Manfaat dan Risiko Terapi Antiretroviral untuk Pencegahan HIV Perinatal

Mary G. Fowler, MD, MPH, Min Qin, Ph.D., Susan A. Fiscus, Ph.D., Judith S. Currier,
MD, Patricia M. Flynn, MD, Tsungai Chipato, MB, Ch.B. , MCE, James McIntyre,
FRCOG, Devasena Gnanashanmugam, MD, George K. Siberry, MD, MPH, Anne S.
Coletti, MS, Taha E. Taha, MD, Ph.D., Karin L. Klingman, MD, dkk. ., untuk Tim
Penelitian PROMISE IMPAACT 1077BF / 1077FF *

Abstrak
LATAR BELAKANG
Data penelitian random tentang risiko dan manfaat dari terapi antiretroviral (ART)
dibandingkan dengan ZIDOVUDINE dan nevirapine dosis tunggal untuk mencegah
penularan HIV (human immunodeficiency virus) pada ibu hamil yang terinfeksi HIV
dengan jumlah CD4 yang tinggi masih kurang.
METODE
Kami secara random mengelompokkan ibu yang terinfeksi HIV pada usia kehamilan 14
minggu atau lebih dengan jumlah CD4 setidaknya 350 sel per milimeter kubik ke dalam
kelompokZIDOVUDINE dan nevirapine dosis tunggal ditambah “tail” tenofovir dan
emtricitabine (zidovudine saja)1-2 minggu post partum; zidovudine, lamivudine, dan
lopinavir-ritonavir (ART berbasis zidovudine); atau tenofovir, emtricitabine, dan
lopinavir-ritonavir (ART berbasis tenofovir). Luaran utama adalah penularan HIV pada
usiabayi 1 minggu pada dan keselamatan ibu dan bayi.
HASIL
Jumlah CD4 rata-rata adalah 530 sel per milimeter kubik di antara 3490 perempuan
Afrika yang terinfeksi HIV yang terdaftar di median usia kehamilan 26 minggu (kisaran
interkuartil, 21 hingga 30). Tingkat transmisi secara signifikan lebih rendah dengan
ART dibandingkan dengan zidovudine saja (0,5% pada kelompok ART gabungan vs
1,8%; perbedaan, −1,3 poin persentase; interval kepercayaan berulang, −2,1 hingga
−0,4). Namun, adverse event maternal grade sampai 4 secara signifikan lebih tinggi
dengan ART berbasis ZIDOVUDINE dibandingkan dengan ZIDOVUDINE saja (21,1%
vs 17,3%, P = 0,008), dan tingkat nilai kimia darah abnormal grade 2 sampai 4 lebih
tinggi dengan ART berbasis tenofovir dibandingkan dengan zidovudine saja (2,9% vs
0,8%, P = 0,03). Adverse eventtidak berbeda secara signifikan antara kelompok ART
(P> 0,99). Berat lahir kurang dari 2500 g lebih banyakterjadi dengan ART berbasis
ZIDOVUDINE dibandingkan dengan ZIDOVUDINE saja (23,0% vs 12,0%, P <0,001)
dan lebih banyak dengan ART berbasis tenofovir dibandingkan dengan ZIDOVUDINE
saja (16,9% vs 8,9%, P = 0,004); persalinan prematur sebelum 37 minggu lebih sering
dengan ART berbasis ZIDOVUDINE dibandingkan dengan ZIDOVUDINE saja (20,5%
vs 13,1%, P <0,001). ART berbasis tenofovir dikaitkan dengan tingkat kelahiran sangat
preterm sebelum 34 minggu yang lebih tinggi daripada ART berbasis zidovudine (6,0%
vs 2,6%, P = 0,04) dan kematian dini pada bayiyang lebih tinggi (4,4% vs 0,6%, P =
0,001), tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan antara ART berbasis tenofovir dan
zidovudine saja (P = 0,10 dan P = 0,43). Tingkat kelangsungan hidup bebas HIV
tertinggi pada bayi yang ibunya menerima ART berbasis zidovudine.
KESIMPULAN
ART antenatal menghasilkan tingkat transmisi HIV dini yang lebih rendah daripada
zidovudine saja, tetapi risikoadverse outcomeibu dan neonateslebih tinggi. (Didanai
oleh National Institutes of Health; nomor PROMISE ClinicalTrials.gov, NCT01061151
dan NCT01253538.)

Rejimen antiretroviral yang digunakan untuk pencegahan penularan human

immunodeficiency virus (HIV) ibu-ke-anak telah berevolusi dari uji coba pertama yang
berhasil yang menggunakan profilaksis obat tunggal zidovudine pada tahun 1994
hingga rejimen tiga obat saat ini. Meskipun terdapat manfaat yang jelas dari kombinasi
terapi antiretroviral (ART) untuk ibu dan bayi, ini tidak datang tanpa risiko; beberapa
penelitian telah menunjukkan tingkat adverse outcome kehamilan yang lebih tinggi
dengan ART dibandingkan dengan rejimen yang mengandung lebih sedikit obat
antiretroviral. The Promoting Maternal and Infant Survival Everywhere (PROMISE)
membandingkan efikasi dan keamanan relatif dari berbagai strategi antiretroviral yang
telah terbukti untuk pencegahan penularan ibu-ke-bayi selama kehamilan di antara ibu
hamil yang terinfeksi HIV tanpa gejala dengan jumlah CD4 yang tinggi.Hasil yang
mengevaluasi transmisi awal melalui kunjungan penelitian 1 minggu postpartum (in
utero, intrapartum, atau transmisi menyusui dini) disajikan.
