Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199

www.bba-direct.com

Metabolisme dan fungsi koenzim Q

Mikael Turunen a, b, Jerker Olsson c, Gustav Dallner Sebuah,*

Sebuah Departemen Biokimia dan Biofisika, Stockholm University, Arrhenius Laboratorium Ilmu Pengetahuan Alam, SE-106 91 Stockholm, Swedia
b The Rolf Luft Pusat Penelitian Diabetes, Departemen Molecular Medicine, Karolinska Institutet, Rumah Sakit Karolinska, SE-171 76 Stockholm, Swedia
c Departemen Laboratorium Kedokteran, Divisi Patologi, Karolinska Institutet, Rumah Sakit Huddinge University, SE-141 86 Stockholm, Swedia

Menerima Juli 2003 18; menerima dalam bentuk direvisi 10 November 2003; diterima 19 November 2003

Abstrak

Koenzim Q (coq) hadir di semua sel dan membran dan di samping menjadi anggota dari rantai pernapasan mitokondria memiliki juga beberapa fungsi lain yang sangat penting untuk metabolisme sel. Ulasan ini merangkum temuan

yang tersedia untuk hari mengenai distribusi coq, biosintesis, modifikasi peraturan dan partisipasi dalam metabolisme sel. Ada sejumlah indikasi bahwa lipid ini tidak selalu berfungsi dengan kehadiran langsung di lokasi aksi, tetapi juga

menggunakan misalnya reseptor modifikasi ekspresi, mekanisme transduksi sinyal dan tindakan melalui metabolitnya. Biosintesis coq dipelajari dengan sangat rinci pada bakteri dan ragi tetapi hanya sampai batas tertentu dalam jaringan

hewan dan karena itu informasi yang tersedia terbatas. Namun, diketahui bahwa coq adalah terkotak dalam sel dengan beberapa situs biosintesis, kerusakan dan regulasi yang merupakan dasar spesialisasi fungsional. Beberapa

mekanisme peraturan mengenai jumlah dan biosintesis ditetapkan dan faktor transkripsi nuklir sebagian diidentifikasi dalam proses ini. Menggunakan ligan sesuai reseptor nuklir tingkat biosintesis dapat ditingkatkan dalam sistem

eksperimental yang meningkatkan kemungkinan peningkatan regulasi obat-induced dari lipid defisiensi. Selama kondisi penuaan dan patofisiologi konsentrasi jaringan coq dimodifikasi yang mempengaruhi fungsi sel. Dalam hal ini tingkat

gangguan tergantung pada localizaion dan distribusi modifikasi dari lipid pada tingkat seluler dan membran. breakdown dan regulasi yang merupakan dasar spesialisasi fungsional. Beberapa mekanisme peraturan mengenai jumlah dan

biosintesis ditetapkan dan faktor transkripsi nuklir sebagian diidentifikasi dalam proses ini. Menggunakan ligan sesuai reseptor nuklir tingkat biosintesis dapat ditingkatkan dalam sistem eksperimental yang meningkatkan kemungkinan

peningkatan regulasi obat-induced dari lipid defisiensi. Selama kondisi penuaan dan patofisiologi konsentrasi jaringan coq dimodifikasi yang mempengaruhi fungsi sel. Dalam hal ini tingkat gangguan tergantung pada localizaion dan

distribusi modifikasi dari lipid pada tingkat seluler dan membran. breakdown dan regulasi yang merupakan dasar spesialisasi fungsional. Beberapa mekanisme peraturan mengenai jumlah dan biosintesis ditetapkan dan faktor transkripsi

nuklir sebagian diidentifikasi dalam proses ini. Menggunakan ligan sesuai reseptor nuklir tingkat biosintesis dapat ditingkatkan dalam sistem eksperimental yang meningkatkan kemungkinan peningkatan regulasi obat-induced dari lipid

defisiensi. Selama kondisi penuaan dan patofisiologi konsentrasi jaringan coq dimodifikasi yang mempengaruhi fungsi sel. Dalam hal ini tingkat gangguan tergantung pada localizaion dan distribusi modifikasi dari lipid pada tingkat seluler dan membran. Beberap

D 2003 Elsevier-undang.

Kata kunci: Koenzim Q; antioksidan; jalur mevalonate; penuaan; Penyakit kardiovaskular

Koenzim Q (coq) diisolasi dan ditandai dengan Festenstein et al. pada
tahun 1955 [1] dan didirikan pada tahun 1957 oleh Derek et al. [2] bahwa
senyawa ini berfungsi sebagai anggota dari rantai pernapasan mitokondria.
Serigala et al.
[3] ditentukan struktur yang kompleks pada tahun 1958. coq ditemukan
untuk menjadi lipid yang tidak biasa sejak redoks cincin benzokuinon aktif
terhubung ke rantai samping isoprenoid panjang, memerlukan penempatan
tertentu dalam membran biologis. Pada saat ini hanya fungsi redoks lipid ini
dipelajari sementara fungsinya sebagai antioksidan diselidiki terutama
selama 15 tahun terakhir. Pada periode awal, konsep distribusi coq dan
sintesis ini disebabkan secara eksklusif pada membran mitokondria bagian
dalam. Ini tampaknya masuk akal karena fungsi hanya dikenal pada saat
ini bolak elektron dari kompleks I dan II untuk kompleks III dalam sistem
transfer elektron mitokondria.
Selama tahun 1960 peran wajib coq dalam rantai pernapasan
dibuktikan dengan beberapa fakta, seperti penipisan dan reincorporation
dari lipid menjadi partikel submitochondrial menyebabkan inaktivasi dan
reaktivasi dari NADH dan kegiatan dehydrogenas suksinat [4] . Pada tahun
1975 Mitchell [5] diusulkan siklus Q protonmotive, siklik transfer elektron
jalur melalui kompleks III yang melibatkan ubisemiquinone, proposal yang
berlaku umum. Peran coq dalam rantai pernapasan mitokondria dan terkait
fosforilasi oksidatif dipelajari dalam rincian besar oleh banyak peneliti dan
tidak dibahas di sini. Tersedia ulasan yang baru-baru ini dan sangat baik
tentang subjek ini yang dianjurkan untuk berkonsultasi [6-9] .

1. Fungsi coq

Selain peran sentral dalam rantai pernapasan mitokondria, coq

* Penulis yang sesuai. Tel .: + 46-8-674-78-26; fax: + 46-8-15-36-79.
Alamat email: mikael.turunen@molmed.ki.se (M. Turunen), jerker.olsson@labmed.ki.se sekarang terlibat dalam sejumlah aspek metabolisme seluler dan kita dapat
(J. Olsson), gustav@dbb.su.se (G. Dallner). berharap bahwa

0005-2736 / $ - melihat hal depan D 2003 Elsevier-undang. doi: 10,1016 /

j.bbamem.2003.11.012
172 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199

Tabel 1 heptana dan pemulihan kegiatan dengan penambahan coq

Fungsi dari koenzim Q
[15] . Beberapa akseptor elektron terminal telah diusulkan, seperti molekul
. Partisipasi sebagai pembawa elektron dalam rantai pernapasan mitokondria
oksigen, disulfida protein atau radikal ascorbyl [15-17] .
. Partisipasi dalam transpor elektron ekstra-mitokondria (PLM Sebuah, lisosom)
. Endogen disintesis, antioksidan larut lipid
. Peraturan mitokondria permeabilitas pori-pori transisi Fungsi NOX diusulkan untuk berhubungan dengan kontrol
. Diperlukan untuk aktivasi protein uncoupling mitokondria pertumbuhan sel dan diferensiasi serta mempertahankan askorbat
. Peraturan sifat fisikokimia membran ekstraseluler dalam bentuk berkurang [18,19] . Kemungkinan lain adalah
. Modulasi dari jumlah h 2-integrin pada permukaan monosit darah
bahwa NOX CoQ-dependent yang terlibat dalam regulasi rasio NAD + /
NADH sitosol. Bahkan, Larm et al. [20] dan Lawen et al. [21] menunjukkan
. Peningkatan disfungsi endotel (mungkin dengan meningkatkan oksida nitrogen)
bahwa U 0 sel, kurang DNA mitokondria, menumpuk NADH sebagai akibat
. Oksidasi sulfida (dalam ragi) dari produksi glikolitik dari ATP dan bahwa sistem plasma membran
. Pengenalan ikatan disulfida (pada bakteri) oksidoreduktase mampu reoxidize NADH dalam sel-sel. Akhirnya, Derek et
Sebuah membran plasma.
al.

beberapa fungsi baru juga akan muncul dalam waktu dekat [22] diusulkan lagi dua fungsi untuk coq di membran plasma sistem transfer
(Tabel 1) . elektron. Pertama, negara redoks coq dapat bertindak untuk mengontrol
kinase tirosin dengan cara yang analog dengan yang ditemukan di Escherichia
coli [ 23] . Kedua, oksidasi semiquinone dalam membran plasma bisa
1.1. Plasma sistem redoks membran
menghasilkan H 2 HAI 2 dan telah menunjukkan bahwa aktivasi generasi
peroksida, dengan misalnya xantin oksidase, menginduksi tyrosine kinase
Membran plasma sel eukariotik mengandung oksidase NADH (NOx)
dan ekspresi gen awal
yang terlibat dalam transfer elektron melintasi membran (Gambar. 1) .
Nama enzim ini diberikan pada periode awal studi, ketika diyakini bahwa
[24,25] .
fungsi enzim adalah oksidasi NADH menambahkan eksternal. Protein NOX
Baru-baru ini juga menyarankan bahwa lisosom mengandung CoQ
bukan protein transmembran tetapi terletak di permukaan luar membran
reduktase NADH-dependent yang terlibat dalam translokasi proton ke
plasma [10] . Hal ini baik hydroquinone (atau NADH) oksidase dan
dalam lumen lisosom [26] . Ternyata, di lokasi ini pengurangan coq terjadi
protein-disulfida-thiol kegiatan pertukaran yang telah terbukti untuk
dalam dua langkah transfer satu elektron berikutnya melibatkan FAD dan
merespon hormon dan faktor pertumbuhan [11,12] . Protein NOX tidak
sitokrom b 5 dengan molekul oksigen sebagai akseptor elektron terminal.
terkait dengan oksidase NADPH ditemukan di neutrofil, yang tidak
Meskipun menarik, penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk
tergantung dari coq [13] . Pada permukaan sitosol, reduktase kuinon hadir
menentukan fungsi lisosom reduktase CoQ-dependent ini.
yang mengkatalisis pengurangan coq di hadapan NADH [14] . Sistem ini
bersama-sama dengan mekanisme enzimatik dibahas dalam Bagian 7
bertanggung jawab untuk regenerasi sel berkurang coq. Partisipasi coq di
transpor elektron membran plasma ditunjukkan oleh fakta bahwa aktivitas
NOX dihambat oleh penghapusan coq dengan 1.2. Antioksidan dan generasi spesies oksigen reaktif (ROS)

Delapan puluh persen dari konsumsi oksigen mamalia yang normal

terjadi pada mitokondria, yang 80% digabungkan untuk produksi ATP [27,28]
. akun ROS selama 1-2% dari

Gambar. 1. Skema representasi dari trans-plasma transpor elektron membran CoQ-dependent. Di sisi sitosol dari membran plasma, reduktase kuinon hadir yang mengurangi coq ke ubiquinol (CoQH 2). CoQH
2 angkutan elektron ke NOX yang mampu mengurangi radikal ascorbyl ekstraseluler (Asc), menghasilkan superoksida (O 2 ), mengurangi O 2 untuk air dan mengurangi disulfida protein. Angka tersebut
diadopsi dari Morre' et al. [317] .
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199
oksigen dikonsumsi oleh mitokondria dan kompartemen ini dianggap
S dan H 2 HAI 2 produc-
sebagai sumber utama O 2
tion dalam sel [29,30] . Kebocoran elektron dari hasil rantai pernapasan
pada 5-10 kali lipat konsentrasi steady-state yang lebih tinggi dari O 2 dalam
matriks mitokondria daripada di sitosol dan nuklir ruang [31] . Pembentukan
mitokondria ROS tergantung pada keadaan respirasi, yaitu di negara
bagian 4, ketika potensial membran mitokondria yang tinggi dan tingkat
ADP rendah, produksi ROS tinggi. Dalam keadaan 3, ketika potensial
membran rendah dan konsentrasi ADP tinggi, produksi ROS rendah.
Sumber lain ROS adalah produksi H 2 HAI 2 oleh monoamine oxidase di
mitokondria, berbagai oksidase flavin di peroksisom dan kebocoran
elektron dari sitokrom P-450 di retikulum endoplasma (ER) [32-34] . Radikal
bebas yang terbentuk di dalam sel dapat merusak lipid, protein dan DNA,
konsep yang dikenal sebagai stres oksidatif. peroksidasi lipid adalah jauh
proses yang paling banyak dipelajari dan inisiasi terjadi dengan abstraksi
dari atom hidrogen dari kelompok metilen dari asam lemak tak jenuh ganda
(PUFA). Hasil peroksidasi lipid adalah karbon-berpusat radikal bebas,
peroxyl radikal, hidroperoksida lipid, alkoxyl radikal dan degradasi
hidrokarbon, alkohol, eter, epoksida dan aldehida. Aldehid yang terbentuk
relatif berumur panjang dan karena itu dapat berdifusi jarak yang lebih jauh
dari situs mereka asal dari radikal bebas. Karena mereka juga dapat
bereaksi dengan makromolekul, mereka lebih berkontribusi pada
kerusakan yang disebabkan oleh peroksidasi lipid. Sebuah mekanisme
pertahanan sekunder yang melibatkan fosfolipase A 2 menghilangkan asam
lemak peroxidized yang dapat diganti dengan asam lemak baru [35] . Jika
asam lemak dihapus tidak diganti sepenuhnya, lysophospholipid
membentuk bertindak sebagai deterjen dan kerusakan membran. sistem
pertahanan lainnya adalah peroksidase glutation, terutama glutation
peroksidase phosphohydrolipid, yang mengais yang hidroperoksida lipid
yang terbentuk selama peroksidasi lipid [36] .
oksidasi protein biasanya terjadi pada residu asam amino tertentu dari
protein tertentu. Meskipun beberapa asam amino lebih rentan terhadap
oksidasi daripada yang lain, selektivitas serangan memulai dikaitkan
dengan logam transisi protein-terikat yang bereaksi dengan '' lemah ROS ''
dan membentuk radikal hidroksil di situs logam-mengikat [37,38] . Abstraksi
berikutnya dari atom hidrogen dan pembentukan radikal peroxyl dan
hidroperoksida mirip dengan peroksidasi lipid. Propagasi dapat terjadi
dalam protein, untuk protein lain atau lipid. Oksidasi protein membran juga
dapat terjadi dengan lipid yang diturunkan radikal bebas [39] . protein
teroksidasi diakui oleh protease spesifik dan benar-benar terdegradasi
menjadi asam amino. Dengan demikian, penggantian oleh de novo sintesis
protein adalah satu-satunya mekanisme perbaikan [40,41] . oksidasi DNA
oleh ROS diyakini bergantung pada logam transisi dalam cara yang mirip
dengan oksidasi protein
[42] . Karena produksi yang relatif tinggi ROS di mitokondria, kurangnya
histon pelindung dan keterbatasan kemampuan perbaikan, DNA mitokondria
memiliki sekitar 10 kali lipat kerusakan oksidatif lebih tinggi dari DNA nuklir [43]
. DNA teroksidasi
173
diperbaiki oleh dua mekanisme enzimatik, penghapusan dan penggantian
berikutnya dari deoksiribonukleotida teroksidasi tunggal dan / atau eksisi
25-32 nukleotida oligomer panjang basa teroksidasi yang digantikan oleh
polimerase DNA dan kemudian disegel oleh ligase DNA [44] . Antioksidan
adalah enzim dan agen nonenzimatik yang dapat mencegah pembentukan,
atau menghapus ROS. enzim antioksidan termasuk superoksida dismutase
dan berbagai peroksidase seperti glutation peroksidase, katalase,
reduktase thioredoxin dan peroxiredoxin [45,46] . agen nonenzimatik
termasuk vitamin C dan E, karotenoid, glutathione, Sebuah- lipoic acid,
flavanoids dan bentuk tereduksi coq (CoQH 2) bahwa semua bergantung
pada mekanisme regenerasi dalam sel.
CoQH 2 awalnya dijelaskan untuk menghambat peroksidasi lipid in vitro
menggunakan partikel submitochondrial [47,48] . Sekarang mapan yang
CoQH 2 mampu mencegah peroksidasi lipid di sebagian besar membran
subselular [49] . lipid memainkan peran penting sebagai antioksidan juga
dalam sirkulasi
[50,51] . Sejak CoQH 2 teroksidasi selama peroksidasi lipid, regenerasi reduktif
merupakan syarat untuk berpartisipasi dalam reaksi antioksidan. mitokondria
CoQH 2 secara efisien diregenerasi dengan rantai pernapasan dan biasanya
disimpan dalam keadaan yang sangat berkurang [52] . Karena akan dibahas
kemudian (Bagian 7), sel memiliki sistem yang efektif untuk mengurangi coq di
semua lokasi intraseluler. Studi dilakukan pada mekanisme aksinya
menunjukkan bahwa CoQH 2 tindakan dengan mempengaruhi proses inisiasi dan
mencegah pembentukan radikal peroxyl lipid (LOO) sementara tindakan vitamin
E dengan pendinginan radikal ini (Gambar. 2) [53] . Tampaknya CoQH bahwa 2 mengurangi
pemulai perferryl radikal dengan pembentukan ubisemiquinone dan H 2 HAI 2. Hal
ini juga mungkin bahwa hal itu menghilangkan LOO langsung; Selanjutnya,
ditetapkan bahwa CoQH 2
meregenerasi vitamin E dari Sebuah- tocopheroxyl radikal. Ini tampaknya
disukai dibandingkan dengan alternatif, yang merupakan regenerasi oleh
askorbat. kelarutan lipid, regenerasi terus menerus efisien dan keterlibatan
keduanya dalam inisiasi dan propagasi langkah peroksidasi lipid
menjelaskan mengapa coq dianggap sebagai antioksidan yang sangat
efisien terhadap radikal diproduksi di membran biologis. Bahkan, tampak
bahwa antioksidan ini jauh lebih efisien daripada vitamin E [54] .
Ketika liposom fosfatidilkolin dioksidasi dengan inisiator radikal yang
larut dalam air di hadapan askorbat,
Sebuah- tokoferol ( Sebuah- T) dan coq antioksidan dikonsumsi dalam urutan:
askorbat-CoQ- Sebuah- T [55] . Ketika inisiator radikal lipidsoluble digunakan,
antioksidan dikonsumsi dalam urutan: CoQ-ascorbate- Sebuah- T. Dengan
demikian, Sebuah- T efisien terhindar dalam kedua kasus dan data kinetik ini
menunjukkan bahwa Sebuah- tocopheroxyl radikal yang terbentuk dikurangi
dengan CoQH 2. Ini efek hemat dari Sebuah- T oleh CoQH 2 juga telah diamati
di low density lipoprotein (LDL) [56,57] . Fakta bahwa fungsi antioksidan
CoQH 2 tidak tergantung pada kehadiran Sebuah- T, terbukti dari fakta bahwa
partikel submitochondrial mengandung coq dilindungi dari peroksidasi lipid
juga dengan tidak adanya Sebuah- T
[58] .
174 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199

Baru-baru ini Echtay et al. [70,71] menunjukkan bahwa coq merupakan

kofaktor wajib untuk fungsi UCP menggunakan UCP1 diekspresikan
bakteri, -2 dan -3 di liposom. liposom ini tidak dapat mengangkut H + dengan
tidak adanya coq dan H + transportasi diaktifkan ketika coq ditambahkan ke
membran dengan adanya asam lemak. Kegiatan CoQ-dirangsang bisa
dihambat oleh penambahan ATP. aktivasi penuh UCPs di vesikel dilarutkan
dicapai dengan coq / rasio fosfolipid dari 1: 300 dan coq / rasio UCP dari
80: 1. Diusulkan bahwa coq berinteraksi dengan UCP dalam bilayer
hidrofobik sejak aktivitas maksimal dicapai dengan CoQ10 dan Coqs
hidrofilik dengan tidak ada atau pendek isoprenoid sisi rantai (0-2
isoprenes) tidak efektif untuk mengaktifkan UCPs (Gambar. 3) [71] . Ia juga
menyarankan bahwa interaksi antara coq dan UCP3 terjadi lebih dekat ke
permukaan membran, karena UCP3 mempertahankan beberapa aktivitas
dengan Coqs hidrofilik. Dengan demikian, coq, tapi tidak ubiquinol, bisa di
aktif cara kurangi H + dari asam lemak dan mengantarkan mereka ke H + kelompok
akseptor dari UCP. Akibatnya, bentuk teroksidasi coq harus hadir dalam
mitokondria untuk aktivasi ini.

Gambar. 2. Tempat aksi coq, vitamin E dan askorbat pada peroksidasi lipid. Singkatan: LH,
asam lemak tak jenuh ganda; OH, radikal hidroksil; Fe 3+ HAI 2 . perferryl radikal; CoQH 2, mengurangi
koenzim Q; CoQH , Semiubiquinone; L, asam lemak karbon-berpusat radikal; LOO, lipid peroxyl
radikal; Vite-OH, vitamin E ( Sebuah- tokoferol); Vite-O, Sebuah- tocopheroxyl radikal; Asc,
askorbat; Asc, ascorbyl radikal; LOOH, lipid hidroperoksida; LipDH, dehidrogenase lipoamide;
TrxR, reduktase thioredoxin; GR, glutathione reduktase.
Oksidasi protein membran juga dapat dicegah dengan CoQH 2 [ 39,59,60] .
oksidasi DNA diukur dengan pembentukan 8hydroxydeoxyguanosine di
mitokondria hati tikus dan istirahat DNA untai dalam limfosit manusia juga
dicegah dengan CoQH 2 administrasi baik in vitro dan in vivo [49,61,62] .
Akhirnya, mengurangi plastoquinone ditemukan di membran kloroplas
tanaman diberikannya suatu aktivitas antioksidan yang sama dengan yang
ditampilkan untuk CoQH 2 [ 63] .
1.4. Mitokondria permeabilitas transisi pori (PTP)
Membran dalam mitokondria memiliki permeabilitas rendah untuk ion
dan zat terlarut dalam rangka untuk memungkinkan konservasi energi
dalam bentuk elektron dan gradien pH lebih membran. Dalam rangka
memfasilitasi transportasi trans-membraneous, membran dalam berisi
sejumlah transporter makromolekul dan saluran ion. Namun, di bawah
akumulasi in vitro dari Ca 2+, mitokondria dapat menjalani peningkatan umum
dari permeabilitas membran dalam, yang dikenal sebagai transisi
permeabilitas. Ini memungkinkan makromolekul dengan ukuran sekitar
1500 Da menyeberangi membran menyebabkan runtuhnya kekuatan
protonmotive,

1.3. protein uncoupling (UCPs)

