Sintesis turunan chalcone sebagai berpotensi agen anti-diabetes

Chalcones membawa elektron menyumbangkan atau penarik elektron substitusi disiapkan dan
aktivitas pengambilan glukosa mereka dievaluasi. derivatif chalcone disintesis dalam satu protokol
langkah dengan kemurnian tinggi dan hasil. Chalcones dengan kloro, bromo, iodo dan substitusi
hidroksi pada posisi 2 di A-cincin menunjukkan aktivitas tertinggi dengan konsentrasi media glukosa
(210-236 mg / dl) dibandingkan dengan piog-litazone dan rosiglitazone (230 dan 263 mg / dl, masing-
masing) . Juga Chalcones dengan substitusi iodo pada posisi 3 pada A-cincin yang comparably lebih
aktif (6 238 mg / dl). Hubungan struktur-aktivitas chalcones diuji dipelajari dan temuan didukung
statistik

mengalami sindrom metabolik dan diabetes berkembang masalah kesehatan dalam dekade terakhir.
komplikasi terkait gangguan ini, seperti penyakit jantung, penyakit pembuluh darah perifer, stroke,
neuropati diabetes, amputasi, gagal ginjal, dan hasilnya buta-ness dalam meningkatkan cacat,
mengurangi harapan hidup, dan biaya kesehatan yang sangat besar. Diabetes mellitus (DM)
merupakan masalah yang berkembang yang mengancam kesehatan manusia dan kehidupan di
kedua negara-negara maju dan ketiga. Menurut laporan dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO),
sekitar 250 juta orang saat ini hidup dengan diabetes dan jumlah ini diperkirakan akan lebih dari 366
juta oleh 2030.2,3 Akibatnya, pencegahan dan mengobati-ment diabetes dianggap sebagai global
masalah yang menantang.

Pencegahan dan pengendalian diabetes dengan diet, mengontrol berat badan, dan aktivitas fisik
merupakan tugas yang sulit. Pengobatan diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) telah berpusat pada
peningkatan kadar insulin darah, baik dengan pemberian insulin langsung atau menggunakan obat
oral yang mempromosikan sekresi insulin, menurunkan resistensi insulin, atau re-Duce tingkat
penyerapan karbohidrat dari saluran pencernaan. Sejauh ini, kategori obat utama saat ini digunakan
untuk mengobati T2DM memiliki beberapa efek samping, terutama untuk pasien dengan hati dan
gangguan fungsional ginjal. Oleh karena itu, mengembangkan kategori obat baru untuk diabetes
adalah tujuan utama untuk meningkatkan kualitas hidup manusia.

Chalcone adalah kelas flavonoid rantai terbuka yang tidak hanya disentesis oleh tanaman tetapi juga
dapat dibuat secara sintetik.

The chalcone sederhana dapat dibuat dengan kondensasi aldol antara benzaldehida dan asetofenon
dengan adanya dasar. Chalcones telah menunjukkan berbagai efek farmakologis, termasuk kegiatan
anti-inflamasi dan antikanker. Meskipun studi biologi komprehensif tentang chalcones, laporan
aktivitas anti-diabetes mereka yang langka.

kemajuan signifikan telah dibuat dalam beberapa tahun terakhir di isolasi dan persiapan pembuatan
beberapa turunan chalcone. disintesis serangkaian turunan chalcone membawa 2,4-thia-
zolidinedione dan asam benzoat gugus yang aktif terhadap bakteri Gram-positif dan Gram-negatif.
disintesis dengan fibrate chalcone dengan aktivitas anti-dislipidemia. disintesis kelompok 2-
hydroxychalcones dan chalconyl-thiazo-lidinediones dan diperiksa aktivitas anti-diabetes mereka
melalui evaluasi berpotensi yang mengikat mereka untuk Peroksisom proliferator-activated receptor
gamma (PPAR-c) 0,11 PPAR-c adalah target molekul dominan untuk anti tertentu obat -diabetic
seperti thiazolidinediones sensitisasi insulin (TZD). Dalam studi hubungan struktur-aktivitas baru-
baru ini, dilaporkan bahwa beberapa chalcone Deriva-tives dirangsang berekspresi dan dipamerkan
mengikat afinitas untuk Chalcones PPAR-c.9,13 memiliki kerangka yang unik milik fla-vonoid keluarga
dengan A, cincin B dihubungkan oleh a, sistem karbonil b-tak jenuh yang sama sekali berbeda dari
obat anti-diabetes lainnya di pasar dunia (Gambar. 1). Dalam laporan kami sebelumnya, kami
mengevaluasi efek anti-aterosklerosis dari 2-hidroksi-40-methoxychalcone dan diselidiki mekanisme
kerjanya. Studi ini mengungkapkan bahwa kegiatan ini dimediasi melalui stimulasi PPAR-c mRNA dan
ekspresi protein dalam sel otot polos aorta manusia. Oleh karena itu, kami menduga bahwa turunan
chalcone berpotensi dapat digunakan sebagai agen anti-diabetes dan mengalami untuk penyelidikan
lebih lanjut.

