Epidemiologi, Virologi dan Perjalanan

Penyakit Hepatitis B dan C

Rino Alvani Gani
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo
 Tujuan
Memahami epidemiologi hepatitis B dan C di
dunia dan di Indonesia
Mengetahui dan memahami struktur, sifat,
karakteristik dan varian virus hepatitis B dan C
Mengetahui dan memahami perjalanan penyakit
Hepatitis B dan C
Mengetahui natural history Hepatitis B dan C
EPIDEMIOLOGI HEPATITIS B
 Beban Global Hepatitis B

Lebih dari 2 miliar terinfeksi hepatitis B

Empat juta kasus akut pertahun

Satu juta kematian pertahun

Tiga ratus sampai empat ratus juta karier kronik

Urutan ke-7 penyebab kematian di dunia

Seratus kali lebih infeksius dibandingkan dengan HIV

1. WHO. HepaBBs B. 2002. 2. Maynard JE, et al. In: Viral HepaBBs and Liver Disease. New York: Alan R. Liss, Inc. 1988. 3. CDC.
Epidemiology & prevenBon of vaccine-preventable diseases. The Pink Book. 8th ed. 4. CDC. MMWR. 2001;50:RR-11.
 Distribusi VHB di Dunia

Prevalensi HBsAg
High 8%
Intermediate 2% to 7%
Low < 2%

Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information for International Travel 2010.
 Distribusi Karier HB dan KHS

CDC Division of Viral HepaBBs StaBsBcs and Surveillance

 Prevalensi
Prevalensi HBsAg di Indonesia
HBsAg di Indonesia

4 - 20.3% Karier InakBf

Prevalensi masing-masing pulau

berbeda, secara umum P. jawa
(5%) lebih rendah dibanding
lainnya (9.2%)
Mulyanto, et al. Arch Virol 2009; 154(7):1047-59"
 HBsAg Karier di antara Populasi Sehat di Berbagai
Pulau di Indonesia

Khan M, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2004;19:S419-S430"

VIRUS HEPATITIS B
 Virus Hepatitis B

Berasal dari famili

Hepadnaviridae
Merupakan virus DNA
dengan 3200 pasang
basa
Berbentuk sferis
Mempunyai 2 lapis
permukaan dan kapsid
yang melindungi genom
virus

Lau JY, Wright TL. Molecular virology and pathogenesis of hepaBBs B. Lancet. 1993;342:1335-1340.
 Struktur Genom VHB

S (surface) HBsAg, yang

akan menginduksi sistem imun.
C (core) HBeAg & HBcAg,
menunjukkan status replikatif
VHB
P (polymerase) - menyandi
protein DNA polimerase dan
enzin transkripsi balik
X: Berfungsi sebagai
transaktivator, berperan pada
karsinogenesis
Locarnini S. Molecular virology of hepaBBs B virus. Semin Liver Dis. 2004;24(suppl 1):3-10.
 Genotip VHB

Merupakan varian virus hepatitis B

Terdapat 10 genotip: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J

Prevalensi masing-masing genotip berbeda di berbagai

negara

Masing-masing genotip berbeda dalam hal kronisitas

dan perjalanan penyakit

Cin L, Kao J. The clinical implicaBon of hepaBBs B virus genotype: recent advances. J Gastroenterol
Hepatol. DOI: 10.111/j.1440-1746.2010.06541.x
 Distribusi Geogras Geno0p VHB
A: Eropa Timur Laut, Amerika Utara, Afrika Tengah
B: Asia Tenggara, termasuk Cina, Jepang, Taiwan (prevalensi meningkat di Amerika Utara)
C: Asia Tenggara (prevalensi meningkat di Amerika Utara)
D: Eropa Selatan, Timur Tengah, India
E: Afrika Barat
F: Amerika Tengah dan Selatan, Amerika Serikat (Indian), Polinesia
G: Amerika Serikat, Perancis
H: Amerika Tengah dan Selatan

