INFLAMASI AKUT

Inflamasi akut adalah respon cepat terhadap perlukaan atau mikroba dan substansi

asing lainnya yang dirancang untuk menghantarkan leukosit dan protein plasma ke

daerah perlukaan. Di sana, leukosit menyingkirkan para penginvasi serta memulai

proses pencernaan dan membersihkan jaringan nekrotik.

Inflamasi akut terdiri dari dua komponen utama [Gambar 2.2]:

Perubahan vaskuler: perubahan kaliber pembuluh darah yang akan meningkatkan

aliran darah [vasodilatasi] dan perubahan struktural yang membantu protein plasma

keluar dari sirkulasi [peningkatan permeabilitas vaskuler]. Proses seluler : emigrasi

leukosit dari sirkulasi-mikro dan akumulasi di daerah fokus perlukaan [perekerutan

dan aktivasi seluler]. Leukosit utama dalam inflamasi akut adalah netrofil [leukosit

polimorfonuklear].

Stimuli Inflamasi Akut

Reaksi inflamasi akut dapat dirangsang oleh berbagai macam stimuli:

Infeksi [bakteri, virus, jamur, parasit] adalah beberapa penyebab inflamasi yang

umum dan penting secara medis. Trauma [tumpul dan penetrasi] serta agen-agen

fisik dan kimia [perlukaan termal, seperti luka bakar atau frostbite; iradiasi; beberapa

jenis bahan kimia lingkungan] akan melukai sel-sel host dan memicu reaksi

1
inflamasi. Nekrosis jaringan [dari berbagai sebab], seperti iskemia [seperti dalam

infark miokardial] dan perlukaan fisik ataupun kimia. Benda asing [splinter, kotoran,

jahitan] reaksi imun [yang disebut juga reaksi hipersensitivitas] terhadap substansi-

substansi lingkungan atau jaringan sendiri. Karena stimuli respon inflamasi tersebut

tidak bisa dieliminasi, maka reaksi tersebut akan persisten, yang seringkali

menimbulkan fitur-fitur inflamasi kronis, dan merupakan penyebab penting

morbiditas dan mortalitas. Istilah immune-mediated inflamatory disease [penyakit

inflamasi yang dimediasi oleh imun] terkadang digunakan untuk merujuk golongan

penyakit ini.

Setiap stimuli akan memicu reaksi dengan karakteristik yang khas, namun

semua reaksi inflamasi memiliki fitur dasar yang sama. Kami akan menguraikan

reaksi khas awal dari inflamasi akut dan fitur-fitur morfologisnya, kemudian

mediator-mediator inflamasi yang bertanggung jawab dalam reaksi-reaksi tersebut.

Perubahan Vaskuler

Perubahan Kaliber Vaskuler Dan Alirannya

Perubahan pembuluh darah dimulai segera setelah terjadi infeksi atau perlukaan

namun kecepatannya berbeda-beda, sesuai dengan sifat dan keparahan stimulus

inflamasi awalnya.

2
 Setelah terjadi vasokonstriksi transien/sementara [yang hanya berlangsung

selama beberapa detik], terjadi vasodilatasi arteriolar, yang meningkatkan aliran

darah dan pembengkakan kapiler down-stream [mengalir ke bawah] [lihat Gambar 2-

2]. Ekspansi vaskuler ini menyebabkan kemerahan [eritema] dan panas yang khas

ditemukan dalam infalamasi akut. Saat vaskularisasi-mikro menjadi lebih permeabel,

cairan kaya-protein bergerak ke dalam jaringan ekstravaskuler. Yang menyebabkan

sel-sel darah merah lebih terkonsentrasi, sehingga viskositas darah meningkat dan

sirkulasi melambat. Secara mikroskopis, perubahan-perubahan tersebut direfleksikan

oleh banyak pembuluh darah kecil yang dilatasi dan dipenuhi oleh eritrosit dan

perlambatan aliran darah, proses ini disebut stasis. Saat terjadi stasis, leukosit

[terutama netrofil] mulai berakumulasi di sepanjang permukaan endotel, proses ini

disebut marginasi. Ini adalah tahap pertama dalam perjalanan leukosit melalui

dinding vaskuler ke jaringan interstisiel [akan dibahas kemudian].

