PERTUMBUHAN DAN DIFERENSIASI EPIDERMIS

Sekilas Tentang Pertumbuhan dan Diferensiasi Epidermis

 Interfolikular epidermis diatur oleh populasi stem sel.
 Siklus lambat stem sel menghasilkan sel-sel transit amplifying, yang
menghasilkan sel-sel berdiferensiasi terminal.
 Abnormalitas pada stem sel epidermal berperan dalam patogenesis kanker kulit
dan penyakit epidermis proliferatif lainnya.
 Diferensiasi epidermal disertai dengan ekspresi keratin dan sub unit cornified
envelope.
 Keratin berkontribusi dalam stabilisasi mekanik dan kelenturan pada epidermis.
 Mutasi pada diferensiasi epidermis utama adalah penyebab dari penyakit-penyakit
kulit yang penting.

PENDAHULUAN
Meskipun tipis, kulit manusia merupakan organ multifungsi dan elastis. Kulit
melakukan fungsi imunomodulator dan termoregulasi, terlibat dalam perilaku sosial,
kultural, reproduksi dan memberikan perlindungan yang luas terhadap kehilangan air
dan lingkungan seperti trauma, infeksi, dan paparan radiasi atau bahan kimia. Lapisan
terluar dari kulit disebut epidermis yang terdiri dari epitel skuamosa berlapis dan
adneksanya termasuk folikel rambut, kelenjar sebasea, kelenjar apokrin dan kelenjar
ekrin. Bab ini membahas diferensiasi epidermis dengan fokus utama pada filamen
keratin yang membentuk elemen struktur utama dalam epidermis. Kerusakan pada
keratin epidermis berperan dalam penyakit blister. Marker diferensiasi epidermis utama,
granula keratohialin dan cornified envelope juga dibahas.

KERATIN DAN DIFERENSIASI EPIDERMIS

KERATIN DAN KLASIFIKASINYA
Keratin (sitokeratin) adalah protein struktural yang termasuk ke dalam superfamili
dari protein filamen intermediate (FI). Keratin ini mempunyai ukuran yang heterogen
(40-70 kDa) dan bermuatan (pI 4,7-8,4) dan tidak dapat larut. Sekuensi genom manusia
menunjukkan keberadaan 54 gen keratin fungsional yang hampir sempurna pada
banyak mamalia lainnya. Keragaman gen keratin belum dipahami sepenuhnya sampai
munculnya database dan genomik, dan tidak bisa diakomodir dalam sistem

1
nomenklatur awal yang ditemukan oleh Roland Moll, Werner Franke dan rekannya
pada tahun 1982. Pada tahun 2006, dihasilkan nomenklatur revisi (Tabel 46-1) yang
berisi keratin yang baru ditemukan sesuai dengan pedoman dari Human and Mouse
Gene Organization Gene Nomenclature Committee dan mempertahankan penanda
keratin awal yang ditemukan oleh Moll dan rekannya.
Sekuensi homologi dan substruktur gen (jumlah dan posisi intron) menunjukkan
dua kelompok keratin yang berbeda dengan ukuran yang kurang lebih sama yang
disebut gen FI tipe I dan II (Gambar. 46-1A). Pada homo sapien gen keratin fungsional
tipe I dan II yang berkumpul di lengan panjang kromosom 17 (Gambar. 46-1B) dan
kromosom 12 (Gambar. 46-1C). Gen keratin pada mamalia, pada tingkat susunan,
struktur, sekuen dan regulasinya. Filamen mature berisi keratin tipe I dan II dalam rasio
molar 1 : 1. Persyaratan ini mendasari transkripsi terkoordinasi dari gen-gen keratin
tipe I dan II. Menariknya, sebagian besar gen keratin tipe I dan II diatur dengan cara
yang berpasangan, berhubungan jenis jaringan dan cara diferensiasi. Hal ini
digambarkan dengan jelas pada epitel berlapis seperti epidermis (Gambar. 46-2).
Jumlah keratin, regulasi diferensial, mudah dideteksi, mRNA keratin dan protein
merupakan penanda yang tidak paralel untuk penentuan tahap dan diferensiasi sel-sel
epitel dalam kondisi sehat dan sakit.