 METODE
TEMPAT PENELITIAN DAN PARTISIPAN
Penelitian PROMISE dilakukan di 14 lokasi di tujuh negara (India, Malawi,
Afrika Selatan, Tanzania, Uganda, Zambia, dan Zimbabwe). Ketika pendaftaran dimulai
pada tahun 2011, pencegahan standar penularan ibu-ke-bayi untuk wanita dengan
jumlah CD4 lebih dari 350 sel per milimeter kubik di negara-negara ini adalah
zidovudine dengan nevirapine dosis tunggal intrapartum dan “ ekor / tail ”dua
nukleosida 1- 2-minggu untuk mencegah resistensi nevirapine ibu
Kriteria kelayakan meliputi jumlah CD4 setidaknya 350 sel per milimeter kubik
(atau ambang batas spesifik negara untuk memulai ART tiga obat, jika ambang itu lebih
tinggi), usia kehamilan setidaknya 14 minggu dan tidak dalam persalinan, tidak ada
penggunaan ART tiga obat sebelumnya, tidak ada indikasi klinis atau terkait imun
untuk ART tiga obat, kadar hemoglobin minimal 7,5 g per desiliter, jumlah neutrofil
absolut setidaknya 750 sel per milimeter kubik, kadar alanine aminotransferase kurang
dari 2,5 kali batas atas kisaran normal, perkiraan klirens kreatinin lebih dari 60 ml per
menit, dan tidak ada komplikasi kehamilan serius. Resep satu atau dua obat
antiretroviral untuk pencegahan penularan ibu-ke-bayi pada kehamilan sebelumnya dan
selama 30 hari atau kurang selama kehamilan saat ini sebelum pendaftaran diizinkan.
Kriteria eksklusi utama adalah tuberkulosis aktif atau penerimaan pengobatan
tuberkulosis dalam 30 hari sebelum masuk penelitian, infeksi virus hepatitis B (HBV)
yang memerlukan pengobatan HBV (pasien yang tidak memerlukan pengobatan HBV
dapat mendaftarkan diri), defek struktural atau konduksijantung, atau janin dengan
malformasi kongenital yang serius.
Semua wanita hamil diberikan informed consent tertulis. Penelitian ini disetujui
oleh dewan peninjau kelembagaan lokal dan kolaborasi dan ditinjau setiap 6 bulan oleh
data independen dan dewan pemantauan keamanan (anggota tercantum dalam Lampiran
Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org).
DESAIN PENELITIAN DAN REJIMEN PENGOBATAN
Penelitian PROMISE membandingkan strategi label terbuka dan termasuk
randomisasi berurutan: randomisasi antepartum (pada usia kehamilan 14 minggu atau
lebih) ke salah satu dari tiga rejimen, dengan randomisasi post partum (menyusui) pada
6 hingga 14 hari untuk ART ibu atau profilaksis bayi selama menyusui dan
randomisasi"kesehatan ibu" wanita yang menerima ART untuk melanjutkan atau
menghentikan ART setelah berhenti menyusui atau melahirkan (pemberian susu
formula). Kondisi menyusui (pendaftaran dimulai pada April 2011) dan kondisi
pemberian susu formula (pendaftaran dimulai pada Juli 2011) memiliki protokol
terpisah (tersedia di NEJM.org); skema penelitian PROMISE lengkap ditunjukkan pada
Gambar. S1A dan S1B dalam Tambahan.Pada November 2014, direncanakan analisis
sementara, pedoman pemberhentian awal yang ditetapkan sebelumnya untuk efikasi
komponen antepartum telah terpenuhi, dan dewan pemantauan keamanan dan data
merekomendasikan untuk mengumumkan hasilnya.
Dalam komponen antepartum, perempuan secara random dikelompokkanke satu
dari tiga rejimen: zidovudine plus nevirapine intrapartum dosis tunggal dengan 6 hingga
14 hari tenofovir dan emtricitabine post partum (zidovudine saja); zidovudine,
lamivudine, dan lopinavir-ritonavir (ART berbasis zidovudine); atau tenofovir,
emtricitabine, dan lopinavir-ritonavir (tenofovir-based ART). Semua rejimen
dilanjutkan selama 6 hingga 14 hari post partum.Semua bayi menerima nevirapine sejak
lahir hingga randomisasipost partum.Gambar 1 menunjukkan rejimen dan dosis
antepartum.
Gambar 1. Skema Randomisasi dan Rejimen Obat selama Komponen Antepartum
Penilitian.
Di bawah versi 2.0 dari protokol penelitian (periode 1), karena data keamanan yang
terbatas pada tenofovir dalam kehamilan, hanya perempuan yang positif untuk surface
antigen hepatitis B dapat secara randomdikelompokkan ke terapi antiretroviral (ART)
berbasis tenofovir; di bawah versi 3.0 (periode 2), semua wanita dapat dikelompokkan
ke ke salah satu dari tiga rejimen. Bayi menerima nevirapine sekali sehari di semua
kelompok penelitian, dengan takaran berdasarkan berat lahir, sejak lahir hingga usia 6
minggu. Semua wanita dan bayi menerima profilaksis dengan trimethoprim-
sulfamethoxazole.Semua wanita yang memenuhi pedoman pengobatan spesifik dan
semua bayi yang dikonfirmasi terinfeksi dengan human immunodeficiency virus (HIV)
memulai ART segera. Bayi dari ibudengan koinfeksi dengan hepatitis B dan HIV
menerima imunoglobulin hepatitis B dan vaksin hepatitis B saat lahir dan seri vaksin
hepatitis B penuh.
Agen-agen antiretroviral disumbangkan oleh AbbVie, Boehringer Ingelheim,
Gilead Sciences, dan ViiV Healthcare / GlaxoSmithKline, dengan pengecualian bahwa
beberapa nevirapine dibeli dari Boehringer Ingelheim dengan harga diskon oleh
kontraktor kepada Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and
Human Development untuk digunakan dalam penelitian. Tak satu pun dari perusahaan
farmasi memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data, analisis data, atau
persiapan manuskrip.
