KULIAH PENGANTAR

OBAT YANG BEKERJA

PADA SISTEM SARAF

dr. Ilmiawati, Ph.D Bagian

Farmakologi dan Terapi

Fakultas Kedokteran Universitas Andalas
2016
 2

LEARNING OBJECTIVES

Pada akhir kuliah pengantar ini mahasiswa diharapkan dapat:

1. Mengetahui jenis-jenis obat yang bekerja pada sistem saraf

2. Memahami farmakologi dasar dan farmakologi klinik obat-
obat:
♥  hipnotik-sedatif
♥  antikejang
♥  Parkinsonisme dan gangguan gerak lain
 3

REFERENCES

1. Basic & Clinical Pharmacology, 12th Ed, 2012

Bertram G. Katzung, Susan B. Master, Anthony J. Trevor
McGraw-Hill

2. Goodman & Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics, 2nd Ed,

2014
Randa Hilal-Dandan, Laurence L. Brunton
McGraw-Hill

3. Buku ajar Farmakologi dan Terapi, FKUI

4. At a Glance Farmakologi Medis, Ed. 5, 2006

M. J. Neal
Penerbit Erlangga
 4

ORGANISASI SISTEM SARAF

Sistem saraf

Sistem saraf pusat

(SSP)
Sistem saraf perifer

Otak Medula spinalis Motorik Sensorik

Somatik Otonom

Simpatis Parasimpatis
 5

PRINSIP UMUM
•  Hampir semua obat yang berefek pada SSP bekerja pada
reseptor spesifik yang memodulasi transmisi sinaptik.

•  Selektivitas kerja obat SSP terjadi karena neurotransmiter

yang berbeda digunakan oleh kelompok neuron yang
berbeda (melayani fungsi SSP tertentu).

•  Target obat yang bekerja pada SSP: kanal ion, reseptor

neurotransmiter, protein transpor.
Neurotransmiter sentral
•  Asam amino: Eksitasi (glutamat, aspartat), inhibisi (GABA,
glisin, beta-alanin, taurin).
•  Asetilkolin
•  Katekolamin: Dopamin (DA), norepinefrin (NE), epinefrin
(EPI).
•  5-hidroksitriptamin (serotonin; 5HT)
•  Histamin
•  Peptida
•  Kanabinoid
•  Purin
 7

Lokasi kerja obat

Presynaptic neuron

Glia

Uptake

Release 0
Degradation

i
Receptor
®
Postsynatptic neuron

t+ Ionic conductance
®

FIGURE 21-5 Sites of drug action. Schematic drawing of steps at which drugs can alter synaptic transmission. (1) Action potential in
presynaptic fiber; (2) synthesis of transmitter; (3) storage; (4) metabolism; (5) release; (6) reuptake into the nerve ending or uptake into a glia
cell; (7) degradation; (8) receptor for the transmitter; (9) receptor-induced increase or decrease in ionic conductance; (10) retrograde signali :
 8

Jenis obat yang bekerja pada sistem saraf

1. Obat hipnotik-sedatif
2. Obat antikejang
3. Alkohol
4. Obat anestesi umum dan lokal
5. Relaksan otot rangka
6. Obat untuk parkinsonisme dan gangguan gerak lain
7. Obat antipsikotik
8. Obat antidepresan
9. Analgesik opioid dan antagonisnya
10. Drugs of abuse
 9

Obat hipnotik-sedatif
Menimbulkan sedasi (disertai hilangnya rasa cemas) dan
mendorong proses tidur.