PROTEIN KERATIN MEMBENTUK JARINGAN FILAMEN

INTERMEDIATE SEL-SEL EPITEL
Meskipun adanya perbedaan sekuen , semua keratin menunjukkan struktur
domain tripartit yang khas dari protein yang membentuk IF (gambar 46-1D). Domain
sentral terdiri dari helix  panjang dan dilengkapi heptad berulang rantai panjang yang
dimerisasi bergelung. Domain "batang" terdiri atas ~310 asam amino dan diapit oleh
varian sequence dengan ikatan N kepala dan ikatan C terminal ekornya (Gambar. 46-
1D). Domain terminal menunjukkan fungsional dari glisin yang ditemukan pada keratin
epidermis. Domain kepala dan ekor merupakan protease yang dapat diakses dengan
mudah pada permukaan filamen, dimana domain ini dapat membantu perkembangan
interaksi dengan filamen, protein lain atau berfungsi sebagai substrat untuk modifikasi
paska translokasional yang berperan dalam regulasinya. Heterogenitas ukuran dan
stuktur utamanya, domain kepala dan ekor diperkirakan memberi kontribusi yang
penting untuk fungsi dan regulasi yang berbeda pada protein keratin in vivo.

2
 Domain batang sentral keratin merupakan faktor utama penyusun diri (self
assembly), dengan domain kepala berkontribusi penting. Penyusunan mulai dengan
pembentukan heterodimer dimana domain batang sentral α heliks dari keratin tipe I dan
II bersama sejalan dengan sempurna. Heterodimers berinteraksi dengan permukaan
lateral heterodimer dengan cara end-to-end untuk membentuk 10-12 nm filamen
(Gambar. 46-2A) yang tergantung pada protein FI dan penyusunan, berisikan sejumlah
variabel subunit di penampang. FI yang mature kekurangan polaritas struktur sebagai
akibat langsung dari orientasi antiparalel yang menjadi konstituen dimer bergelung.
Stabilitas yang luar biasa dari subunit keratin mencerminkan eratnya interaksi antara
keratin tipe I dan tipe II. Sebagian besar kumpulan keratin interseluler (> 95%)
mengalami polimerisasi. Terdapat bukti bahwa penyusunan keratin IF dimulai pada sel
perifer, dekat kortikal sitokleton F-aktin, pada sel-sel epitel yang dikultur.

3
 Gambar 46-1 Keluarga gen keratin manusia A. Perbandingan struktur pimer keratin manusia menggunakan perangkat
lunak Clustal w dan Tree View. Berhubungan terbalik dengan panjang garis penghubung berbagai sekuensi,
dan terhadap jumlah dan posisi cabang titik. Perbandingan ini dibuat menggunakan sekuensi, dari kepala dan
tengah domain batang untuk tipe keratin. Beberapa keratin di keluarkan dengan tujuan tertentu. Dua cabang
utama terlihat di tunjukkan pada bentuk ini, sesuai dengan sekuensi tipe I dan tipe II. Diluar dikotom ini,
setiap sub tipe selanjutnya di pisahkan menjadi sub grup utama (warna yang berbeda) B. Kumpulam gen
fungsional keratin tipe I, semua yang berkelompok pada kromosom 17 manusia, kecuali kerati K18 (lihat C)
Yang berlokasi pada batas telomerik (Tel) klaster gen tipe II. Sejumlah besar gen yang menyandi protein
terkait keratin (KAPs) memotong klaster gen tipe I, diantara KRT 40 dan KRT 33 A C.Kumpulan gen keratin
tipe II fungsional pada kromosom 12 manusia. Gen K8 dan K18 dipisahkan oleh 450000 pasangan basa. D.
Gambaran skematik struktur domain tripartit bersama dengan semua protein keratin dan protein filamen
intermediate lainnya. Domain “batang” α heliks sentral berperan sebagai determinan utama dari pemasangan
sendiri. Domain batang ini terbagi kedalam sub domain IA, IB,2A,2B, dan diapit oleh domain “kepala dan
“ekor” non heliks pada N- dan C- terminal. Kedua ujung domain batang mengandung 15-20 regio asam
amino (merah)yang sangat awet diantara semua protein filamen intermedite.

