Farmakologi Veteriner I

ASPIRIN

Theresa Utami
1509005088
Fakultas Kedokteran Hewan
Universitas Udayana

Denpasar
2016

KATA PENGANTAR

Pertama-tama penulis mengucapkan terima kasih kepada Tuhan yang Maha Esa
karena atas berkat dan karunia-Nya makalah ini dapat selesai dengan baik pada waktunya.
Penulis juga mengucapkan banyak terima kasih kepada dosen, teman-teman, dan semua
orang yang telah mendukung pembuatan makalah ini.
Dalam penulisan makalah ini penulis mengangkat tema tentang Obat Anti-inflamasi
Non-steroid dan sebagai judul yaitu Aspirin, dan akan membahasnya secara umum.
Dalam kehidupan sehari-hari, tidak mungkin makhluk hidup dapat sehat senantiasa.
Penyakit muncul dan begitu pun juga obat-obatan muncul untuk mengatasinya. Salah satu
obat-obatan tersebut ialah aspirin yang beguna untuk mengurangi penyakit ringan seperti
nyeri atau sakit kepala.
Penulis berharap makalah ini dapat berguna bagi yang membacanya dan dapat
memberi pengetahuan mengenai aspirin sehingga tujuan penulisan makalah ini dapat
tercapai.
Penulis juga mohon maaf sebelumnya bila ada kata-kata yang salah dalam
penulisan makalah ini karena tidak mungkin penulis dapat menyelesaikannya dengan
sempurna.
Terima kasih atas perhatiannya, selamat membaca.

Denpasar, 5 April 2016

Penulis

DAFTAR ISI
2

Kata Pengantar

Daftar Isi

Abstrak

Bab 1
PENDAHULUAN
Latar Belakang

Rumusan Masalah

Manfaat dan Tujuan Penulisan

Bab 2
PEMBAHASAN
Pengertian Aspirin

Sejarah Aspirin

Mekanisme Kerja Aspirin

Farmakodinamika dan Farmakokinetika

Manfaat Aspirin

12

Efek Samping

13

Bab 3
PENUTUP
Kesimpulan

15

Saran

15

Lampiran

16

Daftar Pustaka

17

ABSTRAK

Aspirin merupakan salah satu jenis obat anti inflamasi non steroid . Aspirin yang
merupakan nama lain dari asam asetil salisilat dapat disintesis dari asam salisilat. Aspirin
sudah digunakan berabad-abad yang lampau dan sangat popular digunakan dimasa kini
setelah dipasarkan oleh perusahaan Bayer AG.
Aspirin bekerja dengan mempengaruhi prostaglandin dengan menghambat enzim
yang akan mensintesisnya yang disebut enzim siklooksigenase. Aspirin digunakan untuk
pengobatan penyakit-penyakit ringan seperti nyeri, sakit kepala, peradangan bahkan
berfungsi sebagai pencegah gagal jantung. Seperti obat lainnya, aspirin juga memiliki
beberapa efek samping yang tidak berbahaya bahkan berbahaya seperti perih lambung,
ruam, dan sebagainya.

BAB I

PENDAHULUAN
1. Latar Belakang.
AINS (Anti inflamasi non steroid) atau NSAID (Non-steroidal Anti-inflammatory
Drugs) merupakan salah satu kelompok obat yang umum dan mudah didapatkan
tanpa memerlukan resep dokter.Obat-obatan ini bersifat heterogen secara kimia
tetapi memiliki persamaan dalam gejala dan efek sampingnya (Wilmana, 2012).
Obat anti inflamasi non
sebagai analgesik

steroid bekerja terutama di perifer yang berfungsi

(pereda

nyeri), antipirektik (penurun

panas)

dan anti

inflamasi (anti radang) (Dannhardt dan Laufer, 2000). Obat anti radang bukan
steroid diindikasikan pada penyaki- tpenyakit rematik yang disertai radang
seperti rheumatoid dan osteoartritis untuk