Ketika penelitian dimulai, terdapat data keamanan yang terbatas pada tenofovir
pada kehamilan, dan randomisasi ART berbasis tenofovir terbatas pada perempuan
dengan koinfeksi HIV dan HBV, karena manfaat dirasakan lebih besar daripada risiko
dalam kelompok ini; analisis komparatif termasuk kelompok yang ditugaskan pada
ART berbasis tenofovir harus dibatasi pada subpenelitian nested HBV. Selama periode
1 (April 2011 hingga September 2012), perempuan tanpa koinfeksi HBV hanya
diberikan untuk ZIDOVUDINE saja atau ART berbasis ZIDOVUDINE. Namun, pada
bulan Oktober 2012, dengan peningkatan data tenofovir pada kehamilan, protokol
dimodifikasi untuk memungkinkan wanita tanpa memandang status HBV untuk
ditugaskan ke salah satu dari tiga rejimen, dengan rencana analitik untuk
membandingkan keamanan di ketiga kelompok untuk peserta yang terdaftar selama
periode 2 (Oktober 2012 hingga 1 Oktober 2014).

PROSEDUR PENELITIAN
Skrining meliputi konfirmasi status HIV ibu dan pengukuran jumlah CD4 dan
kadarsurface antigen HBV (HBsAg). Kunjungan ibu terjadi di awal masuk penelitian;
pada minggu 2, 4, 8, dan 12 dan kemudian setiap 4 minggu sampai melahirkan; saat
persalinan dan melahirkan; dan pada minggu 1postpartum (6 hingga 14 hari). Jumlah
darah lengkap dan nilai-nilai kimia darah (kadar alanine aminotransferase dan kalkulasi
klirens kreatinin) diperoleh pada awal masuk penelitian; pada minggu ke 4, 8, dan 12
dan kemudian setiap 8 minggu; saat persalinan; dan pada minggu 1postpartum.
Konsentrasi RNA HIV plasma (diukur dengan uji polymerase-chain-reaction secara
real-time pada kelompok ART dan dengan pengujian batch dari sampel yang disimpan
dalam kelompok zidovudine saja) diukur pada awal masuk penelitian, minggu 4, dan
persalinan atau minggu 1 post partum. Jumlah CD4 diperoleh pada minggu ke 12,
persalinan, dan minggu 1 post partum. Kunjungan bayi, termasuk tes asam nukleat dan
pengukuran nilai keamanan laboratorium, terjadi saat lahir (hingga usia 5 hari) dan
minggu 1 (6 hingga 14 hari).Rincian lengkap disediakan dalam protokol.
EFIKASI DAN LUARAN KEAMANAN
Infeksi HIVdini pada bayi, luaran efikasi primer, didefinisikan sebagai hasil tes
HIV-asam nukleat bayi positif pada spesimen kelahiran atau minggu 1, dikonfirmasi
oleh hasil positif kedua pada spesimen terpisah yang diperoleh pada hari yang berbeda
(sesegera mungkin setelah hasil positif pertama); tes dilakukan di laboratorium yang
disertifikasi oleh Program Jaminan Kualitas Virologi Divisi AIDS (DAIDS) dari Institut
Alergi dan Penyakit MenularNasional. Kelangsungan hidup bebas HIV pada bayi,
luaran keamanan sekunder, didefinisikan sebagai bayi yang hidup dan tidak terinfeksi
HIV pada kunjungan minggu 1.
Tabel DAIDS untuk Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse
Eventdigunakan untuk menilai efek samping.Analisis keamanan utama adalah
gabungan, dengan analisis sekunder dari komponen individu. Untuk ibu, luaran
gabungan adalah kelainan hematologi grade 2 atau lebih tinggi atau nilai-nilai kimia
darah yang abnormal atau tanda-tanda atau gejala grade 3 atau lebih tinggi selama
kehamilan sampai minggu 1 post partum. Untuk kehamilan, luaran gabungan adalah
berat lahir rendah kurang dari 2500 g, kelahiran preterm sebelum usia kehamilan 37
minggu (menurut pemeriksaan Ballard, bila tersedia, atau perkiraan kandungan), aborsi
spontan (<20 minggu kehamilan), bayi lahir mati (≥20 minggu kehamilan), atau
anomali kongenital (sesuai dengan kriteria Program Cacat Kongenital Metropolitan
Atlanta dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit). Luaran adverse event
kehamilan akhir meliputi berat lahir yang sangat rendah kurang dari 1500 g, kelahiran
yang sangat preterm sebelum 34 minggu, aborsi spontan, lahir mati, atau anomali
kongenital mayor. Untuk bayi, luaran gabungan adalah kematian karena penyebab apa
pun, kelainan hematologi grade 3 atau lebih tinggi atau nilai kimia darah yang
abnormal, atau tanda atau gejala grade 3 atau lebih tinggi selama minggu 1 postpartum.
PERAN PENELITIAN
Penelitian PROMISE dirancang oleh tim protokol, dengan penulis pertama dan
cochair memimpin. Klinis mengumpulkan data; Pusat Analisis Data dan Statistik
International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials Network (IMPAACT)
di Harvard T.H. Chan School of Public Health menganalisis data sesuai dengan rencana
statistik yang disepakati dan dengan masukan dari tim protokol dan data dan dewan
pemantauan keamanan. Semua penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan
analisis dan kepatuhan penelitian terhadap protokol.