Dugaan Asosiasi Klinis
Waktu serokonversi HBeAg dan kemungkinan hilangnya HBsAg B<C
Respons pengobatan dengan interferon alfa A>B C > D
Frekuensi mutasi precore/core promote: mutasi precore Bdak terjadi dengan A dan F
AkBvitas penyakit haB dan progresi B<C
Evolusi menjadi penyakit haB kronik A < D
Risiko karsinoma hepatoselular B>C pada usia muda di Taiwan, tetapi B<C pada usia lanjut
di Jepang
Siklus Replikasi VHB

Peran Obat AnBvirus

Gambaran Histopatologi pada HBsAg Positif
 Mutasi VHB
Mutasi VHB

Kesalahan transkripsi oleh

DNA polimerasi

Mutasi VHB

Resistensi obat
 PolaMutasi
MutasiVHB
Antiviral

Perubahan Asam Amino (baris atas) dihasilkan dari subs0tusi nukleo0da pada gene
polymerase virus hepa00s B dan memberikan resistensi obat terhadap agen obat
an0viral (kolom pertama) digunakan untuk terapi hepa00s B.
 Transmisi dari Virus Hepatitis B
Transmisi Horizontal Transmisi Ver0kal

Host Resipien Ibu

Anak ke Anak Perinatal

Jarum yang terkontaminasi
Seksual
Pekerja Kesehatan Bayi
Transfusi
6% anak yang terinfeksi > 5 tahun 90% bayi yang terinfeksi menjadi
menjadi kronik kronik

CDC Fact Sheet. 2004; Lee. N Engl J Med. 1997; Lavanchy. J Viral Hepat. 2004.
PERJALANAN PENYAKIT
 Perjalanan Penyakit

Fase Respon imun minimal

Imunotoleran VHB akBf bereplikasi

Rekonstruksi imun
Fase Proses inamasi
ImunoreakBf Destruksi hepatosit

Sistem imun tubuh berhasil melawan VHB

Fase Karier Replikasi minimal
InakBf Serokonversi HBeAg

Gambaran inamasi akBf

Fase ReakBvasi Derajat kerusakan haB
uktuaBf
 Fase Infeksi Hepatitis Kronik

Immune Immune Low Replicative Reactivation

Tolerance Clearance Phase Phase
HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants)
< >< >
> 2000 IU/mL
HBV DNA < 2000 IU/mL
2 x 108 -
2 x 1011 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL

ALT

Normal/mild Moderate/severe CH Normal/mild CH Moderate/severe CH

CH
Cirrhosis Inactive cirrhosis Cirrhosis

HBeAg+ Inactive-carrier state HBeAg-

chronic hepatitis chronic hepatitis

Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.

 Progresi Infeksi Virus Hepatitis B
5%-10% of
chronic HBV- Liver
infected Cancer (HCC)
individuals1

>30% of CHB
individuals1
Acute Infec0on Chronic
Infec0on Cirrhosis Death

>90% of infected
children progress to
chronic disease

Liver Failure
<5% of infected (Decompensa0on)
immunocompetent
adults progress to
chronic disease1

1. Torresi J, Locarnini. Gastroenterology 2000.

2. FaYovich G et al. Hepatology 1995
 Varian Hepatitis B
HBeAg Positif
Lebih banyak pada laki-laki
Dekade 3-4 kehidupan
Enam puluh lima persen mengalami serokonversi spontan
FR serokonversi spontan: usia lanjut, ALT praterapi tinggi, genotip A dan B serta
etnis selain Asia

HBeAg Negatif
Mutasi di core/precore Guanine menjadi Adenin protein HBeAg tidak
diproduksi
Ditandai oleh: replikasi VHB presisten setelah serokonversi, DNA VHB yang
fluktuatif
Predominan pada genotip G di Eropa Selatan dan pada genotip B dan C di Asia
Ditemukan pada usia yang lebih tua dengan DNA VHB yang lebih rendah
dibandingkan dengan HBeAg positif.
1. G. Falovich et al. Journal of Hepatology 48 (2008) 335352. 2. Hsu YS, et al. Hepatology 2002;35:15221527
3. Falovich G, Gut 2008 in press. 4. Falovich G. Semin Liver Dis 2003;23:4768. 5. Kao JH, Chen DS. Curr Hepat Rep 2006;5:513.
 Faktor Resiko Perjalanan Penyakit

