Essay 6

Obat kolinergik

Obat kolinergik adalah obat yang bekerja pada sistem saraf perifer, sistem saraf pusat, atau
keduanya dan meningkatkan efek yang dimediasi oleh asetilkolin. Hal ini juga dikenal sebagai agen
kolinergik, obat parasympathomimetic atau agonis kolinergik. [1] [2] Ini bisa bekerja dengan dua
cara; baik yang bekerja langsung dengan menirukan efek asetilkolin pada satu atau lebih reseptor
asetilkolin yang ada di dalam tubuh, atau bekerja secara tidak langsung dengan cara menghambat /
menghambat enzim asetilkolin yang bertanggung jawab atas degradasi / hidrolisis asetilkolin. [1] [2]

Bergantung pada jenis reseptor yang akan digunakan, obat kolinergik diklasifikasikan sebagai agonis
muskarinik atau agonis nicotinic. [6]

Obat antikolinergik:

Obat antikolinergik adalah obat atau agen yang bersaing dengan neurotransmitter "acetylcholine"
untuk tempat pengikatannya pada sambungan sinaptik sehingga menekan atau menghambat
aktivitasnya dan dengan demikian mencegah transmisi impuls saraf parasimpatis. [3] [4]

Bergantung pada jenis reseptor yang akan digunakan, obat antikolinergik diklasifikasikan sebagai
antagonis muskarinik atau antagonis nikotinik. [6] Pilocarpine: (Formula kimia = C11H16N2O2)

Pendahuluan:

Pilocarpine adalah alkaloid alami yang diekstrak dari semak Amerika Selatan yang bernama
"Pilocarpus jaborandi". Ini adalah agonis parasimpathomimetik kolinergik non-selektif yang mengikat
reseptor muscarinic-M3 dan menghasilkan kontraksi otot polos dan stimulasi berbagai kelenjar
eksokrin. [5]

Obat ini tersedia dalam bentuk obat tetes mata, tablet, suspensi dan gel. Ini memiliki onset tindakan
yang lambat yaitu sekitar 10 sampai 15 menit namun memiliki durasi kerja lebih lama sekitar 6
sampai 8 jam, dan karena itu dapat diberikan tiga kali sehari. Hal ini tidak aktif pada sinapsis
neuronal dan dalam plasma dan diekskresikan dalam urin.

"Pilocarpine dapat digunakan dalam kombinasi dengan sympathomimetics lainnya, penghambat

anhidrase karbonat, miotik, beta-blocker, atau agen hyperosmotic". [8]

Sejarah:

• Pada tahun 1875, Gerrard menemukan pilocarpine dari daun Pilocarpus jaborandi. Saat itu, dia
percaya setidaknya ada dua alkaloid yang ada di pabrik ini. Pada saat yang sama, M. Hardy
mengisolasi pilocarpine.

• "Pada tahun 1876, alkaloid pilokarpina yang terisolasi diperkenalkan pada Oftalmologi
konvensional untuk pengobatan glaukoma".

• 1879, Straw, saat melakukan penelitian aktif mengenai sekresi sudoriferous pada kasus
kelumpuhan wajah, adalah orang pertama yang menggunakan pengobatan lokal dengan pilocarpine
dan hasil yang relevan.

Sintesis kimia pilocarpine:

