Kollman meninggal mendadak pada bulan Mei, 2001. Dia telah menulis artikel
tentang " "Drug-Target Binding Forces" untuk Kelima Edition seri ini . Revisi ini dan
ekstensi untuk Petrus didasarkan terutama pada Edition Keenam tulisan , dan
didedikasikan untuk memori .
Referensi
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.

14.
15.
16.
17.

P. Atkins, Physical Chemistry, 4th ed., W. H.Freeman, New York, 1990.

W. Muller and D. Crothers, J. Mol. Biol., 35,251(1968).
K. Kitaura and K. Morokuma, Int. J. Quant.Chem., 10,325 (1976).
J. C. G. M. van Duijnevelt-van der Rijdt and F. B. van Duijneveldt, J. Am. Chem. Soc., 93, 5644
(1971).
J. Hirschfelder, C. Curtiss, and R. Bird, Molecular Theory of Gases and Liquids, Wiley, New
York, 1954.
R. H. Margenau and N. Kestner, Theory of Intermolecular Forces, 2nd ed., Pergamon Press,
Oxford, 1971.
H. Umeyama and K. Morokuma, J. Am. Chem. Soc., 99, 1316 (1977).
R. Lefevre, Adv. Phys. Org. Chem., 3, 1 (1965).
H. Umeyama and K. Morokuma, J. Am. Chem. Soc., 98,4400 (1976).
P. Kollman and L. C. Allen, Chem. Rev., 72,283 (1972).
M. Hanna, J. Am. Chem. Soc., 90,285 (1968); R. Lefevre, D. V. Radford, and P. Stiles, J. Chem.
Soc. B, 31, 1297 (1968).
M. Karplus and R. Porter, Atoms and Molecules, Benjamin, Menlo Park, CA, 1971.
K. C. Janda, J. C. Hemminger, J. W. Winna, S. E. Novick, S. J. Harris, and W. Klemperer, J.
Chem. Phys., 63,1419 (1975); M. Joesten and L. Schaad, Hydrogen Bonding, Dekker, New
York, 1974; K. Morokuma, S. Iwata, and W. Lathan in R. Daubel and B. Pullman, Eds., !Fhe
World of Quantum Chemistry, D. Reidel, Dordrecht, Holland, 1974, p. 277.
P. Kollman. J. Am. Chem. Soc., 99,4875 (1977).
G. E. Bacon, N. A. Curry, and S. A. Wilson, Proc. R. Soc. Ser. A, 279,98 (1964).
S. J. Weiner, P. A. Kollman, D. A. Case, U. C. Singh, C. Ghio, G. Alagona, S. Profeta, and P.
Weiner, J. her. Chem. Soc., 106, 765 (1984).
A. McCammon and S. Harvey, Molecular Dynamic of Proteins and Nucleic Acids, Cambridge
University Press, Cambridge, UK, 1987.