Keratin dibentuk jaringan FI utama pada hampir di semua sel epitel. Kandungan
dan susunan FI keratin in vivo berbeda pada epitel. Protein keratin yang sangat banyak
(10% -80% dari total protein seluler) di permukaan epitel skuamosa berlapis (misalnya,
epidermis, mukosa mulut, epitel kornea, dll). Pada sel epitel jaringan tersebut, FI
keratin disusun dalam jaringan pansitoplasmik yang memanjang dari permukaan inti ke
perifer sitoplasma, di mana membran pada tempat matriks sel dan adhesi sel
(hemidesmosom, desmosom) (Gambar . 46-2B). Pada simple epitel (misalnya, hati,
usus, pankreas, dll) keratin sedikit. Pada jaringan tersebut, sel-sel epitel terpolarisasi
tersusun secara asimetris IF keratin yang sebagian besar terkonsentrasi pada perifer
sitoplasma dan pada kutub apikal. Beberapa protein yang berkontribusi terhadap
susunan dan regulasi IF keratin di berbagai regulasi. Beberapa protein mendorong
gabungan FI keratin (misalnya filaggrin dan trichohyalin) dan berhubungan dengan
mikrotubulus dan mikrofilamen aktin (misalnya plektin, BPAG isoform) dan / atau
dengan desmosom atau hemidesmosom (desmoplakin, plakophilin, isoform BPAG, dll )

4
(Gambar. 46-2). Patner lainnya, misalnya, TRADD, 14-3-3, Akt menunjukkan
partisipasi IF keratin yang baru ditemukan dan berperan pengiriman sinyal.

Gbr. 46-2. Filamen keratin dan epidermis interfolikular. A. Visualisasi filamen, direkontruksi in vivo dari
K5&K14 manusia, melalui pewarnaan negatif dan mikroskop elektron (Bar=150 nm). B. Double labelling
dari keratin (kromofor merah) & desmoplakin, suatu komponen desmosom (kromofor hijau), melalui FI tidak
langsung dari kultur sel epidermis manusia. Filamen keratin intermediate tersusun dalam jaring yang
menjangkau keseluruhan sitoplasma & melekat pada hubungan desmosom sel sel (kepala panah) diantara sel
(Bar=~50 nm). C. Potongan melintang histologis epidermis batang tubuh manusia yang melekat-resin,
menunjukkan lapisan sel basal (B), spinosa(S), granular(G), korneum(C) (Bar=~50 nm). D&E. Perbedaan
distribusi epitop keratin pada potongan melintang jaringan kulit manusia (sama spt gbr E) spt yg diperlihatkan
melalui metode deteksi berdasarkan-Ab. D. K10 terutama terkonsentrasi pada lapisan suprabasal epidermis
yg berdiferensiasi. Garis putus-putus menunjukkan lamina basalis. E. K14 terjadi pd lapisan basal, dimana
sel progenitor epidermis berada (Bar=~50 nm). F. Ultrastruktur dari batas antara sel basal & suprabasal dalam
epidermis tubuh tikus, spt terlihat melalui transmisi mikroskop elektron rutin. Sebagai contoh, darimana
mikrograf ini diperoleh, sama seperti gambar C.Kumpulan filamen keratin sebagai bundle longgar
berhubungan dengan ekspresi K5-K14 dlm sel basal (tanda kurung besar), sementara pembentukan bundle
filamen yang lebih padat menggambarkan onset ekspresi K1-K10 dlm sel berdiferensiasi awal (kepala panah).
Tanda panah menunjuk desmosom yg mengubungkan dua sel.

EKSPRESI GEN KERATIN MENCERMINKAN DIFERENSIASI EPITEL:

KASUS EPIDERMIS
Kulit memberikan contoh yang baik hubungan yang erat yang melibatkan antara
regulasi gen keratin dan diferensiasi epitel. Lebih dari setengah gen diekspresikan pada
jaringan kulit mature mamalia. Kompleksitas epitel kulit dewasa dicapai melalui
ekspresi gen-gen keratin yang diatur secara temporal dan spasial dan sejumlah gen yang
berhubungan diferensiasi epitel lainnya. Di lingkungan klinis, keratin typing sering
digunakan dalam mendiagnosis jenis kanker dan prognosis serta asal-usul sel yang
membentuk fokus metastatik. Strategi ini juga berlaku untuk penyakit selain kanker
(lihat di bawah).
Pada epidermis interfolikular yang "tipis" (misalnya badan;. Gambar 46-2), sel-sel
yang aktif bermitosis pada lapisan basal bertindak sebagai progenitor dan
mengekspresikan K5 dan K14 secara konsisten sebagai pasangan keratin utamanya,