Meskipun pilocarpine terlihat seperti molekul sederhana namun memiliki sintesis kimia yang
kompleks. Hal ini karena konstruksi stereospesifik dari bagian imidazol yang melekat pada gugus etil
pada cincin butirolakton yang membuat sintesisnya sulit dan menantang. Pereaksi awal untuk
sintesisnya adalah 2-asetilbutrolakton yang mengalami selenenylasi dengan mereaksikan dengan
fenijelenenil klorida untuk menghasilkan seleno laktat "2-asetil-2- (fenilselenil) butirolaktona"
dengan hasil 94%. Ini kemudian mengalami eliminasi oksidatif selenoksida dengan adanya siklo-
pentadiena dan hidrogen peroksida untuk menghasilkan campuran keton sepeda endo dan exo
dengan rasio 2,3: 1. Pirolisis (termokimia vakum kilat) keton ini menghasilkan padatan putih "3asetil-
2 (5H) -furanon" dengan hasil 95%. Keton ini kemudian dikurangi dalam kondisi ringan dengan
mengatasinya dengan zat pereduksi asimetris "(+) -" chlorodiisopinocamphenylborane ", yang
digunakan terutama untuk pengurangan kiral, untuk menghasilkan (3R) -3- (1-hidroksietil) -2 (5H ) -
furanon dalam 60% hasil kimia dan kemurnian optik> 92% yang ditentukan oleh analisis NMR.
Selanjutnya, stereosfer diperkenalkan pada C4 dari (3R) -3- (1-hidroksietil) -2 (5H) -furanon oleh
penataan ulang Claisen pada vinyl ether yang menghasilkan ikatan rangkap eksosiklik dan sisi (4R) -
acetaldehyde rantai. Keduanya penting untuk pembentukan cincin imidazol. Ini akan menghasilkan
campuran 2: 1 dari (4R) - (Z) -dehydrohomopilopic aldehyde dan (4S) -E-diastereomer pada
rendemen 71%. Hidrogenasi (4R) - (Z) -dehydrohomopilopic aldehida dengan adanya larutan piridin /
benzen (1: 1) pada 25 ° C pada 1atm selama 1 jam menghasilkan (3s, cis) -Homopilopic aldehyde.
Akhirnya, bila (3s, cis) -Homopilopic aldehyde direaksikan dengan imidazol 1,5-disubstitusi pada
kondisi aprotik, ini menghasilkan pembentukan pilocarpine pada hasil 61%. [9]

Hubungan aktivitas struktur (SAR):

Nitrogen pada cincin imidazol diprotonasi sebelum berinteraksi dengan reseptor muskarinik. Ada
interaksi ionik yang kuat antara atom nitrogen bermuatan dan kelompok sisi anionik dari residu
aspartat pada reseptor. Komposisi metil pada nitrogen diposisikan di daerah terbuka dari tempat
pengikatan. Interaksi ikatan hidrogen ada di antara kelompok ester pilokarpin dan residu asparagin
reseptor kolinergik. Sebuah kantong hidrofobik kecil ada di tempat reseptor yang dapat menampung
kelompok metil pilokarpin. Obat tersebut memiliki farmakofor yang benar untuk reseptor muskarinik
dengan pemisahan antara nitrogen dan oksigen menjadi 4,4? A. [6]

Mekanisme kerja:

Pilocarpine adalah agen kolinergik langsung yang menyerupai asetilkolin dan karena itu mengikat
neuroseptoreptor muskarinik yang sama dan menghasilkan rangsangannya. Di mata, hal itu
menyebabkan kontraksi otot sfingter iris sehingga menghasilkan miosis (penyempitan pupil).

Penggunaan klinis:

Pilocarpine telah digunakan dalam pengobatan glaukoma opeletle akut sudut tertutup dan kronis.
[8] Glaukoma adalah suatu kondisi ketika isi air mata tidak dapat dikeringkan. Hal ini menyebabkan
peningkatan tekanan intraokular yang menyebabkan saraf optik kerusakan dan dapat menyebabkan
kerusakan penglihatan samping (kerusakan penglihatan perifer) dan jika tidak ditangani, dapat
menyebabkan kerusakan penglihatan sentral dan menyebabkan kebutaan ireversibel. [6]

Pilocarpine juga digunakan untuk mengobati xerostomia yang merupakan kondisi yang ditandai
dengan kekeringan pada mukosa oral. Obat ini bekerja pada reseptor kolinergik dalam parenkim
glandular sehingga meningkatkan sekresi ludah. [7]

Pilocarpine hydrochloride (Salagen) tablet diresepkan untuk pasien yang menderita Sj & ouml; gren
syndrome (SS) untuk mengobati gejala xerostomia (mulut kering) dan xerophthalmia (mata kering).
"Sj & ouml; gren syndrome (SS) adalah kelainan rematik kronik yang kronis, autoimun, di mana sel
kekebalan menyerang dan menghancurkan kelenjar eksokrin yang menghasilkan air mata dan air
liur. Hal ini pada gilirannya membuat individu rentan terhadap berbagai infeksi dan jika tidak diobati
juga dapat menyebabkan komplikasi lain seperti "sialadenitis bakteri, konjungtivitis bakteri,
stomatopyrosis (mulut terbakar), kandidiasis oral, ulkus mulut, penyakit periodontal, karies gigi yang
dipercepat, ulserasi kornea atau perforasi. , malnutrisi, penurunan berat badan dan gangguan tidur
". [5]