ANALISIS STATISTIK
Randomisasi distratifikasi menurut status HBV dan negara. Sampel target adalah
4400 ibu-bayi, 3400 dari menyusui dan 1000 dari pemberian susu formula, untuk
digabungkan untuk analisis. Kami menghitung bahwa ukuran sampel ini akan
menyediakan uji coba dengan kekuatan lebih dari 90% untuk mendeteksi perbedaan
transmisi kumulatif awal sebesar 4% pada kelompok zidovudine saja dibandingkan 2%
dalam dua kelompok ART yang dikombinasikan, dengan kesalahan tipe I5% (dua sisi ),
memungkinkan untuk loss to follow-up 10% dan dua analisis efikasi sementara, dan
kekuatan 95%untuk mendeteksi perbedaan sekecil 25% versus 20% untuk luaran
keamanan.
Rencana analisis perlu menggabungkan hasil dari dua kelompok ART untuk
analisis efikasi karena efikasi diharapkan serupa.Namun, karena efek samping
diperkirakan berbeda antara kelompok ART, analisis keamanan (termasuk
kelangsungan hidup bebas HIV sampai minggu 1) adalah untuk memasukkan
perbandingan berpasangan dari ketiga kelompok.

Perbandingan keamanan kelompok zudivudine saja dan kelompok yang ART

berbasis zudivudine didasarkan pada data dari periode 1 dan periode 2.Perbandingan
keselarasan obat dari kelompok ART berbasis tenofovir dengan kelompok zidovudine
saja atau untuk ART berbasis zidovudine dibatasi untuk data dari peserta yang terdaftar
selama periode 2, ketika ketika terdapat bersamaan untuk ketiga kelompok.Semua
analisis dilakukan atas dasar interntion to treat. Unit analisis adalah set ibu-bayi yang
ditetapkan untuk analisis efikasi dan partisipan individu (ibu atau bayi) untuk analisis
keamanan. Untuk kelahiran multi gestasi, transmisi perinatal didefinisikan sebagai
konfirmasi infeksi HIV pada salah satu saudara kandung yang lahir hidup; untuk
analisis keamanan bayi, setiap saudara lahir hidup dimasukkan secara terpisah.
Variabel kategori dibandingkan antar kelompok dengan uji eksak Fisher.Nilai P
dua sisi kurang dari 0,05 dianggap menunjukkan signifikansi statistik untuk semua
analisis kecuali efikasi.Interim analisis efikasi menggunakan interval kepercayaan
berulang berurutan kelompok untuk perbedaan dalam tingkat transmisi awal dengan
penggunaan pendekatan Lan-DeMets dengan fungsi pengeluaran kesalahan tipe I
O'Brien-Fleming (untuk analisis sementara ini, koefisien kepercayaan adalah 96,5%,
untuk mempertahankan tingkat kesalahan tipe I experiment-wise sebesar 5%). Jika
interval kepercayaan berulang dieksklusi nol, ini akan menunjukkan perbedaan yang
signifikan. Satu analisis subkelompok yang ditentukan dan dua analisis subkelompok
post hoc dilakukan, dengan tes interaksi menilai heterogenitas efek pengobatan.

HASIL
KARAKTERISTIK AWAL IBU
Dari April 2011 hingga 10 September 2014 (tanggal batas waktu untuk analisis
sementara), kami mendaftarkan 3529 pasang ibu-bayi (3245 dalam pengaturan
menyusui dan 284 dalam pengaturan pemberian susu formula). Sebanyak 39 wanita
dikeluarkan dari analisis: 3 tidak hamil pada saat pendaftaran, 2 memiliki kehamilan
mola, dan 34 koinfeksi dengan HIV dan HBV dan secara random diresepkan untuk
menerima ART berbasis tenofovir selama periode 1.
 Dari 3490 ibu-bayi set yang termasuk dalam analisis, 2261 (65%) terdaftar
selama periode 1 dan 1229 (35%) selama periode 2. Terdapat 3202 kelahiran hidup
(1045 selama periode 2), termasuk 57 kelahiran kembar dengan setidaknya 1 bayi lahir
hidup (24 selama periode 2).Jumlah dan alurpartisipan dalam penelitian ditunjukkan
pada Gambar.S2A (pengacakan untuk ZIDOVUDINE saja atau ART berbasis
zidovudine pada periode 1 dan 2) dan Gambar.S2B (pengacakan untuk ZIDOVUDINE
saja, ART berbasis ZIDOVUDINE, atau tenofovir berbasis ART hanya dalam periode
2) dalam Lampiran Tambahan.
 Karakteristik ibu di awal seimbang antara kelompok zidovudine saja dan
kelompok ART berbasis ZIDOVUDINE (periode 1 dan 2) dan antara kelompok ART
berbasis tenofovir dan masing-masing dari dua kelompok uji lainnya (periode 2) ( Tabel
1; Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan memberikan rincian lebih lanjut tentang jumlah
CD4 dan kuantifikasi viral load menurut kelompok). Terdapat perbedaan antara periode
1 dan 2 dalam pendaftaran spesifik negara (lebih tinggi selama periode 1 di Afrika
Selatan dan selama periode 2 di Zimbabwe dan Uganda) dan dalam persentase
perempuan yang menerima zidovudine saja selama kehamilan saat ini sebelum
pendaftaran (19% vs 28%).Sebagian besar wanita adalah Afrika, muda (usia rata-rata,
26 tahun), dan tanpa gejala (97% memiliki infeksi klinis HIV tahap 1World Health
Organization [WHO]).Pada skrining, jumlah CD4 rata-rata adalah 530 sel per milimeter
kubik, dan 3% dari perempuan adalah HBsAg-positif.