Farmakologi dasar
Obat sedatif (ansiolitik) yg efektif :
ansietas, rasa tenang, penekanan SSP minimal

Obat hipnotik yg efektif :

menimbulkan rasa kantuk, mendorong onset,
mempertahankan tidur

Penekanan fungsi SSP terjadi secara bertingkat menurut dosis

obat : sedasi – hipnosis – anestesia – koma!
(Gambar 22-1, Katzung, pg 374)
10
 11

POIN FARMAKOKINETIK
•  Absorbsi oral dipengaruhi kelarutan dalam lemak (lipofilisitas):

triazolam>diazepam>other benzodiazepines

•  Kelarutan dalam lemak juga mempengaruhi kecepatan efek pada

SSP

•  Semua hipnotik-sedatif melintasi sawar darah plasenta dan diekskresi

pada ASI

•  Metabolisme di hati, fase I umumnya menghasilkan metabolit aktif

dgn waktu paruh lama à risiko efek kumulatif pada dosis multipel

•  Obat dgn waktu paruh pendek: estazolam, oxazepam, lorazepam

 12

Klasifikasi obat hipnotik-sedatif

u  Benzodiazepin

u  Antagonis benzodiazepin

u  Barbiturat

u  Hipnotik baru

u  Agonis reseptor melatonin

u  Agonis reseptor 5-HT

 13

Benzodiazepin Alprazolam, astazolam,

E.g. midazolam, klonazepam,
diazepam, klordiazepoksid

Mekanisme kerja
Berikatan dgn reseptor GABAA à Cl- channel membuka à
hiperpolarisasi

Efek
Depresi SSP: (-) ansietas, amnesia, hipnosis, anestesia, koma,
depresi nafas à dose-dependent

Aplikasi klinis
Serangan ansietas akut, serangan panik, ggn ansietas
menyeluruh, ggn tidur, ggn kejang, relaksasi otot rangka, ajuvan
anestesi
 14

Benzodiazepin (2) Efek samping: light-headedness, lelah,

waktu reaksi meningkat, ggn
koordinasi motorik, ggn fungsi mental
dan motorik, bingung, amnesia
Farmakokinetik
anterograd.
T1/2 2 - 40 jam, aktifitas oral, metabolisme hepatik

Pemakaian jangka lama

Toleransi, dependensi

Efek samping
Light-headedness, lelah, waktu reaksi , ggn fungsi mental dan
motorik, bingung, amnesia anterograd

Toksisitas
Pemanjangan efek depresi SSP

Interaksi
Etanol dan obat lain yang menekan SSP
 15

Benzodiazepin (3)
Penggunaan benzodiazepin berdasarkan T1/2, karena kerjanya
serupa.

Kategori berdasarkan T1/2:

•  Ultra-short-acting agents: midazolam
•  Short-acting agents (T1/2 < 6 jam): triazolam
•  Intermediate-acting agents (T1/2 6-24 jam): estazolam
•  Long-acting agents (T1/2 > 24 jam): diazepam, flurazepam

Diazepam dpt digunakan untuk alcohol withdrawal.

Antikonvulsan à T1/2 yg panjang, cepat masuk ke otak à status

epileptikus.

Hipnotik à T1/2 singkat

Ansietas à T1/2 panjang

 16

Antagonis benzodiazepin
E.g. Flumazenil

Mekanisme kerja
Antagonis kompetitif ikatan benzodiazepin pada reseptor GABAA

Efek
Menghambat kerja benzodiazepin dan zolpidem tetapi tidak obat
hipnotik-sedatif lainnya

Aplikasi klinis
Tatalaksana overdosis benzodiazepin
 17

Antagonis benzodiazepin (2)

Farmakokinetik
IV, t1/2 singkat

Toksisitas
Agitasi, konfusi, kemungkinan gejala putus obat pd
ketergantungan benzodiazepin
 18

Barbiturat Amobarbital, butabarbital,

E.g. mefobarbital, pentobarbital,
fenobarbital, sekobarbital

Mekanisme kerja
Berikatan dgn reseptor GABAA untuk menimbulkan
hiperpolarisasi membran, lokasi ikatan berbeda dgn
benzodiazepin

Efek
Depresi SSP : sedasi, ansietas, amnesia, hipnosis, anestesia,
koma, depresi nafas.
Kurva dosis-respon lebih tajam daripada benzodiazepin.