UCPs terletak di membran mitokondria bagian dalam dan dapat

mentranslokasi H + dari luar ke dalam mitokondria. Dengan demikian, gradien
proton dibangun oleh rantai pernapasan adalah uncoupled dari fosforilasi
oksidatif dan panas daripada energi yang dihasilkan [64-66] . UCPs terjadi
pada banyak sel hewan dan tumbuhan dan membentuk subfamili dari
keluarga pembawa mitokondria. Lima UCPs (1-5 pada manusia) yang dikenal
dan UCP1 adalah jaringan adiposa yang paling baik ditandai, hadir dalam
cokelat di mana ia berpartisipasi dalam thermogenesis [67,68] . Dalam jaringan
lain di mana uncoupling bukan merupakan fitur yang dominan, UCPs terjadi
hanya dalam jumlah kecil. UCP2 dinyatakan dalam sebagian besar jaringan
hewan dan UCP3 dinyatakan yang paling berlimpah di otot rangka manusia [69]
. Selain thermogenesis, UCPs bisa terlibat dalam penindasan radikal oksigen.
Ada juga saran yang mengubah ekspresi UCP bisa berhubungan dengan
Gambar. 3. Usulan peran koenzim Q dalam fungsi UCP. Sebuah proton (H +) disampaikan dari
penyakit manusia, seperti obesitas dan diabetes.
asam lemak (FA-CO 2 H) ke UCP dengan bantuan coq dalam membran mitokondria bagian
dalam. UCP kemudian translocates proton untuk matriks. Angka ini berdasarkan usulan dari
Echtay et al. [71] .
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199 175

gangguan status ionik, kehilangan nukleotida piridin, dan hidrolisis ATP [72] .
The Permeabilisasi membran adalah karena pembukaan sebuah kompleks
mitokondria, PTP. PTP berperilaku seperti saluran tegangan tergantung,
mendukung konformasi tertutup pada potensial membran tinggi dan
konformasi terbuka pada potensial membran rendah. Setelah Ca 2+ akumulasi,
lebih dari 40 kelas faktor yang tidak terkait dapat memodulasi PTP untuk
membuka atau menutup, termasuk potensi mitokondria membran, pH
matriks, siklosporin A, fosfat, teroksidasi glutathione dan nukleotida piridin
berasal dari stres oksidatif. Transisi permeabilitas telah diusulkan untuk
menjadi sebuah acara kunci awal dalam beberapa model apoptosis
menyebabkan aktivasi kaskade caspase melalui pelepasan sitokrom c [ 73] .
Dalam kondisi fisiologis, diperkirakan bahwa PTP berfungsi sebagai Ca
cepat 2+ saluran rilis di mitokondria
[74,75] .
Beberapa analog coq telah terbukti mempengaruhi PTP [76-78] .
Mereka semua mengandung cincin benzokuinon dengan baik tidak ada
atau pendek (0-2 isoprenes) jenuh atau rantai samping tak jenuh dan dapat
dibagi menjadi tiga kelas fungsional; inhibitor, induser dan kuinon aktif yang
melawan efek dari kedua inhibitor dan inducers. Struktur-fungsi korelasi
dari analog ini telah menyarankan bahwa perubahan kecil dalam rantai
samping isoprenoid dapat mengubah inhibitor menjadi inducer dan bahwa
kelompok-kelompok metoksi tidak penting untuk aktivitas [77] . Oleh karena
itu telah menyarankan bahwa kuinon memodulasi PTP melalui situs
pengikatan umum daripada melalui reaksi redoks. CoQ10 tampaknya juga
untuk mencegah pembukaan PTP, karena ditunjukkan dalam sebuah studi
terbaru yang CoQ10 mampu menangkal potensi membran mitokondria
depolarisasi, ATP penipisan, sitokrom c rilis, caspase-9 aktivasi dan
fragmentasi DNA pada keratinosit pada rangsangan apoptosis
[79] . Namun, pembukaan PTP aktual dan mekanisme kerja oleh CoQ10
tidak diteliti dalam penelitian ini.
populasi di usia 90-106 tahun menunjukkan bahwa pada wanita
sitotoksisitas sel NK secara positif terkait dengan konsentrasi CoQ10
plasma [83] .
komponen darah dianggap memainkan peran penting selama
perkembangan aterosklerosis. Monosit awalnya melampirkan dan
menumpuk pada sel-sel endotel yang meliputi dinding arteri dan muncul
sebagai makrofag setelah migrasi [84,85] . Menurut konsep ini, akumulasi
kolesterol teroksidasi dalam makrofag adalah alasan utama untuk
pengembangan plak aterosklerotik. Proses interaksi monosit-endotel
dimediasi oleh beberapa zat dan komponen seluler. Salah satu faktor
utama adalah molekul adhesi, integrin, yang pada stimulasi direkrut ke
permukaan sel [86,87] . Administrasi CoQ10 hasil manusia dalam
penyerapan ke dalam monosit tapi tidak ke granulosit (Tabel 2) [88] .
Menariknya, Sebuah- konten T meningkat pada kedua monosit dan
granulosit. Komposisi asam lemak fosfolipid menampilkan modifikasi yang
sangat selektif, muncul sebagai peningkatan dari kandungan asam
arakidonat. Ketika basal dan stimulasi tingkat h 2integrin CD11b dan
melengkapi reseptor CD35 diselidiki, ekspresi reseptor ini pada permukaan
sel ditemukan berkurang. Sekali lagi, perubahan ini dibatasi hanya untuk
monosit. Efek antiatherogenic CoQ10 didirikan sebelumnya dari studi
tentang apolipoprotein E tikus kekurangan diberi diet tinggi lemak
[89,90] . Hal ini ditunjukkan dalam penyelidikan ini bahwa pada pemberian
coq, selain coq aorta meningkat dan
Sebuah- tingkat T dan konsentrasi menurun dari hidroperoksida dalam lesi
aterosklerotik, ada penurunan yang jelas dari ukuran lesi di seluruh aorta.
Hal ini tidak dapat dikaitkan semata-mata untuk efek antioksidan sejak
beberapa penanda stres oksidatif tidak menurun dalam penelitian ini.
Penurunan faktor adhesi pada pemberian coq diet tampaknya menghambat
perekrutan monosit ke

1.5. Limfosit dan monosit

Meja 2
Efek pada monosit manusia setelah suplementasi koenzim Q
Terisolasi limfosit darah manusia meningkatkan CoQ10 konten
10 minggu pengobatan coq (% 0
beberapa lipatan mereka pada inkubasi dengan liposom yang mengandung minggu)
CoQ10 [61] . Suplementasi subyek manusia dengan 300 mg / hari CoQ10
coq
selama 1 minggu mengangkat kadar lemak dalam limfosit 14-32 pmol / 10 6 sel Plasma 218
[62] . Dalam suplemen vitro terbukti untuk meningkatkan ketahanan DNA sel mononuklear 149

untuk oksidasi peroksida-diinduksi hidrogen tetapi tidak menghambat DNA sel polinuklir 101
Sebuah- tokoferol
pembentukan untai istirahat [61] . Pengayaan in vivo dari CoQ10 dalam
Plasma 108
limfosit ditunjukkan untuk menghambat kerusakan DNA oksidatif dan
sel mononuklear 201
meningkatkan aktivitas enzim perbaikan DNA dalam limfosit ini [62] . Dua sel polinuklir 158
bulan administrasi CoQ10 untuk manusia tampaknya mempengaruhi asam arakidonat dalam sel fosfolipid

distribusi kualitatif sel dengan meningkatkan rasio limfosit T4 / T8 di batas mononuklear 134
CD11b, sel mononuklear Istirahat
yang signifikan [80,81] . Peningkatan jumlah limfosit juga diamati dalam
27
penelitian setelah 3 bulan dari suplementasi CoQ10 makanan pada
dirangsang 58
manusia [82] . Sebuah penyelidikan yang sehat CD35, sel mononuklear Istirahat
38
dirangsang 79

Data diambil dari Turunen et al. [88] .

176 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199

lesi aterosklerosis dan dengan demikian melawan perkembangan penyakit. tabel 4

Koenzim Q, dolichol, kolesterol dan Sebuah- tokoferol dalam organel subselular dari hati tikus
Akibatnya, mekanisme selain perlindungan antioksidan hanya yang terlibat
dalam efek anti-aterogenik dari coq.
organel Coq Dol + Dol-P Kolesterol Sebuah- tokoferol
( SEBUAH g /

mg protein)

1.6. fungsi endotel

amplop nuklir 0,2 0,2 37,5 0.01
mitokondria 1.4 0,09 2.3 0,04
Salah satu peristiwa karakteristik dalam banyak penyakit, seperti membran luar 2.2 0.25 30 0,06
diabetes dan penyakit kardiovaskular, disfungsi endotel pada arteri yang membran bagian 1,9 0,009 5.0 0,04

memiliki konsekuensi serius [91] . Ketika fungsi arteri brakialis diukur mikrosom 0,2 0,4 28 0,07
mikrosom kasar 0,2 0,5 16 0,04
sebagai dilatasi flow-mediated dan gliseril trinitrat-dimediasi dilatasi berikut
mikrosom halus 0,3 0,3 31 0,09
suplementasi diet dengan CoQ10, peningkatan yang cukup besar dari lisosom 1,9 4.7 38 0,18
fungsi endotel diamati [92] . administrasi CoQ10 untuk mengetik 2 pasien membran lisosomal 0,4 0,6 6.1
diabetes juga menurunkan tekanan darah sistolik dan HbA 1c tapi itu tidak vesikel Golgi 2.6 1,7 71 0,48

mengurangi F2-isoprostane [93] . Peningkatan pelepasan endotel oksida peroksisom 0,3 0,8 6.4 0.02
membran plasma 0,7 0,8 128 0.008
nitrat adalah penjelasan yang paling mungkin untuk efek arteri
Coq, koenzim Q; Dol, dolichol; Dol-P, dolichyl fosfat. Data diambil dari rendah et al. [110] , Zhang
menyebabkan dilatasi.
et al. [209] dan Ericsson dan Dallner [301] .

[94] . Spesies utama pada tikus adalah CoQ9 yang bervariasi dari 17
SEBUAH g / g jaringan di paru-paru ke 202 SEBUAH g / g dalam hati [52] . Sekitar 10-20%
2. Distribusi dari total coq pada tikus memiliki 10 isoprenes, CoQ10, dengan pengecualian dari otak,
limpa dan usus di mana 30-40% dari total adalah CoQ10. Dalam manusia spesies utama
2.1. jaringan adalah CoQ10 yang berkisar dari 8 SEBUAH g / g di paru-paru ke 114 SEBUAH g / g
dalam hati. jumlah kecil, 2-7% dari CoQ9, juga ditemukan di semua jaringan manusia.
Coq hadir di semua jaringan dan sel tetapi, secara berat, dalam jumlah Dengan menggunakan ekstraksi yang cepat, partisi dan injeksi langsung dari ekstrak ke
bervariasi (Tabel 3A) . lipid ini juga ditemukan dalam semua fraksi dalam HPLC, adalah mungkin untuk memperkirakan tingkat pengurangan, kemungkinan
lipoprotein terisolasi dari darah manusia besar ada juga in vivo

tabel 3 [95.302] . Hal ini menunjukkan bahwa tingkat negara berkurang sangat tinggi, lebih
(A) Koenzim Q jumlah, jenis dan tingkat pengurangan jaringan manusia dan tikus
pada manusia daripada di tikus, dengan pengecualian paru-paru dan otak. Sistem
mengurangi di berbagai organ, seperti yang dibahas nanti, yang sangat efisien.
Tikus Manusia

CoQ9 CoQ10% CoQ9 CoQ10% Konsentrasi coq bervariasi tidak hanya antar organ yang berbeda tetapi
mengurangi mengurangi
juga antara berbagai sel dan wilayah dari organ yang sama, yang
Jantung 202 17 22 3 114 47 dicontohkan oleh otak sapi di
Ginjal 124 22 42 3 67 73
Tabel 3B [96] . perbedaan Manifold yang jelas antara masing-masing
Hati 131 21 87 2 55 95
daerah, menunjukkan kedua spesialisasi struktural dan fungsional,
Otot 43 3 40 1 40 60
Otak 37 19 27 1 13 23 misalnya struktur histologis dan jumlah mitokondria.
Pankreas 37 3 62 2 33 100
Limpa 23 9 18 1 25 87
paru-paru 17 2 12 1 8 24
2.2. distribusi intraseluler
Thyroidea 44 7 45 1 25 68
Testis 32 5 49 1 11 78
Usus 51 19 67 1 12 93 Semua organel terisolasi pada subfractionation hati mengandung
Usus besar 48 8 52 1 11 83 berbagai jenis lipid jalur mevalonate, meskipun dalam kebanyakan jumlah
kamar jantung 56 5 52 12 59 variabel (Tabel 4) . Jumlah tertinggi coq (secara protein) ditemukan dalam
membran mitokondria luar dan dalam, lisosom dan vesikel Golgi. Dolichol
(B) Koenzim Q jumlah dalam bagian yang berbeda dari otak sapi
diperkaya dalam lisosom andGolgi vesikel sementara kolesterol
CoQ10
menunjukkan karakteristik gradien:! Mikrosom kasar mikrosom halus
korteks temporal 10 lisosom vesikel Golgi membran plasma!!!. vesikel Golgi adalah organel jauh
korteks parietal 15
paling dominan mengenai Sebuah- T pengayaan.
unduk-unduk 6
striatum 25
Medulla oblongata 5
sumsum otak 3 Dalam kebanyakan spesies, satu panjang rantai coq adalah mendominasi dan di

Nilai-nilai yang diberikan dalam SEBUAH g / g jaringan. Data diambil dari berg et al. [52] dan Runquist et al. [96] . sebagian kecil lipid dengan lebih pendek atau rantai samping yang lebih panjang juga

ditemukan. Situasi ini, bagaimanapun, sangat berbeda

 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199
dari yang dolichol yang didistribusikan dalam jaringan sebagai keluarga
polyisoprenoids dengan enam sampai tujuh anggota [97] . Hal itu diusulkan
bahwa heterogenitas coq diperlukan untuk spesialisasi fungsional, seperti
untuk respirasi mitokondria dan untuk tindakan antioksidan [98] .
Pengalaman, bagaimanapun, tidak mendukung spesialisasi tersebut. Dalam
otak tikus di mana sepertiga dari coq memiliki 10 residu isoprena, pola
distribusi identik di berbagai daerah dan juga di organel subselular [99] .
efektivitas untuk melayani sebagai pembawa rantai redoks pernapasan atau
sebagai agen antioksidan tidak dipengaruhi oleh panjang rantai samping
isoprenoid
[100-102] . Setelah pemulihan dari diekstraksi jantung sapi partikel
submitochondrial, baik dengan CoQ9 atau CoQ10 dalam kisaran fisiologis
konsentrasi lipid, tidak ada perbedaan dapat diamati di tingkat generasi
superoksida [103] . Terlepas dari fakta-fakta ini, dalam beberapa kasus jenis
spesies coq sangat penting. Aktivasi UCPs dan regulasi dari PTP
mitokondria memiliki persyaratan selektif [71,78] . Diamati bahwa infeksi
virus mumps sel ganglion dorsal, yang mengandung CoQ9 dan CoQ10,
menyebabkan penurunan lipid ini dan mengakibatkan degenerasi neuronal [104] hati dan muncul dalam organel, dapat untuk sebagian besar dihapus oleh
. Sel-sel bisa diselamatkan oleh penambahan CoQ10 budaya tetapi tidak
dengan penambahan CoQ9.
2.3. lokalisasi intramembranous
Lipid dari jalur mevalonate memiliki lokalisasi intramembranous
berbeda yang memiliki konsekuensi besar terhadap sifat membran. rantai
Polyisoprenoid dari coq, dolichol dan dolichyl-P yang hadir di wilayah
hidrofobik pusat, antara lapisan ganda asam lemak fosfolipid (Gambar. 4)
[105-108] . Mereka mungkin memiliki formasi melingkar dan tiga lipid
menjenuhkan ruang yang tersedia, karena ketebalan membran dianggap
karakteristik dari jenis membran diselidiki. Kelompok-kelompok fungsional
aktif, cincin benzokuinon dari coq dan terfosforilasi Sebuah- isoprena dari
dolichol-P, ternyata permukaan luar atau dalam dari membran tergantung
Gambar. 4. distribusi Intramembraneous lipid jalur mevalonate.
177
pada kebutuhan fungsional. lokalisasi pusat ini dianggap mengacaukan
membran dan hasil dalam fluiditas meningkat dan permeabilitas.
Sebaliknya, komponen membran wajib lainnya, kolesterol, didistribusikan
antara asam lemak pada satu sisi selebaran lipid, sehingga menyebabkan
stabilisasi dengan penurunan fluiditas dan permeabilitas [109] .
Pengaturan ini lipid isoprenoid yang diturunkan memiliki dua
konsekuensi besar. Pertama, semua membran harus jenuh dengan lemak
yang tepat untuk fungsi optimal dan tingkat kejenuhan tergantung pada
organisasi struktural dari jenis membran. Kedua, jika membran kekurangan
dalam isoprenoid, konsekuensi untuk fungsi membran, misalnya fluiditas,
akan merusak. Dalam hal ini, seseorang dapat mengharapkan serapan dari
sumber eksogen sampai batas kejenuhan. Jika serapan terus, kelebihan
lipid harus memiliki distribusi non-membran. Bahkan, lisosom memiliki
kandungan coq dan dolichol yang melebihi beberapa kali lipat isi membran
lainnya. Setelah sonikasi, namun, bagian utama dari konten lipid yang
dilarutkan, termasuk 80% dari coq, [110] . Juga, eksogen coq, diambil oleh
perlakuan mekanik [111] .
2.4. Penghapusan coq dari membran
Ada kemungkinan terbatas untuk mendapatkan sistem in vitro dengan isi coq
yang berbeda dan jumlah lipid netral lainnya. Ekstraksi dengan pelarut organik
yang dipilih, secara istimewa dengan n pentana, adalah salah satu dari sedikit cara
untuk studi tersebut
[4] . Prinsip dari prosedur ini adalah bahwa membran disiapkan dalam media
sukrosa bebas yang diliofilisasi dan berulang kali diekstraksi dengan n pentana.
Setelah itu, sampel diambil secara diseimbangkan dengan n pentana
mengandung berbagai jumlah coq (dan / atau kolesterol, dolichol dan Sebuah- T).
Setelah pengeringan fraksi disuspensi, persiapan dapat digunakan untuk
berbagai pengukuran. Keuntungan besar untuk menggunakan ini
178 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199
Prosedur adalah bahwa hanya lipid netral tetapi tidak fosfolipid atau protein yang
diekstrak dan sebagian besar enzim membran integral yang tidak terdenaturasi,
dan satu dapat menganalisis enzim dan membran properti di hadapan konten coq
yang berbeda sendiri atau bersama-sama dengan lipid netral lainnya [112.113] .
3. Biosintesis
Biosintesis coq telah banyak diteliti pada bakteri dan ragi tetapi hanya
dipelajari secara terbatas pada mamalia. Bagian terminal dari bakteri
biosintesis coq berbeda dari ragi dalam urutan peristiwa sintetis, yaitu di
prokariota modifikasi dari ring setelah lampiran dari hasil rantai samping
melalui dekarboksilasi sebelum hidroksilasi dan metilasi sedangkan pada
eukariota dekarboksilasi terjadi setelah hidroksilasi dan metilasi . Semua COQ
gen diisolasi dari ragi ( COQ1-8) memiliki sinyal penargetan mitokondria
diduga dan tidak ada isoenzim telah diidentifikasi [114] . Namun, coq
ditemukan di semua kompartemen subselular dan, karenanya, transportasi
harus ada dari mitokondria ke membran lainnya. Dalam jaringan mamalia,
hanya dua gen ( COQ3 dan COQ7) telah diisolasi melalui pengakuan saling
melengkapi dengan ragi
[115.116] .
3.1. The mevalonate jalur
The mevalonate jalur terdiri dari reaksi mulai dari asetil koenzim-A
(asetil-CoA) dan berakhir dengan
Gambar. 5. Konversi enzimatik dan kondensasi asetat untuk farnesyl-PP dan biosintesis berikutnya coq, kolesterol dan dolichol. Singkatan: CoA, koenzim A; DMAPP, pyrophophate dimethylallyl; FPP,
pirofosfat farnesyl; GGPP, geanylgeranyl pirofosfat; HMG, 3-hidroksi-3methylglutaryl; 4OH, 4-hidroksi; IPP, isopentenil pirofosfat. enzim kunci yang ditunjukkan dalam italic.
farnesyl pirofosfat (FPP), substrat untuk biosintesis coq, kolesterol, dolichol
dan protein terisoprenilasi (Gambar. 5) [117] . Dengan demikian, konversi
asetil-CoA ke FPP adalah umum untuk semua produk akhir. organisasi ini
tidak biasa karena urutan biosintesis identik selama beberapa lipid dan
satu bisa berharap bahwa produksi satu lipid sangat mempengaruhi
sintesis lipid lainnya. Namun, lipid jalur mevalonat disintesis di tingkat yang
sangat berbeda dan jumlah, yang melibatkan, selain regulasi pusat,
peraturan terminal. Enzim-enzim peraturan mungkin enzim cabang-titik
memanfaatkan FPP. Fakta ini membuat jalur mevalonat yang sangat
kompleks di sel hewan.
Bagian awal dari jalur mevalonate melibatkan kondensasi tiga
asetil-CoA ke 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzim A (HMG-CoA), yang
dimediasi oleh dua enzim, asetoasetil-CoA thiolase dan HMG-CoA sintase.
HMG-CoA reductase kemudian mengubah HMG-CoA ke mevalonate.
Enzim ini telah dipelajari secara ekstensif dan dianggap enzim peraturan
utama dalam biosintesis kolesterol [118] . inhibitor kompetitif efektif enzim
ini, compactin dan mevinolin dan turunannya, yang di dunia barat di antara
obat yang paling umum digunakan [119] . Menariknya, inhibitor ini
menginduksi sintesis reduktase pada tingkat transkripsi dan, sebagai
tambahan, menghambat degradasi enzim [120] . Aksi inhibitor karena itu
mengarah ke aktivitas enzim rendah tetapi jumlah tinggi enzim. Kolesterol
terutama mempengaruhi HMG-CoA reduktase dengan peraturan umpan
balik tapi enzim dipengaruhi oleh banyak mekanisme lain,
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199 179

misalnya, ritme diurnal, hormon dan oksisterol [121.122] . Salah satu faktor
di balik peraturan yang cepat dan reversibel dari enzim ini dapat
inaktivasi-aktivasi ditimbulkan oleh fosforilasi-defosforilasi protein [123] .
Mevalonate selanjutnya terfosforilasi dalam dua langkah oleh kinase
mevalonate dan kinase phosphomevalonate. fosfat mevalonate muncul,
selain intermediet, menjadi regulator proliferasi sel dan sintesis DNA
[124] . Dekarboksilasi dari mevalonate pirofosfat hasil isopentenil pirofosfat
(IPP), yang tidak hanya prekursor FPP tetapi juga blok bangunan utama
dalam biosintesis polyisoprenoid dari dolichol dan rantai sisi coq.
Isomerisasi IPP memberikan dimetilalil pirofosfat yang merupakan
perantara dalam proses biosintesis lipid isoprenoid dan, lebih jauh lagi,
juga berpartisipasi dalam sintesis tRNA isopentenil ser / sec pada posisi enam
dari adenosin (i 6 SEBUAH) [125.126] . Ini isoprenylation tRNA ser /
pirofosfat dan decaprenyl pirofosfat sintesis baik dalam homogenat hati dan
bayam tikus [128.129] . Jika substrat utama untuk trans- prenyltransferase
adalah GPP juga in vivo, itu harus kolam GPP untuk tujuan ini. pengukuran
langsung dari kemungkinan kolam mengenai mevalonate, FPP dan GPP,
bagaimanapun, belum dibuat dan oleh karena pertanyaan ini terjawab.
Selama berbagai kondisi eksperimental seperti puasa, makan kolesterol,
pengobatan dengan cholestyramine atau mevinolin, FPP synthase
dipengaruhi berkoordinasi dengan HMG-CoA sintase dan kegiatan
reduktase HMG-CoA [130] . Bagian utama dari hati FPP synthase hadir
dalam sitoplasma tetapi beberapa kegiatan ditemukan di semua organel
terisolasi [117] . Aktivitas enzimatik di lokasi yang berbeda menunjukkan
respon yang berbeda pada pengobatan tikus dengan induser dan
obat-obatan, yang menunjukkan bahwa enzim dikenakan peraturan
tersendiri tergantung pada lokasi di sitosol, mikrosom, mitokondria atau
peroksisom [131] .

detik diperlukan untuk sintesis selenoprotein efektif.