EFIKASI DAN HASIL KELANGSUNGAN HIDUP BEBAS HIV (SELAMA
MINGGU 1 SETELAH PERSALINAN)
Tingkat transmisi dini secara signifikan lebih rendah pada kelompok ART
maternal gabungan dibandingkan pada kelompok zidovudine saja (0,5% vs 1,8%;
perbedaan, −1,3 poin persentase; interval kepercayaan berulang, −2,1 hingga −0,4; tidak
ada heterogenitas signifikan di analisis subkelompok) (Tabel 2). Tingkat kelangsungan
hidup bebas HIV pada bayi selama minggu 1 secara signifikan lebih tinggi (yaitu,
tingkat transmisi dini atau kematian secara signifikan lebih rendah) dengan ART
berbasis zidovudine dibandingkan dengan zidovudine saja (periode 1 dan 2) (Gambar
2A) atau ART berbasis tenofovir (periode 2) (Gambar 2B).
HASIL KEAMANANDALAM KOMPONEN ANTEPARTUM
Adverse event ibu
Selama periode 1 dan 2, perempuan yang menerima ART berbasis zidovudine
memiliki tingkat grade 2 atau adverse event yang lebih tinggi secara signifikan daripada
mereka yang menerima zidovudine saja (21,1% vs 17,3%, P = 0,008) dan tingkat grade
2 atau nilai kimia darah abnormal yang lebih tinggi (terutama peningkatan kadar alanine
aminotransferase) (5,8% vs 1,3%, P <0,001) (Tabel 3, dan Tabel S2 dalam Lampiran
Tambahan). Selama periode 2, perempuan yang menerima ART berbasis tenofovir
memiliki kadar nilai kimia darah abnormal yang lebih tinggi secara signifikan
dibandingkan dengan mereka yang menerima zidovudine saja (2,9% vs 0,8%, P = 0,03),
tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan antara dua kelompok ART (P = 0,26).
Peningkatan grade 2 atau lebih tinggi dalam kadarkreatinin terjadi pada kurang dari 1%
wanita di semua kelompok. Tabel S3 dalam Apendiks Tambahan memberikan rincian
tambahan tentang tanda, gejala, dan diagnosis.Tidak ada kematian ibu. Tingkat
penghentian obat uji coba rendah (2 hingga 5%) dan tidak berbeda secara signifikan di
antara ketiga kelompok; 4% dari wanita (120 dari 3248) menghentikan rejimen ARV
yang diberikan sebelum waktunya, dan 0,7% memiliki penghentian yang dinilai terkait
dengan obat percobaan.
Luaran buruk Kehamilan / adverse pregnancy outcome
Selama periode 1 dan 2, perempuan yang menerima ART berbasis zidovudine
memiliki tingkat adverse pregnancy outcomeyang secara signifikan lebih tinggi
daripada perempuan yang menerima zidovudine saja (40,0% vs 27,5%, P <0,001), berat
lahir rendah kurang dari 2500 g (23,0% vs 12,0%, P <0,001), dan kelahiran preterm
sebelum 37 minggu (20,5% vs 13,1%, P <0,001) (Tabel 3; Tabel S2 dalam Lampiran
Tambahan memberikan rincian tambahan pada hasil gabungan dari berat lahir rendah
dan persalinan preterm dan hasil gabungan dari berat lahir yang sangat rendah dan
kelahiran yang sangat preterm)yang secara signifikan lebih tinggi. Selama periode 2,
perempuan yang menerima ART berbasis tenofovir memiliki tingkat yang secara
signifikan lebih tinggi daripada perempuan yang menerima zidovudine saja dari hasil
yang merugikan (34,7% vs 27,2%, P = 0,04) dan berat lahir rendah kurang dari 2500 g
(16,9% vs 8,9 %, P = 0,004), tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan untuk hasil
antara kedua kelompok ART. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelahiran
mati atau aborsi spontan dan anomali kongenital yang diamati di antara tiga kelompok
(Tabel S4 di Lampiran Tambahan daftar anomali kongenital).
Sehubungan dengan luaran kehamilan yang parah, tidak ada perbedaan
signifikan yang diamati untuk hasil gabungan atau individu antara perempuan yang
menerima ART berbasis zidovudine dan mereka yang menerima zidovudine saja
(periode 1 dan 2).Selama periode 2, tidak ada perbedaan signifikan antara ART berbasis
tenofovir dan zidovudine saja yang diamati untuk hasil gabungan atau individu. Namun,
perempuan yang menerima ART berbasis tenofovir memiliki tingkat severe adverse
pregnancy outcomeyang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan mereka yang
menerima ART berbasis zidovudine (9,2% vs 4,3%, P = 0,02) dan kelahiran yang
sangat preterm sebelum 34 minggu (6,0% vs 2,6% , P = 0,04)yang secara signifikan
lebih tinggi; dalam kelompok ART berbasis zidovudine, 80% kelahiran pretermterjadi
selama periode 1, dengan hanya 20% selama periode 2.
Luaran keamanan Bayi
 Di antara 3202 kelahiran hidup, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati
pada perbandingan berpasangan dari kelompok untuk luaran merugikan bayi,gabungan
atau individu selain kematian (Tabel 3, dan Tabel S5 dan S6 dalam Lampiran
Tambahan). Terdapat 60 kematian bayi (1,9% dari kelahiran hidup) pada minggu ke 1
(Tabel 3; Tabel S7 dalam daftar Lampiran Tambahan melaporkan penyebab).Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam kematian bayi yang diamati antara kelompok ART
berbasis zidovudine dan kelompok zidovudine saja (periode 1 dan 2) (1,2% dan 2,0%,
masing-masing; P = 0,13). Selama periode 2, tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam kematian bayi yang diamati antara kelompok yang ditugaskan ke ART berbasis
tenofovir dan kelompok zidovudine-saja (4,4% dan 3,2%, masing-masing; P = 0,43),
tetapi kelompok ART berbasis tenofovir secara signifikan memiliki lebih banyak
kematian bayi dibandingkan kelompok yang ditugaskan untuk ART berbasis zidovudine
(4,4% vs 0,6%, P <0,001). Namun, dari 17 kematian pada kelompok ART berbasis
zidovudine, 88% (15 kematian) terjadi selama periode 1 dan hanya 12% (2 kematian)
selama periode 2. Analisis post hoc menunjukkan bahwa angka kematian pada minggu
1 tertinggi di antara bayi yang sangat prematur (27,0%), dengan tingkat kematian yang
lebih rendah di antara mereka yang lahir di usia kehamilan 34 hingga kurang dari 37
minggu (3,3%) dan mereka yang lahir saat aterm (0,5%).