5
bersama dengan kadar K15 yang rendah. Onset diferensiasi bersamaan dengan
pasangan K1 / K10 melalui induksi transkripsi kuat yang terjadi dengan mengeluarkan
gen K5 / K14 yang menurunkan regulasi. Dengan demikian keratin K1 / K10 dapat
terdeteksi dengan mudah di lapisan epidermis suprabasal yang paling bawah (Gambar.
46-2D). Timbulnya K1 dan K10 berhubungan dengan pergeseran yang tiba-tiba dan
dramatis dalam susunan FI keratin, yang saat ini menunjukkan bundel yang signifikan.
Gen tipe II lainnya, K2e, diekspresikan pada tahap diferensiasi akhir, misalnya lapisan
granular.
Epidermis pada telapak tangan dan kulit telapak kaki dikhususkan untuk menahan
stres mekanik tingkat tinggi dengan demikian lebih tebal. Fungsi ini tercermin pada
garis-garis berselang-seling dari ridge primer dan sekunder dalam ekspresi keratin.
Pada K9 yang tebal, penahan stress, ridge primer, diferensiasi utama yang spesifik (tipe
1) membantu perkembangan sitoskeleton yang lebih elastis. Pada ridge sekunder yang
lebih tipis, keratinosit paska mitosis lebih mengekspresikan K6a (tipe II) dan K16 (tipe
I) dan K17. Sehubungan dengan K1, K9, K10, sifat-sifat K6a, K16, dan K17 membantu
dalam perkembangan kelenturan sel yang lebih besar, sehingga memberikan daerah
"sendi" yang fleksibel antara ridge primer yang banyak K1/K9 yang lebih kaku.
Walaupun model menarik ini masih harus didukung percobaan langsung, hal ini sama
dengan peningkatan regulasi dramatis K6a, K6b, K16, dan K17 yang terjadi pada
keratinosit yang ditarik dari tepi luka untuk berpartisipasi dalam pemulihan barrier
epidermis setelah cedera.
Penyakit epidermis sering disertai dengan penyimpangan dari diferensiasi terminal
dan keadaan tersebut hampir selalu disertai dengan ekspresi gen keratin berubah.
Misalnya K6a, K6b, K16, dan / atau K17, biasanya terbatas pada perbaikan luka di
epidermis badan yang diinduksi secara ektopik pada psoriasis dan gangguan
hiperproliferatif, kanker kulit nonmelanoma, infeksi virus dan kondisi lainnya yang
disertai inflamasi. "Pengganti" yang menyerupai pasangan keratin K1 dan K10 oleh K6,
K16, dan K17 terjadi ketika keratinosit manusia normal dalam kultur. Selama
perkembangan awal menuju keganasan, karsinoma sel skuamosa secara progresif dari
menjadi K6 / K16- positif sambil mempertahankan ekspresi K1 / K10, sehingga
mencerminkan keadaan terdiferensiasi, untuk menjadi sepenuhnya negatif untuk K1 /
K10 dan positif untuk keratin epitel selapis K8 / K18, indikasi dari keadaan yang kurang
terdiferensiasi dan keadaan yang lebih agresif. Variasi dalam ekspresi gen keratin
berdampak pada sifat biologis keratinosit secara signifikan.