menekan

reaksi

peradangan

dan

meringankan nyeri (Dannhardt dan Laufer, 2000). Dibandingkan dengan obat

antiradang bukan steroid yang lain, penggunaan asam asetil salisilat jauh lebih
banyak, bahkan termasuk produk farmasi yang paling banyak digunakan dalam
pengobatan dengan kebutuhan dunia mencapai 36.000 ton per tahun. Obat asam
asetil salisilat ini jauh lebih umum dikenal sebagai, aspirin.
AINS memiliki beberapa sub-golongan yang berbeda. Obat jenis AINS tidak
memiliki manfaat klinis yang signifikan dari klasifikasi kimianya, karena beberapa
obat jenis AINS memiliki sifat yang berbeda walaupun di subgolongan yang sama,
namun sebaliknya ada beberapa obat di subgolongan yang berbeda namun memiliki
sifat yang mirip. Dasar dari klasifikasi subgolongan ini adalah berdasarkan sifat
selektivitasnya terhadap sifat siklooksigenase (COX). Klasifikasi in subgolongan
AINS ada tiga, yaitu AINS COX-nonselektif, AINS COX-2-preferential, dan AINS
COX-2-selektif.

AINS

COX-nonselektif

meliputi:

aspirin,

indometasin,

piroksikam, ibuprofen, naproksen, dan asam mefenamat. AINS COX-2-preferential

meliputi: nimesulid, meloksikam,nabumeton, diklofenak, dan etodolak. AINS
COX-2-selektif teragi lagi atas generasi 1 yang meliputi selekoksib, rofekoksib,
valdekoksib, parekoksib, dan sterikoksib, dan generasi 2 yang meiputi
lumirakoksib.
5

Aspirin merupakan prototip obat golongan anti inflamasi non steroid, oleh karena
itu obat golongan AINS disebut juga obat mirip aspirin atau aspirin like drugs. Dan
selayaknya obat-obatan pada umumnya, aspirin juga memiliki beberapa side-effects
atau efek samping yang dapat berbahaya jika tidak perhatikan, apalagi aspirin atau
AINS jenis lain misalnya parasetamol beredar sangat cukup dimasyarakat sehingga
harus ditingkatkan kesadarannya akan pengertian tentang penggunaan obat dan
dalam makalah ini, aspirin.

2. Rumusan Masalah, berisi rumusan apa yang Anda bahas dalam makalah Anda.
2.1. Bagaimana pengertian aspirin
2.2. Bagaimana sejarah Aspirin
2.3. Bagaimana mekanisme kerja aspirin
2.4. Bagaimana farmakodinamik dan farmakokinetik aspirin
2.5. Bagaimana manfaat aspirin
2.6. Bagaimana efek samping aspirin
3. Maksud dan Tujuan, berisi maksud dan tujuan pembuatan makalah.
a. Untuk mengetahui pengertian dari aspirin
b. Untuk mengetahui sejarah aspirin
c. Untuk mengetahui mekanisme kerja aspirin
d. Untuk mengetahui farmakodinamika dan farmakokinetika aspirin
e. Untuk mengetahui kegunaan dari aspirin
f. Untuk mengetahui efek samping aspirin

BAB II
PEMBAHASAN

I.

Pengertian Aspirin
6

Aspirin merupakan nama dagang untuk jenis obat turunan dari salisilat yang sering
digunakan sebagai senyawa analgesik (penahan rasa sakit atau nyeri minor), antipiretik
(terhadap demam), dan anti-inflamasi (peradangan) yang dikeluarkan oleh perusahaan
farmasi Jerman, Bayer AG. Aspirin juga merupakan obat antidemam yang kuat dan
mempunyai efek menghambat agregasi trombosit pada dosis rendah sehingga selain
sebagai analgesik aspirin juga banyak digunakan sebagai ganti dari antikoagulan sebagai
pencegah infark (kondisi terhentinya aliran darah pada suatu tempat di otak karena
kurangnya oksigen) (Tjay dan Rahardja, 2002) atau pencegah serangan jantung.
Aspirin mengandung zat aktif berupa asam asetil salisilat. Oleh sebab itu, aspirin
merupakan asam organik lemah yang unik diantara obat-obat AINS dalam asetilasi (dan
juga inaktivasi) siklooksigenase ireversibel. Sedangkan AINS lain termasuk salisilat,
semuanya penghambat siklooksigenase reversible. Aspirin cepat dideasetilasi oleh esterase
dalam tubuh, menghasilkan salisilat, yang mempunyai efek anti-inflamasi, anti-piretik, dan
analgesik (Mycek dkk., 2001). Aspirin mempunyai pKa 3,5.

II.