Dalam studi ini, aktivitas pengambilan glukosa seluler yang disebabkan oleh turunan chalcone yang
berbeda dievaluasi. Sebagian derivatif chalcone diuji disiapkan sesuai dengan protokol yang
ditetapkan, dan beberapa dari mereka diperoleh secara komersial (lihat Tambahan data).
Acetophenone membawa gugus hidroksi dan atau halogen yang bereaksi dengan benzaldehydes
diganti di hadapan 50% (w / v) KOH / H2O menggunakan etanol sebagai pelarut. Pemurnian
dilakukan dengan menggunakan kromatografi kolom dan beberapa chalcones seperti yang
membawa kelompok 4-metoksi pada B-cincin bahkan dapat direkristalisasi langsung dari campuran
etil asetat-metanol, dengan hasil menerima-bisa berkisar antara 60% -80%

jaringan lemak situs utama untuk penyerapan glukosa postprandial. Oleh karena itu, model yang
skrining anti-diabetes in vitro berdasarkan pada pengukuran konsumsi glukosa setelah 24 jam dalam
medium kultur dari adiposit 3T3-L1 dikembangkan. Dalam hasil penyaringan awal kami, ditemukan
bahwa substitusi pada cincin-A sangat penting untuk mempromosikan konsumsi glukosa seluler.
Dengan demikian, 60 derivatif chalcone dengan dan tanpa substitusi pada cincin-A diperiksa dalam
model kami berkembang. Dua obat klinis anti-diabetes, piog-litazone dan rosiglitazone digunakan
sebagai kontrol positif dengan konsentrasi glukosa medium kultur dari 230 dan 263 mg / dl, masing-
masing. Chalcones yang menurunkan kadar glukosa (n = 3) di bawah 240 mg / dl dianggap sebagai
kandidat yang aktif (Tabel 1). Hubungan aktivitas struktur (SAR) menganalisis data yang ditampilkan
dalam scatter plot (Gambar. 2). X-sumbu plot pencar merupakan substitusi yang berbeda pada A dan
B cincin dari chalcones diuji, dan sumbu Y merupakan efek substitusi konsentrasi medium kultur
glukosa. Chalcones dengan hidroksi (2b), chloro (4a), bromo (5b) dan iodo (6a, 6b dan 6c) substitusi
pada posisi 2 di A-cincin menunjukkan aktivitas yang baik dengan glukosa medium kultur Concentra-
tions mulai 210-236 mg / dl. Selain itu, chalcones dengan substitusi iodo pada posisi 3 pada A-ring
(6e dan 6g) aktif dengan hasil yang sebanding (238 dan 233 mg / dl, masing-masing). Perlu dicatat
untuk menyatakan bahwa metoksi atau substitusi benziloksi di B cincin juga dipengaruhi secara
positif kegiatan chalcones (2b dan 2c, 5a, 5b, dan 5c serta 6g dan 6h).

Analisis multi-way ANOVA dilakukan dengan menggunakan JMP 9.0.0 (SAS Institute, Cary, NC). Hasil
penelitian menunjukkan bahwa substi-tution (fluoro, kloro, bromo, iodo, hidroksi dan hidrogen)
pada posisi 2 A-cincin, secara signifikan mempengaruhi aktivitas penyerapan glukosa dalam model
sel (p = 0,0016; Tabel 2). Hasil statistik dengan mahasiswa t-test mendukung hipotesis kami bahwa
fungsi iodo dari 2-iodochalcones memiliki peran penting dalam kegiatan penyerapan glukosa (p
value = 0,0010, 0,0002 dan 0,0006 untuk iodo vs fluoro, hidroksi dan hidrogen, masing-masing). Di
sisi lain, bromo dan chloro substitusi pada posisi 2 di A-cincin menunjukkan signifikansi batas (p
value = 0,0392 dan 0,0488 untuk bromo vs fluoro dan hidroksi, masing-masing; p value = 0,0611
untuk chloro fluoro vs). Data ini menunjukkan bahwa aktivitas penyerapan glukosa dari chalcone
secara signifikan dipengaruhi oleh substitusi iodo pada posisi 2 di A-Ring.
Kesimpulannya, hubungan antara fitur struktural derivatif chalcone dan konsumsi glukosa seluler di
medium kultur sel lemak 3T3-L1 dipelajari. senyawa aktif (2b, 4a, 5b, 6a, 6b dan 6c) berbagi fitur
umum dengan substitusi pada posisi 2 A-cincin, menunjukkan pentingnya substitusi pada posisi ini
untuk kegiatan penyerapan glukosa. Selain itu, senyawa (6e dan 6g) dengan iodo substitusi pada
posisi 3 pada cincin-A juga menunjukkan potensi besar dalam mengurangi konsentrasi media
glukosa. SAR dari chalcones diperiksa dipelajari dan hasil statistik didukung temuan kami. Saat ini
serangkaian studi mekanistik rinci tentang ini chalcones aktif berada di bawah penyelidikan di
laboratorium kami.