DISKUSI
Penelitian PROMISE menunjukkan efikasi ART tiga obat untuk mencegah
transmisi di antara ibu hamil yang terinfeksi HIV dengan jumlah CD4 yang
tinggi.Ketiga rejimen yang diteliti memiliki tingkat penularan kurang dari 2%, tetapi
rejimen ART memiliki tingkat penularan yang secara signifikan lebih rendah daripada
zidovudine saja (0,5% vs 1,8%).Namun, kedua rejimen ART dikaitkan dengan tingkat
adverse event yang lebih tinggi daripada zidovudine saja.
Abnormalitas grade 2 atau lebih tinggi ibu lebih sering terjadi pada ART
berbasis zidovudine (periode 1 dan 2) dan tenofovir berbasis ART (periode 2)
dibandingkan dengan zidovudine saja. Namun, tidak ada perbedaan signifikan antara
kedua rejimen ART yang diamati.Secara khusus, tidak ada peningkatan efek toksik
hematologi dengan ART berbasis zidovudine atau efek toksik ginjal dengan ART
berbasis tenofovir, dan tidak ada kematian ibu.Tingkat penghentian obat uji karena efek
toksiknya rendah.
Tingkat adverse pregnancy outcome yang lebih tinggi diamati dengan ART
berbasis zidovudine (periode 1 dan 2) dan tenofovir berbasis ART (periode 2)
dibandingkan dengan zidovudine saja, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan antara
dua rejimen ART yang diamati. Hasil kami konsisten dengan penelitian observasional
di Afrika yang mengontrol jumlah CD4 dan menunjukkan tingkat kelahiran prematur
dan berat lahir rendah yang lebih tinggi di antara perempuan yang memulai ART
(terutama berbasis nevirapine) selama kehamilan daripada di antara mereka yang
memulai zidovudine plus nevirapine dosis tunggal. Di rangkaian terbatas sumber daya,
kelahiran preterm dan berat badan lahir rendah dapat dikaitkan dengan peningkatan
morbiditas dan peningkatan mortalitas pascanatal atau neonatus.
Meyakinkannya, tingkat kelahiran sangat preterm tidak berbeda secara
signifikan antara kelompok zidovudine-saja dan kelompok ART berbasis zidovudine
(periode 1 dan 2) atau kelompok ART berbasis tenofovir (periode 2).Namun, tingkat
kelahiran sangat preterm berbeda secara signifikan antara kedua kelompok ART selama
periode 2 (2,6% dengan ART berbasis zidovudine vs 6,0% dengan ART berbasis
tenofovir, P = 0,04), seperti halnya kematian bayi dini (berkorelasi dengan kelahiran
sangat preterm) (0,6% vs 4,4%, P <0,001).Hal ini menghasilkan tingkat kelangsungan
hidup bebas HIV yang lebih tinggi secara signifikan di antara bayi dalam kelompok
ART berbasis zidovudine dibandingkan dengan mereka yang menggunakan ART
berbasis tenofovir selama periode 2 (tetapi tidak ada perbedaan signifikan antara bayi
dalam kelompok ART berbasis tenofovir dan mereka yang berada di kelompok
zidovudine saja).
Alasan untuk perbedaan dalam kelahiran preterm dan kematian bayi antara
kedua kelompok ART tidak jelas.Perbandingan terbatas pada randomisasi bersamaan
selama periode 2. Secara keseluruhan, 40 dari 101 kelahiran preterm (40%) dan 28 dari
60 kematian bayi (47%) terjadi selama periode 2. Namun, dalam kelompok ART
berbasis zidovudine, 80 % dari persalinan preterm dan 88% kematian bayi terjadi
selama periode 1. Hal ini menunjukkan mungkin terdapat beberapa pembaur yang tidak
diketahui yang menghasilkan tingkat kelahiran preterm dan kematian bayi yang lebih
rendah dalam kelompok ART berbasis zidovudine selama periode 2.Sebuah penelitian
di Botswana yang membandingkan luaran kelahiran pada perempuan yang menerima
ART berbasis tenofovir (dengan efavirenz) atau ART berbasis zidovudine (terutama
dengan nevirapine) menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kelahiran
preterm atau lahir mati. Satu potensi penyebab biologis mungkin adalah interaksi
farmakokinetik antara lopinavir– ritonavir dan tenofovir; penurunan klirens ginjal dan
peningkatan kadar plasma dan intraselulertenofovir, terutama pada wanita, telah
dilaporkan dengan pemberian bersamaan. Dalam uji coba PROMISE, dosis lopinavir-
ritonavir meningkat selama trimester ketiga karena penelitian farmakokinetik
menunjukkan penurunan kadar lopinavir-ritonavir dengan dosis standar di akhir
kehamilan.