Farnesyl pirofosfat sintase menggunakan IPP dan isomer dimethylallyl
pyrophophate untuk membuat FPP dengan pembentukan produk
perantara, geranyl pirofosfat (GPP) [127] . Model ini melibatkan kehadiran
GPP hanya sebagai enzim-terikat menengah. Di sisi lain, itu sebelumnya
menemukan bahwa GPP-setidaknya dalam in vitro kondisi-adalah melayani
sebagai prekursor utama di solanesyl
Enzim-enzim berikutnya dalam biosintesis kolesterol, dolichol, coq dan
protein isoprenylation, yaitu squalene synthase, cis prenyltransferase, trans- prenyltransfera
dan transferase farnesyl-protein, dianggap enzim ratelimiting di bagian
terminal dari proses biosintesis mereka. Enzim-enzim biosintesis
isoprenoid dalam jalur mevalonat terkait evolusi erat. Sinar X

tabel 5
gen terisolasi pengkodean enzim yang terlibat dalam biosintesis terminal koenzim Q

Enzim Gene Terisolasi atau kloning dari Referensi

trans- Prenyltransferase COQ1 Saccharomyces cerevisiae [305]

DSP Schizosaccharomyces pombe [306]
ISPB Escherichia coli [307]
Polyfrenyl-4-hydroxybenzoatetransferase COQ2 Saccharomyces cerevisiae [140]
PPT1 Schizosaccharomyces pombe [308]
UBIA Escherichia coli [309]
monooksigenase UBIB Escherichia coli [167]
fungsi yang tidak diketahui COQ4 Saccharomyces cerevisiae [114]
2,3-Dihidroksi-5-polyprenylbenzoate-methyltransferase COQ3 Saccharomyces cerevisiae [149]
Mouse [154]
Tikus [153]
Manusia [115]
UBIG Escherichia coli [150]
fungsi yang tidak diketahui ABC1 / COQ8 Saccharomyces cerevisiae [310]
[166]
dekarboksilase UBID Escherichia coli [311]
UBIX Escherichia coli [312]
C-hidroksilase COQ6 Saccharomyces cerevisiae [165]
UBIH Escherichia coli [313]
C-Methyltransferase COQ5 Saccharomyces cerevisiae [314]
UBIE Escherichia coli [315]
3-Methoxy-6-metil-5-polyfrenyl-benzokuinon-hidroksilase COQ7 / CAT5 Saccharomyces cerevisiae [157]
[158]
Mouse dan Tikus [160]
UBIF Escherichia coli [316]
CLK-1 / COQ7 elegans Caenorhabditis [161]
Mouse [159]
Manusia [163]
[116]
Coq1-8p COQ1-8 elegans Caenorhabditis [184]
180 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199
kristalisasi beberapa enzim yang menggunakan FPP atau turunannya
sebagai substrat memiliki struktur 3D mirip dengan FPP synthase burung [132]
. berfungsi untuk mengikat substrat dan bahwa wilayah yang terletak di
3.2. Terminal bagian dari coq biosintesis
Meskipun gen di bagian terminal dari biosintesis coq telah diklon pada
bakteri dan sampai batas tertentu dalam ragi, masih ada jumlah terbatas
informasi tentang enzim biosintesis dalam jaringan mamalia. Gen sejauh
diidentifikasi sebagai pengkodean enzim dalam sintesis coq diberikan
dalam tabel 5 .
3.2.1. trans-Prenyltransferase, Coq1p
Itu trans- prenyltransferase mengkatalisis kondensasi FPP dengan
beberapa IPP, semua dalam trans konfigurasi, untuk membentuk rantai
isoprenoid panjang. Enzim milik kelas enzim III dalam keluarga
trans-prenyltransferase. Sementara enzim kelas I menghasilkan rantai
isoprenoid pendek dan kelas II menghasilkan menengah dan rantai panjang,
kelas III hanya menghasilkan rantai isoprenoid panjang. Meskipun enzim
rantai pendek (misalnya FPP synthase) telah benar-benar ditandai, enzim
kelas III masih sulit dipahami. Hanya beberapa enzim telah diisolasi, semua
dalam bakteri dan ragi, dan karakterisasi mereka didasarkan pada
penyelamatan pelengkap mutan nol
[133] . Kebanyakan dari mereka membentuk homodimers dan semua memerlukan Mg 2+
untuk kegiatan. Semua kelas berbagi beberapa dilestarikan aspartat kaya
asam urutan motif dan panjang sisi-rantai yang dihasilkan adalah
spesies-spesifik. Contohnya, Saccharomyces cerevisiae membuat CoQ6, E.
coli mensintesis CoQ8 dan tikus dan manusia memproduksi terutama CoQ9
dan CoQ10, masing-masing. spesifisitas ini dipertahankan dalam urutan gen,
karena lintas-ekspresi gen telah menunjukkan bahwa
Gambar. 6. reaksi Terminal dalam biosintesis coq. PPHB: polyfrenyl-4-hydroxybenzoate.
panjang rantai samping diubah saat yang berbeda trans-
gen encoding prenyltransferase dinyatakan [134] . Hal ini diyakini bahwa Mg 2+
sekitar motif yang kaya asam aspartat pertama mengatur panjang rantai
samping yang dihasilkan. Terutama asam amino kelima, hulu motif yang
kaya asam-aspartat pertama, tampaknya menjadi penting. Jika asam amino
ini berubah dari alanin ke asam amino aromatik, polyisoprenoid dihasilkan
digeser dari rantai panjang untuk geranylgeranyl pirofosfat [132] . sebaliknya
juga telah ditunjukkan menggunakan FPP synthase dan geranylgeranyl
pirofosfat sintase [135.136] . Sementara ragi trans- prenyltransferase
dianggap protein mitokondria, mamalia trans- Kegiatan prenyltransferase
sebagian besar ditemukan di UGD, sementara kegiatan lebih rendah
ditemukan di mitokondria, Golgi vesikel dan peroksisom [128] . tikus trans- prenyltransfer
juga memiliki persyaratan untuk kation divalen tapi lebih suka trans- GPP
dan IPP sebagai substrat. Dalam pengukuran vitro dari tikus dan mouse trans-
prenyltransferase telah menunjukkan bahwa aktivitas dapat diinduksi
dengan pemberian induser peroxisomal
[128.137] .
3.2.2. Polyfrenyl-4-hydroxybenzoate transferase, Coq2p
Di bagian terminal dari sintesis coq dua substrat yang diperlukan,
polyfrenyl pirofosfat dan struktur cincin, 4-hydroxybenzoate (Gambar. 6) .
substrat terakhir ini berasal dari tirosin tapi secara teoritis mungkin juga
disimpulkan dari fenilalanin baik oleh hidroksilasi menjadi tirosin atau
dengan transformasi enzimatik mirip dengan molekul tirosin. Intermediet
diberikan dalam Gambar. 5 diproduksi oleh aksi transaminase,
dehidrogenase, dehidratase dan diselesaikan oleh h- oksidasi. Ditemukan
bahwa ini h-
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199 181

oksidasi adalah KCN-sensitif yang diagnostik untuk oksidasi peroxisomal,

tapi lokalisasi biosintesis tidak dianalisis secara rinci [138] . Karena tirosin
adalah asam amino esensial dalam sel-sel hewan, bertentangan dengan
bakteri dan ragi, ketersediaan cincin bisa menjadi pembatas kecepatan
pada sistem in vivo. Pengalaman adalah, bagaimanapun, bahwa substrat
ini adalah lebih pada jaringan dan fakta bahwa 4-hydroxybenzoate adalah
lebih 10 kali lipat dalam urin dibandingkan dengan kebutuhan sehari-hari
untuk coq biosintesis juga mendukung asumsi ini [139] . Sejak
4-hydroxybenzoate adalah produk bakteri umum dalam sistem usus
organisme hewan, adalah mungkin bahwa pasokan ini jauh melebihi
produksi endogen. Langkah kedua di bagian terminal dari coq biosintesis
adalah kondensasi dari polyisoprenoid rantai samping dengan
4hydroxybenzoate (Gambar. 5 dan 6) . Gen encoding
polyfrenyl-4-hydroxybenzoate transferase ( COQ2) adalah kloning dan
ditandai dalam ragi dan E. coli (UBIA),
Gambar. 7. Kemungkinan cincin akseptor di coq biosintesis.

tetapi mamalia COQ2 homolog belum diidentifikasi. meramalkan urutan
asam amino yang ragi dan E. coli gen menunjukkan dua aspartat motif kaya
dilestarikan, yang diyakini mengikat polyfrenyl pirofosfat [140.141] . ragi COQ2
berisi Nterminal mitokondria pemimpin urut khas tetapi aktivitas enzim
mikrosomal hampir setinggi aktivitas mitokondria dan kedua kegiatan ini
tidak hadir dalam coq2
mutan [140] . Itu UBIA gen telah diekspresikan dan dicirikan E. coli, memberikan disimpulkan bahwa S- adenosylmethionine (SAM) adalah donor metil [138] .
pengayaan 3000 kali lipat dalam aktivitas [141] . Enzim tidak dilarutkan oleh
penyangga hipertonik atau deterjen dan terbukti Mg 2 + -
tergantung. Sebuah spektrum yang luas dari isoprenoidnya (GPP, FPP dan
solanesyl-PP) diterima sebagai substrat oleh enzim ini. transferase dapat
dihambat in vitro oleh analog cincin benzoat seperti 4-aminobenzoate dan
4-chlorobenzoate, bagaimanapun, inhibitor ini tidak beroperasi in vivo [142] .
Dalam kultur sel, 4-aminobenzoate bersaing untuk solanesyl-PP dan
terkondensasi dengan polyprenol sementara tidak ada interaksi langsung
terjadi dengan 4chlorobenzoate. Tampaknya -SH kelompok penting untuk
aktivitas transferase sejak 4-hydroxymercuribenzoate adalah
penghambatan. Dalam kegiatan vitro dari enzim tikus ditemukan dalam
vesikel Golgi, tetapi juga di ER, mitokondria dan peroksisom [112,137,143-145,177]memetakan mouse COQ3 ke wilayah proksimal kromosom 4 dan untuk
. Aktivitas enzimatik dapat up-diatur oleh administrasi inducer clofibrate
peroxisomal [137] .
Ada kemungkinan alternatif untuk 4-hydroxybenzoate sebagai akseptor
dari rantai samping polyisoprenoid
(Gambar. 7) . Salah satu usulan adalah bahwa seperti asam lemak, cincin
harus diaktifkan dengan koenzim A untuk berinteraksi dengan rantai
samping [146] . Modifikasi dari cincin yang dianggap sebagai reaksi
sejauh apa catechol- sitosol HAI- methyltransferase kontribusi untuk
berikutnya (hidroksilasi dan metilasi) dapat mendahului reaksi kondensasi [138.144]
. Kemungkinan yang menarik adalah bahwa produk dari metabolisme
katekolamin, asam protocatechuic dan vanillic, yang diganti turunan dari
4-hydroxybenzoate, memenuhi syarat untuk penyelesaian untuk coq.
3.2.3. 2,3-Dihidroksi-5-polyprenylbenzoate-methyltransferase, Coq3p
Ada dua HAI- methylations dalam produksi coq dan enzim yang sama
mungkin mengkatalisis baik (Gambar. 6) . Pada eukariota, yang pertama HAI- metilasi
terjadi setelah polyprenyl4-hydroxybenzoate telah hidroksilasi. Namun, telah
disarankan oleh Kang et al. [147] bahwa dekarboksilasi benar-benar terjadi
sebelum hidroksilasi pertama dan metilasi pada hewan pengerat. Enzim
adalah pertama sebagian dimurnikan dan ditandai dalam ragi dan
Tzagoloff dan Dieckmann terisolasi sembilan kelompok komplementasi
terpisah dalam ragi mengandung mengurangi tingkat coq, yang
menyebabkan identifikasi COQ3 dalam ragi dan UBIG di E. coli [ 148-150] .
urutan asam amino yang diprediksi untuk protein dari COQ3 dan UBIG berisi
empat motif urut yang dilestarikan dalam sebuah keluarga besar enzim
memanfaatkan SAM sebagai donor metil [151.152] . tikus COQ3 cDNAwas
ditemukan oleh kemampuannya untuk menyelamatkan coq biosintesis dalam
ragi
coq3 mutan [153] . Its N-terminus berbagi fitur umum untuk urutan impor
mitokondria. Tikus cDNA telah kemudian telah digunakan untuk
identifikasi cDNA manusia fulllength [115.154] . Menggunakan analog
farnesylated, 2,3-dihidroksi-5-polyfrenyl-1,4-benzoat asam dan
demethylubiquinone, bersama-sama dengan radiolabeled SAM,
disimpulkan bahwa enzim yang sama mungkin bisa melakukan kedua HAI- methylations
dan bahwa Coq3p atau UbiGp diperlukan untuk aktivitas in vitro dalam ragi
dan E. coli [ 155.156] . Kegiatan Coq3p ditemukan dalam mitokondria ragi
dan ekstrak bebas dari E. coli. menggunakan [ 3 H] SAM, kami juga telah
menemukan aktivitas metilasi in vitro dari analog farnesylated (disediakan
oleh CF Clarke, UCLA) di mikrosom hati tikus dan mitokondria. Namun,
bagian utama dari kegiatan ini pulih dari sitosol dan karena itu tidak jelas
kegiatan ini. Catechol- HAI- methyltransferase saham beberapa fitur dengan
Coq3p, karena mereka berdua tergantung pada kation divalen dan
memanfaatkan SAM. Asam amino mereka
182 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199
urutan, bagaimanapun, gagal untuk menunjukkan homologi dengan ragi
COQ3 luar urutan motif untuk SAM mengikat yang dilestarikan untuk
semua enzim SAM-dependent.
3.2.4. 3-Methoxy-6-metil-5-polyfrenyl-benzoquinon-hidroksilase, Coq7p
Yang kedua dari dua gen mamalia diidentifikasi di bagian terminal dari
biosintesis coq adalah COQ7 [ 116] . enzim hydroxylates
3-metoksi-6-metil-5-polyprenylbenzoquinone (demethoxy-ubiquinone)
menghasilkan 2-hydroxyubiquinone [157] . Gen ragi secara independen
diisolasi sebagai CAT5, dan dianggap pengkodean protein yang diperlukan
untuk rilis gen gluconeogenic dari penindasan glukosa [158] . Kemudian
penelitian, bagaimanapun, menunjukkan bahwa gen ini terlibat langsung
dalam coq biosintesis dan bahwa cacat dalam aktivasi gen
gluconeogenetic bisa dikembalikan oleh suplementasi coq [159] . biosintesis
coq di S. coq7 cerevisiae mutan nol dapat dipulihkan dengan pelengkap COQ7
gen dari tikus, manusia atau CLK-1
gen dari C. elegans [ 116.160.161] . Itu CLK-1 mutan menunjukkan awal
penangkapan perkembangan dan kemandulan, dan fenotip ini dapat
diselamatkan oleh sumber makanan coq
[162] . Si tikus CLK-1 mutan terakumulasi demethoxyubiquinone di jantung
dan hati mitokondria. Produk ini redoks aktif dan sebagian dapat
mengimbangi beberapa fungsi pernapasan yang rusak terlihat di C. elegans
CLK-1
mutan [163] . Tampaknya, namun, untuk kapasitas kurangnya sebagai
antioksidan. Itu CLK-1 adalah gen menentukan rentang hidup dan
ditemukan dilestarikan antara eukariota, seperti ragi, tikus dan manusia [161.164] 4. transportasi intraseluler
. Akibatnya, bunga untuk gen ini ditekankan dan fakta bahwa
CLK-1 homolog COQ7 berpartisipasi dalam coq biosintesis memberikan
kemungkinan besar untuk hipotesis mengenai hubungan antara umur dan
metabolisme coq.
Dalam penelitian terbaru menggunakan RNA inteference, delapan gen
sintesis coq ( COQ1-8) diidentifikasi di C. elegans
[184] . Hal itu menunjukkan bahwa tidak hanya CLK-1 tapi semua gen lain
yang penting untuk rentang hidup di C. elegans.
Membungkam percobaan dari gen individu, ada tidak berubah kegiatan
pernapasan mitokondria tetapi produksi superoksida menurun dan umur
diperpanjang.
3.2.5. enzim biosintesis coq lainnya
Ada delapan modifikasi dari cincin benzoat dan hanya dua gen
mamalia yang terisolasi dan enzim mereka sebagian ditandai [115.116] .
Coq3p mengkatalisis dua HAI-
methylations dan coq7p mengkatalisis satu hidroksilasi. Dari lima reaksi
yang tersisa (C-metilasi, dekarboksilasi dan tiga hydroxylations) hanya
beberapa telah ditandai dalam ragi dan bakteri. Itu COQ5 gen telah
dikaitkan dengan C-metilasi dari cincin dan
COQ6 gen disarankan untuk terlibat dalam salah satu hydroxylations [165.311]
. COQ4 dan ABC1 / COQ8 telah diisolasi meskipun fungsi mereka tidak
diketahui
[114.166] . Itu UBIB gen E. coli baru-baru ini diidentifikasi
dan diusulkan untuk terlibat dalam langkah monooxygenase pertama [167] .
Meskipun gen sekarang diidentifikasi, banyak pekerjaan pada biosintesis
coq masih bekerja tidak meyakinkan dan lebih lanjut pada tingkat protein
diperlukan sebelum
COQ gen benar-benar dapat dikaitkan dengan langkah-langkah individu dalam
coq biosintesis. Identifikasi dan karakterisasi langkah-langkah individu,
bagaimanapun, mungkin berubah menjadi lebih sulit dari yang terlihat saat ini.
Studi dari Hsu et al. [168]
telah menetapkan bahwa urutan utama coq sintesis enzim, produk dari COQ3
- COQ8, diselenggarakan di kompleks multi-subunit dalam ragi. Akibatnya,
coq individu nol mutan tidak selalu menghasilkan menengah yang tepat
yang dapat digunakan baik untuk identifikasi dan sebagai substrat dalam
studi enzimatik, sejak kehadiran semua polipeptida mungkin diperlukan
untuk fungsi yang tepat dan stabilitas kompleks. Bahkan, berbeda mutan
ragi coq ( coq3 - coq8) gagal untuk menghasilkan coq dan mereka semua
menumpuk terutama atau secara eksklusif asam
3-hexaprenyl-4hydroxybenzoic. senyawa ini adalah produk dari protein
dikendalikan oleh COQ2 gen, yang sejajar dengan Coq1p dengan tidak
berpartisipasi dalam kompleks. Tampaknya mungkin bahwa pada hewan
jaringan-jaringan organisasi dari sistem biosintesis mirip, karena keduanya
terisolasi perfusi pemukulan tikus jantung dan mitokondria disiapkan dari
hati tikus menumpuk nonaprenyl- dan decaprenyl-4-hydroxybenzoate
[169.170] .
Independen dari lokasi sintesis coq, lipid yang harus diangkut dalam sel
karena semua membran sel mengandung coq. Pada sel hewan membran
dalam mitokondria, tetapi belum tentu membran luar, mungkin menerima
semua coq nya dari mesin sintetis yang terletak di ruang membran
matriks-batin [138] . Studi perfusi hati menetapkan bahwa VLDL dirakit
dalam sistem ER-Golgi berisi baru disintesis coq
[171] . Hal ini diketahui bahwa semua komponen lipoprotein yang harus
disintesis di lokasi perakitan. Baru disintesis coq merupakan bagian dari
lipoprotein, yang diperlukan untuk perlindungan antioksidan. Cara
transportasi dari lipid dari sistem ER-Golgi ke kompartemen selular lainnya
tidak didirikan. Untuk transportasi lipid secara umum, tiga mekanisme
dijelaskan: transportasi vesikuler, pembawa transportasi protein-terikat dan
transportasi yang melibatkan pembentukan misel, yang semuanya mungkin
cara transportasi juga untuk coq [172] . Menggunakan dalam pelabelan vivo
dan fraksinasi sel, ditemukan bahwa dalam daun bayam coq diangkut dari
ER ke kompartemen lain melalui proses vesikel-dimediasi, yang melibatkan
sistem Golgi [173] . Monensin dan brefeldin yang perturbing sistem Golgi,
yang mengakibatkan akumulasi lipid di UGD. Dalam sistem ini transportasi
dari CoQ adalah ATP-dependent tapi jaringan sitoskeletal tidak terlibat.
kesimpulan serupa dicapai dengan menerapkan sistem sel-bebas
dilarutkan menggunakan mem-
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199
fraksi brane diisolasi dari bibit bayam gelap tumbuh
[174] .
Transportasi juga terjadi di arah yang berlawanan karena eksogen coq
translokasi melalui membran plasma dan transportasi intraseluler lanjut lagi
membutuhkan mekanisme yang tepat. Setelah pemberian eksogen [ 3 H]
coq untuk tikus, diikuti oleh fraksinasi subselular, lipid itu pulih dari vesikel
transportasi yang ditemukan di lapisan lemak dan dari kemungkinan protein
pembawa di sitosol
[111] . Baru-baru ini, sistem baru itu digambarkan yang mungkin sangat
membantu dalam mempelajari mekanisme transportasi. Coq tidak hadir dalam
rantai transpor elektron dari beberapa mutan ragi yang, bagaimanapun, dapat
mengambil coq eksternal ke dalam membran plasma dan kemudian
mengangkutnya ke dalam mitokondria [175] . Dengan cara ini adalah mungkin
untuk menyusun kembali rantai transpor elektron kekurangan. Dalam
beberapa mutan lainnya strain eksogen coq tetap dalam membran plasma
karena ada cacat dalam mekanisme transportasi dan lipid yang tidak dikirim ke
mitokondria. Menggunakan pendekatan ini, mutan ragi mungkin berguna untuk
deteksi dan karakterisasi vesikel transportasi khusus dalam sitoplasma
sebagai mekanisme ini mungkin terlibat dalam proses translokasi pada spesies
lain.
5. Kompartementalisasi dari jalur mevalonate
Adalah umum bahwa proses biologis tunggal atau urutan enzimatik
memiliki beberapa lokasi di sebaliknya sel hewan untuk organisme satu sel
di mana fungsi sering terkonsentrasi ke sistem membran tunggal. The
mevalonate jalur dalam hati tikus adalah contoh yang baik untuk
kompleksitas organisasi seluler (Gambar. 8) . Asetil-CoA adalah substrat
awal untuk produk yang FPP. Bagian utama dari enzim menengahi reaksi
dari jalur hadir
Gambar. 8. Kompartementalisasi dari jalur mevalonate dan reaksi terkait setelah cabang-titik. Singkatan: CoA, koenzim A; Coq, koenzim Q; FPP, pirofosfat farnesyl; GGPP, geranylgeranyl pirofosfat;
GPP, geranyl pirofosfat; IPP, isopentenil pirofosfat.
183
dalam sitoplasma dengan pengecualian HMG-CoA reductase yang terletak di mikrosom dan
peroksisom. Namun, FPP synthase hadir juga di kompartemen selain di sitosol. Kedua mitokondria
dan peroksisom dapat memanfaatkan IPP untuk sintesis FPP, yang berarti bahwa kedua organel
berisi isomerase dan FPP synthase. Sejak beberapa enzim dari jalur mevalonat ditemukan di
peroksisom, juga mungkin bahwa peroksisom berisi jalur lengkap terlepas dari fakta bahwa substrat
awal dari IPP tidak dapat digunakan untuk sintesis FPP dalam kondisi in vitro. sintesis mikrosomal
dari Sidechain isoprenoid dari coq membutuhkan GPP daripada FPP sebagai substrat di kedua
tanaman dan hati tikus, yang tidak dijelaskan sejauh ini, karena FPP synthase memediasi reaksi dua
langkah dari pyrophophate dimethylallyl dan GPP seharusnya hadir hanya sebagai enzim-terikat
menengah. Ada kemungkinan bahwa beberapa reaksi terminal didistribusikan di berbagai organel
subselular dari hati tikus memerlukan FPP akan disintesis dalam organel sendiri agar dapat
dimanfaatkan oleh enzim branchpoint dari organel yang sama. Kemungkinan alternatif adalah
bahwa bagian dari synthase memiliki hubungan struktural dengan membran yang tepat oleh
pasukan hidrofobik atau biaya dan FPP langsung disalurkan ke membran tanpa melepaskan produk,
untuk melayani FPP reaksi yang membutuhkan. Ada kemungkinan bahwa beberapa reaksi terminal
didistribusikan di berbagai organel subselular dari hati tikus memerlukan FPP akan disintesis dalam
organel sendiri agar dapat dimanfaatkan oleh enzim branchpoint dari organel yang sama.
Kemungkinan alternatif adalah bahwa bagian dari synthase memiliki hubungan struktural dengan
membran yang tepat oleh pasukan hidrofobik atau biaya dan FPP langsung disalurkan ke membran
tanpa melepaskan produk, untuk melayani FPP reaksi yang membutuhkan. Ada kemungkinan
bahwa beberapa reaksi terminal didistribusikan di berbagai organel subselular dari hati tikus
memerlukan FPP akan disintesis dalam organel sendiri agar dapat dimanfaatkan oleh enzim
branchpoint dari organel yang sama. Kemungkinan alternatif adalah bahwa bagian dari synthase
memiliki hubungan struktural dengan membran yang tepat oleh pasukan hidrofobik atau biaya dan
FPP langsung disalurkan ke membran tanpa melepaskan produk, untuk melayani FPP reaksi yang membutuhkan.
Coq biosintesis dipelajari dalam mitokondria dan dalam sistem
ER-Golgi dari kedua daun hati dan bayam
[129.138.145.176] . Baru saja, trans- prenyltransferase dan transferase
nonaprenyl-4-hydroxybenzoate juga ditemukan di peroksisom [177] dan
studi terus diperlukan untuk membangun kehadiran enzim biosintesis coq
lainnya di organel ini. Kehadiran sintesis coq di beberapa lokasi di jaringan
hewan tidak mengherankan, karena produk akhir mevalonate lainnya juga
diproduksi di beberapa lokasi. Kolesterol dan dolichol disintesis di kedua
184 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199
Gambar. 9. kolam fungsional Kemungkinan di mitokondria.
mikrosom dan peroksisom, sementara isoprenylation protein berlangsung
di mitokondria dan mikrosom, selain sitosol [178-180] .
Secara umum, sintesis dalam dua organel tidak berarti dua kali lipat
sederhana dari reaksi tetapi lebih terkait dengan spesialisasi. h- Oksidasi
asam lemak di mitokondria dan peroksisom memanfaatkan substrat yang
berbeda dan dua organel bekerja sama dalam oksidasi Total [181] .
Mitokondria mungkin memproduksi coq untuk rantai pernapasan dan untuk
fungsi mitokondria lainnya. Di sisi lain, mitokondria tidak dapat memberikan
coq untuk lipoprotein darah dan baru disintesis VLDL, selama transportasi
dari sistem ER-Golgi ke darah, memiliki untuk memperoleh lipid ini dari
sintesis lokal. Juga, ER-Golgi coq adalah sumber yang paling masuk akal
dari lipid ini di membran sel lainnya, termasuk membran plasma, karena
mekanisme transportasi dari sistem ini untuk kompartemen membran
lainnya mapan.
Coq hadir dalam berbagai jumlah dalam organel seluler yang berbeda,
yang mencerminkan kompartementalisasi a. Bahkan, fungsi lipid ini di
mitokondria, membran plasma dan pada mikrosom tentu berbeda. Tipe lain
dari distribusi tertentu adalah bahwa dari lisosom, yaitu kehadiran lipid di
kedua membran dan lumen vesikel [110] . luminal ini coq belum tentu
kompartemen penyimpanan, mungkin memberi efek fungsional.
Kemungkinan bahwa lipid yang terkotak juga dalam membran dinaikkan
berulang kali [182.183] . Dalam membran dalam mitokondria coq memiliki
setidaknya empat fungsi yang berbeda, pembawa redoks, mengaktifkan
UCPs, regulasi PTP dan antioksidan, yang membuatnya mustahil bahwa
hanya satu kolam renang umum beroperasi
(Gambar. 9) . UCP membutuhkan sebuah asosiasi dengan teroksidasi CoQ10 untuk
aktivasi yang hampir tidak memungkinkan kolam ini untuk bekerja sama dengan
baik bagian-bagian yang berpartisipasi dalam rantai pernapasan atau dengan
mereka yang bertindak sebagai antioksidan [70] . Fakta bahwa penurunan
kandungan coq oleh 60-70% di C. elegans tidak efek CoQ-dependent transpor
elektron mitokondria juga mendukung konsep kompartementalisasi [184] . Ini akan
sangat menarik untuk belajar juga fungsi mitokondria CoQ-dependent lainnya
dalam sistem ini.
6. Peraturan jalur mevalonate
Enzim pengatur utama dari jalur mevalonate adalah HMG-CoA
reduktase, istimewa mempengaruhi kolesterol
perpaduan. Hal ini sesuai dengan klasik hipotesis aliran pengalihan, di
mana ukuran FPP kolam renang terutama sintesis pengaruh kolesterol [185]
. synthase Squalene memiliki tinggi K m untuk substrat, FPP, dan sudah
penurunan terbatas konsentrasi menyebabkan cukup kejenuhan enzim dan
dengan demikian mengurangi sintesis kolesterol. karena K m untuk enzim
titik cabang lainnya, cis dan
trans- prenyltransferases dan transferase farnesyl-protein, lebih rendah,
enzim ini jenuh bahkan pada konsentrasi substrat yang lebih rendah.
Susunan kinetik ini adalah dasar bagi penggunaan obat yang paling umum
kami, statin, inhibitor dari HMG-CoA. Namun, kita tidak tahu yang
sebenarnya
K m untuk berbagai enzim, dengan pengecualian transferase farnesylprotein [186]
, Karena tidak semua dari mereka adalah terisolasi dan tidak ada nilai-nilai
yang tersedia untuk perbandingan langsung. Kemungkinan besar, perbedaan K m
tidak sama besar seperti yang diasumsikan. statin, baik pada tikus dan
manusia, tampaknya mempengaruhi jumlah dan sintesis semua lipid
mevalonate jalur [128,187-191] . jumlah coq mengalami penurunan dalam hati,
otot dan hati setelah pengobatan mevinolin tikus, menunjukkan pentingnya
penurunan FPP kolam renang di
trans- reaksi prenyltransferase [192] . Penghambatan squalene sintase oleh
squalestatin-1, yang meningkatkan FPP kolam renang, mengangkat coq sintesis
baik dalam sel kultur jaringan dan pada tikus in vivo [193.194] .
Metabolit dan intermediet berfungsi zat umum sebagai peraturan untuk
jalur metabolik, tetapi tidak dijelaskan sejauh ini untuk coq biosintesis.
Sebuah calon yang baik untuk peran tersebut adalah farnesol atau salah
satu dari metabolitnya, misalnya, ester farnesyl, hydroxyfarnesol, asam
farnesoic atau asam dikarboksilat. Farnesol disarankan untuk terlibat dalam
pertumbuhan sel, sintesis fosfatidilkolin, generasi ROS, apoptosis,
HMG-CoA reduktase degradasi, regulasi protein kinase C dan Ca 2+ saluran,
dan fungsi tambahan paling mungkin akan muncul di masa depan [195-197]
. Ada juga calon lain untuk fungsi regulasi di coq biosintesis. Ini adalah
intermediet biosintesis atau bentuk mereka dimodifikasi seperti struktur
cincin sebagian diganti tanpa rantai samping, seperti asam vanillic.
Metabolit juga diproduksi pada iradiasi ultraviolet dan setelah peroksidasi
lipid di membran, jika coq hadir dalam bentuk teroksidasi [60.198] .
Beberapa dari produk ini mungkin menarik yang cukup besar dalam studi
masa depan.
Hormon adalah regulator mapan dari sejumlah besar fungsi jaringan
dan coq tidak terkecuali dari aturan ini. Sangat sedikit studi yang dibuat di
bidang ini tetapi diketahui bahwa hormon pertumbuhan, tiroksin, kortison,
adrenalin dan dehydroepiandrosterone perawatan meningkatkan jumlah
coq di hati tikus [199] . Administrasi thiouracil, inhibitor produksi hormon
tiroid, menurunkan konsentrasi lipid di hati [200] . Paparan tikus dengan
suhu dingin di 4 j C meningkatkan coq hati [201] . Masih harus diteliti apakah
kenaikan ini di bawah kontrol hormonal.
Tikus yang menerima protein bebas diet pameran yang menurun konten coq di
hati dan jantung tetapi tidak dalam ginjal, limpa dan
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199
otak [202] . Dari sudut pandang eksperimental, masalahnya adalah alami
bahwa perubahan ini tidak selektif tetapi mempengaruhi sejumlah sistem
biosintesis lain dan, akibatnya, mungkin sulit untuk berhubungan modifikasi
fungsional kekurangan coq.
latihan olahraga ketahanan meningkatkan konsentrasi coq di otot tikus
secara berat [203.204] . Tampaknya elevasi ini terutama dijelaskan oleh
peningkatan massa mitokondria. Dalam manusia, 4 hari pelatihan
intensitas tinggi tidak meningkatkan konten coq pada otot terkena [205] .
Diet CoQ10 muncul dalam plasma tapi tidak dalam otot rangka atau di
mitokondria yang diisolasi dari otot kontrol atau pelatihan kelompok.
Bertentangan dengan situasi dengan kolesterol, diet dan diurnal variasi
tidak muncul untuk mengubah konten coq jaringan. Diet vitamin A
meningkat kekurangan sementara vitamin A administrasi menurun jumlah
coq di hati
[200.206] . Kekurangan selenium pada tikus menurun konten coq di hati
sebesar 50%, dan beberapa penurunan juga terjadi pada jantung dan ginjal
tetapi tidak dalam otot [207] . Menariknya, penurunan hati tidak
mempengaruhi membran plasma yang menunjukkan kandungan coq
ditinggikan [208] . Sebuah- tingkat T dan coq dalam darah dan jaringan
tampaknya dimodifikasi secara paralel yang mungkin diharapkan karena
hubungan fungsional yang erat antara dua lipid ini. Setelah pemberian diet
vitamin E, tidak hanya vitamin itu sendiri tetapi juga coq meningkat dalam
darah dan hati [209] . Di sisi lain, vitamin E-kekurangan diet menurunkan
konsentrasi kedua lipid. Ketika lipid ini dipasok bersama-sama dalam diet,
efisiensi serapan meningkat di hati dan limpa tetapi tidak ada serapan
diamati pada jantung, ginjal, otot dan otak [210] . Di sisi lain, jumlah yang
lebih tinggi dari coq ditemukan dalam hati mouse, otot rangka, ginjal, otak
dan hati pada pemberian coq dan penyerapan coq diturunkan ketika tidak
hanya lipid ini, tetapi juga
Sebuah- T termasuk dalam diet [211] . Perbedaan terlihat pada studi ini bisa
disebabkan metode administrasi, komposisi diet basal dan strain yang
digunakan. Pada pasien hiperlipidemia tidak hanya trigliserida darah tetapi
juga baik coq dan Sebuah- T meningkat [212] . Ketika pasien diobati dengan
gemfibrozil, lipid darah dinormalkan dan penurunan paralel dari kedua coq
dan Sebuah- T diamati. Coq diet pada manusia meningkatkan tidak hanya
lipid diberikan ini di monosit tetapi juga bahwa dari Sebuah- T [88] . Pada
penyakit prion tikus kedua lipid yang sangat meningkat di otak [213] .
Hubungan erat dalam modifikasi paralel dari dua lipid antioksidan mungkin
kebutuhan biologis. Coq dapat meregenerasi Sebuah- T in vitro dan dengan
demikian melindunginya dari yang terurai oleh serangan radikal kedua, dan
oleh karena itu wajar bahwa dua antioksidan ini bertindak dalam konser [214]
. Coq diambil dari usus ke dalam sirkulasi dengan tingkat rendah, hanya
7. pengurangan enzimatik coq
Untuk fungsi antioksidan berkurang coq, itu sangat penting bahwa
bentuk berkurang dapat diregenerasi sama sekali
185
lokasi seluler [303.304] . Beberapa peneliti telah sejauh mempelajari
regenerasi coq dan reduktase coq yang berbeda telah diusulkan sebagai
enzim pengurangan. Hal itu diusulkan bahwa ada NADPH-dependent coq
reduktase sitosol yang berbeda dari mitokondria NADH-CoQ reduktase dan
DT diaphorase karena rotenoneand dicumarol-tahan [215.216] . enzim yang
paling banyak dipelajari sejauh ini adalah DT-diaphorase, enzim
homodimeric sitosol [217.218] . Enzim ini telah terbukti memiliki kemampuan
untuk mengurangi coq tetapi kurang efisien selama lebih panjang rantai
samping isoprenoid, yaitu orang-orang dengan 9 atau 10 unit isoprena [219] .
Baru-baru ini, telah ditunjukkan in vitro bahwa enzim lipoamide
dehidrogenase, reduktase thioredoxin dan glutation reduktase efisien dapat
mengurangi koenzim Q10
[220-222] (Nordman, T. Bjo rnstedt, M. Olsson, JM, data tidak
dipublikasikan). enzim FAD mengandung ini homodimeric dengan subunit
yang memiliki berat molekul sekitar 55 kDa dan milik keluarga piridin
nukleotida oksidoreduktase disulfida [223-225] . Lipoamide dehidrogenase
terutama dikenal untuk berpartisipasi dalam tiga
Sebuah- kompleks asam keton yang terletak di membran mitokondria
bagian dalam [226] Namun, enzim ini dan dua oksidoreduktase lain yang
hadir juga di ruang ekstra-mitokondria. Ketiga enzim dapat mengurangi
asam lipoic asam dihydrolipoic bentuk antioksidan. Pada gilirannya, asam
dihydrolipoic ditunjukkan untuk dapat mengurangi coq [227] . Meskipun
reduktase thioredoxin milik keluarga yang sama seperti lipoamide
dehidrogenase, ada perbedaan struktural penting yang mempengaruhi
fungsi enzim ini. The Cterminal bagian dari reduktase thioredoxin ini
dibandingkan dengan lipoamide dehidrogenase memanjang dengan asam
sekitar 20 amino yang mengandung sistein dan selenocysteine ​sebuah
berdekatan satu sama lain [228] . Penggabungan selenium sebagai
selenocysteine ​telah disarankan untuk difasilitasi oleh isopentenylation dari
tRNA ser / sec melalui jalur mevalonat (lihat di atas) [125] . Spesifisitas substrat
sangat luas mungkin terhubung dengan selenenylsulfide ini karena terletak
dekat dengan situs disulfida aktif, yang terdiri dari urutan dilestarikan
Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys, di Nterminal dari subunit lainnya [228] . Hal ini
jelas bahwa sistem enzim ini terhubung dan memberikan kontribusi ke
tingkat yang lebih tinggi dari perlawanan terhadap stres oksidatif dalam sel.
8. serapan Diet
sekitar 2-4% dapat dipulihkan [229] . Mekanisme penyerapan tidak dipelajari
secara rinci tetapi karena ditemukan dalam berbagai lipoprotein, redistribusi
dalam sirkulasi tampaknya terjadi. Dalam kasus Sebuah- T, hati memiliki
protein yang mengikat tertentu yang memberikan kembali ke sirkulasi
melalui VLDL untuk transportasi lebih lanjut ke berbagai organ [230] .
Jumlah terbatas informasi yang tersedia menunjukkan bahwa VLDL
disintesis dalam sistem ER-Golgi
186 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199
hanya berisi de novo disintesis coq dalam jumlah yang diperlukan untuk
perlindungan antioksidan tetapi tidak untuk redistribusi ke jaringan [171] .
Tritium-label makanan coq di hati baik dimetabolisme atau diekskresi ke
dalam empedu dan selanjutnya dibuang dari tubuh [111] . Dalam hati, limpa,
adrenal, ovarium, endothelium arteri, monosit darah dan limfosit dari tikus,
coq diambil dari peredaran sementara penyerapan oleh hati, pankreas,
kelenjar pituitari, testis dan timus sangat terbatas. Tidak ada serapan
terlihat dalam sel ginjal, otot, otak, kelenjar tiroid dan polynuclear darah.
Serapan ke dalam otak diamati dalam penyelidikan dan tidak dapat
dikesampingkan bahwa kondisi tertentu yang digunakan dalam penelitian ini
mempengaruhi hasil [232] . Perbedaan spesies mungkin merupakan faktor
penentu seperti pada tikus coq diet muncul di berbagai organ [231] .
Kami telah mencoba untuk meningkatkan penyerapan coq dengan
pemberian dua turunan disintesis, disuccinylated (SQ) dan diacetylated coq
(AQ) [233] . Metode ini administrasi telah dijelaskan untuk Sebuah- T
sebelumnya [234] . Tujuannya adalah untuk memaksimalkan konsentrasi
plasma coq dan karenanya mendorong coq penyerapan ke dalam jaringan.
Kadar plasma dari coq memang meningkat ketika SQ atau AQ diberikan
dibandingkan dengan non-diderivatisasi coq. Namun, tidak satupun dari
perawatan menunjukkan peningkatan salah satu penyerapan lipid ke
berbagai jaringan. Selanjutnya, SQ dan AQ itu ditemukan dalam plasma,
hati dan limpa sebagai underivatized coq, yang mengindikasikan
keberadaan esterase sangat efektif dalam sirkulasi dan usus.
Mekanisme penyerapan coq dari darah ke jaringan belum dipelajari.
Seperti kolesterol dan Sebuah- T, LDLreceptor mungkin menjadi salah satu
mediator sejak organ seperti adrenal dan ovarium kaya reseptor ini.
Mekanisme ini serapan mungkin bukan satu-satunya karena dalam
beberapa organ tingkat reseptor dan derajat penyerapan yang berbeda.
Kemungkinan lain adalah bahwa reseptor CoQ-spesifik atau protein yang
mengikat beroperasi.
Penyerapan terbatas coq eksternal dengan jaringan hewan dijelaskan
oleh distribusi, lokasi seluler dan persyaratan fungsional. Lokalisasi lipid
dalam bagian hidrofobik sentral membuat membran jenuh dan tidak ada
persyaratan fungsional atau kemungkinan untuk menempatkan lebih
banyak lemak ke dalam ruang terbatas. Karena semua jenis sel memiliki
coq biosintesis jalur, tidak ada lipid eksternal diperlukan dalam kondisi
normal [235] . Bahkan, berlabel coq diambil oleh hati tidak muncul dalam
mitokondria di mana lebih dari 80% dari lipid endogen ditemukan [111] . Hal
ini didistribusikan terutama dalam kompartemen luminal non-membran,
yang istimewa dalam lisosom [110] . Situasi ini namun berbeda ketika lipid
yang hilang dan membran memiliki kapasitas, setidaknya secara teoritis,
untuk menerima lipid. Situasi ini terdokumentasi dengan baik pada
anak-anak dengan defisiensi genetik dari sintesis coq [236] . Kasus-kasus
ini, di mana ada kurangnya hampir lengkap dari lipid dalam fibroblas dan
limfoblas, berhubungan dengan gejala saraf dan otot yang parah. Diet coq
meningkatkan secara dramatis kapasitas fisik dan intelektual dengan
mengembalikan
kekurangan respirasi mitokondria. Kasus lainnya adalah pasien dengan
kardiomiopati yang menunjukkan rendahnya tingkat coq dalam sampel biopsi
hati [237-239] . Setelah suplementasi coq, serapan yang lebih tinggi pada
penyakit jantung berat dibandingkan dengan penyerapan pada penyakit ringan.
Akibatnya, serapan dan jaringan yang tepat dan distribusi seluler coq eksternal
berlangsung juga pada hewan dan manusia, mengandaikan bahwa ada suatu
kebutuhan. Jika hal ini tidak terjadi, coq adalah baik tidak naik, atau muncul
dalam sel terutama dalam lumen beberapa organel. Namun demikian, mungkin
bahwa lipid nonmembranous ini secara fungsional aktif. Tidak jelas bagaimana
kekurangan coq didefinisikan dan ketika penurunan jumlah mempengaruhi
fungsi. Pada tikus 1 tahun jumlah coq menurun di sebagian besar jaringan
tetapi penyerapan ke organ-organ pada pemberian makanan tidak lebih tinggi
dari pada tikus muda
[233] .
Administrasi zat eksogen mungkin memiliki konsekuensi untuk produksi
produk endogen. Dalam pelabelan vivo dari endogen coq dengan 3 H-mevalonate
menunjukkan bahwa tidak ada penghambatan produk pada pemberian
makanan dari lipid [192] . Dalam beberapa penelitian, jelas tergantung pada
kondisi eksperimental, peningkatan CoQ9 endogen pada hewan pengerat
digambarkan pada suplementasi CoQ10 [231.232.241] . Sebuah penjelasan
yang mungkin adalah bahwa lipid eksogen dimetabolisme dan beberapa
produk pemecahan bertindak sebagai agen stimulasi pada mekanisme
biosintesis.
Diskusi di atas berurusan dengan serapan organ langsung coq dan
konsekuensinya. Namun, kita harus ingat bahwa serapan seluler langsung
bukan satu-satunya kemungkinan untuk tindakan. Cara didirikan tindakan
untuk banyak zat tidak memerlukan pintu masuk ke dalam sel. transduksi
sinyal, redoks signaling, bertindak sebagai ligan primer atau transduser
sekunder adalah kemungkinan tindakan tersebut oleh coq. Pengaruh pada
sirkulasi organ dan efek pada sistem vaskular kemungkinan lain karena
lipid ini dibawa ke darah. Coq dalam sirkulasi dapat mempengaruhi
produksi sitokin dan interleukines, mengubah tingkat molekul adhesi dan
memodifikasi produksi prostaglandin dan leukotrien metabolit. Kehadiran
antioksidan ini dalam sistem pencernaan adalah cara yang efisien untuk
mencegah pembentukan radikal bebas interaktif. Bahkan jumlah kecil dari
metabolit yang berasal dari coq, baik dari katabolisme normal atau oleh
cara lain (misalnya radiasi atau oksidasi), mungkin memiliki pengaruh yang
besar terhadap banyak proses mempertimbangkan efek dari banyak obat
setelah metabolisme. Dengan cara ini, mungkin ternyata bahwa meskipun
serapan organ terbatas, makanan coq memiliki pengaruh penting pada
metabolisme organ dan fungsi.
9. Katabolisme
Coq memiliki tingkat katabolik tinggi yang ditunjukkan oleh paruh relatif
singkat, T 1/2 ( Tabel 6) . Waktu paruh bervariasi antara jaringan dan itu
berkisar antara 49 dan 125 h [242] .
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199 187