Aplikasi klinis
Anestesia (tiopental), insomnia (sekobarbital), ggn kejang
(fenobarbital)
 19

Barbiturat (2)

Farmakokinetik
T1/2 4-60 jam, aktifitas oral, metabolisme hepatik—fenobarbital
20% eliminasi renal

Toksisitas
Memanjangnya efek depresi SSP, ketergantungan>benzodiazepin

Interaksi
Etanol dan obat lain yang menekan SSP, induksi enzim
metabolisme obat di hati
 20

Hipnotik baru (Z compounds)

Eszopiclone, zaleplon,
E.g.
zolpidem

Mekanisme kerja
Berikatan dgn reseptor GABAA untuk menimbulkan
hiperpolarisasi membran

Efek
Onset hipnosis cepat dgn sedikit efek amnesia atau depresi
psikomotor/somnolen esok harinya

Aplikasi klinis
Ggn tidur, khususnya kesulitan untuk jatuh tertidur
 21

Hipnotik Baru (2)

Farmakokinetik
Aktifitas oral, T1/2 pendek, substrat CYP

Toksisitas
Memanjangnya efek depresi SSP

Interaksi
Etanol dan obat lain yang menekan SSP
 22

Agonis reseptor melatonin

E.g. Ramelteon

Mekanisme kerja
Aktifasi reseptor MT1 dan MT2 pada nuklei suprakiasma

Efek
Onset tidur cepat dgn insomnia rebound atau efek putus obat yg
minimal

Aplikasi klinis
Ggn tidur, khususnya kesulitan utk jatuh tertidur, bukan zat yg
dikontrol pemakaiannya
 23

Agonis reseptor melatonin (2)

Farmakokinetik
Aktifitas oral, membentuk metabolit aktif via CYP1A2

Toksisitas
Pusing, lelah, perubahan endokrin

Interaksi
Metabolisme dihambat oleh ciprofloxacin
 24

Agonis reseptor 5-HT

E.g. Buspiron

Mekanisme kerja
Tidak diketahui pasti, agonis parsial reseptor 5-HT dg afinitas
pada reseptor D2

Efek
Ansiolitik onset lambat (1-2 minggu), ggn psikomotor minimal,
depresi aditif dg obat hipnotik-sedatif (-)

Aplikasi klinis
Keadaan ansietas menyeluruh
 25

Agonis reseptor 5-HT (2)

Farmakokinetik
Aktifitas oral, membentuk metabolit aktif, T1/2 pendek

Toksisitas
Takikardi, parestesia, ggn GI

Interaksi
Induktor dan inhibitor CYP3A4
 26

Farmakologi klinis hipnotik-sedatif

Pengobatan ansietas
Prinsip:
Dosis tidak mengganggu kesadaran dan fungsi motorik di
siang hari
Peresepan jangka pendek (<2 bln)
Hindari kombinasi obat antiansietas
Hindari alkohol, antihistamin, antikolinergik

Pengobatan gangguan tidur

Insomnia primer à jarang à obati ggn dasar
Gunakan modalitas non-farmakologis
Sedatif à jangka pendek (7-10 hari)

Peny. kardiovaskuler, ggn respirasi, ggn hepar, usia tua à

lebih sensitif à kurangi dosis
Pregnancy risk à FDA category D or X
 27

Penggunaan klinis lainnya

 28

Obat antikejang
Penyebab kejang: infeksi, neoplasma, trauma
Kejang karena sebab toksik/metabolik: terapi kausal

Epilepsi
•  kompleks gejala heterogen, kronis, kejang berulang
•  pilihan terapi tergantung jenis kejang
Kejang parsial: obat +/- sama utk semua subtipe
Kejang umum: obat tergantung subtipe kejang

Obat antikejang : 2/3 pasien kontrol tercapai

Resistensi obat: sejak onset terapi, setelah keberhasilan terapi
 29

Mekanisme kerja obat antikejang

1. Memperpanjang inaktivasi saluran Na+ 2. Meningkatkan transmisi sinaptik
(antikejang parsial) GABA

3. Mengurangi aliran Ca2+ pada saluran

Ca2+ tipe T (antikejang absens)
30
 30

Strategi terapi
Monoterapi lbh baik, khususnya bila penyakit tidak berat, ES

Kejang sulit dikontrol: >1 obat secara simultanà pilih obat dgn
mekanisme kerja berbeda, mawas interaksi obat

Older drugs
Hub. kadar obat dlm darah dan efek terapi diketahui dgn
baik à memudahkan strategi terapi epilepsi