Dalam fase awal inflamasi, vasodilatasi arteriolar dan peningkatan volume

aliran darah akan meningkatkan tekanan hidrostatik intravaskuler, yang

mengakibatkan pergerakan jaringan dari kapiler ke dalam jaringan [Gambar 2-3].

Cairan ini, yang disebut transudat, merupakan ultrafiltrat plasma darah dan

mengandung sedikit protein. Namun, transudasi akan segera dihilangkan oleh

peningkatan permeabilitas vaskuler yang membantu pergerakan cairan kaya-protein

dan sel-sel [yang disebut, eksudat] ke dalam interstisium. Hilangnya cairan kaya-

protein ke dalam ruang perivaskuler akan mengurangi tekanan osmosis intravaskuler

3
dan meningkatkan tekanan osmosis cairan interstisiel. Hasil akhirnya adalah air dan

ion-ion mengalir keluar ke dalam jaringan ekstravaskuler. Akumulasi cairan di ruang

ekstravaskuler disebut edema; cairannya dapat berupa transudat atau eksudat.

Eksudat merupakan ciri khas inflamasi, sedangkan transudat berakumulasi dalam

berbagai kondisi non-inflamasi, yang disebutkan dalam Gambar 2-3 dan diuraikan

lebih rinci dalam Bab 4.

Ada beberapa mekanisme yang berperan dalam peningkatan pemeabilitas

vaskuler dalam reaksi inflamasi akut:

Kontraksi sel endotel yang membentuk celah interseluler dalam venule post-kapiler

adalah penyebab peningkatan permeabilitas vaskuler yang paling umum. Ini

merupakan proses reversibel yang dipicu oleh histamin, bradikinin, leukotrien, dan

mediator-mediator kimia lainnya. Kontraksi sel endotel terjadi dengan cepat pasca

perlekatan mediator-mediator dengan reseptor spesifiknya, yang umumnya berumur

pendek [15-30 menit], dan disebut immediate transient response. Retraksi sel-sel

endotel yang lambat dan lebih lama, akibat perubahan sitoskeleton, dapat dipicu oleh

beberapa sitokin, seperti tumor necrosis factor [TNF] dan interleukin-1 [IL-1]. Reaksi

ini membutuhkan waktu 4-6 jam pasca rangsangan awal dan bisa berlangsung selama

24 jam atau lebih. Perlukaan endotel mengakibatkan kebocoran vaskuler, yang

disebabkan oleh nekrosis dan pelepasan sel-sel endotel. Perlukaan langsung pada sel-

sel endotel umumnya terjadi pasca perlukaan parah [seperti, luka bakar dan beberapa

jenis infeksi]. Dalam sebagian besar kasus, kebocoran terjadi segera setelah perlukaan

4
dan bertahan selama beberapa jam [atau hari] sampai pembuluh darah yang rusak

diperbaiki atau dibekukan oleh trombosit. Oleh karena itu, reaksi ini dikenal sebagai

immediate sustained response. Venule, kapiler, dan arteriol bisa mengalaminya,

tergantung pada daerah perlukaannya. Perlukaan langsung pada sel-sel endotel juga

akan memicu kebocoran jangka panjang yang tertunda, yang dimulai 2-12 jam

kemudian, berlangsung selama beberapa jam atau bahkan, berhari-hari, dan

menyerang venule dan kapiler. Beberapa contohnya adalah perlukaan termal ringan

sampai sedang, toksin bakteri tertentu dan iradiasi sinar-x atau ultraviolet [yaitu,

sunburn yang muncul pada malam hari setelah seharian terpapar matahari].