tabel 6 cincin sepenuhnya diganti [245.246] . Menggunakan CoQ7 diet pada tikus
Paruh coq pada jaringan tikus dan bayam
dan kelinci percobaan, telah menyarankan bahwa hati mendegradasi coq
Jam oleh awal N- oksidasi dan selanjutnya h- oksidasi dari rantai samping.
Hati 79 Produk utama yang diidentifikasi dalam urin memiliki cincin aromatik, rantai
Jantung 59 samping disingkat menjadi 5-7 atom karbon dan N- akhir itu terkarboksilasi.
Ginjal 125
Kapan [ 3 H] CoQ10 disuntikkan ke tikus, metabolit larut dalam air radioaktif
Perut 72
kelenjar gondok 49
dapat diisolasi dari semua organ yang mengambil diberikan lipid [111] .
Usus besar 54 Metabolit yang ditemukan terutama dalam urin, tetapi juga pulih dalam tinja
Otot 50 (dibuang melalui empedu), di mana bahkan jumlah yang cukup
Usus 54 nonmetabolized [ 3 H] CoQ10 ditemukan (Gambar. 10) . Pada analisis HPLC
Pankreas 94
dari ekstrak urine, dua metabolit utama diisolasi dan keduanya
Testis 50
timus 104
memberikan sinyal pada m / z 389 di spektrometri massa. Setelah
Limpa 64 fragmentasi, dua sinyal pada m / z 79 dan 80 muncul, sesuai dengan PO 3 ( m
Otak 90 / z 79) dan HPO 3 ( m / z 80). Metabolit utama dalam urin, terisolasi oleh
bayam 30 Nakamura et al. [246] , Dalam bentuk terfosforilasi memiliki berat molekul
Data diambil dari Thelin et al. [242] dan Wanke et al. [244] . dihitung dari 389 yang mungkin merupakan produk pemecahan utama coq (Gambar.
10, insert) . Dua produk utama terisolasi di HPLC dengan berat molekul
Itu T 1/2 dari lipid jalur mevalonat mirip di sebagian besar jaringan yang, identik yang paling mungkin produk yang sama tetapi terfosforilasi baik di
bagaimanapun, tidak terjadi di otak [243] . Dalam organ ini baik kolesterol dan karbon 4 atau alternatif di karbon 1.
dolichol memiliki sangat tinggi T 1/2,
4080 dan 1010 h, masing-masing, sementara itu 90 jam untuk coq.
Temuan ini menunjukkan pentingnya coq di otak dan juga menunjukkan
operasi regulasi terminal di jalur mevalonat. Meskipun reaksi awal yang
sama yang mengarah ke FPP, tingkat biosintesis untuk tiga lipid yang
sama sekali berbeda. Rincian relatif cepat coq tidak hanya sebuah acara di Dengan analisis metabolit di empedu dari guinea pig, ditemukan bahwa
sel hewan, tetapi juga terjadi pada tanaman [244] . konjugasi terjadi oleh glucuronidation yang derivatif muncul dalam tinja [246]
. Berbeda dengan banyak organ lain, hati memiliki kapasitas
glucuronidation tinggi dan jenis konjugasi jelas terjadi juga di hati untuk
Katabolisme coq telah dipelajari hanya sampai batas tertentu. produk metabolit coq [247] . Konjugasi produk pecahan oleh fosforilasi tidak
pemecahan diisolasi dari urin dan kotoran tikus dan kelinci percobaan mekanisme umum, tetapi diperlukan dalam kasus ini karena ini
dikarakterisasi menggunakan spektrometri massa dan ditemukan bahwa
produk utama memiliki utuh,

Gambar. 10. Metabolit [ 3 H] coq dalam urin dan feses. Insert di sudut kanan atas menunjukkan metabolit terfosforilasi utama. Data diambil dari Bentinger et al.
[111] .
188 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199

Mekanisme memiliki distribusi yang luas dan coq katabolisme terjadi di

semua jaringan. Hal ini juga mungkin bahwa produk minor terkonjugasi oleh
mekanisme lain, seperti sulfation atau glutathione konjugasi. Penelitian lebih
lanjut akan diperlukan untuk membangun mekanisme katabolisme dan
identifikasi enzim yang berpartisipasi dalam proses ini.

Kedua gas fragmentography dan HPLC analisis kromatografi-massa

telah menunjukkan bahwa metabolit terisolasi setelah injeksi berlabel coq
identik dengan metabolit hadir dalam urin yang dihasilkan setelah
katabolisme endogen [111.246] . Coq disintesis di semua sel organisme
hewan dan lipid ini juga dipecah dalam semua sel. Sebelum produk yang
dibuang ke sirkulasi, mereka terkonjugasi oleh fosforilasi untuk membuat
mereka lebih hidrofilik. Metabolit ini diangkut dalam darah ke ginjal di mana
mereka diekskresikan oleh sistem glomerulus-tubular. Dalam hati bentuk Gambar. 11. Pengaruh dari perawatan 6 minggu dengan induser peroxisomal pada konten coq di
berbagai organ. Data diambil dari berg et al. [251.252] .
utama dari konjugasi adalah glucuronidation dan sistem pembuangan
adalah bile- kotoran rute.
oksidasi dalam hati setelah pengobatan DEHP yang tetap tinggi juga di tua
(17-bulan-tua) hewan [240] . Sebaliknya, induksi coq jumlah tikus
42-hari-tua setinggi tujuh kali lipat, tetapi pada tikus 17-bulan-tua induksi
coq sama sekali tidak ada. Akibatnya, faktor lain yang juga diubah selama
kontrol penuaan induksi coq biosintesis oleh inducers peroxisomal.