Sejarah Aspirin
Asam asetil salisilat murni dipasarkan setelah tahun 1899 walaupun sudah

digunakan bertahun-tahun sebelumnya. Catatan pertama mengenai obat-obatan salisilat

adalah dari sebuah cacatan kuno mesir yang menyebutkan bahwa obat-obatan dibuat dari
ekstrak pohon willow atau tumbuhan lain yang kaya akan salisilat pada millennium kedua
sebelum masehi. Hippocrates juga menyebutkan pemakaian bubuk daun willow untuk
mengurangi demam pada 400 SM dan merupakan bagian dari pengobatan barat di abad
pertengahan.
Reverend Edward Stone dari Chipping Norton, Inggris, merupakan orang pertama yang
mempublikasikan penggunaan medis dari aspirin. Pada tahun 1763, ia telah berhasil
melakukan pengobatan terhadap berbagai jenis penyakit dengan menggunakan senyawa
tersebut. Pada tahun 1828, seorang ahli farmasi Jerman, Buchner, berhasil mengisolasi
senyawa tersebut dan diberi nama salicin yang berasal dari bahasa latin willow, yaitu salix.

Senyawa ini memiliki aktivitas antipiretik yang mampu menyembuhkan demam. Penelitian
mengenai senyawa ini berlanjut hingga pada tahun 1830 ketika seorang
ilmuwan Perancis bernama Leroux berhasil mengkristalkan salicin. Penelitian ini
kemudian dilanjutkan oleh ahli farmasi Jerman bernama Merck pada tahun 1833. Sebagai
hasil penelitiannya, ia berhasil mendapatkan kristal senyawa salicin dalam kondisi yang
sangat murni.Senyawa asam salisilat sendiri baru ditemukan pada tahun 1839 oleh Raffaele
Piria dengan rumus empiris C7H6O3. Pada tahun 1853, seorang ahli kimia, Charles Frederic
Gerhardt berhasil mensintesis asam asetilsalisilat tetapi obat ini belum digunakan sampai
tahun 1899, setelah dikembangkan untuk mengurangi efek sampingnya oleh Felix
Hoffman dan Heinrich Dreser dan dipasarkan oleh Bayer.
Nama aspirin diciptakan oleh Bayer AG dari gabungan kata bahasa Jerman untuk
senyawa acetylspirsure (spirea, nama genus tanaman asal zat tersebut dan sure, yang
dalam bahasa Jerman berarti asam).

III.

Mekanisme Kerja Aspirin

Mekanisme kerja berhubungan dengan system biosintesis prostaglandin
(PG) yang mulai dilaporkan pada tahun 1971 oleh John Vane dkk yang
memperlihatkan secara in vitro bahwa dosis rendah aspirin dan indometasin
menghambat produsi enzimatik prostagladin. Penelitian lanjutan telah
membuktikan bahwa jika sel-sel rusak maka produksi prostagladin akan meningkat.
Aspirin memiliki kmampuan untuk menghambat produksi prostaglandin karena
reaksi inaktivasi irreversiblenya terhadap enzim silooksigenase (COX:
prostagladine-endoperoxide synthase, PGTS) yang dibutuhkan untuk siktesis
ptrostagladin.
Enzim siklooksigenase terdapat dalam dua isoform yaitu COX-1 dan COX2 yang dikode dua gen yang berbeda. Secara garis besar COX-1 penting dalam
pemerliharaan berbagai fungsi dalam kondisi normal beberapa jaringan khususnya
injal, saluran cerna dan trombosit. COX-2 mempunyai fungsi fisiologis pada ginjal,
jaringan vascular dan pada proses perbaikan jaringan. Tromboksan A2 yang

disintesis trombosit oleh COX-1, menyebabkan agegrasi trombosit, vasokonstrikti

dan poliferasi otot polos. Sebaliknya, prostaglikin (PGI2) yang disintesis COX-2 di
endotel makrovaskular melawan efek tersebut dan menyebabkan penghambatan
agegrasi trombosit, vasodilatasi dan efek anti-proliferatif.
Aspirin 166 kali lebih kuat menghambat COX-1 dibanding COX-2.
Penghambatan COX-2 dikembangkan dalam mencari penghambat COX untuk
pengobatan infamasi yang kurang menyebabkan toksisitas saluran cerna dan
pendarahan. Aspirin menghambat dengan mengasetilasi gugus aktif serin 530 dari
COX-1. Trombosit sangat rentan terhadap penghambatan enzim karena trombosit
tidak mampu mensintesis enzim baru. Dosis tunggal aspirin 40mg mampu
menghambat siklooksigenase trombosit manusia selama masa hidup trombosit
yaitu 8-11 hari.
IV.