Peningkatan transitosis protein melalui jalur vesiuler intraseluler akan meningkatkan

permeabilitas venular, terutama pasca terpapar mediator tertentu, seperti vascular

endothelial growth factor [VEGF]. Transitosis terjadi melalui saluran-saluran yang

dibentuk oleh fusi/penggabungan vesikel-vesikel intraseluler. Kebocoran dari

pembuluh-pembuluh darah baru. Seperti yang diuraikan dalam Bab 3, perbaikan

jaringan melibatkan pembentukan pembuluh darah baru [angiogenesis]. Pembuluh-

pembuluh tersebut akan tetap bocor sampai terjadi sel-sel endotel yang berproliferasi

cukup matang untuk membentuk intercellular junction. Sel-sel endotel baru juga

meningkatkan ekspresi reseptor-reseptor untuk mediator vasoaktif, dan beberapa

faktor yang memicu angiogenesis [seperti, VEGF] merangsang peningkatan

permeabilitas vaskuler secara langsung, melalui transitosis.

5
 Meskipun mekanisme tersebut terpisah-pisah, semuanya berperan dalam

respon terhadap stimulus tertentu. Misalnya, dalam luka bakar, kebocoran yang

disebabkan oleh kontraksi endotel yang dimediasi oleh bahan kimiawi, serta

perlukaan langsung dan kerusakan endotel yang dimediasi oleh leukosit.

Respon Pembuluh Limfatik

Pembahasan utama tentang inflamasi difokuskan pada reaksi pembuluh darah, namun

limfatik juga berperan dalam respon tersebut. Telah diketahui bahwa, normalnya,

sedikit cairan interstisiel yang terbentuk akan disingkirkan oleh drainase limfatik.

Dalam inflamasi, aliran limfe meningkat dan membantu mengeringkan cairan edema

dari ruang ekstravaskuler. Karena ikatan limfatik longgar, pada akhirnya cairan

limfatik akan mengimbangi cairan ekstravaskuler. Selain cairan, leukosit dan debris-

debris sel juga masuk ke dalam limfe. Dalam reaksi inflamasi parah, terutama

terhadap mikroba, limfe akan mengangkut agen-agen penyerang. Limfatik akan

mengalami inflamasi sekunder [limfangitis], begitu juga limfonodusnya

[limfadenitis]. Limfonodus yang inflamasi biasanya membesar, karena terjadi

hiperplasia folikel-folikel limfoid dan penambahan jumlah limfosit dan sel-sel

fagositik mengisi sinus-sinus limfonodus. Rangkaian perubahan patologis ini disebut

limfadenitis reaktif, atau inflamatori. [Bab 12]. Bagi klinisi, keberadaan garis-garis

merah di sekitar kulit yang luka menunjukkan tanda-tanda infeksi di dalam luka.

6
Garis-garis tersebut mengikuti arah saluran-saluran limfatik dan didiagnosis sebagai

limfangitis; yang mungkin disertai oleh pembesaran limfonodus, yang

mengindikasikan limfadenitis.

RINGKASAN

Reaksi vaskuler dalam inflamasi akut. Vasodilatasi dipicu oleh mediator-mediator

kimia, seperti histamin [akan diuraikan kemudian], dan menyebabkan eritema dan

stasis aliran darah. Peningkatan permeabilitas vaskuler dipicu oleh histamin, kinin,

dan mediator lain yang menciptakan celah diantara sel-sel endotel, melalui perlukaan

endotel langsung ataupun yang dipicu-oleh-leukosit, dan peningkatan aliran cairan

melalui endotelium, peningkatan permeabilitas vaskuler membuat protein plasma dan

leukosit masuk ke daerah infeksi atau kerusakan sel, cairan yang keluar dari

pembuluh darah menyebabkan edema.