10. Induksi coq biosintesis

metabolisme lipid diatur dalam sebagian besar oleh peroksisom dan
organel ini memiliki kemampuan tinggi proliferasi. Sejumlah besar senyawa
alami dan sintetis struktural berbeda yang dikenal sebagai zat peroxisomal,
seperti obat hipolipidemik dan anti-inflamasi, beberapa pelarut, herbisida,
plastik, surfaktan dan rasa makanan [248.249] . Peningkatan jumlah
peroksisom juga diamati pada diet tinggi lemak, kekurangan vitamin E,
adaptasi dingin, diabetes dan pada peningkatan tingkat
dehydroepiandrosterone. Fibrat biasanya digunakan obat-obatan untuk
pengobatan hiperlipidemia untuk menurunkan terutama trigliserida darah.
Pada manusia ada juga induksi beberapa enzim peroxisomal namun tidak
ada peningkatan jumlah peroksisom
[250] .
Ketika tikus diperlakukan dengan induser peroxisomal, coq jumlah
meningkat dalam berbagai organ [251.252] . Di antara induser yang paling
efektif pada tikus adalah plasticizer di (ethylhexyl) phthalate (DEHP), yang
setelah 6 minggu administrasi dalam diet meningkatkan jumlah coq di hati
oleh lima kali (Gambar. 11) . Ada juga peningkatan organ lain, seperti
jantung, otot dan darah tapi tidak di otak. induser lainnya, clofibrate, asam
salisilat dan dehydroepiandrosterone, juga memberikan efek yang sama
tapi kurang jelas. inducer adalah spesies-spesifik dan dalam mouse induksi
tertinggi diperoleh dengan pemberian asam perfluorooctanoic [248] .
Peningkatan kadar coq adalah hasil dari peningkatan sintesis sementara
tingkat kerusakan tidak terpengaruh
[240] . Dalam perjanjian dengan biosintesis ditingkatkan adalah temuan
kegiatan yang in vitro trans- prenyltransferase dan transferase
nonaprenyl-4-hydroxybenzoate yang up-diatur
[253] . Ini sangat penting karena salah satu dari enzim ini dianggap
membatasi laju dalam biosintesis coq. Pada tikus muda ada aktivasi
berjenis asam lemak h-
paparan dingin tikus mengangkat jumlah coq di tiga kali lipat hati setelah
3 minggu [201] . Pada tikus induksi adalah 60% dan dibatasi ke hati [254] .
Dalam penggabungan vivo dari [ 3 H] mevalonate menunjukkan bahwa
perubahan ditimbulkan oleh suatu biosintesis peningkatan dari lipid.
10.1. regulasi transkripsi biosintesis lipid
reseptor hormon nuklir adalah ligan tergantung DNA mengikat faktor
transkripsi yang melakukan kontrol pada ekspresi gen. Mereka membuat
sebuah superfamili lebih dari 150 anggota yang terbagi menjadi dua
kelompok, keluarga reseptor steroid dan keluarga reseptor non-steroid.
reseptor hormon nuklir mungkin muncul dari yang sudah ada sebelumnya
modul protein selama evolusi dan bisa dihubungkan kembali struktural
untuk Pex11p, protein membran peroxisomal pada eukariota uniseluler [255]
. reseptor nuklir berbagi domain struktur umum / fungsi, yaitu daerah
variabel N-terminal, domain DNA dilestarikan mengikat (DBD), ligan
mengikat domain dilestarikan dan daerah C-terminal variabel [256] . DBD
menargetkan reseptor untuk urutan DNA tertentu atau elemen respon dan
terdiri dari dua jari seng yang sangat dilestarikan dihasilkan oleh dua motif
cysteinerich. reseptor nuklir membentuk monomer, homodimers dan
heterodimers dan mengatur ekspresi gen dengan mengubah struktur
kromatin, dengan berinteraksi langsung dengan komponen dari kompleks
pra-inisiasi atau dengan merekrut kofaktor. kofaktor ini kurang DBD tetapi
dapat mengaktifkan atau menekan transkripsi dengan meningkatkan atau
menghambat interaksi antara DNA faktor mengikat transkripsi dan
kompleks pra-inisiasi.
induser peroxisomal adalah kelas senyawa yang bertindak sebagai ligan
untuk keluarga reseptor steroid dari peroxisomal
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199
proliferator diaktifkan reseptor (PPAR Sebuah, h dan g) [ 257] . Ketika ligan
mengikat PPAR, itu dimerizes dengan reseptor lain, retinoid X reseptor (RXR Sebuah,
h dan g) dan pengikatan kompleks ligan-reseptor untuk elemen respon kognitif
yang dapat mengaktifkan atau menekan transkripsi tertentu [258] . PPAR Sebuah
mempengaruhi gen termasuk yang apolipoproteins encoding, lipoprotein lipase,
lemak asam transportasi protein, asam lemak peroxisomal dan mitokondria
metabolisme enzim dan enzim asam empedu sintesis [259-261] . Beberapa
bahan kimia seperti obat hipolipidemik, phthalates dan asam lemak dapat
bertindak sebagai ligan untuk PPAR Sebuah sedangkan ligan untuk RXR
adalah 9- cis retinoic acid. RXR mampu membentuk heterodimer dengan
berbagai reseptor hormon dan yatim piatu
[262-265] . Mitra dimerisasi termasuk RXR sendiri, reseptor asam retinoat,
reseptor vitamin D, reseptor hormon tiroid, PPAR dan reseptor yatim piatu.
heterodimers ini mengikat untuk mengarahkan elemen berulang dengan
jarak yang bervariasi dari satu sampai lima nukleotida [266] . RXR mungkin
ada di sel seperti monomer dalam kesetimbangan dengan RXR
heterodimerized. Dalam kondisi in vivo, reseptor hormon nuklir yang
berbeda bersaing untuk mengikat RXR, membawa tentang mekanisme
yang mungkin untuk crosstalk. Pembungkaman transkripsi gen dapat
terjadi baik tanpa adanya ligan dan di hadapan tambahan co-represor
[267] .
10.2. Pengaruh PPAR dan RXR pada coq biosintesis
Percobaan dilakukan dengan induser peroxisomal jelas menunjukkan
bahwa reseptor nuklir yang terlibat dalam regulasi metabolisme coq.
Dengan memanfaatkan PPAR Sebuah- tikus null, adalah mungkin untuk
menyelidiki keterlibatan PPAR Sebuah aktivasi coq biosintesis [253] .
Gangguan PPAR yang Sebuah Hasil gen pada tikus yang tahan api untuk
tanggapan pleiotropic untuk induser, tetapi tidak menunjukkan cacat
fenotipik bruto [268] . Kedua PPAR yang Sebuah- batal tipe liar tikus memiliki
jumlah yang sama dari jaringan coq dan juga kolesterol dan dolichol [253] .
Setelah administrasi DEHP, tidak ada induksi coq pada tikus null. Seperti
dijelaskan sebelumnya, tingkat biosintesis daripada tingkat kerusakan telah
diubah dengan pemberian induser [240] . Juga trans- prenyltransferase dan
nonaprenyl-4-hydroxybenzoate kegiatan transferase yang up-diatur setelah
induksi peroxisomal dalam jenis liar, tapi tidak di PPAR yang Sebuah- tikus
null. Induksi coq pada jaringan yang berbeda mengikuti ekspresi PPAR Sebuah
di jaringan ini
[269] . Karena baik dari kedua gen atau promotor mereka diidentifikasi pada
mamalia, itu tidak mungkin untuk menyelidiki apakah PPAR Sebuah- RXR
bertindak langsung pada gen coq atau jika respon terhadap induser
peroxisomal adalah tidak langsung.
Baru-baru ini, sebuah RXR hepatosit-spesifik Sebuah- tikus kekurangan (RXR Sebuah-
def) diproduksi [270] . Tikus-tikus ini berbeda dari PPAR yang Sebuah- tikus nol dalam
beberapa aspek. RXR Sebuah
Defisiensi dalam induksi mRNA selama beberapa apolipoproteins,
kolesterol serum dan trigliserida,
189
Tabel 7 RXR Sebuah dan PPAR Sebuah keterlibatan dalam koenzim Q metabolisme
biosintesis Induksi dengan Induksi oleh
konstitutif inducer DEHP paparan dingin
peroxisomal
RXR Sebuah wajib tidak dibutuhkan wajib
PPAR Sebuah tidak dibutuhkan wajib tidak dibutuhkan
yang tidak terlihat di PPAR Sebuah- tikus nol [271] . Investigasi dari tikus
mengungkapkan bahwa RXR Sebuah- tikus def hanya memiliki setengah
dari konsentrasi coq di hati dibandingkan dengan kontrol sedangkan kedua
kadar kolesterol dan dolichol tidak berubah [254] . Juga, RXR Sebuah- tikus
def telah menurun dalam penggabungan vivo [ 3 H] mevalonate ke coq jika
dibandingkan dengan tikus wild type. Di sisi lain, induksi coq hati setelah
terpapar DEHP hadir dalam RXR Sebuah- tikus def. Di ginjal, yang tidak
memiliki RXR disfungsional, konsentrasi coq dan biosintesis sama dengan
kontrol dalam semua aspek.
reseptor nuklir juga terlibat dalam induksi coq setelah terpapar dingin.
PPAR Sebuah- tikus nol memiliki peningkatan jumlah lipid ini dalam hati
setelah pengobatan dingin sementara RXR Sebuah- tikus def tidak
menanggapi pengobatan dingin
[254] . Data ini lebih mendukung kehadiran menyarankan satu atau
beberapa elemen respon dalam promotor gen biosintesis coq.
Peran reseptor nuklir dalam metabolisme coq diringkas dalam tabel 7 .
RXR Sebuah mengatur jumlah coq dalam hati dan mungkin diperlukan
untuk transkripsi basal gen yang terlibat dalam biosintesis coq dan untuk
induksi pada perlakuan dingin, bagaimanapun, tidak terlibat dalam
biosintesis tinggi selama pengobatan dengan inducer peroxisomal. PPAR Sebuah
yang tidak diperlukan untuk biosintesis basal dari lipid maupun untuk
induksi oleh paparan dingin, tetapi diperlukan untuk peningkatan pada
perlakuan dengan inducer peroxisomal. RXR beroperasi sebagai
heterodimer, tapi kami memiliki saat ini tidak ada informasi tentang sifat
yang tepat dari reseptor lainnya. Beberapa kandidat adalah X hati dan
farnesol X reseptor karena keduanya berhubungan dengan metabolisme
lipid terkait dengan jalur mevalonat. Penelitian lebih lanjut harus menjawab
atas sejumlah pertanyaan tentang keterlibatan faktor transkripsi di coq
biosintesis. Tampaknya juga bahwa baik PPAR Sebuah atau RXR Sebuah terlibat
dalam sintesis dasar kolesterol dan dolichol.
11. Dari E. coli untuk manusia
Hampir semua pengetahuan di bidang coq distribusi, metabolisme, sintesis dan
fungsi berasal dari studi yang dilakukan pada bakteri, ragi, C. elegans dan, untuk
beberapa batas tertentu, pada tikus. Sebuah sel tunggal atau kurang kompleks
organisme selalu menguntungkan untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi
proses seluler dan dalam kebanyakan kasus itu adalah satu-satunya cara untuk
190 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199
mendekati masalah. Orang harus, bagaimanapun, sangat berhati-hati untuk
mengekstrapolasi temuan untuk manusia karena empat alasan.
1. Metabolisme coq dalam organisme yang lebih tinggi jelas berbeda dalam
sebagian besar dari itu organisme sel tunggal. Bahkan jika sintesis dan
pemecahan mungkin mengikuti pola yang sama, perbedaan yang
cukup ditetapkan mengenai langkah-langkah individu dan, khususnya,
regulasi reaksi ini.
2. Dalam organisme yang lebih tinggi penyerapan makanan coq sangat
terbatas dalam kondisi normal dan penyerapan dari darah ke organ
juga dibatasi, terutama dalam mitokondria. Dalam sistem satu-sel
serapan tersebut tidak diatur oleh mekanisme kompleks tetapi
mengikuti mekanisme serapan berlaku untuk sebagian besar lipid hadir
di lingkungan.
3. jaringan hewan memiliki sejumlah sistem yang efisien untuk mengurangi
teroksidasi coq, yang mempertahankan tingkat antioksidan yang tinggi. Ini
mungkin tidak terjadi di C. elegans, di mana diet CoQ memperpendek rentang
hidup dan, sebagai tambahan, mungkin meningkatkan transpor elektron, yang
mengakibatkan pelepasan ROS [272] . Namun, administrasi seumur hidup dari
coq tidak mempengaruhi rentang hidup tikus dan tikus [273.274] .
4. Seperti komponen seluler aktif lainnya, aksi coq tidak terbatas hanya
beberapa tindakan seperti melayani sebagai redoks mediator dan
antioksidan. Coq mengganggu h 2integrins dan melengkapi reseptor
monosit, perubahan kadar hormon, mempengaruhi penyerapan Sebuah-
T, dapat memodifikasi produksi leukotrien dan prostaglandin dan
mengatur sinyal sistem oleh metabolit. Dengan cara ini, bertentangan
dengan organisme sel tunggal, berbagai gangguan metabolik terjadi
pada mamalia sebagai akibat dari respon spesies-spesifik.
12. Penuaan
Perubahan komposisi lipid selama proses penuaan sangat menarik
karena modifikasi ini memiliki dampak signifikan pada struktur fisiko-kimia
membran dan fungsi enzim integral dan proses metabolisme mereka. Lipid
mevalonate jalur menampilkan perilaku karakteristik selama penuaan [275] .
Di tabel 8 , Hati manusia dan pankreas dari bayi yang baru lahir berusia 2
hari dibandingkan dengan orang usia 20 dan 80 tahun. Isi coq sangat
meningkat dalam 20 tahun pertama kehidupan,
tabel 8
lipid jalur mevalonate di hati manusia dan pankreas selama penuaan
Organ Umur (tahun) koenzim Q
Jantung 20 300
80 129
Pankreas 20 228
80 71
Data diambil dari Kalen et al. [275] .
diikuti dengan penurunan tingkat variabel dan dalam beberapa organ di
usia 80 tahun mungkin lebih rendah dari saat lahir. Kedua dolichol dan
dolichyl-P peningkatan selama seluruh kehidupan di sebagian besar.
Pertanyaan penting yang belum ditangani, bagaimanapun, sejauh mana
modifikasi ini merupakan kekurangan yang nyata dalam struktur membran
atau dikaitkan dengan perubahan dalam organisasi seluler. Hanya batas
tertentu dari penurunan kadar coq diamati pada sinaptik dan non-sinaptik
mitokondria dari daerah otak yang berbeda, dan dalam mitokondria dalam
hati dan jantung tikus selama penuaan [276.277] . Mitokondria dibuat dari
jaringan tikus berusia tidak menunjukkan perubahan tingkat coq dengan
pengecualian otot rangka [278] . Ini akan menjadi penting untuk menentukan
apakah coq menurun di membran sel individu atau jika modifikasi adalah
konsekuensi dari penurunan jumlah mitokondria. Coq dalam jaringan
dewasa kebanyakan ditemukan dalam bentuk berkurang tetapi sejauh
mana penurunan jaringan berusia belum ditentukan. Jika bagian
teroksidasi meningkat, ini dapat mendukung kegiatan katabolik yang
mengarah ke kerusakan dipercepat dan penurunan jumlah coq dalam
jaringan.
13. Penyakit
Isi coq diubah dalam sejumlah penyakit, dimana penurunan
kardiomiopati dan penyakit otot degeneratif yang paling dipelajari [279-282] .
Coq umumnya digunakan untuk pengobatan kardiomiopati dan ada bukti
substansial bahwa fungsi jantung meningkat pada pemberian dari lipid [283] .
Coq mencapai jantung melalui darah tetapi diambil hanya sampai batas
tertentu, dan serapan tersebut mungkin tidak cukup untuk menjelaskan
semua perbaikan diamati. mekanisme lain, baik dari jenis sinyal atau
produksi mediator, muncul ada yang tidak memerlukan pintu masuk coq ke
dalam sel.
noduli hiperplastik adalah tahap pertama selama perkembangan kanker
hepatoselular kimiawi pada tikus dan selama tahap pertama ini jumlah coq
meningkat (Meja
9) [284.285] . Menariknya, jumlah coq dalam mitokondria stabil, dan
perubahan konsentrasi coq dikaitkan dengan kompartemen
ekstra-mitokondria. Selama tahap pertama dari penyakit terjadi
peningkatan stres oksidatif yang telah disarankan untuk menginduksi
respon adaptif, menghasilkan bahwa sel melindungi diri dengan
meningkatkan konsentrasi antioksidan [286] . Dalam
Dolichol (% dari manusia Dolichyl-P Kolesterol fosfolipid
2-hari-tua)
132 400 59 82
605 2364 82 109
5450 176 50 140
17.502 500 68 181
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171-199 191

tabel 9 menangkal radikal ini [294] . Ini juga telah menyarankan bahwa Alzheimer
lipid jalur mevalonate dalam berbagai kondisi patologis
dan prion penyakit-meskipun mereka berbeda penampilan-memiliki banyak
CoQ Dolichol Dolichyl-P Kolesterol Referensi kesamaan dalam etiologi dan pengembangan [295] . Kemungkinan ini
(% Kontrol) diperkuat oleh perilaku lipid jalur mevalonate lainnya. Dalam kedua
Noduli, hati tikus 196 671 175 148 [284.285] penyakit, dolichol menurun, dolichyl-P meningkat dan kolesterol tidak
Noduli [284] berubah selama proses berlangsung.
mitokondria 104 116 52
mikrosom 693 474 83
Dalam model murine penyakit Niemann-Pick tipe C, ada akumulasi
lisosom 261 84 106
Kanker, hati tikus 76 105 204 190 (Olsson, JM, data
besar kolesterol dalam hati. Pada penyakit ini dolichyl-P sangat meningkat
tidak dipublikasikan) dan coq diturunkan dalam batas yang signifikan [296] . Pada diabetes
eksperimental, konsentrasi coq di hati tikus dan dalam mitokondria testis
Kanker, manusia 40 889 94 212 [287] adalah ditinggikan [297.298] . Statin sangat menarik sebagai obat yang
hati
paling umum digunakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia dan
cardiomyopathy, 40-80 [237-239]
jantung manusia
baru-baru ini menetapkan bahwa mereka juga mengurangi tingkat sitokin
Alzheimer 130 56 172 102 [293] inflamasi [299] . Obat ini, bagaimanapun, memiliki efek yang tidak diinginkan
penyakit, otak dengan tidak hanya menurunkan kadar coq dalam darah tetapi juga
manusia dengan menyebabkan gejala lain seperti gangguan otot [300] .
penyakit prion, 250 67 158 103 [213]
Penjelasannya adalah bahwa statin mengganggu berbagai langkah
otak tikus
Niemann-Pick 65 95 267 1100 [296]
enzimatik biosintesis mevalonate jalur lipid sejak coq, dolichol dan
jenis penyakit C, dolichyl-P di dalam hati dan otot menurun pada perlakuan [192] .
hati tikus
Diabetes, tipe 2, 140 [298]
hati tikus
Diabetes, tipe 2, 125 [297]
testis tikus,
Pentingnya coq dalam kehidupan organisme hidup diterangi paling
mitokondria jelas dengan jumlah laporan yang menjelaskan kelainan genetik di mana
mevinolin [192] sintesis coq terganggu. Menurunkan kadar lemak di organ menyebabkan
pengobatan tikus
gangguan metabolisme yang serius tapi suplementasi coq membangun
kembali mitokondria dan fungsi lainnya. Tujuan utama kami dalam waktu
Jantung 82 72 60 104
Otot 83 75 68 92
dekat harus membangun model binatang dengan kekurangan dari sistem
Hati 89 134 91 85 biosintesis. Studi dalam model tersebut dapat memberikan informasi
berharga tentang peran fisiologis coq dan menjawab pertanyaan mengenai
keterlibatan kompleks dalam berbagai aspek organisme hidup.
noduli juga dolichol dan tingkat dolichyl-P yang tinggi. Setelah perkembangan
penyakit, kanker manifest berkembang dan jumlah coq menurun menjadi hanya
40% pada manusia dan 76% pada tikus [287] (Olsson, JM, data tidak
dipublikasikan). Kolesterol dua kali lipat dalam sepenuhnya dikembangkan
kanker hati.
Dalam sampel biopsi dari hati manusia, penurunan yang signifikan dari
Referensi
konten coq di kardiomiopati ditemukan dan penurunan bisa berhubungan
dengan keparahan penyakit [237-239] . Dalam sampel biopsi, penyerapan [1] GN Festenstein, FW Heaton, JS Lowe, RA Morton, A constit-
coq ditemukan setelah pengobatan diet dengan lipid. uent dari bagian unsaponifable lipid jaringan hewan ( E max 272 m SEBUAH.), Biochem.
J. 59 (1955) 558-566. [2] FL Crane, Y. Hatefi, RL Lester, C. Widmer, Isolasi kuinon sebuah

Coq telah disarankan untuk terlibat dalam penyakit neurodegenerative

dari mitokondria jantung sapi, Biochim. Biophys. Acta 25 (1957) 220-221.
seperti penyakit Huntington, penyakit Parkinson dan amyotrophic lateral
sclerosis [288-290] . Dalam kedua model eksperimental dan pasien [3] DE Wolf, CH Hoffman, NR Trenner, BH Arison, CH Shunk,
manusia, efek yang menguntungkan telah diamati setelah suplementasi BO Linn, JF McPherson, K. Folkers, studi Struktur Koenzim Q. pada kelompok koenzim

dengan coq Q, J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) 4750-4752.