Indeks terapi obat antikejang biasanya rendah dan toksisitas

sering terjadi

Terapi kejang efektif :

mawas kadar terapi (therapeutic drug monitoring)
mawas farmakokinetik
mawas toksisitas khas tiap obat
 31

Klasifikasi obat antikejang

Older drugs Newer drugs (post 1990)
Karbamazepin Felbamat
Klobazam Gabapentin
Klonazepam Lamotrigin
Etosuksimid Levetirasetam
Fenitoin Okskarbazepin
Fenobarbital Pregabalin
Valproat Tiagabin
Topiramat
Zonisamid
 32

Farmakologi dasar obat antikejang

Farmakokinetik
•  Struktural dan kimiawi beda, FK ~sama: aktifitas oral, mencapai
SSP
•  Absorpsi baik (80-100%)

•  Ikatan dgn protein plasma < (kecuali fenitoin, tiagabin, asam

valproat)
•  Metabolisme hepatik

•  Klirens plasma relatif lambat: medium-long acting (t1/2 ~12jam/

lebih)
•  Older drugs: induktor kuat aktifitas enzim mikrosomal hepar
 33

Fenitoin (difenilhidantoin)

Nonsedatif tertua (1938)

Bentuk prodrug: fosfenitoin (IM, IV) àplasma à fenitoin

Obat serupa
Mefenitoin, etotoin (hipersensitif thd fenitoin)
à efek samping, toksisitas, efektifitas < fenitoin

Mekanisme kerja
M’hambat sal. Na+ dan inhibisi potensial aksi yg berulang cepat,
pelepasan glutamat dan pelepasan GABA

Aplikasi klinis
Kejang parsial dan kejang umum tonik-klonik (primer &
sekunder)
 34

Fenitoin (2)
Farmakokinetik
Absorpsi hampir sempurna di sal. cerna (3-12 jam)
90% berikatan dgn protein plasma Kadar
CSS ~ kadar obat bebas plasma Akumulasi
à otak, hati, otot, lemak Ekskresi à urin,
eliminasi dose-dependent
T1/2 12-36 jam, rata-rata 24 jam (dosis t1/2 )
Low blood levels à steady-state 5-7 hari setelah
perubahan
Higher blood levels à steady-state 4-6 minggu dosis
Saturable metabolism (gambar 24-5)
35
 36

Fenitoin (3)
Kadar dan dosis terapi
Kadar terapi: 10-20 mcg/mL. Sediaan oral dan IM (sodium
fenitoin). Loading dose fosfenitoin (IV) method of choice pd
status epileptikus.
Dosis oral: Dewasa dimulai 300 mg/hari, 25-30 mg (wait for
steady state) - Anak 5 mg/kg/hari, sesuaikan setelah steady state

Interaksi dan interferensi

Obat yg berikatan luas dgn protein (e.g. fenilbutazon, sulfonamid)
Hipoalbuminemia, penyakit ginjal
Induksi enzim mikrosomal hati

Toksisitas
Nistagmus, diplopia, ataksia, sedasi, hiperplasi gingiva,
hirsutisme, coarsening of facial features, neuropati perifer,
osteomalasia
 37

Karbamazepin

Senyawa trisiklik dengan struktur 3D mirip fenitoin

Mekanisme kerja
Mirip dgn fenitoin

Aplikasi klinis
Drug of choice utk kejang parsial dan kejang umum tonik-klonik,
mulai digeser oleh obat antikejang generasi baru
Tidak sedatif pd dosis terapi
Neuralgia trigeminus
Kontrol mania pd gangguan bipolar
 38

Karbamazepin (2)
Farmakokinetik

Absorpsi lengkap di sal. cerna, makanan memperlambat absorpsi

Kadar puncak dicapai 6-8 jam
Distribusi lambat, 70% terikat protein plasma, tidak menggeser
ikatan protein obat lain
Klirens lambat
Menginduksi enzim mikrosom hati
T1/2 36 jam setelah dosis awal, 8-12 jam pada terapi kontinu
 39

Karbamazepin (3)
Kadar dan dosis terapi
Sediaan oral. Efektif pada anak, dosis 15-25 mg/kg/hari. Dewasa 1-2
g/hari dalam dosis terbagi. Tersedia sediaan lepas lambat.