Rejimen ART dalam penelitian PROMISE berbasis protease inhibitor karena
ART berbasis nevirapine dikontraindikasikan pada wanita dengan jumlah CD4 lebih
dari 250 sel per milimeter kubik, dan efavirenz, inhibitor reverse-transcriptase
nonnukleosida (NNRTI)lainnya yang tersedia, adalah kontraindikasi pada kehamilan
pada waktu tersebut. Terdapat temuan yang tidak konsisten mengenai ART berbasis
protease inhibitor dan persalinan prematur.Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
protease inhibitor mengurangi produksi progesteron di trofoblas in vitro dan tingkat
progesteron yang rendah terkait dengan persalinan prematur. Namun, Penelitian lain
menunjukkan bahwa ART berbasis nevirapine juga dikaitkan dengan tingkat kelahiran
preterm yang lebih tinggi daripada zidovudin plus nevirapine dosis tunggal.Percobaan
PROMISE tidak dirancang untuk membandingkan ART berbasis PI dengan NNRTI,
dan kami tidak dapat berkomentar apakah rejimen ART yang direkomendasikan oleh
WHO saat ini yaitu tenofovir, emtricitabine, dan efavirenz terkait dengan risiko rendah
berat lahir rendah atau persalinan preterm dibandingkan rejimen ART dalam
penelitianPROMISE.Namun, data Botswana meyakinkan bahwa kombinasi tenofovir,
emtricitabine, dan efavirenz tidak terkait dengan tingkat luaran kehamilan yang
merugikan yang lebih tinggi dibandingkan ART berbasis zidovudine.
Sebagai kesimpulan, penelitian PROMISE menunjukkan efikasi yang sangat
baik dari tripel ART, dibandingkan dengan zidovudin plus nevirapine dosis tunggal,
untuk pencegahan transmisi ibu-ke-bayi pada perempuan yang terinfeksi HIV dengan
jumlah CD4 yang tinggi namun juga menunjukkan tingkat adverse event yang lebih
tinggi. Atas dasar penelitian baru-baru ini, WHO merekomendasikan ART untuk orang
terinfeksi HIV tanpa memandang jumlah CD4, dan terdapat manfaat ART yang jelas
untuk pencegahan transmisi ibu-ke-bayi dan kesehatan ibu.Namun demikian, juga jelas
bahwa rejimen ART yang paling manjur dan paling aman selama kehamilan masih
harus didefinisikan.Temuan kami menekankan perlunya penelitian lanjutan untuk
menilai ART pada kehamilan untuk memastikan kehamilan yang lebih aman bagi
perempuan yang terinfeksi HIV dan luaran yang lebih sehat untuk bayi yang tidak
terinfeksi.

Diterjemahkan dari:
Fowleret al. Benefits and Risks of Antiretroviral Therapy for Perinatal HIV
Prevention.N Engl J Med 2016;375:1726-37.DOI: 10.1056/NEJMoa1511691
Tabel 1. Karakteristik ibu dari awal penelitian hingga komponen antepartum penelitian
Karakteristik Periode 1 dan 2 Periode 2 saja Total
ZDV saja ART berbasis Total ZDV saja ART berbasis ART berbasis Total (N=1229)
(N=1543) ZDV (N=413) ZDV (N=410) TDF (N=406)
(N=1541)
Umur — tahun
Median 26 26 26 25 26 26 26
IQR 22–30 23–30 23–30 22–29 23–30 22–30 22–30
Ras atau kelompok
etnis - jumlah./total (%)
†
Afrika Hitam 1495/1543 (97) 1494/1541 (97) 2989/3084 (97) 412/412 (100) 409/409 (100) 405/405 (100) 1226/1226 (100)
Indian 46/1543 (3) 46/1541 (3) 92/3084 (3) 0 0 0 0
Lainnya 2/1543 (<0,5) 1/1541 (<0,5) 3/3084 (<0,5) 0 0 0 0
Berat badan- kg
Median 64 65 64 63 64 64 64
IQR 57–74 58–74 58–74 57–71 58–73 58–76 58–73
Jumlah CD4 - sel /
mm3
Median 533 526 530 530 540 537 536
IQR 433–678 439–650 436–663 431-687 451–657 432–691 436–680
Viral load di awal
penelitian-kopi log10/ml
Median 3.8 3.9 3.9 3.8 3.8 3.9 3.9
IQR 3.2-4.4 3.3–4.5 3.2–4.4 3.2–4.4 3.2–4.4 3.3–4.5 3.2–4.4
Stadium klinis 1Tahap 1483/1535 (97) 1498/1534 (98) 2981/3069 (97) 394/408 (97) 396/407 (97) 394/401 (98) 1184/1216 (97)
klinis WHO 1 –
jumlah/total (%)
Usia kehamilan -
minggu
Median 26 25 26 26 26 26 26
IQR 21–30 21–30 21–30 21–30 21–30 22–30 21–30
Wilayah atau negara -
jumlah. (%) §
Afrika Timur 718 (47) 719 (47) 1437 (47) 232 (56) 231 (56) 229 (56) 692 (56)
Southern Africa 512 (33) 509 (33) 1021 (33) 69 (17) 67 (16) 67 (17) 203 (17)
South Africa 267 (17) 267 (17) 534 (17) 111 (27) 111 (27) 110 (27) 332 (27)
India 46 (3) 46 (3) 92 (3) 1 (<0,5) 1 (<0,5) 0 2 (<0,5)
* Perbedaan antara-kelompok tidak dinilai untuk signifikansi statistik. ART menunjukkan terapi antiretroviral, IQRrentang interkuartil,
TDF tenofovir, ART berbasis TDFtenofovir, emtricitabine, dan lopinavir-ritonavir, ZDV zidovudine, ZDV saja zidovudine plus nevirapine
dosis tunggal, dan zidovudine ART berbasis ZDV, lamivudine, dan lopinavir-ritonavir .