[291.292] . Perubahan konsentrasi lipid yang luas dalam penyakit Alzheimer

[4] L. Ernster, IY Lee, B. Norling, B. Persson, Studi dengan ubiqui-
pada manusia dan penyakit prion scrapie-disebabkan pada tikus [213.293] .
none-habis partikel submitochondrial. Esensialitas dari ubiquinone untuk interaksi
Jumlah coq sangat meningkat dalam kedua kasus, terutama di penyakit suksinat dehidrogenase, NADH dehidrogenase, dan sitokrom b, Eur. J. Biochem. 9 (1969)
prion, sekitar 250%. Sebuah- T, antioksidan larut dalam lemak utama lainnya, 299-310. [5] mekanisme P. Mitchell, Protonmotive redoks sitokrom b- c l
juga meningkat di bawah kondisi ini. Sekarang secara umum diterima
kompleks dalam rantai pernapasan: siklus ubiquinone protonmotive, FEBS Lett. 56
bahwa peningkatan produksi radikal bebas merupakan fitur penting selama
(1975) 1-6.
perkembangan penyakit ini, dan itu tidak mengherankan bahwa
[6] BE Schultz, SI Chan, Struktur dan strategi proton-pemompaan
perlindungan seluler diinduksi untuk enzim pernapasan mitokondria, Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 30 (2001) 23-65.
192 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171–199
[7] J. Smeitink, L. van den Heuvel, S. DiMauro, The genetics and
pathology of oxidative phosphorylation, Nat. Rev., Genet. 2 (2001) 342–352.
[8] S.J.R. Heales, M.E. Gregg, J.B. Clarke, Oxidative phosphorylation:
structure, function, and intermediary metabolism, Int. Rev. Neurobiol. 53 (2002) 25–56.
[9] G. Lenaz, C. Bovina, M.M. Pich, M. D’Aurelio, R. Fato, G.
Formiggini, M.L. Genova, G. Guiliano, U. Paolucci, G.P. Castelli, B. Ventura, Role of
mitochondria in oxidative stress and aging, Ann.
N.Y. Acad. Sci. 959 (2002) 199–213.
[10] T. DeHahn, R. Barr, D.J. Morre´, NADH oxidase activity present on
both the external and internal surfaces of soybean plasma membranes, Biochim.
Biophys. Acta 1328 (1997) 99–108. [11] A.O. Brightman, J. Wang, R.K. Miu, I.L. Sun, R.
Barr, F.L. Crane,
D.J. Morre´, A growth factor- and hormone-stimulated NADH oxidase from rat liver
plasma membrane, Biochim. Biophys. Acta 1105 (1992) 109–117.
[12] D.J. Morre´, The hormone- and growth factor-stimulated NADH ox-
idase, J. Bioenerg. Biomembranes 26 (1994) 421–433. [13] T.G. Gabig, The
NADPH-dependent O 2 generating oxidase from
human neutrophils. Identification of a flavoprotein component that is deficient in a
patient with chronic granulomatous disease, J. Biol. Chem. 258 (1983) 6352–6356.
[14] T. Kishi, D.M. Morre´, D.J. Morre´, The plasma membrane NADH
oxidase of HeLa cells has hydroquinone oxidase activity, Biochim. Biophys. Acta 1412
(1999) 66–77.
[15] I.L. Sun, E.E. Sun, F.L. Crane, D.J. Morre´, A. Lindgren, H. Lo¨w,
Requirement for coenzyme Q in plasma membrane electron transport, Proc. Natl. Acad.
Sci. U. S. A. 89 (1992) 11126–11130. [16] P.J. Chueh, D.M. Morre´, C. Penel, T. DeHahn,
D.J. Morre´, The
hormone-responsive NADH oxidase of the plant plasma membrane has properties of a
NADH: protein disulfide reductase, J. Biol. Chem. 272 (1997) 11221–11227. [17] C.
Go´mez-Dı
´az, J.C. Rodrı ´guez-Aguilera, M.P. Barroso, J.M.
Villalba, F. Navaro, F.L. Crane, P. Navas, Antioxidant ascorbate is stabilized by
NADH-coenzyme Q10 reductase in the plasma membrane, J. Bioenerg. Biomembranes
29 (1997) 251–257. [18] F.L. Crane, I.L. Sun, M.G. Clark, C. Grebing, H. Lo¨w,
Transplasma
membrane redox systems in growth and development, Biochim. Biophys. Acta 811
(1985) 233–264. [19] M.I. Buro´n, J.C. Rodrı
´guez-Agluilera, F.J. Alcaı ´n, P. Navas, Trans-
plasma membrane redox system in HL-60 cells is modulated during TPA-induced
differentiation, Biochem. Biophys. Res. Commun. 192 (1993) 439–445.
[20] J.A. Larm, F. Vaillant, A.W. Linnane, A. Lawen, Up-regulation of
the plasma membrane oxidoreductase as a prequisite for the viability of human
Namalwa U 0 cells, J. Biol. Chem. 269 (1994) 30097–30100.
[21] A. Lawen, R.D. Martinus, G.L. McMullen, P. Nagley, F. Vaillant,
E.J. Wolvetang, A.W. Linnane, The universality of bioenergetic disease: the role of
mitochondrial mutation and the putative inter-relationship between mitochondria and
plasma membrane NADH oxidoreductase, Mol. Aspects Med. 15 (1994) 13–27. [22] F.L.
Crane, I.L. Sun, R.A. Crowe, F.J. Alcain, H. Lo¨w, Coenzyme
Q10, plasma membrane oxidase and growth control, Mol. Aspects Med. 15 (1994) 1–11.
[23] S. Iuchi, E.C. Lin, Adaptation of Escherichia coli to respiratory
conditions: regulation of a gene expression, Cell 66 (1991) 5–7. [24] M. Shibunama, T.
Kuroki, K. Nose, Stimulation by hydrogen per-
oxide of DNA synthesis, competence family gene expression and phosphorylation of a
specific protein in quiescent Balb/3T3 cells, Oncogene 5 (1990) 1025–1032.
[25] F. Stirpe, T. Higgins, P.L. Tazzari, E. Rozengurt, Stimulation by
xanthine oxidase of 3T3 Swiss fibroblasts and human lymphocytes, Exp. Cell Res. 192
(1991) 635–638.
[26] L. Gille, H. Nohl, The existence of a lysosomal redox chain and the
role of ubiquinone, Arch. Biochem. Biophys. 375 (2000) 347–354.
[27] S. Papa, Mitochondrial oxidative phosphorylation changes in the life
span. Molecular aspects and physiopathological implications, Biochim. Biophys. Acta
1276 (1996) 87–105. [28] D.F. Rolfe, G.C. Brown, Cellular energy utilization and molecular
origin of standard metabolic rate in mammals, Physiol. Rev. 77 (1997) 731–758.
[29] S. Papa, V.P. Skulachev, Reactive oxygen species, mitochondria,
apoptosis and aging, Mol. Cell. Biochem. 174 (1997) 305–319. [30] V.P. Skulachev,
Uncoupling: new approaches to an old problem of
bioenergetics, Biochim. Biophys. Acta 1363 (1998) 100–124. [31] E. Cadenas, K.J.A.
Davis, Mitochondrial free radical generation,
oxidative stress, and aging, Free Radic. Biol. Med. 29 (2000) 222–230.
[32] B. Chance, H. Sies, A. Boveris, Hydroperoxide metabolism in mam-
malian organs, Physiol. Rev. 59 (1979) 527–605. [33] B. Halliwell, J.M.C. Cutteridge,
Oxygen toxicity, oxygen radicals,
transition metals and disease, Biochem. J. 219 (1984) 1–14. [34] E. Cadenas, P.
Hochstein, L. Ernster, Pro- and antioxidant functions
of quinones and quinone reductases in mammalian cells, Adv. Enzymol. Retat. Areas
Mol. Biol. 65 (1992) 97–146. [35] F.J.M.G. van Kuijk, A. Sevanian, G.J. Handelman, E.A.
Dratz, A
new role for phosopholipase A2: protection of membranes from lipid peroxidation
damage, Trends Biochem. Sci. 12 (1987) 31–33. [36] R. Brigelius-Flohe´, Tissue-specific
functions of individual glutathi-
one peroxidases, Free Radic. Biol. Med. 27 (1999) 951–965. [37] E.R. Stadtman, Metal
ion-catalyzed oxidation of proteins: biochem-
ical mechanism and biological consequences, Free Radic. Biol. Med. 9 (1990) 315–325.
[38] E.R. Stadtman, B.S. Berlett, Fenton chemistry. Amino acid oxida-
tion, J. Biol. Chem. 266 (1991) 17201–17211. [39] P. Forsmark-Andre´e, G. Dallner, L.
Ernster, Endogenous ubiquinol
prevents protein modification accompanying lipid peroxidation in beef heart
submitochondrial particles, Free Radic. Biol. Med. 19 (1995) 749–757.
[40] T. Grune, T. Reinheckel, K.J.A. Davis, Degradation of oxidized
proteins in mammalian cells, FASEB J. 11 (1997) 526–534. [41] O. Ullrich, T.
Reinheckel, N. Sitte, R. Hass, T. Grune, K.J.A. Davis,
Poly-ADP ribose polymerase activates nuclear proteasome to degrade oxidatively
damaged histones, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96 (1999) 6223–6228.
[42] B. Halliwell, O.I. Auroma, DNA damage by oxygen-derived spe-
cies. Its mechanism and measurement in mammalian systems, FEBS Lett. 281 (1991)
9–19.
[43] T. Ozawa, Genetic and functional changes in mitochondria associ-
ated with aging, Physiol. Rev. 77 (1997) 425–464. [44] R.D. Wood, DNA repair in
eukaryotes, Annu. Rev. Biochem. 65
(1996) 135–167.
[45] A. Holmgren, M. Bjo¨rnstedt, Thioredoxin and thioredoxin reductase,
Methods Enzymol. 252 (1995) 199–208. [46] Z.A. Wood, L.B. Poole, P.A. Karplus,
Peroxiredoxin evolution and
the regulation of hydrogen peroxide signaling, Science 300 (2003) 650–653.
[47] A. Mellors, A.L. Tappel, The inhibition of mitochondrial peroxi-
dation by ubiquinone and ubiquinol, J. Biol. Chem. 241 (1966) 4353–4356.
[48] R. Takayanagi, K. Takeshige, S. Minakami, NADH- and NADPH-
dependent lipid peroxidation in bovine heart submitochondrial particles. Dependence on
the rate of electron flow in the respiratory chain and an antioxidant role of ubiquinol,
Biochem. J. 192 (1980) 853–860.
[49] L. Ernster, G. Dallner, Biochemical, physiological and medical
aspects of ubiquinone function, Biochim. Biophys. Acta 1271 (1995) 195–204.
[50] A. Romagnoli, A. Oradei, C. Destito, A. Iacocagni, A.W. Marin,
G.P. Littarru, Protective role in vivo of coenzyme Q10 during reperfusion of ischemic
limbs, Mol. Aspects Med. 15 (1994) 177–185. [51] R. Alleva, M. Tomasetti, M. Battino, G.
Curatola, G.P. Littarru, K.
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171–199
Folkers, The roles of coenzyme Q10 and vitamin E on the peroxidation of human low
density lipoprotein subfractions, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 92 (1995) 9388–9391.
[52] F. A˚ berg, E.L. Appelkvist, G. Dallner, L. Ernster, Distribution and
redox state of ubiquinones in rat and human tissues, Arch. Biochem. Biophys. 295
(1992) 230–234.
[53] L. Ernster, P. Forsmark-Andree, Ubiquinol: an endogenous antioxi-
dant in aerobic organisms, Clin. Investig. 71 (1993) 60–65. [54] B. Frei, M.C. Kim, B.N.
Ames, Ubiquinol-10 is an effective lipid-
soluble antioxidant at physiological concentrations, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 87
(1990) 4879–4883.
[55] H. Shi, N. Noguchi, E. Niki, Comparative study on dynamics of
antioxidative action of alpha-tocopheryl hydroquinone, ubiquinol, and alpha-tocopherol
against lipid peroxidation, Free Radic. Biol. Med. 27 (1999) 334–346.
[56] R. Stocker, V.W. Bowry, B. Frei, Ubiquinol-10 protects human low
density lipoprotein more efficiently against lipid peroxidation than does alpha-tocopherol,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 88 (1991) 1646–1650.
[57] S.R. Thomas, J. Neuzil, D. Mohr, R. Stocker, Co-antioxidants make
a- tocopherol an efficient antioxidant for low-density lipoprotein, Am. J. Clin. Nutr. 62
(1995) 1357–1364.
[58] P. Forsmark, F. A˚ berg, B. Norling, K. Nordenbrand, G. Dallner, L.
Ernster, Inhibition of lipid peroxidation by ubiquinol in submitochondrial particles in the
absence of vitamin E, FEBS Lett. 285 (1991) 39–43.
[59] P. Forsmark-Andre´e, B. Persson, R. Radi, G. Dallner, L. Ernster,
Oxidative modification of nicotinamide nucleotide transhydrogenase in submitochondrial
particles: effect of endogenous ubiquinol, Arch. Biochem. Biophys. 336 (1996) 113–120.
[60] P. Forsmark-Andre´e, C.P. Lee, G. Dallner, L. Ernster, Lipid perox-
idation and changes in the ubiquinone content and the respiratory chain enzymes of
submitochondrial particles, Free Radic. Biol. Med. 22 (1997) 391–400.
[61] M. Tomasetti, G.P. Littarru, R. Stocker, R. Alleva, Coenzyme Q10
enrichment decreases oxidative DNA damage in human lymphocytes, Free Radic. Biol.
Med. 27 (1999) 1027–1032. [62] M. Tomasetti, R. Alleva, B. Borghi, A.R. Collins, In vivo
supple-
mentation with coenzyme Q10 enhances the recovery of human lymphocytes from
oxidative DNA damage, FASEB J. 15 (2001) 1425–1427.
[63] T. Hundal, P. Forsmark-Andre´e, L. Ernster, B. Andersson, Antioxi-
dant activity of reduced plastoquinone in chloroplast thylakoid membranes, Arch.
Biochem. Biophys. 324 (1995) 117–122. [64] D.G. Nicholls, R.M. Locke, Thermogenic
mechanisms in brown fat,
Physiol. Rev. 64 (1984) 1–64.
[65] J. Nedergaard, B. Cannon, The uncoupling protein thermogenin and
mitochondrial thermogenesis, New Compr. Biochem. 23 (1992) 385–420.
[66] M. Klingenberg, S.G. Huang, Structure and function of the uncou-
pling protein from brown adipose tissue, Biochim. Biophys. Acta 1415 (1999) 271–296.
[67] M. Klingenberg, K.S. Echtay, Uncoupling proteins: the issues from a
biochemist point of view, Biochim. Biophys. Acta 1504 (2001) 128–143.
[68] J. Nedergaard, V. Golozoubova, A. Matthias, A. Asadi, A. Jacobs-
son, B. Cannon, UCP1: the only protein able to mediate adaptive non-shivering
thermogenesis and metabolic inefficiency, Biochim. Biophys. Acta 1504 (2001) 82–106.
[69] C. Pecqueur, E. Couplan, F. Bouillaud, D. Ricquier, Genetic and
physiological analysis of the role of uncoupling proteins in human energy homeostasis,
J. Mol. Med. 79 (2001) 48–56. [70] K.S. Echtay, E. Winkler, M. Klingenberg, Coenzyme Q is
an oblig-
atory cofactor for uncoupling protein function, Nature 408 (2000) 609–613.
[71] K.S. Echtay, E. Winkler, K. Frischmuth, M. Klingenberg, Uncou-
pling proteins 2 and 3 are highly active H+ transporters and highly
193
nucleotide sensitive when activated by coenzyme Q (ubiquinone), Proc. Natl. Acad. Sci.
U. S. A. 98 (2001) 1416–1421. [72] E. Fontaine, P. Bernardi, Progress on the mitochondrial
permeability
transition pore: Regulation by complex I and ubiquinone analogs, J. Bioenerg.
Biomembranes 31 (1999) 335–345. [73] D.R. Green, J.C. Reed, Mitochondria and
apoptosis, Science 281
(1998) 1309–1312.
[74] F. Ichas, L.S. Jouaville, J.P. Mazat, Mitochondria are excitable
organelles capable of generating and conveying electrical and calcium signals, Cell 89
(1997) 1145–1153. [75] V. Petronilli, G. Miotto, M. Canton, M. Brini, R. Colonna, P.
Bernardi, F. Di Lisa, Transient and long-lasting openings of the mitochondrial
permeability transition pore can be monitored directly in intact cells by changes in
mitochondrial calcein fluorescence, Biophys. J. 76 (1999) 725–734. [76] E. Fontaine, F.
Ichas, P. Bernardi, A ubiquinone-binding site regu-
lates the mitochondrial permeability transition pore, J. Biol. Chem. 273 (1998)
25734–25740.
[77] L. Walter, V. Nogueira, X. Leverve, M.P. Heitz, P. Bernardi, E.
Fontaine, Three classes of ubiquinone analogs regulate the mitochondrial permeability
transition pore through a common site,
J. Biol. Chem. 275 (2000) 29521–29527.
[78] L. Walter, H. Miyoshi, X. Leverve, P. Bernardi, E. Fontaine,
Regulation of the mitochondrial permeability transition pore by ubiquinone analogs, A
progress report, Free Radic. Res. 36 (2002) 405–412.
[79] L. Papucci, N. Schiavone, E. Witort, M. Donnini, A. Lapucci, A.
Tempestini, L. Formigli, S.Z. Orlandini, G. Orlandini, G. Carella,
R. Brancato, S. Capaccioli, Coenzyme Q10 prevents apoptosis by inhibiting
mitochondrial depolarization independently of its free radical scavenging property, J.
Biol. Chem. 278 (2003) 28220–28228.
[80] K. Folkers, T. Hanioka, L.J. Xia, J.T. McRee, P. Langsjoen, Coen-
zyme Q10 increases T4/T8 ratios of lymphocytes in ordinary subjects and relevance to
patients having the AIDS related complex, Biochem. Biophys. Res. Commun. 176 (1991)
786–791. [81] K. Folkers, M. Morita, J. McRee, The activities of coenzyme Q10
and vitamin B6 for immune responses, Biochem. Biophys. Res. Commun. 193 (1993)
88–92.
[82] B. Barbieri, B. Lund, B. Lundstro¨m, F. Scaglione, Coenzyme Q10
administration increases antibody titer in hepatitis B vaccinated volunteers—A single
blind placebo-controlled and randomized clinical study, Biofactors 9 (1999) 351–357. [83]
G. Ravaglia, P. Forti, F. Maioli, L. Bastagli, A. Facchini, E. Mariani,
L. Savarino, S. Sassi, D. Cucinotta, G. Lenaz, Effect of micronutrient status on natural
killer cell immune function in healthy freeliving subjects aged z 90 y, Am. J. Clin. Nutr. 71
(2000) 590–598. [84] J.D. Smith, E. Trogan, M. Ginsberg, C. Grigaux, J. Tian, M. Miyata,
Decreased atherosclerosis in mice deficient in both macrophage colony stimulating
factor (op) and apolipoprotein E, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 92 (1995) 8264–8268. [85]
J.H. Qiao, J. Tripathi, N.K. Mishra, Y. Cai, S. Tripathi, X.P. Wang, S.
Fishbein, M.C. Fishbein, S.K. Clinton, P. Libby, A.J. Lusis, T.B. Rajavashisth, Role of
macrophage colony-stimulating factor in atherosclerosis: studies of osteoporotic mice,
Am. J. Pathol. 150 (1997) 1687–1699.
[86] D.H. Adams, S. Shaw, Leucocyte-endothelial interactions and regu-
lation of leucocyte migration, Lancet 343 (1994) 831–836. [87] A.K. Hubbard, R.
Rothlein, Intracellular adhesion molecule-1
(ICAM-1) expression and cell signaling cascades, Free Radic. Biol. Med. 28 (2000)
1379–1386.
[88] M. Turunen, L. Wehlin, M. Sjo¨berg, J. Lundahl, G. Dallner, K.
Brismar, P.J. Sindelar, beta2-Integrin and lipid modifications indicate a non-antioxidant
mechanism for the anti-atherogenic effect of dietary coenzyme Q10, Biochem. Biophys.
Res. Commun. 296 (2002) 255–260.
[89] P.K. Witting, K. Pettersson, J. Letters, R. Stocker, Anti-atherogenic
194 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171–199
effect of coenzyme Q10 in apolipoprotein E gene knockout mice, Free Radic. Biol. Med.
29 (2000) 295–305.
[90] S.R. Thomas, S.B. Leichtweis, K. Pettersson, K.D. Croft, T.A. Mori,
A.J. Brown, R. Stocker, Dietary cosupplementation with vitamin E and coenzyme Q(10)
inhibits atherosclerosis in apolipoprotein E gene knockout mice, Arterioscler. Thromb.
Vasc. Biol. 21 (2001) 585–593.
[91] J. Calles-Escandon, M. Cipolla, Diabetes and endothelial dysfunc-
tion: a clinical perspective, Endocrine Rev. 22 (2001) 36–52. [92] G.F. Watts, D.A.
Playford, K.D. Croft, N.C. Ward, T.A. Mori, V.
Burke, Coenzyme Q(10) improves endothelial dysfunction of the brachial artery in type II
diabetes mellitus, Diabetologia 45 (2002) 420–426.
[93] J.M. Hodgson, G.F. Watts, D.A. Playford, V. Burke, K.D. Croft,
Coenzyme Q10 improves blood pressure and glycaemic control: a controlled clinical trial
in subjects with type 2 diabetes, Eur. J. Clin. Nutr. 56 (2002) 1137–1142.
[94] M. Tomasetti, R. Alleva, M.D. Solenghi, G.P. Littarru, Distribution
of antioxidants among blood components and lipoproteins: significance of lipids/CoQ10
ratio as a possible marker of increased risk for atherosclerosis, Biofactors 9 (1999)
231–240.
[95] Y. Yamamoto, S. Yamashita, Plasma ubiquinone ratio in patients
with hepatitis, cirrhosis, and hepatoma, and in patients treated with percutaneous
transluminal coronary reperfusion, Biofactors 9 (1999) 241–246.
[96] M. Runquist, I. Parmryd, A. Thelin, T. Chojnacki, G. Dallner, Dis-
tribution of branch point prenyltransferases in regions of bovine brain, J. Neurochem. 65
(1995) 2299–2306.
[97] T. Chojnacki, G. Dallner, The biological role of dolichol, Biochem.
J. 251 (1988) 1–9.
[98] T. Matsura, K. Yamada, T. Kawasaki, Changes in the content and
intracellular distribution of coenzyme Q homologs in rabbit liver during growth, Biochim.
Biophys. Acta 1083 (1991) 277–282. [99] Y. Zhang, E.L. Appelkvist, K. Kristensson, G.
Dallner, The lipid
compositions of different regions of rat brain during development and aging, Neurobiol.
Aging 17 (1996) 869–875. [100] G. Lenaz, D.G. Daves, K. Folkers, Organic structural
specificity and
sites of coenzyme Q in succinoxidase and DPNH-oxidase systems, Arch. Biochem.
Biophys. 123 (1968) 539–550.
[101] V.E. Kagan, E.A. Serbinova, G.M. Koynova, S.A. Kitanova,
V.A. Tyurin, T.S. Stoytchev, P.J. Quinn, L. Packer, Antioxidant action of ubiquinol
homologues with different isoprenoid chain length in biomembranes, Free Radic. Biol.
Med. 9 (1990) 117–126.
[102] G. Lenaz, Quinone specificity of complex I, Biochim. Biophys. Acta
1364 (1998) 207–221.
[103] A. Lass, S. Agarwal, R.S. Sohal, Mitochondrial ubiquinone homo-
logues, superoxide radical generation, and longevity in different mammalian species, J.
Biol. Chem. 272 (1997) 19199–19204. [104] C. Edlund, K. Holmberg, G. Dallner, E. Norrby,
K. Kristensson,
Ubiquinone-10 protects neurons from virus-induced degeneration,
J. Neurochem. 63 (1994) 634–639.
[105] C. Valtersson, G. van Duyn, A.J. Verkleij, T. Chojnacki, B.
de Kruijff, G. Dallner, The influence of dolichol, dolichol esters and dolichyl phosphate
on phospholipid polymorphism and fluidity in model membranes, J. Biol. Chem. 260
(1985) 2742–2751.
[106] B.A. Cornell, M.A. Keniry, A. Post, R.N. Robertson, L.E. Weir, P.W.
Westerman, Location and activity of ubiquinone 10 and ubiquinone analogues in model
and biological membranes, Biochemistry 26 (1987) 7702–7707.
[107] G. van Duijn, A.J. Verkleij, B. de Kruijff, C. Valtersson, G. Dallner,
T. Chojnacki, Influence of dolichols on lipid polymorphism in model membranes and the
consequences for phospholipid flip-flop and vesicle fusion, Chem. Scr. 27 (1987)
95–100.
[108] G. Lenaz, B. Samori, R. Fato, M. Battino, G. Parenti Castelli, I.
Domini, Localization and preferred orientations of ubiquinone
homologs in model bilayers, Biochem. Cell. Biol. 70 (1992) 504–514.
[109] P.W. van Dijck, B. de Kruijff, L.L. van Deenen, J. de Gier,
R.A. Demel, The preference of cholesterol for phosphatidylcholine in mixed
phosphatidylcholine-phosphatidylethanolamine bilayers, Biochim. Biophys. Acta 455 (1976)
576–587. [110] P. Lo¨w, E. Peterson, C. Edlund, U. Brunk, E.L. Appelkvist, Non-
membrane associated dolichol in rat liver, Lipids 27 (1992) 1–9. [111] M. Bentinger, G.
Dallner, T. Chojnacki, E. Swiezewska, Distribution
and breakdown of labeled coenzyme Q(10) in rat, Free Radic. Biol. Med. 34 (2003)
563–575.
[112] A. Kalen, B. Norling, E.L. Appelkvist, G. Dallner, Ubiquinone bio-