6
FUNGSI KERATIN PADA EPIDERMIS DAN EPITEL KULIT LAINNYA
Fungsi utama keratin dan protein FI lainnya adalah meningkatkan kemampuannya
untuk tahan terhadap trauma. Struktur ini mendukung fungsi oleh sifat mekanik yang
khas pada jaringan FI. Fungsi ini ditingkatkan oleh perlengkatan dari FI ke kompleks
adhesi (desmosom, hemidesmosom), F-aktin dan mikrotubulus. Kehilangan parsial dan
total fungsi ini misalnya, karena mutasi yang diturunkan, mendasari berbagai penyakit
yang jarang sehingga sel-sel rapuh dan tidak mampu menahan tekanan/stress mekanik
(Tabel 46-2). Secara in vivo, sifat mekanik dari jaringan FI perlu diatur secara dinamik,
untuk memenuhi permintaan yang diajukan kepada sel-sel dengan mengubah keadaan
fisiologis. Sampai tingkatan tertentu, kebutuhan yang bervariasi sepanjang rangkaian
kesatuan sifat viskoelastik bertindak untuk pengaturan dinamik gen FI keratin dan
protein in vivo.
Penemuan terbaru fungsi nonmekanik protein keratin telah menjadikan pada jalur
baru. Pada folikel rambut, K17 memacu fase anagen (pertumbuhan) dengan melemahan
apoptosis yang dipicu TNF-α pada matriks keratinosit. Di epidermis, K10 yang
diekspresikan secara suprabasal mengatur proliferasi di lapisan basal epidermis dan di
kelenjar sebasea, melalui mekanisme non-otonom sel sementara sel K17 secara otonom
mengatur sintesis protein dan ukuran sel pada keratinosit proksimal luka. Keratin
mempengaruhi distribusi pigmen melanin dan pigmentasi kulit. Pada epitel yang
terpolarisasi, FI keratin mempengaruhi distribusi organel yang menentukan rute protein
membran luar yang spesifik dan respon terhadap stress. Fungsi keratin melibatkan
pengaturan interaksi antara protein keratin dan protein non sitoskeletal, menggunakan
peran kunci pada jalur sinyal spesifik. Gangguan fungsi ini dapat berperan penting
dalam patogenesis gangguan yang terkait dengan mutasi gen FI. Penemuan fungsi baru
keratin ini memberikan kesempatan lebih memahami keragaman dan regulasi yang
tergantung pada konteks dari gen IF dan protein keratin.

MUTASI PADA KERATIN EPIDERMIS MENDASARI BEBERAPA

PENYAKIT KULIT BLISTER YANG DITURUNKAN
Pada tahun 1980an, penelitian ultrastruktural menunjukkan bahwa keratinosit
epidermis basal dari pasien dengan Dowling Meara dari Epidermolisi Bulosa Simpleks
(EBS) yang terdapat agregat sitoplasma padat berisi mispolarisasi keratin. Secara
paralel, studi genetic reverse menunjukkan bahwa ekspresi mutasi keratin yang

7
dominan negatif menyebabkan agregasi FI keratin di sel-sel yang dikultur dan
kerapuhan epitel in vivo. Pada awal tahun 1990an, mutasi pertama pada keratin K5 dan
K14 dikaitkan dengan EBS. Pada EBS, lapisan basal keratinosit K5/ K14 gagal dalam
merespon trauma mekanik ringan pada kulit. Kerapuhan terlihat pada ekspresi K5 / K14
di tempat lainnya, seperti kornea dan mukosa mulut. Demikian pula, mutasi dominan
pada K1, K10, dan K2E yang diekspresikan secara suprabasal menyebabkan
Epidermolisis Hiperkeratotik (EHK), ichthyosis bullosa of Siemens, dan penyakit-
penyakit yang terkait (Tabel 46-2). Hal ini menyatakan bahwa kegagalan fungsi keratin
menyebabkan kegagalan struktur dan kerapuhan. Dalam kasus tertentu, tergantung
pada gangguan, defek primer ini disertai dengan peningkatan proliferasi dan
hiperkeratosis bahkan kelainan pigmentasi kulit. Sejak itu, berbagai penyakit yang
mempengaruhi adneksa kulit (misalnya rambut, kuku) atau epitel diluar kulit (misalnya
mukosa mulut, kornea) telah dikaitkan dengan mutasi keratin.
Prinsip umum berikut dapat ditarik luas tubuh dari data akumulasi sampai studi
gangguan keratin. Sebagian besar kasus melibatkan mutasi missense tunggal yang
bertindak dengan cara dominan negatif. Insersi dan delesi kecil juga ditemukan dengan
frekuensi tertentu. Dalam keadaan ini, dominasi protein keratin mutasi yang
menyebabkan penyakit tidak mengubah tahap awal penyusunan (dimer, pembentukan
tetramer) sampai ke tahap yang berhubungan dengan penggabungan subunit pada
polimer FI yang sedang berkembang. Bergantung pada sifat dan lokasinya pada protein
keratin tulang punggung, mutasi ini menggunakan berbagai efek pada penyusunan atau
susunan dari FI pada keratinosit, dengan dampak yang sesuai dengan beratnya gejala
klinis. Konsep ini dapat diilustrasikan untuk EBS. Mutasi mengubah residu yang sangat
terlindungi dari kerusakan dalam domain batang sentral yang cenderung berubah secara
dramatis struktur FI keratin, mendorong pembentukan agregat keratin yang
terpolimerisasi secara menyimpang dan menyebabkan penyakit yang berat (seperti
yang terlihat pada Dowling-Meara dari EBS). Sebaliknya, protein mutan yang
mengakibatkan penyakit yang lebih ringan secara klinis (misalnya, Weber-Cockayne
EBS) mempengaruhi penyusunan keratin lebih halus dan tidak menyebabkan agregasi
keratin. Sejauh mana mutan keratin tertentu mengganggu fungsi jaringan FI dan fungsi
sejumlah protein FI yang berlebihan merubah FI protein. Sementara diduga bahwa
mutasi ini menimbulkan fenotipe kerapuhan sel dalam kemampuannya untuk
mengubah mekanik selular, terdapat bukti bahwa mutasi mengubah regulasi keratin,
misalnya melalui modifikasi paska translasi dan respon stress selular. Pilihan