Pilocarpine juga digunakan untuk mendiagnosis fibrosis kistik (CF). [8] Cystic fibrosis adalah penyakit
bawaan umum yang ditandai dengan jaringan parut (fibrosis) dan pembentukan kista di dalam
pankreas. Penyakit ini ditandai dengan sesak napas, seringnya infeksi dada, infeksi sinus, kulit
pengecap asin, nafsu makan normal namun pertumbuhannya buruk dan penurunan berat badan
yang buruk, produksi lendir berlebih, diare dan ketidaksuburan pada pria. [14]

Metode uji keringat digunakan untuk mendiagnosis penyakit dimana obat tersebut merangsang
kelenjar keringat untuk mengukur konsentrasi klorida dan natrium yang diekskresikan dalam
keringat. "Pilocarpine sering digunakan sebagai obat penawar racun untuk Atropin, Hyoscyamine
dan Scopolamine". [8]

Efek samping:

Karena pilocarpine adalah anonist reseptor muskarinik non selektif, penggunaannya dapat
menyebabkan berbagai efek samping yang dapat mencakup lakrimasi, keringat berlebihan,
pengapuran berlebihan, bronkospasme, peningkatan sekresi lendir bronkus, tremor otot, takikardia,
hipertensi. , diare, penglihatan kabur dan sakit mata, alis dan miosis bila digunakan secara kronis
seperti tetes mata. Saat pilocarpine digunakan dalam bentuk injeksi sistemik, ia bisa melewati sawar
darah otak dan mencapai otak dimana bisa menyebabkan epilepsi kronis. [13]

Saran untuk perancangan obat baru:

Pilocarpine memiliki masalah persalinan yang signifikan terkait dengan rendahnya lipofilisitasnya.
Ketersediaan hayati di mata rendah, durasi tindakan cepat karena eliminasi cepat dari mata dan
yang terpenting, ia memiliki efek samping yang serius seperti miosis dan miopia. Berdasarkan
pengetahuan ketergantungan pengiriman obat dengan sifat fisikokimia obat tersebut, pendekatan
prodrug dapat digunakan untuk memperbaiki karakteristik pengiriman pilokarpin. Sebuah prodrug
harus dirancang sedemikian rupa sehingga memiliki lipophilicity lebih tinggi daripada pilocarpine
yang memungkinkannya melewati membran kornea dengan mudah, harus memiliki kelarutan dalam
air secukupnya sehingga bisa diformulasikan sebagai obat tetes mata, harus dapat dikonversi
kembali ke induk aktif. Obat dalam kornea, harus memiliki pelepasan terkontrol dan durasi tindakan
yang berkepanjangan. [10]

PERAWATAN

Pendahuluan:

Curare adalah antagonis nikotin. Ini adalah ekstrak kasar dan kering dari tanaman yang disebut
Chondrodendron tomentosum. [6] Ini adalah campuran dari 70 alkaloid. [11] Prinsip aktif dalam
curare adalah tubocurarine (C37H41N2O6). [6] Penangkal keracunan curare adalah penghambat
asetilkolinesterase (AChE) (anti-cholinesterase), seperti physostigmine atau neostigmine. [15] Obat
ini tersedia dalam bentuk larutan dan suntikan intravena. Ini memiliki onset tindakan sekitar 4
sampai 6 menit dan durasi aksi sekitar 80 sampai 120 menit. Hal ini dieliminasi melalui ginjal dan
hati.

Sejarah curare:
Selama abad keenam belas, penduduk asli Amerika Selatan menggunakan curare sebagai racun yang
melumpuhkan dimana mereka membunuh mangsanya dengan mencelupkan anak panah atau panah
blowgun di curare. [16] Mangsanya terbunuh karena asfiksia di mana otot pernafasan gagal
berkontraksi. [16] Pada tahun 1780, Abbe Felix Fontana mempelajari efek curare pada jantung, otot
dan saraf sukarela dan menemukan bahwa hal itu mempengaruhi otot sukarela tubuh dibandingkan
dengan dua lainnya. [15] Pada tahun 1800, Alexander von Humboldt melaporkan metode yang
digunakan oleh penduduk Orinoco untuk menyiapkan racun curare dari sumber tanamannya. [16]
Selama tahun 1811-1812 Benjamin Collins Brodie (1783-1862), seorang ahli bedah Inggris
terkemuka, bereksperimen dengan curare. [16] Ia menemukan bahwa curare melumpuhkan otot-
otot pernapasan namun jantung terus berdenyut untuk sementara waktu. [16] Dia adalah orang
pertama yang menunjukkan bahwa jika pernafasan hewan dipertahankan secara artifisial, pemulihan
selesai. [16] Pada tahun 1850, George Harley menemukan bahwa keracunan tetanus atau strychnine
dapat disembuhkan dengan menggunakan curare. [15] "Dari tahun 1887, katalog Burroughs
Wellcome tercantum di bawah nama merek 'Tabloid', tablet curare pada 1/12 butir (harga 8 shilling)
untuk digunakan dalam pembuatan larutan injeksi hipodermik". [15] Pada tahun 1939, Henry Hallett
Dale melaporkan efek antagonistik curare pada asetilkolin. [15