synthesis by the microsomal fraction from rat liver, Biochim. Biophys. Acta 926 (1987)
70–78.
[113] A˚ . Jakobsson-Borin, F. A˚ berg, G. Dallner, Lipid peroxidation of
microsomal and mitochondrial membranes extracted with n- pentane and reconstituted
with ubiquinol, dolichol and cholesterol, Biochim. Biophys. Acta 1213 (1994) 159–166.
[114] G.I. Belogrudov, P.T. Lee, T. Jonassen, A.Y. Hsu, P. Gin, C.F.
Clarke, Yeast COQ4 endocodes a mitochondrial protein required for coenzyme Q
synthesis, Arch. Biochem. Biophys. 392 (2001) 48–58.
[115] T. Jonassen, C.F. Clarke, Isolation and functional expression of hu-
man COQ3, a gene encoding a methyltransferase required for ubiquinone biosynthesis,
J. Biol. Chem. 275 (2000) 12381–12387. [116] Z. Vajo, L.M. King, T. Jonassen, D.J. Wilkin,
N. Ho, A. Munnich,
C.F. Clarke, C.A. Francomano, Conservation of the Caenorhabditis elegans timing gene
clk-1 from yeast to human: a gene required for ubiquinone biosynthesis with potential
implications for aging, Mamm. Genome 10 (1999) 1000–1004. [117] J. Gru¨nler, J.
Ericsson, G. Dallner, Branch-point reactions in the
biosynthesis of cholesterol, dolichol, ubiquinone and prenylated proteins, Biochim.
Biophys. Acta 1212 (1994) 259–277. [118] M.S. Brown, J.L. Goldstein, A receptor-mediated
pathway for cho-
lesterol homeostasis, Science 232 (1986) 34–47. [119] A.W. Alberts, Discovery,
biochemistry and biology of lovastatin,
Am. J. Cardiol. 62 (1988) 10–15. [120] P.A. Edwards, S.F. Lan, A.M. Fogelman,
Alterations in the rates of
synthesis and degradation of rat liver 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase
produced by cholestyramine and mevinolin,
J. Biol. Chem. 258 (1983) 10219–10222.
[121] C.F. Clarke, A.M. Fogelman, P.A. Edwards, Diurnal rhythm of
rat liver mRNAs encoding 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase.
Correlation of functional and total mRNA levels with enzyme activity and protein, J. Biol.
Chem. 259 (1984) 10439–10447.
[122] J.L. Goldstein, M.S. Brown, Regulation of the mevalonate pathway,
Nature 343 (1990) 425–430.
[123] P.R. Clarke, D.G. Hardie, Regulation of HMG-CoA reductase: iden-
tification of the site phosphorylated by the AMP-activated protein kinase in vitro and in
intact rat liver, EMBO J. 9 (1990) 2439–2446. [124] J.A. Cuthbert, P.E. Lipsky, Negative
regulation of cell proliferation
by mevalonate or one of the mevalonate phosphates, J. Biol. Chem. 266 (1991)
17966–17971.
[125] G.J. Warner, M.J. Berry, M.E. Moustafa, B.A. Carlson, D.L.
Hatfield, J.R. Faust, Inhibition of selenoprotein synthesis by selenocysteine
tRNA[Ser]Sec lacking isopentenyladenosine, J. Biol. Chem. 275 (2000) 28110–28119.
[126] D.M. Driscoll, P.R. Copeland, Mechanism and regulation of seleno-
protein synthesis, Annu. Rev. Nutr. 23 (2003) 17–40. [127] H.C. Rilling, Eukaryotic
prenyltransferases, Methods Enzymol. 110
(1985) 145–152.
[128] H. Teclebrhan, J. Olsson, E. Swiezewska, G. Dallner, Biosynthesis
of the side chain of ubiquinone: trans- prenyltransferase in rat liver microsomes, J. Biol.
Chem. 268 (1993) 23081–23086. [129] E. Swiezewska, G. Dallner, B. Andersson, L. Ernster,
Biosynthesis
of ubiquinone and plastoquinone in the endoplasmic reticulum–
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171–199
Golgi membranes of spinach leaves, J. Biol. Chem. 268 (1993) 1494–1499.
[130] D.S. Rosser, M.N. Ashby, J.L. Ellis, P.A. Edwards, Coordinate reg-
ulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A synthase,
3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase, and prenyltransferase synthesis but
not degradation in HepG2 cells, J. Biol. Chem. 264 (1989) 12653–12656.
[131] M. Andersson, J. Ericsson, E.L. Appelkvist, S. Schedin, T.
Chojnacki, G. Dallner, Modulations in hepatic branch-point enzymes involved in
isoprenoid biosynthesis upon dietary and drug treatments of rats, Biochim. Biophys.
Acta 1214 (1994) 79–87.
[132] K. Wang, S. Ohnuma, Chain-length determination mechanism of
isoprenyl diphosphate synthases and implications for molecular evolution, Trends
Biochem. Sci. 24 (1999) 445–451. [133] K. Ogura, T. Koyama, Enzymatic aspects of
isoprenoid chain elon-
gation, Chem. Rev. 98 (1998) 1263–1276.
[134] K. Okada, K. Suzuki, Y. Kamiya, X. Zhu, S. Fujisaki, Y. Nishimura,
T. Nishino, T. Nakagawa, M. Kawamukai, H. Matsuda, Polyprenyl diphosphate synthase
essentially defines the length of the side chain of ubiquinone, Biochim. Biophys. Acta 1302
(1996) 217–223. [135] S. Ohnuma, T. Nakazawa, H. Hemmi, A.M. Hallberg, T. Koyama,
K. Ogura, T. Nishino, Conversion from farnesyl diphosphate synthase to geranylgeranyl
diphosphate synthase by random chemical mutagenesis, J. Biol. Chem. 271 (1996)
10087–10095. [136] S. Ohnuma, K. Hirooka, H. Hemmi, C. Ishida, C. Ohto, T. Nishino,
Conversion of product specificity of archaebacterial geranylgeranyldiphosphate
synthase. Identification of essential amino acid residues for chain length determination
of prenyltransferase reaction, J. Biol. Chem. 271 (1996) 18831–18837.
[137] H. Teclebrhan, A. Jakobsson-Borin, U. Brunk, G. Dallner, Relation-
ship between the endoplasmic reticulum–Golgi membrane system and ubiquinone
biosynthesis, Biochim. Biophys. Acta 1256 (1995) 157–165.
[138] R.E. Olson, H. Rudney, Biosynthesis of ubiquinone, Vitam. Horm.
40 (1983) 1–43.
[139] S. Ranganathan, T. Ramasarma, The regulation of the biosynthesis
of ubiquinone in the rat, Biochem. J. 148 (1975) 35–39. [140] M.N. Ashby, S.Y.
Kutsunai, S. Ackerman, A. Tzagoloff, P.A.
Edwards, COQ2 is a candidate for the structural gene encoding
para- hydroxybenzoate: polyprenyltransferase, J. Biol. Chem. 267 (1992) 4128–4136.
[141] M. Melzer, L. Heide, Characterization of polyprenyldiphosphate:4-
hydroxybenzoate polyprenyltransferase from Escherichia coli, Biochim. Biophys. Acta
1212 (1994) 93–102.
[142] S.S. Alam, A.M. Nambudiri, H. Rudney, 4-Hydroxybenzoate:poly-
prenyl transferase and the prenylation of 4-aminobenzoate in mammalian tissues, Arch.
Biochem. Biophys. 171 (1975) 183–190. [143] K. Momose, H. Rudney,
3-Polyprenyl-4-hydroxybenzoate synthesis
in the inner membrane of mitochondria from p- hydroxybenzoate and
isopentenylpyrophosphate. A demonstration of isoprenoid synthesis in rat liver
mitochondria, J. Biol. Chem. 247 (1972) 3930–3940. [144] A.M. Nambudiri, D. Brockman,
S.S. Alam, H. Rudney, Alternate
routes for ubiquinone biosynthesis in rats, Biochem. Biophys. Res. Commun. 76 (1976)
282–287.
[145] A. Kalen, E.L. Appelkvist, T. Chojnacki, G. Dallner, Nonaprenyl-4-
hydroxybenzoate transferase, an enzyme involved in ubiquinone biosynthesis, in the
endoplasmic reticulum–Golgi system of rat liver, J. Biol. Chem. 265 (1990) 1158–1164.
[146] G.H. Dialameh, H.G. Nowicki, K.G. Yekundi, R.E. Olson, Involve-
ment of p- OH-benzoyl-coenzyme A in the biosynthesis of ubiquinone-9 in the rat,
Biochem. Biophys. Res. Commun. 40 (1970) 1063–1069.
[147] D. Kang, K. Takeshige, R. Isobe, S. Minakami, Evidence that the
decarboxylation reaction occurs before the first methylation in ubiquinone biosynthesis
in rat liver mitochondria, Eur. J. Biochem. 198 (1991) 599–605.
195
[148] A. Tzagoloff, C.L. Dieckmann, PET genes of Saccharomyces cer-
evisiae, Microbiol. Rev. 54 (1990) 211–225. [149] C.F. Clarke, W. Williams, J.H. Teruya,
Ubiquinone biosynthesis in
Saccharomyces cerevisiae. Isolation and sequence of COQ3, the
3,4dihydroxy-5-hexaprenylbenzoate methyltransferase gene, J. Biol. Chem. 266 (1991)
16636–16644. [150] G. Wu, H.D. Williams, M. Zamanian, F. Gibson, R.K. Poole, Isola-
tion and characterization of Escherichia coli mutants affected in aerobic respiration: The
cloning and nucleotide sequence of ubiG. Identification of an
S-adenosylmethionine-binding motif in protein, RNA, and small molecule
methyltransferases, J. Gen. Microbiol. 138 (1992) 2101–2112.
[151] R.M. Kagan, S. Clarke, Widespread occurrence of three sequence
motifs in diverse S- adenosylmethionine-dependent methyltransferases suggests a
common structure for these enzymes, Arch. Biochem. Biophys. 310 (1994) 417–427. [152]
A. Niewmierzycka, S. Clarke, S- Adenosylmethionine-dependent
methylation in Saccharomyces cerevisiae. Identification of a novel protein originine
methyltransferase, J. Biol. Chem. 274 (1999) 814–824.
[153] B.N. Marbois, A. Hsu, R. Pillai, J. Colicelli, C.F. Clarke, Cloning
of a rat cDNA encoding dihydroxypolyprenylbenzoate methyltransferase by functional
complementation of a Saccharomyces cerevisiae mutant deficient in ubiquinone
biosynthesis, Gene 138 (1994) 213–217.
[154] B.N. Marbois, Y.R. Xia, A.J. Lusis, C.F. Clarke, Ubiquinone bio-
synthesis in eukaryotic cells: tissue distribution of mRNA encoding
3,4-dihydroxy-5-polyprenylbenzoate methyltransferase in the rat and mapping of the
COQ3 gene to mouse chromosome 4, Arch. Biochem. Biophys. 313 (1994) 83–88. [155]
A.Y. Hsu, W.W. Poon, J.A. Shepherd, D.C. Myles, C.F. Clarke,
Complementation of coq3 mutant yeast by mitochondrial targeting of the Escherichia
coli UbiG polypeptide: evidence that UbiG catalyzes both O- methylation steps in
ubiquinone biosynthesis, Biochemistry 35 (1996) 9797–9806.
[156] W.W. Poon, R.J. Barkovich, A.Y. Hsu, A. Frankel, P.T. Lee, J.N.
Shepherd, D.C. Myles, C.F. Clarke, Yeast and rat Coq3 and
Escherichia coli UbiG polypeptides catalyze both O- methyltransferase steps in
coenzyme Q biosynthesis, J. Biol. Chem. 274 (1999) 21665–21672.
[157] B.N. Marbois, C.F. Clarke, The COQ7 gene encodes a protein in
Saccharomyces cerevisiae necessary for ubiquinone biosynthesis,
J. Biol. Chem. 271 (1996) 2995–3004.
[158] M. Proft, P. Kotter, D. Hedges, N. Bojunga, K.D. Entian, CAT5, a
new gene necessary for derepression of gluconeogenic enzymes in
Saccharomyces cerevisiae, EMBO J. 14 (1995) 6116–6126. [159] T. Jonassen, M. Proft,
F. Randez-Gil, J.R. Schultz, B.N. Marbois,
K.D. Entian, C.F. Clarke, Yeast Clk-1 homologue (Coq7/Cat5) is a mitochondrial protein
in coenzyme Q synthesis, J. Biol. Chem. 273 (1998) 3351–3357.
[160] T. Jonassen, B.N. Marbois, L. Kim, A. Chin, Y.-R. Xia, A.J. Lusis,
C.F. Clarke, Isolation and sequencing of the rat Coq7 gene and the mapping of mouse
Coq7 to chromosome 7, Arch. Biochem. Biophys. 330 (1996) 285–289.
[161] J.J. Ewbank, T.M. Barnes, B. Lakowski, M. Lussier, H. Bussey, S.
Hekimi, Structural and functional conservation of the Caenorhabditis elegans timing
gene clk-1, Science 275 (1997) 980–983. [162] T. Jonassen, P.L. Larsen, C.F. Clarke, A
dietary source of coenzyme
Q is essential for growth of long-lived Caenorhabditis elegans clk-1 mutants, Proc. Natl.
Acad. Sci. U. S. A. 98 (2001) 421–426. [163] N. Jiang, F. Levavasseur, B. McCright, E.A.
Shoubridge, S. Hekimi,
Mouse CLK-1 is imported into mitochondria by an unusual process that requires leader
sequence but no membrane potential, J. Biol. Chem. 276 (2001) 29218–29225. [164] A.
Wong, P. Boutis, S. Hekimi, Mutations in the clk-1 gene of
Caenorhabditis elegans affect developmental and behavioral timing, Genetics 139
(1995) 1247–1259.
196 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171–199
[165] P. Gin, A.Y. Hsu, S.C. Rothman, T. Jonassen, P.T. Lee, A. Tzagoloff,
C.F. Clarke, The Saccharomyces cerevisiae COQ6 gene encodes a mitochondrial
flavin-dependent monooxygenase required for coenzyme Q biosynthesis, J. Biol. Chem.
278 (2003) 25308–25316. [166] T.Q. Do, A.Y. Hsu, T. Jonassen, P.T. Lee, C.F. Clarke, A
defect in
coenzyme Q biosynthesis is responsible for the respiratory deficiency in Saccharomyces
cerevisiae abc1 mutants, J. Biol. Chem. 276 (2001) 18161–18168.
[167] W.W. Poon, D.E. Davis, H.T. Ha, T. Jonassen, P.N. Rather, C.F.
Clarke, Identification of Escherichia coli ubiB, a gene required for the first
monooxygenase step in ubiquinone biosynthesis, J. Bacteriol. 182 (2000) 5139–5146.
[168] A.Y. Hsu, T.Q. Do, P.T. Lee, C.F. Clarke, Genetic evidence for a
multi-subunit complex in the O- methyltransferase steps of coenzyme Q biosynthesis,
Biochim. Biophys. Acta 1484 (2000) 287–297. [169] T. Yamamoto, S. Shimizu, H. Sugawara,
K. Momose, H. Rudney,
Identification of regulatory sites in the biosynthesis of ubiquinone in the perfused rat
heart, Arch. Biochem. Biophys. 269 (1989) 86–92. [170] T. Yamamoto, H. Sugawara, S.
Shimizu, K. Momose, Possible ex-
istence of an intermediate pool of ubiquinone in rat heart mitochondria, Int. J. Biochem.
22 (1990) 89–91.
[171] P.G. Elmberger, A. Kalen, U.T. Brunk, G. Dallner, Discharge of
newly-synthesized dolichol and ubiquinone with lipoproteins to rat liver perfusate and to
the bile, Lipids 24 (1989) 919–930. [172] D. Wu¨stner, A. Herrmann, M. Hao, F.R. Maxfield,
Rapid nonvesic-
ular transport of sterol between the plasma membrane domains of polarized hepatic
cells, J. Biol. Chem. 277 (2002) 30325–30336. [173] M. Wanke, G. Dallner, E. Swiezewska,
Subcellular localization of
plastoquinone and ubiquinone synthesis in spinach cells, Biochim. Biophys. Acta 1463
(2000) 188–194.
[174] M. Wanke, E. Swiezewska, G. Dallner, Cell-free sorting of plasto-
quinone and ubiquinone in spinach cell, Plant Physiol. Biochem. 39 (2001) 467–472.
[175] C. Santos-Ocana, T.Q. Do, S. Padilla, P. Navas, C.F. Clarke, Uptake
of exogenous coenzyme Q and transport to mitochondria is required for bc1 complex
stability in yeast coq mutants, J. Biol. Chem. 277 (2002) 10973–10981.
[176] S. Osowska-Rogers, E. Swiezewska, B. Andersson, G. Dallner, The
endoplasmic reticulumn–Golgi system is a major site of plastoquinone synthesis in
spinach leaves, Biochem. Biophys. Res. Commun. 205 (1994) 714–721.
[177] M. Tekle, M. Bentinger, T. Nordman, E.L. Appelkvist, T. Chojnacki,
J.M. Olsson, Ubiquinone biosynthesis in rat liver peroxisomes, Biochem. Biophys. Res.
Commun. 291 (2002) 1128–1133. [178] S.L. Thompson, R. Burrows, R.J. Laub, S.K.
Krisans, Cholesterol
synthesis in rat liver peroxisomes. Conversion of mevalonic acid to cholesterol, J. Biol.
Chem. 262 (1987) 17420–17425. [179] E.L. Appelkvist, A. Kalen, Biosynthesis of dolichol by
rat liver
peroxisomes, Eur. J. Biochem. 185 (1989) 503–509. [180] J. Gru¨nler, I. Parmryd,
Subcellular distribution of farnesyl protein
transferase in rat liver, FEBS Lett. 455 (1999) 233–237. [181] H. van den Bosch, R.B.
Schutgens, R.J. Wanders, J.M. Tager, Bio-
chemistry of peroxisomes, Annu. Rev. Biochem. 61 (1992) 157–197. [182] H.
Scha¨gger, K. Pfeiffer, Supercomplexes in the respiratory chains of
yeast andmammalianmitochondria, EMBO J. 19 (2000) 1777–1783. [183] G. Lenaz, A
critical appraisal of the mitochondrial coenzyme Q
pool, FEBS Lett. 509 (2001) 151–155. [184] C.
Asencio, J.C. Rodrı ´guez-Aguilera, M. Ruiz-Ferrer, J. Vela, P.
Navas, Silencing of ubiquinone biosynthesis genes extends life span in Caenorhabditis
elegans, FASEB J. 17 (2003) 1135–1137. [185] J.R. Faust, M.S. Brown, J.L. Goldstein,
Synthesis of delta 2-isopen-
tenyl tRNA from mevalonate in cultured human fibroblasts, J. Biol. Chem. 255 (1980)
6546–6548.
[186] Y. Reiss, M.S. Brown, J.L. Goldstein, Divalent cation and prenyl
pyrophosphate specificities of the protein farnesyltransferase from rat brain, a zinc
metalloenzyme, J. Biol. Chem. 267 (1992) 6403–6408.
[187] R.A. Willis, K. Folkers, J.L. Tucker, C.Q. Ye, L.J. Xia, H. Tama-
gawa, Lovastatin decreases coenzyme Q levels in rats, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
87 (1990) 8928–8930. [188] P.G. Elmberger, A. Kalen, E. Lund, E. Reihner, M. Eriksson, L.
Berglund, B. Angelin, G. Dallner, Effects of pravastatin and cholestyramine on products
of the mevalonate pathway in familial hypercholesterolemia, J. Lipid Res. 32 (1991)
935–940. [189] J. Ericsson, A. Thelin, T. Chojnacki, G. Dallner, Substrate specificity
of cis-prenyltransferase in rat liver microsomes, J. Biol. Chem. 267 (1992)
19730–19735.
[190] G. Ghirlanda, A. Oradei, A. Manto, S. Lippa, L. Uccioli, A.V.
Greco, G.P. Littarru, Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA
reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study, J. Clin. Pharmacol. 33
(1993) 226–229. [191] S.A. Mortensen, A. Leth, E. Agner, M. Rohde, Dose-related de-
crease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors,
Mol. Aspects Med. 18 (1997) 137–144. [192] P. Lo¨w, M. Andersson, C. Edlund, G. Dallner,
Effects of mevinolin
treatment on tissue dolichol and ubiquinone levels in the rat, Biochim. Biophys. Acta
1165 (1992) 102–109. [193] A. Thelin, E. Peterson, J.L. Hutson, A.D. McCarthy, J. Ericsson,
G.
Dallner, Effect of squalestatin 1 on the biosynthesis of the mevalonate pathway lipids,
Biochim. Biophys. Acta 1215 (1994) 245–249. [194] R.K. Keller, Squalene synthase
inhibition alters metabolism of non-
sterols in rat liver, Biochim. Biophys. Acta 1303 (1996) 169–179. [195] K. Machida, T.
Tanaka, Farnesol-induced generation of reactive ox-
ygen species dependent on mitochondrial transmembrane potential hyperpolarization
mediated by F(0)F(1)-ATPase in yeast, FEBS Lett. 462 (1999) 108–112.
[196] K. Machida, T. Tanaka, Y. Yano, S. Otani, M. Taniguchi, Farnesol-
induced growth inhibition in Saccharomyces cerevisiae by a cell cycle mechanism,
Microbiology 145 (1999) 293–299. [197] C.C. Correll, L. Ng, P.A. Edwards, Identification of
farnesol as the
non-sterol derivative of mevalonic acid required for the accelerated degradation of
3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase,
J. Biol. Chem. 269 (1994) 17390–17393.
[198] H. Morimoto, I. Imada, G. Goto, Photooxidation of ubiquinone-7,
Liebigs Ann. Chem. 735 (1970) 65–71. [199] M. Turunen, E. Swiezewska, T. Chojnacki,
P. Sindelar, G. Dallner,
Regulatory aspects of coenzyme Q metabolism, Free Radic. Res. 36 (2002) 437–443.
[200] T. Ramasarma, Studies on ubiquinone, J. Sci. Ind. Res. 27 (1968)
147–164.
[201] H.N. Aithal, V.C. Joshi, T. Ramasarma, Effect of cold exposure on
the metabolism of ubiquinone, Biochim. Biophys. Acta 162 (1968) 66–72.
[202] V.C. Joshi, J. Jayaraman, T. Ramasarma, Tissue concentrations of
coenzyme Q, ubichromenol and tocopherol in relation to protein status in the rat,
Biochem. J. 88 (1963) 25–31. [203] K. Gohil, L. Rothfuss, J. Lang, L. Packer, Effect of
exercise training
on tissue vitamin E and ubiquinone content, J. Appl. Physiol. 63 (1987) 1638–1641.
[204] J.L. Quiles, J.R. Huertas, M. Manas, M. Battino, M. Cassinello, G.P.
Littarru, G. Lenaz, F.J. Mataix, Peroxidative extent and coenzyme Q levels in the rat:
influence of physical training and dietary fats, Mol. Aspects Med. 15 (1994) 89–95.
[205] M. Svensson, C. Malm, M. Tonkonogi, B. Ekblom, B. Sjo¨din, K.
Sahlin, Effect of Q10 supplementation on tissue Q10 levels and adenine nucleotide
catabolism during high-intensity exercise, Int.
J. Sport Nutr. 9 (1999) 166–180.
[206] A.K. Sohlenius-Sternbeck, E.L. Appelkvist, J.W. DePierre, Effects
of vitamin A deficiency on selected xenobiotic-metabolizing enzymes and defenses
against oxidative stress in mouse liver, Biochem. Pharmacol. 59 (2000) 377–383. [207] S.
Vadhanavikit, H.E. Ganther, Decreased ubiquinone levels in tis-
sues of rats deficient in selenium, Biochem. Biophys. Res. Commun. 190 (1993)
921–926.
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171–199
[208] F. Navarro, P. Navas, J.R. Burgess, R.I. Bello, R. De Cabo, A.
Arroyo, J.M. Villalba, Vitamin E and selenium deficiency induces expression of the
ubiquinone- dependent antioxidant system at the plasma membrane, FASEB J. 12 (1998)
1665–1673. [209] Y. Zhang, M. Turunen, E.L. Appelkvist, Restricted uptake of di-
etary coenzyme Q is in contrast to the unrestricted uptake of alpha-tocopherol into rat
organs and cells, J. Nutr. 126 (1996) 2089–2097.
[210] W.H. Ibrahim, H.N. Bhagavan, R.K. Chopra, C.K. Chow, Dietary
coenzyme Q10 and vitamin E alter the status of these compounds in rat tissues and
mitochondria, J. Nutr. 130 (2000) 2343–2348. [211] A. Lass, M.J. Forster, R.S. Sohal,
Effects of coenzyme Q10 and a-
tocopherol administration on their tissue levels in the mouse: elevation of mitochondrial
a-tocopherol by coenzyme Q10, Free Radic. Biol. Med. 26 (1999) 1375–1382.
[212] F. A˚ berg, E.L. Appelkvist, A. Bro¨ijersen, M. Eriksson, B. Angelin,
P. Hjemdahl, G. Dallner, Gemfibrozil-induced decrease in serum ubiquinone and alpha-
and gamma-tocopherol levels in men with combined hyperlipidaemia, Eur. J. Clin. Invest.
28 (1998) 235–242. [213] Z. Guan, M. So¨derberg, P. Sindelar, S.B. Prusiner, K.
Kristensson,
G. Dallner, Lipid composition in scrapie-infected mouse brain: prion infection increases
the levels of dolichyl phosphate and ubiquinone,
J. Neurochem. 66 (1996) 277–285.
[214] H. Shi, N. Noguchi, E. Niki, Dynamics of antioxidant action of
ubiquinol: a reappraisal, Biofactors 9 (1999) 141–148. [215] T. Takahashi, T.
Yamaguchi, M. Shitashige, M. Okamoto, T. Kishi,
Reduction of ubiquinone in membrane lipids by rat liver cytosol and its involvement in
the cellular defence system against lipid peroxidation, Biochem. J. 309 (1995) 883–890.
[216] T. Kishi, T. Takahashi, A. Usui, N. Hashizume, T. Okamoto, Cyto-
solic NADPH-UQ reductase, the enzyme responsible for cellular ubiquinone redox cycle
as an endogenous antioxidant in the rat liver, Biofactors 9 (1999) 189–197.
[217] R.E. Beyer, J. Segura-Aguilar, S. Di Bernardo, M. Cavazzoni, R.
Fato, D. Fiorentini, M.C. Galli, M. Setti, L. Landi, G. Lenaz, The role of DT-diaphorase in