8
pengobatan untuk EBS saat ini terbatas. Pilihan pengobatan terdiri dari perawatan
suportif untuk kulit, penanganan kulit blister dengan cara mencegah infeksi dan
menghindari pencegahan trauma mekanik.

CORNIFIED ENVELOPE
Bersamaan dengan peningkatan di FI keratin dalam diferensiasi keratinosit, dua
komponen epidermis untuk membangun barrier yang sangat efektif dan elastik secara

9
mekanik: (1) cornified envelope (CE), polimer protein kovalen silang yang membentuk
membran plasma di bawah, dan (2) fase hidrofobik ekstraselular yang terdiri dari lipid
khusus yang disintesis oleh keratinosit yang berdiferensiasi akhir. Lipid epidermis
dibahas secara rinci dalam Bab 47, dan tidak akan dibahas lebih lanjut di sini.
CE merupakan serangkaian kompleks protein kovalen silang yang terbentuk di
bawahnya dan akhirnya berganti, membran keratinosit luar di lapisan granular
epidermis sebagai bagian dari dorongan terakhir untuk menyelesaikan diferensiasi
terminal. Selubung tebal 20-nm yang larut dan stabil ini menahan boiling yang
diperpanjang pada denaturan kuat, membungkus interior sel dan secara signifikan
memberikan kontribusi terhadap sifat fisikokimia kompartemen stratum korneum.
Stabilitas yang luar biasa dari CE menghasilkan sebagian besar dari sejumlah besar
ikatan isopeptida lisin ε - (- γ- glutamil) antara konstituen utama (lihat di bawah), yang
selanjutnya diperkuat oleh jembatan disulfida. Ikatan isopeptide dikatalisis oleh
transglutaminase, family enzim yang tergantung kalsium. Aspek luar CE ini
berhubungan secara kovalen dengan ceramide dan lipid khusus lainnya yang diproduksi
dan dikeluarkan oleh keratinosit granular yang terdiferensiasi, sedangkan bundel FI
keratin yang dibungkus dengan padat bersilang dengan aspek inti.
Konstituen protein utama CE adalah loricrin, involucrin, filaggrin, elafin, cystatin
A, cornifelin, beberapa protein small proline-rich (SPR) dan calcium binding protein
S100, dan "late envelope protein" (LEPs). Selain protein ini, komponen kunci dari
desmosom (misalnya desmoplakin, envoplakin, dan periplakin) dan beberapa keratin
tipe II (K1, K2, K5) bersilang ke dalam CE (Tabel 46-3). Protein CE memiliki beberapa
sifat menarik. Pertama, banyak protein CE dikodekan oleh gen yang berkelompok
sebagai bagian dari lokus epidermis differentiation complex (EDC) pada kromosom
manusia 1q21. Selain implikasi evolusi yang jelas, pengelompokan genom ini
membawa pada regulasi yang terkoordinasi berbeda melalui cis acting determinant.
Kedua, banyak dari protein ini diproduksi sebagai prekursor yang diaktifkan oleh
pembelahan proteolitik, pengikat kalsium atau modifikasi lain pada saat pembentukan
CE. Ketiga, banyak protein CE terbuat dari unit berulang yang tidak memiliki struktur
tiga dimensi yang didefinisikan secara intrinsik. Keempat, sebenarnya hampir semua
protein CE merupakan substrat transglutaminase.