Farmakodinamik dan Farmakokinetik Aspirin

1. Farmakodinamik
1.1 Efek terhadap pernafasan
Efek salisilat dalam pernafasan berhubungan dengan gangguan
keseimbangan asam dan basa didalam darah. Pada dosis terapi, salisilat
mempertinggi konsumsi oksigen dan produksi karbondioksida.
Peninggian PCO2 akan merangsang pernafasan sehingga pengeluaran
CO2 melalui alveoli bertambah dan PCO2 dalam plasma turun. Keadaan
ini menyebabkan frekuensi bernafas bertambah dan penarikan nafas
menjadi lebih dalam. Lebih lanjut salisilat yang mencapai medulla,
merangsang langsung pusat pernafasasn sehingga terjadi hiperventilasi
dengan pernafasan yang dalam dan cepat. Pada keadaan intoksikasi
dapat terjadi alkalosis respiratoar.
1.2 Efek terhadap darah
Aspirin dapat menyebabkan perpanjangan masa pendarahan karena
asetilasi siooksigenase trombosit sehingga pembentukan TXA2
(tromboksan A2) terhambat. Dosis tunggal 650 mg aspirin dapat
memperpanjang masa pendarahan 2 kali lipat. Oleh karena itu, aspirin

tidak boleh diberikan kepada pasien dengan kerusakan hati berat,

hipoprotrombinemia, defisiensi vitamin K dan hemophilia.
1.3 Efek terhadap keseimbangan asam-basa
Dalam dosis terapi yang tinggi, salisilat dapat menyebabkan
peningkatan konsumsi oksigen dan produksi karbondioksida terutama di
otot karena perangsangan fosfolirasi osidatif. Karbondioksida yang
bertambah itu merangsang bertambahnya frekuensi pernafasan sehingga
karbondioksida dalam darah tetap. Ekskresi bikarbonat melalui ginjal
juga meningkat sehingga pH dalam darah tetap seimbang. Keadaan ini
disebut alkalosis respiratoar terkompensasi, biasa terjadi pada orang
dewasa yang menjalani terapi salisilat secara intensif. Efek yang lebih
buruk hanya akan terjadi pada anak yang mendapat dosis toksik atau
jika orang dewasa diberi dosis yang sangat besar. Akan tetapi, pada
anak-anak atau bayi fase alkalosis respiratoar sehingga baru dibawa
kedokter ketika sudah memburuk yaitu ketka terjadi asidosis metabolic.
1.4 Efek urikosurik
Efek pada urikosurik bergantung kepada dosis yang diberikan. Dosis
kecil (1 atau 2 gr) dapat menghambat ekskresi asam urat sehingga
kadarnya dalam darah meningkat. Tetapi dosis besar justru akan
meningkatkan ekskresi asam urat dalam urin sehingga kadarnya dalam
darah menurun. Hal ini karena pada dosis rendah salisilat menghambat
ekskresi tubuli sedangkan pada dosis tinggi salisilat menghambat
reabsorpsinya dengan hasil akhir peningkatan ekskresi asam urat. Efek
ini akan bertambah bila urin bersifat basa. Memberian NaHCO3,
kelarutan asam urat dalam urin akan meningkat sehingga tidak terbentuk
kristal asam urat dalam tubuli ginjal.
1.5 Efek terhadap hati dan ginjal
Salisilat bersifat hepatotoksik tetapi berkaitan dengan dosis, bukan
reaksi imun. Gejalanya meliputi kenaikan SGOT (serum glutamic-