the maintenance of the reduced antioxidant form of coenzyme Q in membrane systems,
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93 (1996) 2528–2532.
[218] L. Landi, D. Fiorentini, M.C. Galli, J. Segura-Aguilar, R.E. Beyer,
DT-Diaphorase maintains the reduced state of ubiquinones in lipid vesicles thereby
promoting their antioxidant function, Free Radic. Biol. Med. 22 (1997) 329–335.
[219] C. Lind, E. Cadenas, P. Hochstein, L. Ernster, DT-diaphorase: puri-
fication, properties, and function, Methods Enzymol. 186 (1990) 287–301.
[220] J.M. Olsson, L. Xia, L.C. Eriksson, M. Bjo¨rnstedt, Ubiquinone is
reduced by lipoamide dehydrogenase and this reaction is potently stimulated by zinc,
FEBS Lett. 448 (1999) 190–192. [221] L. Xia, M. Bjo¨rnstedt, T. Nordman, L.C. Eriksson,
J.M. Olsson,
Reduction of ubiquinone by lipoamide dehydrogenase. An antioxidant regenerating
pathway, Eur. J. Biochem. 268 (2001) 1486–1490.
[222] L. Xia, T. Nordman, J.M. Olsson, A. Damdimopoulos, L. Bjo¨rkhem-
Bergman, I. Nalvarte, L.C. Eriksson, E.S. Arner, G. Spyrou, M. Bjo¨rnstedt, The
mammalian cytosolic selenoenzyme thioredoxin reductase reduces ubiquinone. A novel
mechanism for defense against oxidative stress, J. Biol. Chem. 278 (2003) 2141–2146.
[223] B.D. Burleigh, C.H. Williams, The isolation and primary structure of
a peptide containing the oxidation– reduction active cystine of
Escherichia coli lipoamide dehydrogenase, J. Biol. Chem. 247 (1972) 2077–2082.
[224] S. Ronchi, C.H. Williams, The isolation and primary structure of a
peptide containing the oxidation – reduction active cystine of
Escherichia coli thioredoxin reductase, J. Biol. Chem. 247 (1972) 2083–2086.
[225] G. Krohne-Ehrich, R.H. Schirmer, R. Untucht-Grau, Glutathione
reductase from human erythrocytes. Isolation of the enzyme and
197
sequence analysis of the redox-active peptide, Eur. J. Biochem. 80 (1977) 65–71.
[226] T. Hayakawa, T. Kanzaki, T. Kitamura, Y. Fukuyoshi, Y. Sakurai, K.
Koike, T. Suematsu, M. Koike, Mammalian alpha-keto acid dehydrogenase complexes:
V. Resolution and reconstitution studies of the pig heart pyruvate dehydrogenase
complex, J. Biol. Chem. 244 (1969) 3660–3670.
[227] A.V. Kozlov, L. Gille, K. Staniek, H. Nohl, Dihydrolipoic acid
maintains ubiquinone in the antioxidant active form by two-electron reduction of
ubiquinone and one-electron reduction of ubisemiquinone, Arch. Biochem. Biophys. 363
(1999) 148–154. [228] L. Zhong, E.S. Arner, A. Holmgren, Structure and mechanism of
mammalian thioredoxin reductase: the active site is a redox-active
selenolthiol/selenenylsulfide formed from the conserved cysteineselenocysteine
sequence, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 97 (2000) 5854–5859.
[229] Y. Zhang, F. A˚ berg, E.L. Appelkvist, G. Dallner, L. Ernster, Uptake
of dietary coenzyme Q supplement is limited in rats, J. Nutr. 125 (1995) 446–453.
[230] H. Yoshida, M. Yusin, I. Ren, J. Kuhlenkamp, T. Hirano, A. Stolz,
N. Kaplowitz, Identification, purification, and immunochemical characterization of a
tocopherol-binding protein in rat liver cytosol,
J. Lipid Res. 33 (1992) 343–350.
[231] L.K. Kwong, S. Kamzalov, I. Rebrin, A.C. Bayne, C.K. Jana, P.
Morris, M.J. Forster, R.S. Sohal, Effects of coenzyme Q(10) administration on its tissue
concentrations, mitochondrial oxidant generation, and oxidative stress in the rat, Free
Radic. Biol. Med. 33 (2002) 627–638.
[232] R. Matthews, L. Yang, S. Brown, M. Baik, F. Beal, Coenzyme Q10
administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuroprotective
effects, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95 (1998) 8892–8897.
[233] M. Turunen, E.L. Appelkvist, P. Sindelar, G. Dallner, Blood concen-
tration of coenzyme Q(10) increases in rats when esterified forms are administered, J.
Nutr. 129 (1999) 2113–2118. [234] G.W. Burton, K.U. Ingold, D.O. Foster, S.C. Cheng, A.
Webb, L.
Hughes, E. Lusztyk, Comparison of free a- tocopherol and a- tocopheryl acetate as
sources of vitamin E in rats and humans, Lipids 23 (1988) 834–840.
[235] P.G. Elmberger, A. Kalen, E.L. Appelkvist, G. Dallner, In vitro and
in vivo synthesis of dolichol and other main mevalonate products in various organs of
the rat, Eur. J. Biochem. 168 (1987) 1–11. [236] A. Ro¨tig, E.L. Appelkvist, V. Geromel, D.
Chretien, N. Kadhom, P.
Edery, M. Lebideau, G. Dallner, A. Munnich, L. Ernster, P. Rustin, Quinone-responsive
multiple respiratory-chain dysfunction due to widespread coenzyme Q10 deficiency,
Lancet 356 (2000) 391–395.
[237] M. Nobuyoshi, T. Saito, H. Takahira, Y. Yamano, T. Kanazawa,
Levels of coenzyme Q10 in biopsies of left ventricular muscle and influence of
administration of coenzyme Q10, in: K. Folkers, Y. Yamamura (Eds.), Biomedical and
Clinical Aspects of Coenzyme
Q, vol. 4, Elsevier, Amsterdam, 1984, pp. 221–229.
[238] N. Kitamura, A. Yamaguchi, M. Otaki, O. Sawatani, T. Minoji, H.
Tamura, M. Atobe, Myocardial tissue level of coenzyme Q10 in patients with cardiac
failure, in: K. Folkers, Y. Yamamura (Eds.), Biomedical and Clinical Aspects of
Coenzyme Q, vol. 4, Elsevier, Amsterdam, 1984, pp. 243–262.
[239] K. Folkers, S. Vadahanavikit, S.A. Mortensen, Biochemical rationale
and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme
Q10, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 82 (1985) 901–904.
[240] M. Turunen, G. Dallner, Elevation of ubiquinone content by perox-
isomal inducers in rat liver during aging, Chem. Biol. Interact. 116 (1998) 79–91.
[241] G. Lenaz, R. Fato, C. Castelluccio, M.L. Genova, C. Bovina, E.
Estornell, V. Valls, F. Pallotti, G.P. Castelli, The function of coenzyme Q in
mitochondria, Clin. Investig. 71 (1993) 66–70.
198 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171–199
[242] A. Thelin, S. Schedin, G. Dallner, Half-life of ubiquinone-9 in rat
tissues, FEBS Lett. 313 (1992) 118–120.
[243] M. Andersson, P.G. Elmberger, C. Edlund, K. Kristensson,
G. Dallner, Rates of cholesterol, ubiquinone, dolichol and dolichyl-P biosynthesis in rat
brain slices, FEBS Lett. 269 (1990) 15–18.
[244] M. Wanke, E. Swiezewska, G. Dallner, Half-life of ubiquinone and
plastoquinone in spinach cells, Plant Sci. 154 (2000) 183–187. [245] I. Imada, M.
Watanabe, N. Matsumoto, H. Morimoto, Metabolism of
ubiquinone-7, Biochemistry 9 (1970) 2870–2878. [246] T. Nakamura, T. Ohno, K.
Hamamura, T. Sato, Metabolism of co-
enzyme Q10: biliary and urinary excretion study in guinea pigs, Biofactors 9 (1999)
111–119.
[247] B. Burchell, M.W. Coughtrie, UDP-glucuronosyltransferases, Phar-
macol. Ther. 43 (1989) 261–289.
[248] J.W. DePierre, A.K. Sohlenius, Y. Cai, A.M. Eriksson, K.
Andersson, C. Sundberg, Peroxisome proliferation in response to xenobiotics, Biochem.
Soc. Trans. 23 (1995) 425–429. [249] J.K. Reddy, R. Chu, Peroxisome proliferator-induced
pleiotropic
responses: pursuit of a phenomenon, Ann. N.Y. Acad. Sci. 804 (1996) 176–201.
[250] P. Bentley, I. Calder, C. Elcombe, P. Grasso, D. Stringer, H.J. Wie-
gand, Hepatic peroxisome proliferation in rodents and its significance for humans, Food
Chem. Toxicol. 31 (1993) 857–907. [251] F. A˚ berg, Y. Zhang, E.L. Appelkvist, G. Dallner,
Effects of clofi-
brate, phthalates and probucol on ubiquinone levels, Chem. Biol. Interact. 91 (1994)
1–14.
[252] F. A˚ berg, Y. Zhang, H. Teclebrhan, E.L. Appelkvist, G. Dallner,
Increases in tissue levels of ubiquinone in association with peroxisome proliferation,
Chem. Biol. Interact. 99 (1996) 205–218. [253] M. Turunen, J.M. Peters, F.J. Gonzalez, S.
Schedin, G. Dallner,
Influence of peroxisome proliferator-activated receptor alpha on ubiquinone
biosynthesis, J. Mol. Biol. 297 (2000) 607–614. [254] M. Bentinger, M. Turunen, X.X. Zhang,
Y.J. Wan, G. Dallner, In-
volvement of retinoid X receptor alpha in coenzyme Q metabolism,
J. Mol. Biol. 326 (2003) 795–803.
[255] P. Barnett, H.F. Tabak, E.H. Hettema, Nuclear receptors arose from
pre-existing protein modules during evolution, Trends Biochem. Sci. 25 (2000) 227–228.
[256] S. Khorasanizadeh, F. Rastinejad, Nuclear-receptor interactions on
DNA-response elements, Trends Biochem. Sci. 26 (2001) 384–390. [257] I. Issemann,
S. Green, Activation of a member of the steroid hor-
mone receptor superfamiliy by peroxisome proliferators, Nature 347 (1990) 645–650.
[258] H. Gronemeyer, Control of transcription activation by steroid hor-
mone receptors, FASEB J. 6 (1992) 2524–2529.
[259] W. Wahli, O. Braissant, B. Desvergne, Peroxisome proliferator ac-
tivated receptors: transcriptional regulators of adipogenesis, lipid metabolism and more,
Chem. Biol. 2 (1995) 261–266. [260] B.I. Frohnert, T.Y. Hui, D.A. Bernlohr, Identification of a
functional
peroxisome proliferator-responsive element in the murine fatty acid transport protein
gene, J. Biol. Chem. 274 (1999) 3970–3977. [261] M.C. Hunt, Y.-Z. Ynag, G. Eggertsen,
C.M. Carnheim, M. Ga˚fvels,
C. Einarsson, S.E. Alexson, The peroxisome proliferator-activated receptor a ( PPAR a) regulates
bile acid synthesis, J. Biol. Chem. 275 (2000) 28947–28953.
[262] V.C. Yu, C. Delsert, B. Andersen, J.M. Holloway, O.V. Devary,
A.M. Naar, S.Y. Kim, J.M. Boutin, C.K. Glass, M.G. Rosenfeld, RXR beta: a coregulator
that enhances binding of retinoic acid, thyroid hormone and vitamin D receptors to their
cognate response elements, Cell 67 (1991) 1251–1266.
[263] S.A. Kliewer, K. Umensono, D.J. Mangelsdorf, R.M. Evans, Reti-
noid X receptor interacts with nuclear receptors in retinoic acid, thyroid hormone and
vitamin D3 signaling, Nature 355 (1992) 446–449.
[264] S.A. Kliever, K. Umensono, D.J. Noonan, R.A. Heyman, R.M.
Evans, Convergence of 9-cis retionic acid and peroxisome prolifer-
ator signaling pathways through heterodimer formation of their receptors, Nature 358
(1992) 771–774. [265] B.M. Forman, K. Umesono, J. Chen, R.M. Evans, Unique response
pathways are established by allosteric interactions among nuclear hormone receptors,
Cell 81 (1995) 541–550. [266] K. Umesono, K.K. Murakami, C.C. Thompson, R.M. Evans,
Direct
repeats as selective response elements for the thyroid hormone, retinoic acid and
vitamin D receptors, Cell 65 (1991) 1255–1266. [267] A.J. Ho¨rlein, A.M. Na¨a¨r, T. Heinzel,
J. Torchia, B. Gloss, R.
Kurokawa, A. Ryan, Y. Kamei, M. So¨derstro¨m, C.K. Glass, M.G. Rosenfeld,
Ligand-independent repression by the thyroid hormone receptor mediated by a nuclear
receptor co-repressor, Nature 377 (1995) 397–404.
[268] S.S. Lee, T. Pineau, J. Drago, E.J. Lee, J.W. Owens, D.L. Kroetz,
P.M. Fernandez-Salguero, H. Westphal, F.J. Gonzalez, Targeted disruption of the a isoform
of the peroxisome proliferator-activated receptor gene in mice results in abolishment of
the pleiotropic effects of peroxisome proliferators, Mol. Cell. Biol. 15 (1995) 3012–3022.
[269] T. Lemberger, O. Braissant, C. Juge-Aubry, H. Keller, R. Saladin, B.
Staels, J. Auwerx, A.G. Burger, C.A. Meier, W. Wahli, PPAR tissue distribution and
interactions with other hormone-signaling pathways, Ann. N.Y. Acad. Sci., U. S. A. 804
(1996) 231–251. [270] Y.J. Wan, D. An, Y. Cai, J.J. Repa, T. Hung-Po Chen, M. Flores,
C. Postic, M.A. Magnuson, J. Chen, K.R. Chien, S. French, D.J. Mangelsdorf, H.M.
Sucov, Hepatocyte-specific mutation establishes retinoid X receptor alpha as a
heterodimeric integrator of multiple physiological processes in the liver, Mol. Cell. Biol.
20 (2000) 4436–4444.
[271] Y.-J.Y. Wan, Y. Cai, W. Lungo, P. Fu, J. Locker, S. French, H.M.
Sucov, Peroxisome proliferator-activated receptor a- mediated pathways are altered in
hepatocyte-specific retinoid X receptor a- deficient mice, J. Biol. Chem. 275 (2000)
28285–28290. [272] P.L. Larsen, C.F. Clarke, Extension of life-span in Caenorhabdi-
tis elegans by a diet lacking coenzyme Q, Science 295 (2002) 120–123.
[273] K. Lo¨nnrot, T. Metsa-Ketela, H. Alho, The role of coenzyme Q-10 in
aging: a follow-up study on life-long oral supplementation Q-10 in rats, Gerontology 41
(1995) 109–120. [274] K. Lo¨nnrot, P. Holm, A. Lagerstedt, H. Huhtala, H. Alho, The effects
of lifelong ubiquinone Q10 supplementation on the Q9 and Q10 tissue concentrations
and life span of male rats and mice, Biochem. Mol. Biol. Int. 44 (1998) 727–737. [275] A.
Kalen, E.L. Appelkvist, G. Dallner, Age-related changes in the
lipid compositions of rat and human tissues, Lipids 24 (1989) 579–584.
[276] M. Battino, A. Gorini, R.F. Villa, M.L. Genova, C. Bovina, S. Sassi,
G.P. Littarru, G. Lenaz, Coenzyme Q content in synaptic and nonsynaptic mitochondria
from different brain regions in the rat, Mech. Ageing Dev. 78 (1995) 173–187. [277] M.L.
Genova, C. Castelluccio, R. Fato, G. Parenti Castelli, M.
Merlo Pinch, G. Formiggini, C. Bovina, M. Marchetti, G. Lenaz, Major changes in
complex I activity in mitochondria from aged rats may not be detected by direct assay of
NADH:coenzyme Q reductase, Biochem. J. 311 (1995) 105–109. [278] A. Lass, L. Kwong,
R.S. Sohal, Mitochondrial coenzyme Q content
and aging, Biofactors 9 (1999) 199–205. [279] K. Folkers, G.P. Littarru, R. Nakamura, J.
Scholler, Survey and new
clinical studies on coenzyme Q in human muscular dystrophy, Int. J. Vitam. Nutr. Res.
42 (1972) 139–163. [280] K. Folkers, Heart failure is a dominant deficiency of coenzyme
Q10
and challenges for future clinical research on CoQ10, Clin. Invest. 71 (1993) 51–54.
[281] S. Ogasahara, A.G. Engel, D. Frens, D. Mack, Muscle coenzyme Q
deficiency in familial mitochondrial encephalomyopathy, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
86 (1989) 2379–2382. [282] U. Manzoli, E. Rossi, G.P. Littarru, A. Frustaci, S. Lippa, A.
Oradei,
 M. Turunen et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1660 (2004) 171–199
V. Aureli, Coenzyme Q10 in dilated cardiomyopathy, Int. J. Tissue React. 12 (1990)
173–178.
[283] P.H. Langsjoen, A.M. Langsjoen, Overview of the use of CoQ10 in
cardiovascular disease, Biofactors 9 (1999) 273–284. [284] J.M. Olsson, L.C. Eriksson,
G. Dallner, Lipid compositions of in-
tracellular membranes isolated from rat liver nodules in Wistar rats, Cancer Res. 51
(1991) 3774–3780.
[285] J.M. Olsson, S. Schedin, H. Teclebrhan, L.C. Eriksson, G. Dallner,
Enzymes of the mevalonate pathway in rat liver nodules induced by
2acetylaminofluorene treatment, Carcinogenesis 16 (1995) 599–605. [286] W. Dro¨ge, Free
radicals in the physiological control of cell function,
Physiol. Rev. 82 (2002) 47–95.
[287] I. Eggens, P.G. Elmberger, P. Lo¨w, Polyisoprenoid, cholesterol and
ubiquinone levels in human hepatocellular carcinomas, Br. J. Exp. Pathol. 70 (1989)
83–92.
[288] B. Barbiroli, C. Frassineti, P. Martinelli, S. Iotti, R. Lodi, P.
Cortelli, P. Montagna, Coenzyme Q10 improves mitochondrial respiration in patients
with mitochondrial cytopathies. An in vivo study on brain and skeletal muscle by
phosphorous magnetic resonance spectroscopy, Cell. Mol. Biol. 43 (1997) 741–749. [289]
W.J. Koroshetz, B.G. Jenkins, B.R. Rosen, M.F. Beal, Energy me-
tabolism defects in Huntington’s disease and effects of coenzyme Q10, Ann. Neurol. 41
(1997) 160–165.
[290] C.W. Shults, R.H. Haas, D. Passov, M.F. Beal, Coenzyme Q10
levels correlate with the activities of complexes I and II/III in mitochondria from
parkinsonian and nonparkinsonian subjects, Ann. Neurol. 42 (1997) 261–264.
[291] M.F. Beal, R.F. Matthews, Coenzyme Q10 in the central nervous
system and its potential usefulness in the treatment of neurodegenerative diseases,
Mol. Aspects Med. 18 (1997) 169–179. [292] C.W. Shults, D. Oakes, K. Kieburtz, M.F. Beal,
R. Haas, S. Plumb,
J.L. Juncos, J. Nutt, I. Shoulson, J. Carter, K. Kompoliti, J.S. Perlmutter, S. Reich, M.
Stern, R.L. Watts, R. Kurlan, E. Molho, M. Harrison, M. Lew, Effects of coenzyme Q10
in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline, Arch. Neurol.
59 (2002) 1541–1550.
[293] M. So¨derberg, C. Edlund, I. Alafuzoff, K. Kristensson, G. Dallner,
Lipid composition in different regions of the brain in Alzheimer’s disease/senile dementia
of Alzheimer’s type, J. Neurochem. 59 (1992) 1646–1653.
[294] A. Contestabile, Oxidative stress in neurodegeneration: mecha-
nisms and therapeutic perspectives, Curr. Top. Med. Chem. 1 (2001) 553–568.
[295] S.B. Prusiner, Prions, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95 (1998)
13363–13383.
[296] S. Schedin, P. Pentchev, G. Dallner, Reduced cholesterol accumu-
lation and improved deficient peroxisomal functions in a murine model of Niemann–Pick
type C disease upon treatment with peroxisomal proliferators, Biochem. Pharmacol. 56
(1998) 1195–1199.
[297] C.M. Palmeira, D.L. Santos, R. Seica, A.J. Moreno, M.S. Santos,
Enhanced mitochondrial testicular antioxidant capacity in Goto– Kakizaki diabetic rats:
role of coenzyme Q, Am. J. Physiol., Cell Physiol. 281 (2001) 1023–1028.
[298] J. Gru¨nler, Compartmentalization of lipid metabolism in rat liver,
PhD thesis. Stockholm University, 2000.
[299] I. Inoue, S. Goto, K. Mizotani, T. Awata, T. Mastunaga, S. Kawai, T.
Nakajima, S. Hokari, T. Komoda, S. Katayama, Lipophilic HMGCoA reductase inhibitor
has an anti-inflammatory effect: reduction of mRNA levels for interleukin-1beta,
interleukin-6, cyclooxygenase-2, and p22phox by regulation of peroxisome
proliferator-activated receptor alpha (PPARalpha) in primary endothelial cells, Life Sci.
67 (2000) 863–876.
[300] P.A. Walravens, C. Greene, F.E. Freeman, Lovastatin, isoprenes, and
myopathy, Lancet 2 (1989) 1097–1098.
199
[301] J. Ericsson, G. Dallner, Distribution, biosynthesis, and function of
mevalonate pathway lipids, Subcell. Biochem. 21 (1993) 229–272. [302] S. Yamashita,
Y. Yamamoto, Simultaneous detection of ubiquinol
and ubiquinone in human plasma as a marker of oxidative stress, Anal. Biochem. 250
(1997) 66–73. [303] Y. Yamamoto, K. Wakabayashi, E. Nikki, M. Nagao, Comparison
of plasma levels of lipid hydroperoxides and antioxidants in hyperlipidemic Nagase
analbuminemic rats, Sprague–Dawley rats, and humans, Biochem. Biophys. Res.
Commun. 189 (1992) 518–523.
[304] Y. Yamamoto, S. Yamashita, A. Fujisawa, S. Kokura, T. Yoshikawa,
Oxidative stress in patients with hepatitis, cirrhosis, and hepatoma evaluated by plasma
antioxidants, Biochem. Biophys. Res. Commun. 247 (1998) 166–170.
[305] M.N. Ashby, P.A. Edwards, Elucidation of the deficiency in two
yeast coenzyme Q mutants: characterization of the structural gene encoding hexaprenyl
pyrophosphate synthetase, J. Biol. Chem. 265 (1990) 13157–13164.
[306] K. Suzuki, K. Okada, Y. Kamiya, X.F. Zhu, T. Nakagawa, M.
Kawamukai, H. Matsuda, Analysis of the decaprenyl diphosphate synthase (dps) gene
in fission yeast suggests a role of ubiquinone as an antioxidant, J. Biochem. (Tokyo) 121
(1997) 496–505. [307] K. Asai, S. Fujisaki, Y. Nishimura, T. Nishino, K. Okada, T.
Nakagawa, M. Kawamukai, H. Matsuda, The identification of
Escherichia coli ispB (cel) gene encoding the octaprenyl diphosphate synthase,
Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994) 340–345.
[308] N. Uchida, K. Suzuki, R. Saiki, T. Kainou, K. Tanaka, H. Matsuda,
M. Kawamukai, Phenotypes of fission yeast defective in ubiquinone production due to
disruption of the gene for p- hydroxybenzoate polyprenyl diphosphate transferase, J.
Bacteriol. 182 (2000) 6933–6939.
[309] M. Siebert, A. Bechthold, M. Melzer, U. May, U. Berger, G.
Schroder, J. Schroder, K. Severin, L. Heide, Ubiquinone biosynthesis. Cloning of the
genes coding for chorismate pyruvate-lyase and 4-hydroxybenzoate octaprenyl
transferase from Escherichia coli,
FEBS Lett. 307 (1992) 347–350. [310] I. Bousquet, G. Dujardin, P.P. Slonimski, ABC1,
a novel yeast nu-
clear gene has a dual function in mitochondria: it suppresses a cytochrome b mRNA
translation defect and is essential for the electron transfer in the bc 1 complex, EMBO J. 10
(1991) 2023–2031. [311] G.B. Cox, I.G. Young, L.M. McCann, F. Gibson, Biosynthesis of
ubiquinone in Escherichia coli K-12: location of genes affecting the metabolism of
3-octaprenyl-4-hydroxybenzoic acid and 2- octaprenylphenol, J. Bacteriol. 99 (1969)
450–458. [312] H. Zeng, I. Snavely, P. Zamorano, G.T. Javor, Low ubiquinone
content in Escherichia coli causes thiol hypersensitivity, J. Bacteriol. 180 (1998)
3681–3685.
[313] K. Nakahigashi, K. Miyamoto, K. Nishimura, H. Inokuchi, Isolation
and characterization of a light-sensitive mutant of Escherichia coli
K-12 with a mutation in a gene that is required for the biosynthesis of ubiquinone, J.
Bacteriol. 174 (1992) 7352–7359. [314] R.J. Barkovich, A. Shtanko, J.A. Shepherd, P.T. Lee,
D.C. Myles, A.
Tzagoloff, C.F. Clarke, Characterization of the COQ5 gene from
Saccharomyces cerevisiae. Evidence for a C-methyltransferase in ubiquinone
biosynthesis, J. Biol. Chem. 272 (1997) 9182–9188. [315] P.T. Lee, A.Y. Hsu, H.T. Ha, C.F.
Clarke, A C-methyltransferase
involved in both ubiquinone and menaquinone biosynthesis: isolation and identification
of the Escherichia coli ubiE gene, J. Bacteriol. 179 (1997) 1748–1754.
[316] O. Kwon, A. Kotsakis, R. Meganathan, Ubiquinone (coenzyme Q)
biosynthesis in Escherichia coli: identification of the ubiF gene, FEMS Microbiol. Lett.
186 (2000) 157–161. [317] D.M. Morre´, G. Lenaz, D.J. Morre´, Surface oxidase and
oxidative
stress propagation in aging, J. Exp. Biol. 203 (2000) 1513–1521.