10
 Involucrin, loricrin dan filaggrin khususnya komponen CE dikarakteristikan
dengan baik. Biosintesis involucrin dimulai pada kompartemen spinosus, segera setelah
onset ekspresi keratin K1 / K10, dalam diferensiasi keratinosit epidermis. Hal ini
merupakan komponen utama pertama yang diaktifkan dan bersilang ke CE,
mencerminkan peran perancah (scaffolding) dan terkonsentrasi pada aspek terluar dari
CE yang mature. Profilaggrin dan loricrin disintesis dalam bentuk prekursor dan
disimpan dalam granula keratohyalin. Loricrin merupakan komponen struktur utama
CE (80%) sebagian besar tidak terstruktur tapi protein sangat fleksibel ciri glisin seperti
yang dijelaskan untuk keratin tipe II. Setelah diaktifkan melalui defosforilasi dan
pembelahan proteolitik, filaggrin berpartisipasi dalam penggabungan FI keratin pada
kompartemen granular epidermis lanjut (karenanya untuk penggabungan ke dalam CE)

11
dan juga terdegradasi menjadi asam amino bebas yang berkontribusi terhadap
kemampuan sel cornified untuk mempertahankan air. Informasi dasar tentang
komponen CE lainnya disajikan pada Tabel 46-3. Komposisi protein dan struktur halus
dari CE epidermis berbeda untuk tingkat dari epitel skuamosa berlapis lainnya;
signifikansi yang mendasari keragamanan CE ini tidak jelas.
Kontribusi penting dari CE terhadap fungsi barrier di epidermis terlihat pada gejala
klinis yang berhubungan dengan mutasi konstituen utama CE dalam konteks penyakit
manusia (Tabel 46-3). Hal ini sangat baik diilustrasikan oleh peran mutasi filaggrin
yang baru didokumentasikan pada iktiosis vulgaris, dermatitis atopik (DA), dan DA
yang terkait hay fever atau asma (yang disebut atopic march; lihat Bab 14). Hilangnya
sebagian atau keseluruhan dari protein filaggrin diakibatkan oleh mutasi frameshift di
gen yang sesuai yang mengganggu fungsi barrier epidermis dan memungkinkan untuk
masuknya iritan dan alergen ke dalam kulit, sehingga memunculkan peradangan lokal
(bahkan sistemik) yang disertai dengan rasa gatal, eritema dan mengelupas yang
mencerminkan kornifikasi yang tidak baik (untuk informasi lebih lanjut lihat Bab 14).
Status barrier pada epidermis sehingga mengatur tingkatan paparan terhadap elemen
eksternal dan memberikan berkontribusi untuk mendefinisikan hubungan yang kami
miliki dengan lingkungan kami.

PENUTUP
Dalam bab ini, kami membahas diferensiasi epidermis dilihat melalui prisma
regulasi gen keratin dan pembentukan CE. Dalam waktu bersaaman diproduksi dengan
sangat baik bahwa keratin tipe I dan II yang spesifik dikoekspresikan sebagai pasangan
yang berhubungan dengan berbagai tahap diferensiasi epidermis yang normal dan
patologis dan bahwa mutasi pada keratin epidermis utama menyebabkan berbagai
bentuk penyakit kulit blister, implikasi fungsional dari keratin yang berbeda ini, tidak
hanya dalam hal peran struktural tetapi juga dalam hal keterlibatan baru dalam
transduksi sinyal dan transport organel, mulai dipahami. Penelitian tambahan
diperlukan untuk lebih memahami peran molekul regulator pada proliferasi epidermis,
homeostasis dan penyakit; serta bagaimana fungsi filamen keratin pada tingkat atom,
epidermis normal dan pada penyakit. Penelitian di masa mendatang harus mengarah ke
modalitas baru, termasuk terapi sel dan gen untuk perawatan yang lebih baik dari
beberapa penyakit kulit.

12