Peristiwa Seluler: Perekrutan dan Aktivasi Leukosit

Seperti yang disebutkan di atas, salah satu fungsi penting respon inflamasi adalah

menghantarkan leukosit ke daerah perlukaan dan mengaktivasinya. Leukosit akan

mencerna agan-agen penyerang, mematikan bakteri dan mikroba lainnya, serta

mengeliminasi jaringan nekrotik dan substansi asing. Harga yang harus dibayar untuk

7
potensi pertahanan leukosit adalah, setelah diaktivasi, mereka akan memicu

kerusakan jaringan dan inflamasi jangka panjang, karena produk-produk leukosit

yang merusak mikroba juga bisa melukai jaringan host normal. Jadi, kunci bagi

fungsi normal leukosit dalam pertahanan host adalah memastikan bahwa mereka

hanya direkrut dan diaktivasi jika diperlukan saja [yaitu, sebagai respon terhadap

invasi asing dan jaringan mati].

Perekrutan Leukosit

Urutan proses perekrutan leukosit dari lumen vaskuler ke ruang ekstravaskuler terdiri

dari (1) marginasi, melekat pada endotelium, dan bergulir di sepanjang dinidng

pembuluh darah; (2) melekat kuat pada endotelium; (3) transmigrasi antar sel-sel

endotel; dan (4) migrasi ke jaringan interstisiel ke arah stimulus kemotaktik [Gambar

2-4]. Rolling/bergulir, adhesi, dan transmigrasi dimediasi oleh binding of

complementary adhesion molecules pada leukosit dan permukaan endotel [lihat

berikut ini]. kemoatraktan-mediator kimia dan sitokin-sitokin tertentu mempengaruhi

proses tersebut dengan memodulasi ekspresi permukaan atau aviditas molekul adhesi

dan dengan menstimulasi arah pergerakan leukosit.

8
PEMBULUH DARAH NORMAL

Arsitektur dan komposisi seluler pembuluh darah di seluruh sistem kardiovaskuler

umumnya sama. namun, ada kebutuhan fungsional yang berbeda-beda pada setiap

lokasi di dalam vaskulatura [lihat berikut ini] menghasilkan berbagai bentuk

spesialisasi vaskuler. Misalnya, dinding arteri lebih tebal dibandingkan vena pada

cabang yang sama untuk mengakomodasi denyut aliran dan tekanan darah yang lebih

tinggi. Spesialisasi pembuluh semacam itu juga berarti lesi-lesi patologis di dalam

pohon vaskuler hanya mempengaruhi bagian sirkulasi tertentu saja. Jadi,

atherosklerosis hanya menyerang arteri elastis dan muskuler, hipertensi mengenai

sebagian kecil arteri muskuler dan arteriol, dan beberapa tipe vaskulitis hanya terjadi

pada pembuluh darah yang berkaliber sama.

Sel-sel endotel [EC] dan sel otot polos [SMC] menyusun sebagian besar

seluleritas dinding pembuluh, bagian dinding lainnya disusun oleh matriks

ekstraseluler [ECM], seperti elastin, kolagen, dan glikosaminoglikan. Dinding-

dinding pembuluh tersusun menjadi tiga lapisan konsentris, yaitu: intima, media dan

adventitia [Gambar 10-1]; yang terdapat dalam semua pembuluh darah, namun paling

kentara di dalam arteri dan vena-vena yang berukuran besar. Pada arteri yang normal,

intima memiliki monolayer EC yang melapisi lembaran ECM tipis; bagian intima dan

media dibatasi oleh membran elastis yang padat disebut internal elastic lamina.

Lapisan media didominasi oleh SMC dan ECM, yang dikelilingi oleh jaringan ikat

yang relatif longgar, serat saraf, dan pembuluh-pembuluh darah kecil adventitia,

9
dalam beberapa arteri terdapat external elastic lamina, yang mendefinisikan transisi

antaara media dan adventitia. Dengan adanya fenestrasi [lubang-lubang] di dalam

membran elastis interna, SMC medial paling dalam bisa memperoleh oksigen dan

nutrien melalui difusi langsung dari lumen pembuluh. Namun, difusi dari lumen tidak

cukup untuk memelihara SMC di media terluar dalam pembuluh-pembuluh darah

yang besar dan medium; oleh karena itu, arteriol-arteriol kecil di dalam adventitia

[yang disebut, vasa vasorium, atau pembuluh dari pembuluh] menyuplai 50%

bagian luar sampai 65% bagian media.