10

oxalacetic

transaminase)

dan

SGPT

(serum

glutamic-piruvate

transaminase), hepatomegaly, anoreksia, mual dan icterus.bila terjadi

icterus, penggunaan aspirin harus segera dihentikan karena dapat
menyebabkan nekrosis yang fatal. Salisilat dapat menurunkan fungsi
ginjal pada pasien hypovolemia atau gagal jantung.
1.6 Efek pada saluran pencernaan
Pemberian kronik dan dosis besar salisilat dapat menyebabkan
pendarahan lambung.
2. Farmakokinetik
Aspirin setelah ditelan akan di absorpsi secara cepat dalam bentuk
utuh di lambung, tetapi sebagian besar di usus bagian atas. Kadar tertinggi
kira-kira 2 jam setelah pemberian dan kecepatan absorpsinya tergantung
kecepatan disintegrasi dan disolusi tablet, pH permukaan mukosa pada saat
pengosongan lambung.
Salisilat selanjutnya didistribusikan keseluruh jaringan tubuh dan
cairan transelular sehingga ditemukan dalam cairan synovial, cairan spinal,
cairan peritoneal, liur dan air susu. Obat ini mudah menembus sawar otak
dan sawar uri. Kira-kira 80% sampai 90% salisilat plasma akan terikat pada
albumin.
Aspirin, yang memiliki waktu paruh sekitar 15 menit, dihidrolisis
dalam plasma asam salisilat sehingga kadar plasma aspirin mungkin tidak
terdeteksi 1 sampai 2 jam setelah pemberian dosis. Asam salisilat, yang
memiliki kehidupan plasma setengah dari sekitar 6 jam, adalah terkonjugasi
dalam hati untuk membentuk asam salicyluric, glukuronat fenolik salisil,
salisil asil glukronat,asam gentisic, dan asam gentisuric. Pada konsentrasi
serum yang lebih tinggi dari asam salisilat, pembersihan total asam salisilat
menurun karena keterbatasan kemampuan hati untuk membentuk kedua
asam glukuronat salicyluric dan fenolik. Setelah dosis aspirin beracun

11

(misalnya,> 10 gram), plasma paruh asam salisilat dapat meningkat menjadi

lebih dari 20 jam.
Eliminasi asam salisilat adalah konstan dalam kaitannya dengan
konsentrasi asam salisilat plasma. Setelah dosis terapi aspirin, sekitar 75,
10, 10, dan 5 persen ditemukan diekskresikan dalam urin sebagai asam
salicyluric, asam salisilat, sebuah glukuronat fenolik asam salisilat, dan
glukuronat asil dari asam salisilat, masing-masing. Sebagai pH urin naik di
atas 6,5, pembersihan ginjal salisilat bebas meningkat dari kurang dari 5
persen menjadi lebih dari 80 persen. Alkalinisasi urin adalah konsep kunci
dalam pengelolaan overdosis salisilat. Pembukaan asam salisilat juga
berkurang pada pasien dengan gangguan ginjal.

V.

Manfaat Aspirin
Aspirin digunakan sebagai pengobatan demam, demam reumatik, dan
beberapa penyakit peradangan seperti reumatik artritis, pericarditis, dan Kawasaki
disease. Penggunaan dosis rendah aspirin juga menurunkan resiko gagal jantung
dan stroke serta kanker kolorektal.
Aspirin sebagai analgesic bermanfaat menghilangkan nyeri yang tidak
spesifik misalnya sakit kepala, nyeri sendi, nyeri haid, neuraglia dan miaglia.
Aspirin tidak terlalu efektif dalam mengurangi nyeri yang disebabkan keram otot,
kembung, dan iritasi kulit. Dengan AINS lainnya, kombinasi aspirin dan kafein
dapat mengurangi nyeri lebih baik.
Pada bidang veteriner, aspirin berfungsi untuk penghilang rasa sakit atau
antikoagulan pada anjing atau kuda walaupun beberapa jenis obat baru dengan efek
samping yang lebih sedikit lebih sering digunakan. Salisilat pada anjing dan kucing
memiliki resika terjadi pendarahan lambung serupa dengan manusia, tetapi
merupakan pengobatan yang tepat digunakan untuk arthritis pada anjing yang
berusia tua dan laminitis pada kuda walaupun sudah tidak digunakan lagi.

VI.