Interaksi dan interferensi

Induksi enzim mikrosom à kadar steady state karbamazepin menurun
dan metabolisme obat lain meningkat (eg primidon, fenitoin,
etosuksimid, asam valproat, klonazepam). Asam valproat
menghambat klirens karbamazepin.

Toksisitas
diplopia dan ataksia (plg sering), keluhan GIT, unsteadiness,
drowsiness, hiponatremia, intoksikasi air
 40

Karbamazepin (4)

Reaksi idiosinkrasi

Ruam kulit eritematosa >>

Diskrasia darah (anemia apalastik, agranulositosis), t.u. pasien
tua dg neuralgia trigeminus
Disfungsi hati (jarang)
Leukopenia ringan persisten (monitor seksama)

Obat serupa
Okskarbazepin, eslikarbazin
 41

Fenobarbital

Reaksi idiosinkrasi
Antikejang tertua
Paling aman, namun obat lain dg efek sedasi << lebih dianjurkan
Drug of choice kejang pada bayi

Mekanisme kerja
inhibisi oleh GABA, eksitasi oleh glutamat

Aplikasi klinis
Kejang parsial, kejang umum tonik-klonik
Semua jenis kejang yg sulit dikontrol

FK, dosis: lihat obat hipnotik-sedatif

 42

Primidon
Derivat barbiturat
Metabolisme à fenobarbital dan feniletilmalonamid (PEMA)

Farmakokinetik

Absorpsi sempurna
Kadar puncak 3 jam setelah pemberian oral
70% bersirkulasi bebas, t1/2 6-8 jam

Dosis
10-20 mg/kg/hari
Mulai dosis rendah, perlahan (hari - bbrp mg)
à menghindari sedasi berat dan keluhan GI
Toksisitas: serupa fenobarbital
 43

Felbamat
Efektif pada kejang parsial
ES anemia aplastik dan hepatitis berat à kasus refrakter!
Multiterapi : fenitoin dan asam valproat
karbamazepin
 44

Gabapentin, pregabalin

Asam amino analog GABA, efektif pd kejang parsial

Pregabalin bersifat analgesik

Aplikasi klinis

Kejang parsial (ajuvan) dan kejang umum tonik-klonik

Monoterapi à dosis tinggi
Indikasi lain: nyeri neuropatik, neuralgia pasca herpes

ES: somnolen, dizziness, ataksia, sakit kepala, tremor

Pregabalin à fibromialgia (US)

à ggn ansietas umum (Eropa)
 45

Gabapentin, pregabalin (2)

Farmakokinetik

Tidak dimetabolisme
Tidak menginduksi enzim hati
Tidak berikatan dgn protein plasma
Tidak ada interaksi dgn obat lain
Eliminasi melalui ginjal
T1/2 5-8 jam
 46

Antiepilepsi lainnya
Benzodiazepin
Diazepam: kontrol akut serangan kejang (rectal gel)
Lorazepam: efektifitas & lama kerja > diazepam, u/ status
epileptikus
Klonazepam: long acting, u/ kejang absens
Nitrazepam: spasme infantil, kejang mioklonik
Klorazepat dipotasium
Klobazam

Kekurangan: efek sedasi dan timbulnya toleransi obat

Asetazolamid
 47

Toksikologi obat antikejang

Teratogenisitas

Pengobatan jangka lama

Risiko malformasi kongenital 2X
Fenitoin à fetal hydantoin syndrome
Valproat à spina bifida (risiko 1-2 %)
abnormalitas kardiovaskuler, orofasial, digital
Topiramat à teratogenik pd hewan, hipospadia

Wanita
amil dengan epilepsi à terapi ?
h
- sis)
minimalkan paparan obat antikejang (jumlah, do
-
jangan biarkan kejang tidak dikontrol
 48

Toksikologi obat antikejang (2)