-------------

Perlukaan endotel berperan dalam beberapa patologi host, seperti trombosis,

atherosklerosis, dan hipotensi lesi vaskuler. Sebagai contoh, denudasi [penggundulan]

EC memicu pembekuan [Bab 4] dan pada akhirnya proliferasi SMC [lihat nanti].

Namun, EC yang utuh secara struktural juga bisa memberikan respon terhadap

berbagai stimuli melalui modulasi aktivitas utamanya dan mengekspresikan sifat-sifat

baru [induced] [seperti, peningkatan adhesi dan molekul-molekul protrombotik,

growth factor, dan produk-produk lainnya]. Disfungsi endotelial adalah istilah yang

digunakan untuk mendeskripsikan perubahan reversibel tersebut dalam repertoar EC.

Ia bisa dirangsang oleh tekanan hemodinamik dan metabolit lipid [yang berperan

dalam patogenesis atherosklerosis, lihat berikut ini] serta sitokin, dan produk-produk

bakteri [yang berperan dalam patogenesis syok sepsis, Bab 4]. Beberapa perubahan

terjadi dengan cepat [beberapa menit], reversibel, dan independen/tidak tergantung

10
pada sintesis protein baru [misalnya, kontraksi EC yang dipicu oleh histamin, yang

menimbulkan celah venular, Bab 2]. Perubahan lainnya membutuhkan ekspresi gen

baru dan sintesis protein, serta membutuhkan waktu berjam-jam atau berhari-hari

untuk bermanifestasi. Konsekuensi dari disfungsi endotel, antara lain gangguan

vasodilatasi dependen-endotelium, fase hiperkoagulasi [Bab 4], dan adhesi leukosit.

Sel-Sel Otot Polos Vaskuler

SMC berperan dalam perbaikan vaskuler normal dan proses-proses patologis, seperti

atherosklerosis. Sebagai sel yang stabil, SMC mampu berproliferasi jika dirangsang

dengan tepat; mereka juga bisa mensintesis kolagen ECM, elastin dan proteoglikan,

serta menguraikan growth factor dan sitokin. Sebagai elemen seluler predominan dari

media vaskuler, SMC juga berperan dalam vasokonstriksi dan dilatasi yang terjadi

sebagai respon terhadap stimuli fisiologis ataupun farmakologis.

Penebalan Intima: Suatu Respon Stereotip/Umum Terhadap Perlukaan

Vaskuler

Perlukaan vaskuleryang disertai oleh kehilangan EC atau hanya disfungsi

memicu perkembangan SMC dan sintesis matriksnya. Penyembuhan pembuluh darah

yang terluka sangat mirip dengan proses penyembuhan fisiologis yang terjadi dalam

11
perlukaan jaringan yang memiliki elemen-elemen sel stabil lainnya [Bab 3]. Pasca

perlukaan, SMC atau sel-sel prekursor SMC akan bermigrasi ke dalam intima,

berproliferasi, dan mensintesis ECM dengan cara yang sama seperti fibroblast yang

mengisi suatu luka dan membentuk neointima [Gambar 10-2]. Respon neointima ini

terjadi pada berbagai bentuk kerusakan atau disfungsi vaskuler, seperti infeksi,

inflamasi, perlukaan imun, trauma fisik [seperti, balloon catheter atau hipertensi],

atau paparan toksik [seperti, lipid yang teroksidasi atau rokok]. Jadi, penebalan intima

pada dasarnya adalah respon umum dinding pembuluh darah terhadap berbagai

perlukaan/serangan.