Umur saat terinfeksi

Jenis kelamin laki-laki
Koinfeksi dengan VHD, VHC dan HIV
Genotip C dan D
Riwayat keluarga dengan KHS
Konsumsi alkohol
Viral Load
Derajat nekroinflamasi
HBeAg positif
 Usia Vs Kronisitas dan Gejala
100 100


80 80

Infeksi
60
Kronik Gejala
60
(%) (%)
40 40


20 20

0 0
Lahir 1 - 6 7 - 12 1 - 4 Remaja
bulan bulan tahun Dewasa

Umur Terinfeksi
Hepa00s C
 Infeksi Virus Hepatitis C

qSekitar 2%-3% (130-170 juta jiwa) populasi dunia yang

terinfeksi VHC

qLebih dari 350.000 jiwa yang meninggal terkait infeksi VHC

qSangat erat kaitannya dengan perkembangan:

Sirosis hati
Karsinoma hepatoselular (KHS)

Averhoff FM, Glass N, Holtzman D. Global Burden of Hepatitis C: Considerations for Healthcare Providers in the United States. Clin
Infect Dis. 2012; 55 Suppl 1:S10-5.
Infeksi VHC Global: Fenomena Gunung Es

Diagnosed with Chronic Hep

C

< 10% Treated

symptomatic
About 170 million people are
infected
> 90%
315.000 new cases / year
asymptomatic
Hepatocellular carcinoma due to
HCV infection accounts for 4.1% of
all carcinoma cases
Undiagnosed
312.000 died due to HCV /year

(Sulaiman A, Selayang pandang Hepatitis C, 2004

Prevalensi Hepatitis C di Dunia
Surveilans CDC, United States 2009
 Penyebab Kematian di Taiwan (2012)
10 Penyakit Utama Penyebab Kematian
No. Penyakit
1. Kanker
2. Penyakit jantung
3. Penyakit serebrovaskuler
4. Diabetes
5. Pneumonia
6. Kecelakaan
7. Penyakit traktus respiratorius kronik
8. Penyakit hati kronik
9. Hipertensi
10. Penyakit ginjal

The China Post news staff, 2012. Available from : http://www.chinapost.com.tw/taiwan/2012/05/26/342346/Cancer-remains.htm

 Prevalensi Hepatitis C di Indonesia
Data Riskesdas 2007
Populasi Jumlah Anti-HCV (+)
Laki-laki 12.715 1,7%
Perempuan 14.821 2,4%
35
30.94
30.16
30

25
Proporsi kasus hepatitis C (+)
di semua unit pengumpul data 20
berdasarkan golongan umur 15.56
(Surveilans oleh Dirjen P2PL 15
12.27
2007-2012)
10
7.52
4.51
n = 5.064.431 5 3.2
0.26 0.89
0.12
0
Anti-HCV (+) 35.453 (0,7%) 0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99
 Beban Akibat Hepatitis C

Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics
Canadian Liver Foundation

Burden of Disease and Cost of Chronic Hepatitis C Virus Infection in Canada, Canadian Journal of
Gastroenterology and Hepatology (May, 2014)
 Beban Ekonomi di Asia (USD)

Negara Anti HCV Peg-IFN/RBV Biaya Total biaya

HCV RNA administratif
Cina 5-10 18,000 N/A 18,000

India 4-8 132 15,000-16,000 N/A 15,000-16,000

Indonesia 25-35 92 17,000-18,500 9,000-11,500 26,000-30,000

Nepal 2 126 N/A N/A N/A

Thailand 6-9 100-120 18,000 15,000 33,000

Vietnam 10 12,000 16,000 28,000

Metheny, N. 2010. Dying for Treatment: HCV Treatment Out of Reach in Asia. Thai AIDS Treatment Action Group (TTAG)
 Virus Hepatitis C
Virus RNA, keluarga Flaviviridae