Putus obat

Pemutusan obat dgn sengaja/tidak frekuensi dan berat kejang

Penghentian obat anti-absens lebih mudah vs obat kejang
parsial/umum tonik-klonik
Paling sulit dihentikan: barbiturat, benzodiazepin (dosis mg-
bulan)
Kapan ? à bebas kejang 3-4 th
 49

Toksikologi obat antikejang (3)

Overdosis

Jarang letal, diperlukan kadar darah

Depresi nafas, dipotensiasi agen lain spt alkohol
Terapi: suportif
 50

Obat parkinsonisme dan gangguan gerak lain

ü  Rigiditas
ü  Bradikinesia
ü  Tremor
ü  Instabilitas postural

inhibisi

eksitasi

Skema neuron yang terlibat pada parkinsonisme

 51

Klasifikasi obat Parkinsonisme

•  Levodopa dan kombinasinya

•  Agonis dopamin
•  Inhibitor Monoamin Oksidase (MAO)
•  Inhibitor COMT
•  Agen antimuskarinik
 52

Levodopa
Prekursor dopamin, melewat BBB via L-amino acid transporter (LAT)
Dekarboksilasi à dopamin
 53

STRATEGI TERAPI
Pramipexole,
ropinirole
f Bromocriptine
pergolide
+ Dopamine +
- receptors

Selegiline,
rasagiline Tolcapone

OOP AC 4-'M;:A;;:;;:0;;,B"- Dopamine ...:;C:,Oa:,M: ;:.,aT-t� a-MT

t
L-DOPA
DOPA decarooxylase

3·0M0 4---- ( L-OOPA) Oopar""

COMT DOPA decarboxylase

-)

Entacapone, Carbk:fopa
tolcapone Adverse e-:
 54

Levodopa (2)
Mekanisme kerja
Mencapai SSP dan dikonversi menjadi dopamin; konversi juga
terjadi di perifer

Efek
Mengurangi semua gejala Parkinsonisme, efek dopaminergik
perifer signifikan

Aplikasi klinis
Terapi Parkinson plg efektif
Tdk selalu obat pilihan pertama à disabling response, fluktuasi

Kombinasi
Levodopa + karbidopa (inhibisi metabolisme perifer)
Levodopa + karbidopa + entakapon
 55

Levodopa (3)
Farmakokinetik
Oral, efek ~6-8 jam

Toksisitas
Ggn GI, aritmia, diskinesia, fenomena on-off dan wearing-off, ggn
perilaku

Interaksi
Kombinasi dg carbidopa dosis
Kombinasi dg inhibitor COMT atau MAO durasi efek
 56

Agonis dopamin
Mekanisme kerja
Agonis reseptor dopamin D3 (pramipeksol), D2 (ropinirol)

Efek
Mengurangi gejala parkinsonisme, mengurangi fluktuasi respon
levodopa

Aplikasi klinis
Dpt sbg terapi awal, efektif utk fenomena on-off

E.g.
Pramipeksol
Ropinirol
Apomorfin
 57

Inhibitor monoamin oksidase (MAO)

Mekanisme kerja
M’hambat MAO-B secara selektif, dosis tinggi m’hambat MAO-A

Efek
Meningkatkan simpanan dopamin neuron, neuroprotektif

Aplikasi klinis
Ajuvan levodopa

E.g.
Rasagilin
Selegilin
 58

E.g.
Inhibitor COMT
Entakapon
Tolkapon
Mekanisme kerja

Inhibisi COMT di perifer, tidak memasuki SSP

Efek
Mengurangi metabolisme levodopa, memperlama kerja levodopa

Aplikasi klinis
Peny. Parkinson

Toksisitas
Menigkatkan toksisitas levodopa, nausea, diskinesia, konfusi
 59

E.g.
Agen antimuskarinik Benztropin
Biperiden
Triheksifenidil
Mekanisme kerja

Antagonis reseptor M di ganglia basal

Efek
Mengurangi tremor dan rigiditas, sedikit efek thd bradikinesia

Aplikasi klinis
Peny. Parkinson

Toksisitas
Efek antimuskarinik: sedasi, midriasis, retensi urin, konstipasi,
mulut kering
 60

THANK YOU