18. U. Bukert and N. L. Allinger, Molecular Mechanic, American Chemical Society, Washington, DC,
1982.
19. W. D. Cornell, P. Cieplak, C. I. Bayly, I. R. Gould, K. M. Merz Jr., D. M. Ferguson, D. C.
Spellmeyer, T. Fox, J. W. Caldwell, and P. A. Kollman, J. Am. Chem. Soc., 117,5179 (1995).
20. A. D. MacKerell Jr., D. Bashford, M. Bellott, R. L. Dunback Jr., J. D. Evanseck, M. J. Field, S.
Fischer, J. Gao, H. Guo, S. Ha, D. Joseph-Mc- Carthy, L. Kuchnir, K. Kuczera, F. T. K. Lau, C.
Mattos, S. Michnick, T. Ngo, D. T. Nguyen, B. Prodhom, W. E. Reiher 111, B. Roux, M.
Schlenkrich, J. C. Smith, R. Stote, J. Straub, M. Watanabe, J. Wirkiewicz-Kuczera, D. Yin, and
M. Karplus. J. Phys. Chem. B, 102,3586 (1998).
21. W. L. Jorgensen, J. Chandrasekhar, J. Madura,R. W. Impey, and M. L. Klein, J. Chem. Phys.,
79,926 (1983).
22. H. J. C. Berendsen, J. R. Giegera, and T. Straatsma, J. Phys. Chem., 91, 6269 (1987).
23. D. L. Veenstra, D. M. Ferguson, and P. A. Kollman, J. Comput. Chem., 8,971 (1992).
24. J. Pirssette and E. Kochanski, J. Am. Chem. SOC.1, 00,6609 (1978).
25. W. L. Jorgensen and J. Tirado-Rives, J. Am. Chem. Soc., 110,1657 (1988); W. L. Jorgensen, D.
S. Maxwell, and J. Tirado-Rives, J. Am. Chern. Soc., 118,11225 (1996); G. Kaminski and W. L.
Jorgensen, J. Phys. Chem., 100, 18010 (1996); T. Fox and P. A. Kollman, J. Phys. Chem. B,
102,8070 (1998).
26. E. C. Meng, P. Cieplak, J. W. Caldwell, and P. A. Kollman, J. Am. Chem. Soc., 116,12061 (1994).
27. J. W. Caldwell and P. A. Kollman, J. Am. Chem. SOC.1, 17,4177 (1995).
28. J. W. Caldwell and P. A. Kollman, J. Phys. Chem., 99, 6208 (1995).
29. Y. Sun, J. W. Caldwell, and P. A. Kollman, J. Phys. Chem., 99, 10081 (1995).
30. R. W. Dixon and P. A. Kollman, J. Comput. Chem., 18, 1632 (1997).
31. D. M. York, A. Wlodawer, L. Petersen, and T. A. Darden, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 8715
(1994).
32. T. E. CheathamIII, J. L. Miller, T. Fox, T. A. Darden, and P. A. Kollman, J. Am. Chem. Soc.,
117,4193 (1995).
33. N. Davidson, Statistical Mechanics, McGraw- Hill, New York, 1962; M. I. Page and W. P. Jencks,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 68, 1678 (1971).
34. C. Hansch, Biological Correlations-The Hansch Approach, ACS, Washington, DCJ973.
35. W. Kauzmann, Adu. Protein Chem., 14, 1 (1975); C. Tanford, The Hydrophobic Effect, Wiley,
New York, 1973.
36. W. Jencks, Catalysis in Chemistry and Enzymology, McGraw-Hill, New York, 1969. K. Dill,
Biochemistry, 29, 7133 (1990).
37. W. Jorgensen, J. K. Buckner, S. Boudon, and J. Tirado-Rives, J. Chem. Phys., 89, 3742 (1988).
38. L. X. Dang, J. Rice, and P. Kollman, J. Chem. Phys., 93,7528 (1990).
39. W. Jorgensen, J. Amer. Chem. Soc., 111, 3770 (1989).
40. J. Timko, S. Moore, D. Walba, P. Hiberty, and D. Cram, J. Am. Chem. Soc., 99,4207 (1977).
41. D. Aue, H. Webb, and M. Bowers, J. Am. Chem. SOC.3, 1,318 (1976).
42. J. Kirkwood, J. Chem. Phys., 3, 300 (1935); R. Zwanzig, J. Chem. Phys., 22, 1420 (1954).
43. J. P. M. Postma, H. J. C. Berendsen, and J. R. Houk, Faraday Symp. Chem. Soc., 17, 55 (1982).
44. W. Jorgensen and C. Ravimohan, J. Chem. Phys., 83,3050 (1985).
45. B. L. Tembe and J. A. McCammon, J. Comput. Chem., 8,281 (1984).
46. A. Warshel, J. Phys. Chern., 86,2218 (1982).
47. D. L. Beveridge and M. Mezei, Annu. Reu. Biophys. Chem., 18,431 (1989).
48. P. A. Kollman, Chem. Rev., 93,2395 (1993).
49. N. Green, Biochem. J., 101,774 (1966).
50. P. C. Weber, J. J. Ohlendorf, and F. R. Salemne, Science, 243,85 (1989). Y. Sun, D. Spellmeyer,
D. Pearlman, and P. Kollman, J. Amer. Chem. Soc., 114, 6798 (1992).
51. B. C. Rao and U. C. Singh, J. Amer. Chem. Soc., 111, 3125 (1989); B. C. Rao and U. C. Singh,
J. Amer. Chem. Soc., 112, 3803 (1990).
52. S. Miyamoto and P. Kollman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 8402 (1993); S. Miyarnoto and P.
Kollman, Proteins, 16,226 (1993). .
53. S. B. Dixit and C. Chipot, J. Phys. Chern. A, 105, 9795 (2001); B. Kuhn and P. A. Kollman, J. Am.
Chem. Soc., 122, 3909 (2000).
54. D. Matthews, J. Bolin, J. Burridge, D. Filman, K. Volz, B. Kaufman, C. Beddell, J. Champness, D.
Stammers, and J. Kraut, J. Biol. Chem., 260, 381 (1985).
56. L. Kuyper in C. Bugg and S. Ealick, Eds., Crystallographic and Molecular Modeling in Drug
Design, Springer-Verlag, NY, 1989, pp. 56-79. S. Fleischman and C. L. Brooks, Proteins, 7,52
(1990); C. L. Brooks and S. Fleischman, J. Amer. Chem. Soc., 112,3307 (1990).

57. J. J. McDonald and C. L. Brooks, J. Amer. Chem. Soc., 113, 2295 (1991); J. J. McDonald and C.
L. Brooks, J. her. Chem. Soc., 114, 2062 (1992).
58. F. Quadrifoglio and V. Crescenzi, Biophys. Chem., 1, 319 (1974); F. Quadrifoglio and V.
Crescenzi, Biophys. Chem., 2, 64 (1974).
59. T. J. A. Ewing, S. Makino, A. G. Skillman, and I. D. Kuntz, J. Comput. AidedMol. Des., 15,411
(2001).