Efek samping aspirin

12

Sebagai kontraindikasi, aspirin tidak boleh dikonsumsi oleh orang yang

mempunyai alergi terhadap ibuprofen, naproxen atau salycilate intolerance.
Penderita asma, diabetes, atau gastritis juga harus berhati-hati dalam penggunaan.
Walaupun tidak selalu, stomach bleeding (pendarahan lambung) dapat terjadi jika
mengonsumsi aspirin bersamaan dengan alcohol atau warfarin. Penderita
hemophilia atau kecenderungan mengalami pendarahan sangat tidak dianjurkan
mengonsumsi aspirin atau salisilat lainnya. Aspirin dapat menyebabkan anemia
hemolitik pada orang yang mempunyai penyakit genetic glucose-6-phosphate
dehydrogenase deficiency, terutama jika mengonsumsi dalam dosis besar dan
tergantung tingkat keparahan penyakit tersebut. Penderita demam berdarah juga
tidak disarankan karena dapat meningkatkan kemungkinan pendarahan.
Anak-anak tidak dianjurkan mengonsumsi aspirin karena pada anak-anak
atau remaja aspirin dihubungkan dengan Reyes syndrome, yaitu sindrom yang
mempengaruhi hati atau organ dalam lainnya setelah penggunaan salisilat pada
penyakit seperti influenza atau cacar air.
Aspirin dapat menyebabkan mulas dan iritasi perut seperti mual, muntah
dan gangguan pencernaan. Beberapa orang mengalami reaksi alergi seperti
pembengkakan bibir, lidah, hidung gatal, masalah pernafasan, pusing dan gatalgatal. Aspirin berbahaya jika dikonsumsi ibu hamil dan menyusui karena dapat
mengurangi berat badan lahir dan masalah jantung pada janin.
Pada bidang veteriner, efek samping aspirin pada hewan kurang lebih sama
dengan efek samping pada manusia serta aspirin adalah toksik bagi kucing.

13

BAB III
PENUTUP
1.

Kesimpulan
Aspirin merupakan salah satu obat yang paling umum digunakan oleh masyarakat

untuk mengobati demam, nyeri dan peradangan. Aspirin sudah digunakan berabad-abad
yang lalu, dan saat ini popular setelah dipasarkan oleh perusahaan framasi Bayer AG.
Aspirin bekerja dengan mempengaruhi prostaglandin dalam menghambat enzim
siklooksigenase yang berfungsi untuk mensintesis prostaglandin. Walaupun banyak
memiliki keunggulan, aspirin juga memiliki beberapa efek samping yang cukup berbahaya
sehingga harus diperhatikan penggunaannya.
2.

Saran
Walaupun memiliki banyak kegunaan, aspirin atau obat-obatan lainnya memiliki

juga efek samping. Sehingga dalam penggunaan aspirin atau obat jenis apapun, harus
memperhatikan indikasi,dan dosisnya secara cermat serta meminimalisir mengonsumsi
obat dengan membiasakan hidup sehat.

14

LAMPIRAN

Gambar 1. Aspirin produksi Bayer

Sumber www.wikipedia.org

Gambar 2. Aspirin dalam bentuk

pil
Sumber www.wikipedia.org

15

Gambar 4. Felix Hoffman dan

iklan aspirin

Gambar. 3 Asam asetil salisilat

Sumber www.google.com

Sumber www.google.com
DAFTAR

PUSTAKA

Burke, Anne; Smyth, Emer; FitzGerald, Garret A. (2006). "26: Analgesic Antipyretic and
Antiinflammatory Agents". In Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith.
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11 ed.). New York:
McGraw-Hill. pp. 671716.
Dannhardt, G., dan Laufer, S., 2000. Structural approach to explain the selectivity of COX2 inhibitors: is there a common pharmacophore? Curr Med Chem, 7, 11011112.
Furst, D.E., and Ulrich, R.W., 2007. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, DiseaseModyfing Antirheumatic Drugs, Nonopioid Analgesics, & Drugs Used In Gout. In:
Katzung, B.G., ed. Basic and Clinical Pharmacology. 10th ed. Singapore: The McGrawHill Company, 591-592.
Kauffman, M. H. (2000). Relational Maintenance in Long-distance Relation. Ships:
Staying Close. Faculty of the Virginia Polytechnic Institute and State University.

16

Mary. J Mycek Dkk. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi II. Jakarta: Widya
Medika.
Reynolds. 1982. Unit Operation and Processes in Environmental Engineering, Texas A&M
University, Brook/Cole Engineering Division, California.
Tjay, T.H., Rahardja, K. (2002). Obat-obat Penting : Khasiat, Penggunaan, dan Efek-Efek
Sampingnya. Edisi VI. Jakarta: Penerbit PT. Elex Media Komputindo. Halaman 540-541.
P. Freddy Wilamana Dkk. 2012. Farmakologi dan Terapi Edisi V. Jakarta: Departemen
Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Indonesia. Halaman
230-237.

17