Replikasi virus terjadi di sitoplasma hepatosit

Tingkat replikasi yang tinggi 1010-1012 virion /

hari

Waktu paruh hidup virus 2-3 jam

Infeksi VHC persisten dikarenakan:

Tingkat replikasi yang tinggi
Penyebaran virus yang cepat interseluler
Respons sel T yang kurang terhadap
antigen VHC

Chen SL, Morgan TR. The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV) Infection. Int J Med Sci. 2006; 3(2):47-52
Struktur Virus Hepatitis C
Karakteristik virus:
M empunyai dua lapisan
lipid yang menyelimuti
nukleokapsid (core dan
genom RNA)
G enom: positive-strand
Single stranded RNA genome RNA, ukuran berkisar
Open Reading Frame
9.6-12.3 ribu nukleotida
dengan sebuah ORF yang
menyandi 300 asam amino

Berperan penting
dalam replikasi virus
Siklus Replikasi Virus Hepatitis C

7. Transport and release

1. Receptor binding and
endocytosis

Entry inhibitors
8. Viral assembly
2. Fusion and
uncoating

3. Translation of
RNA into protein

5. RNA replication by
polymerase

Inhibitors of NS3
Inhibitors of
and NS3/4A NS5A, NS5B
and cyclophilin

4. Polyprotein cleaved into

smaller functional pieces by
protease
 Genotipe Virus Hepatitis C

Saat ini :
7 Genotipe & 67 Subtipe

Implementasi tetap :
6 genotipe & 50 subtipe

Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT, Simmonds P. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes:
updated criteria and genotype assignment web resource. 2014; 59(1):318-27.
 Distribusi Genotipe Virus Hepatitis C

Organization WHO. GUIDELINES FOR THE SCREENING, CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH HEPATITIS C
INFECTION. Switzerland: WHO Library Cataloguing; 2014.
 Transmisi Virus Hepatitis C
Transmisi Horizontal Transmisi Ver0kal

Host Resipien Ibu

Pengguna jarum suntik

Transfusi darah Anti HCV (+) & HCV RNA (-) ~1.7%
Anti HCV (+) & HCV RNA (+) ~4.3%
Tato dan tindik HIV (+) & HCV RNA (+) ~19.4%
Hemodialisis jangka panjang
Multiple sexual partners
Men who sex with men (MSM) Bayi
Tenaga kesehatan

Gani RA, Hasan I, Sanityoso A, Lesmana CRA, Waspodo AS, Siregar L, et al. Konsensus Nasional Penatalaksanaan Hepatitis C di
Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia; 2014.
Roberts EA, Yeung L. Maternal-Infant Transmission of Hepatitis C Virus Infection. Hepatology. 2002; 36 Suppl 1(5): S106-13.
 Proporsi (%) Faktor Risiko Kasus Hepatitis C Positif di
Semua Unit Pengumpul Data Berdasarkan
Pengakuan Penderita
Hasil surveilans oleh Dirjen tahun 2007-2012

Gani RA, Hasan I, Sanityoso A, Lesmana CRA, Waspodo AS, Siregar L, et al. Konsensus Nasional Penatalaksanaan Hepatitis C di
Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia; 2014.
 Perjalanan Alamiah Hepatitis C

Fulminan Manifestasi ekstrahepatik

<1% (1%-2%)

Infeksi akut Sirosis hati

Infeksi virus Infeksi kronik Infeksi kronik
(20%-30% (10%-20%)
hepatitis C (75%-85%) aktif
bergejala) dalam 20 tahun

Sembuh
spontan
(15%-25%)

Gani RA, Hasan I, Sanityoso A, Lesmana CRA, Waspodo AS, Siregar L, et al. Konsensus Nasional Penatalaksanaan Hepatitis C di
Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia; 2014.
 Perkiraan persentase penyakit terkait VHC dalam beberapa
tahun ke depan