Mekanisme kerja:

Curare adalah relaksan otot non-depolarisasi yang menghambat reseptor asetilkolin nikotinik. Racun
utama curare, d-tubocurarine, adalah antagonis kompetitif asetilkolin sehingga menempati posisi
yang sama pada reseptor sebagai neurotransmiter namun tidak mengaktifkannya. Efek keseluruhan
pada tubuh sama dengan ketidakhadiran asetilkolin. [15]

Sejarah tubocurarine:

Pada tahun 1935, Harold King of London bereksperimen pada sampel curade di laboratorium Sir
Henry Dale dan tidak hanya mampu mengisolasi tubocurarine dalam bentuk murni dari obat kasar
tetapi juga menemukan struktur kimianya. [16] Pada tahun 1912, tubocurarine digunakan untuk
pertama kalinya dalam pengobatan. [15] Pada tahun 1942, tubocurarine digunakan bersamaan
dengan anestesi dalam prosedur bedah untuk mengendurkan otot. [15]

Struktur-aktivitas hubungan:

Struktur tubocurarine ditunjukkan pada gambar. Meskipun molekul tersebut tidak memiliki
kelompok ester untuk mengikat reseptor nikotin, tetapi memiliki dua atom nitrogen bermuatan
positif, salah satunya adalah atom nitrogen tersier sedangkan yang lainnya adalah nitrogen
kuartener. Salah satunya berikatan dengan daerah pengikat nikotin anionik sementara reseptor
nikotin lainnya berikatan dengan residu sistein terdekat yang berjarak 0,9-1,2 nm. Seperti intreraksi
begitu kuat sehingga membentuk kurangnya interaksi pengikatan ester. Selain itu, jarak antara dua
pusat positif adalah 1.15nm yang juga penting untuk aktivitas obat. [6]

Indikasi

Curare digunakan dalam diagnosis miastenia gravis, [17] yang merupakan penyakit autoimun di
mana antibodi diproduksi melawan reseptor sinaptik nikotinase acetylcholine di persimpangan
neuro-muskular. [18] Curare juga digunakan dalam prosedur pembedahan yang berhubungan
dengan anestesi umum untuk memudahkan relaksasi otot perut bila tidak memungkinkan anestesi
inhalasi.

Efek samping:
Curare memiliki efek samping yang tidak diinginkan, yang paling umum termasuk hipotensi (dengan
pelepasan ganglion dan pelepasan histamin), bronkokonstriksi (pelepasan histamin), kelumpuhan
otot skeletal dan asfiksia (gangguan pernapasan). [15]

Saran untuk perancangan obat baru:

Tubocurarine memiliki efek samping yang tidak diinginkan karena juga berperan sebagai antagonis
pada reseptor nikotin dari sistem saraf otonom. Selain itu, penonaktifannya bergantung pada
mekanisme metabolik yang melibatkan penonaktifan enzimatis dan / atau ekskresi, efisiensi
bervariasi dari pasien ke pasien dan sangat buruk untuk pasien dengan kadar esterase plasma atau
gagal ginjal yang rendah. Oleh karena itu, mekanisme penghancuran diri dapat diperkenalkan ke
dalam rancangan obat baru untuk pemecahannya yang cukup cepat. Jika kelompok penarik elektron
yang baik diperkenalkan pada karbon yang beta ke pusat nitrogen kuartener, eliminasi Hofmann
dimungkinkan di bawah pH darah sedikit basa (pH = 7,4) dan suhu tubuh. Kelompok penarik elektron
akan berfungsi untuk meningkatkan keasaman hidrogen pada karbon beta sehingga mudah hilang.
Jadi dengan mengenalkan kelompok semacam itu, obat tersebut tidak aktif dan tidak dapat
mengikat reseptornya dengan hilangnya muatan positif di pusat kuartener dan terbagi menjadi dua
molekul. Jadi deaktivasi terjadi pada tingkat konstan antara pasien. [6]