Perlu ditegaskan bahwa fenotip SMC neointima berbeda dengan SMC

medial, SMC neointima tidak bisa berkontraksi seperti SMC medial, namun mereka

memiliki kemampuan untuk membelah diri. Jadi, terjadi penurunan filamen

kontraktil, sementara organel-organel yang terlibat dalam sintesis protein, seperti

retikulum endoplasmik kasar dan apparatus Golgi, bertambah.

Seiring waktu dan restorasi dan/atau normalisasi lapisan endotel, SMC intima

akan kembali ke fase non-proliferasi. Namun, pada saat itu, respon penyembuhan

umum telah mengakibatkan penebalan intima yang mungkin bersifat permanen. Jika

serangan terjadi secara persisten atau rekuren, penebalan berlebihan akan

menyebabkan stenosis pembuluh darah yang berukuran kecil dan medium/sedang

[seperti, atherosklerosis, lihat berikut ini] yang mengganggu perfusi jaringan ke

bagian bawah [downstream].

12
SEL-SEL DINDING PEMBULUH DARAH DAN RESPONNYA TERHADAP

PERLUKAAN

Sebagai komponen utama dinding pembuluh darah, EC dan SMC berperan penting

dalam biologi dan patologi vaskuler. Fungsi terintegrasi sel-sel tersebut penting bagi

adaptasi vaskulatura terhadap stimuli hemodinamis dan biokimia.

Sel-Sel Endotel

EC membentuk lembaran kontinyu setebal-satu-sel/single-cell-thick [endotelium]

yang melapisi seluruh sistem vaskuler dan penting untuk mempertahankan

homeostasis dinding pembuluh dan fungsi sirkulasi. EC mengandung Weibel-Palade

bodies, organel penyimpanan intraseluler yang melekat pada membran [membrane-

bound] untuk faktor von Willebrand. Antibodi faktor von Willebrand dan/atau

platelet-endothelial cell adhesion molecule 1 [PECAM-1 atau CD31, suatu protein

yang hanya terdapat di interendothelial junction] dapat digunakan untuk

mengidentifikasi EC dalam pemeriksaan imunohistokimia.

Endotelium vaskuler adalah jaringan multifungsi yang memiliki berbagai sifat

sintetik dan metabolik; awalnya, ia memiliki beberapa aktivitas utama yang penting

bagi homeostasis normal pembuluh darah [Tabel 10-1]. Jadi, EC mempertahankan

interfase jaringan-darah non-trombogenik [sampai pembekuan tidak dibutuhkan lagi

oleh perlukaan lokal, Bab 4], memodulasi resistensi vaskuler, memetabolisme

13
hormon, mengendalikan inflamasi, dan mempengaruhi perkembangan tipe sel

lainnya, terutama SMC. Sebagai suatu monolayer permeabel yang selektif,

endotelium mengendalikan pengangkutan molekul-molekul besar dan kecil ke dalam

dan keluar dinding vaskuler. Di sebagian besar tempat, interendothelial junction pada

dasarnya tidak permeabel/kedap. Namun, pertemuan EC yang rapat akan mengendur

jika dipengaruhi faktor-faktor hemodinamis [seperti, tekanan darah yang tinggi]

dan/atau agen-agen vasoaktif [seperti, histamin dalam inflamasi], yang

mengakibatkan jaringan-jaringan sekitarnya dipenuhi elektrolit dan protein; dalam

kondisi inflamasi, leukosit sekalipun bisa menyelinap di antara EC yang berdekatan

[Bab 2].

Meskipun EC memiliki berbagai sifat umum, ada variabilitas fenotipik yang

substansial, sesuai dengan daerah anatomi dan adaptasi dinamisnya terhadap kondisi

lingkungan sekitarnya. Sebagai contoh, fenestrasi [yaitu, berlubang-lubang] lapisan

endotel rantai hepatosit atau dalam glomeruli ginjal, sedangkan endotelium [dan sel-

sel perivaskuler sekitarnya] di sistem saraf pusat menciptakan barrier otak-darah

yang non-permeabel.

14