HCC 81%

Cirrhosis 82%

Decompensation 106%

Liver-related deaths 181%

0% 50% 100% 150% 200%

Estimated % increase from 2000 - 2020

Davis G, et al. Projecting Future Complications of Chronic Hepatitis C in the United States.
Liver Transplantation 2003;9:331-338.
 Hepatitis C Akut
Masa inkubasi VHC berkisar antara 14-180 hari (45 hari)

Malaise

Letih

Anoreksia
Manifestasi klinis
yang sering dijumpai Ikterik

Hepatomegali

Peningkatan kadar ALT

Gani RA, Hasan I, Sanityoso A, Lesmana CRA, Waspodo AS, Siregar L, et al. Konsensus Nasional Penatalaksanaan Hepatitis C di
Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia; 2014.
 Hepatitis C Kronik
HCV RNA terdeteksi setidaknya selama 6 bulan

Faktor risiko
qUsia saat terinfeksi, >25 thn
qLaki-laki
qSelama infeksi akut tidak ada
ikterus maupun gejala
qRas Afrika-Amerika
Malaise
qInfeksi HIV
qImunosupresi Letih

Manifestasi klinis Nyeri perut kuadran atas

yang sering dijumpai
Arthralgia

Chen SL, Morgan TR. The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV) Infection.
Int J Med Sci. 2006; 3(2):47-52.
Trombositopenia
 Manifestasi Ekstrahepatik
Hematologic Ocular
Mixed cryoglobulinemia
Corneal ulcer
Aplastic anemia
Uveitis
Thrombocytopenia
Non-Hodgkins -cell lymphoma
Vascular
Dermatologic Necrotizing vasculitis
Porphyria cutanea tarda
Polyarteritis nodosa
Lichen planus
Cutaneous necrotizing
vasculitis

Neuromuscular
Renal
Weakness/myalgia
Glomerulonephritis
Peripheral neuropathy
Nephrotic syndrome
Arthritis/arthralgia

Endocrine
Anti-thyroid antibodies Autoimmune Phenomena
Diabetes mellitus CREST syndrome

Salivary
Sialadenitis
Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.
 Manifestasi Ekstrahepatik
qSekitar 40-74% pasien hep C dapat mengalami setidaknya 1
macam manifestasi ekstrahepatik selama terinfeksi

Ferri C, Sebastiani M, Antonelli A, Colaci M, Manfredi A, Giuggioli D. Current treatment of hepatitis C-associated rheumatic diseases.
Arthritis Research & Therapy. 2012; 14:215.
 Frekuensi manifestasi kulit pada pasien
100 pasien hepatitis C (n=100)
hep C kronik
ditemukan

47% pasien
dengan penyakit
dermatologi

Ejaz A, Ahmed R, Fazal I, Tahir M. Frequency of various cutaneous disorders in chronic hepatitis C virus infection. Journal of
Pakistan Association of Dermatologists. 2010; 20:10-14.
 Kesimpulan
Kesimpulan

Prevalensi hepatitis B di dunia masih tinggi dengan

dominasi pada negara berkembang
Virus hepatitis B merupakan virus DNA dengan 4 open
reading frame yang menyandi protein-protein yang
ditandai dengan antigen-antigen yang berbeda
Antigen tersebut dapat dijadikan penanda diagnostik
maupun terapeutik
Perjalanan alamiah infeksi hepatitis B kronik adalah:
fase imunotolerans, fase immunoclearance, fase karier
inaktif dan fase reaktivasi
 Kesimpulan
Kesimpulan

Terdapat 10 varian virus hepatitis B dan masing-

masing mempunyai materi genetik yang berbeda
Transmisi hepatitis B dapat secara vertikal maupun
horizontal
Keluaran klinis hepatitis B kronik antara lain: sirosis
dan karsinoma hepatoselular
 Kesimpulan

vPrevalensi hepatitis C masih tinggi di dunia dengan

dominasi pada negara berkembang

vVirus hepatitis C merupakan virus RNA dengan tingkat

replikasi yang tinggi

vTransmisi virus hepatitis C dapat secara vertikal maupun

horizontal

vKeluaran klinis hepatitis C kronik antara lain: sirosis hati dan

karsinoma hepatoselular