† Ras atau kelompok etnis dilaporkan sendiri.
‡ Orang dengan infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV) stadium 1 World Health Organization (WHO) tidak menunjukkan gejala.
§ Afrika Timur termasuk Uganda, Malawi, dan Tanzania, dan Afrika Selatan tidak termasuk Zimbabwe dan Zambia.

Tabel 2. Infeksi HIV pada Bayi hingga Minggu 1 (Periode 1 dan 2 Gabungan) di Semua Kelompok Ibu-Bayi dan Menurut
Subkelompok. *
Subkelompok ZDV saja ART ART Perbedaan, ART Nilai P
berbasis berbasis berbasis ZDV dan ART untuk
ZDV TDF berbasis TDF vs ZDV interaksi
saja
Jumlah set ibu-bayi / jumlah total (%) Poin persentase (repeated CI)
Semua set ibu-bayi 25/1386 (1,8) 7/1385 (0,5) 2/325 (0,6) −1.3 (−2.1 hingga −0.4)

Umur kehamilan ibu di awal masuk penelitian † 0,68

<34 minggu 16/1229 (1,3) 6/1230 (0,5) 1/274 (0,4) −0.8 (−1.6 hingga −0.1)
 ≥34 minggu 9/157 (5,7) 1/154 (0,6) 1/51 (2,0) −4,8 (−8,9 hingga −0,6)
Jumlah CD4 ibu pada awal percobaan
350–499 sel / mm3 16/577 (2.8) 4/592 (0.7) 1/136 (0.7) −2.1 (−3.7 hingga −0.5) 0,70
≥500 sel / mm3 9/809 (1.1) 3/793 (0,4) 1/189 (0,5) −0,7 (−1,6 hingga 0,2)
Viral load ibu pada awal percobaan 0,22
<1.000 kopi / ml 0/299 1/253 (0,4) 0/57 0,3 (−0,4 hingga 1,0)
≥1000 kopi / ml 25/1083(2.3) 6/1129 (0,5) 2/268 (0.7) −1.7 (−2.8 hingga −0.7)
Data tidak ada 4 3 0
* Analisis infeksi HIV pada bayi menurut usia kehamilan ibu saat awal penelitian adalah analisis yang telah ditentukan; dua analisis
subkelompok lainnya adalah analisis post hoc. CI menunjukkan interval kepercayaan, dan HIV human immunodeficiency virus.
† Data pada usia kehamilan ibu di awalpenelitian hilang untuk satu wanita dalam kelompok ART berbasis ZDV.
Tabel 3. Keamanan Ibu dan Luaran Kehamilan, termasuk Kematian Bayi, sampai Minggu 1 Post partum. *
Luaran Kelompok randomisasi antepartum Nilai P
ZDV saja ART berbasis ART ZDV ZDV ART
ZDV berbasisTDF saja vs saja vs berbasis
ART ART ZDV vs
berbasis berbasis ART
ZDV TDF berbasis
TDF
jumlah / total jumlah (persen)
Adverse event ibu
Periode 1 dan 2: ZDV sajavs. ART berbasis ZDV
Setiap grade dengan ≥ 2 adverse event † 261/1510 (17.3) 318/1505 (21.1) - 0,008
Grade ≥2 darah abnormal 19/1510 (1,3) 88/1505 (5,8) - <0,001
Periode 2 saja: ketiga grup
Setiap grade ≥2 adverse event 59/393 (15.0) 61/385 (15.8) 60/380 (15.8) 0.77 > 0.99
Grade ≥2 nilai kimia darah abnormal 3/392 (0,8) 18/385 (4,7) 11/380 (2.9) 0,03 0,26
Adverse pregnancy outcome
Periode 1 dan 2: ZDV sajavs. ART berbasis ZDV 389/1414 (27,5) 563/1407 (40,0) - <0,001
Luaran yang merugikan 161/1347 (12.0) 306/1332 (23.0) - <0,001
Berat badan lahir rendah: <2500 g 185/1411 (13,1) 288/1406 (20,5) - <0,001
Persalinan preterm: <37 minggu
Periode 2: ketiga kelompok
Luaran yang merugikan 91/334 (27.2) 123/328 (37.5) 111/320 (34.7) 0.04 0.46
Berat badan lahir rendah: <2500 g 28/315 (8.9) 65/319 (20,4) 51/301 (16,9) 0,004 0,30
Persalinan preterm: <37 minggu 46/341 (13,5) 68/346 (19,7) 62/335 (18,5) 0,09 0,77
Severe adverse pregnancy outcome
Periode 1 dan 2: ZDV sajavs. ART berbasis ZDV
Semualuaran yang merugikan 83/1399 (5.9) 99/1385 (7.1) - 0,22
Persalinan sangat preterm <34 mingu 37/1411 (2,6) 44/1406 (3,1) - 0,43
Kematian bayi dalam minggu 1 28/1432 (2,0) 17/1419 (1.2) - 0,13
Periode 2 saja: ketiga grup
Setiap luaran yang merugikan 22/329 (6.7) 14/322 (4.3) 29/314 (9.2) 0,25 0,02
Persalinan sangat preterm <34 mingu 11/341 (3,2) 9/346 (2,6) 20/335 (6,0) 0,10 0,04
Kematian bayi dalam minggu 1 11/349 (3.2) 2/346 (0,6) 15/341 (4.4) 0,43 0,001
* Untuk rincian lebih lanjut tentang keamanan ibu dan bayi, lihat Tabel S2 hingga S7 di Lampiran Tambahan.
† Luaran gabungan adalah kelainan hematologi grade 2 atau lebih tinggi atau tanda atau nilai-nilai kimia darah abnormal grade 3 atau lebih
tinggi ataugejala selama kehamilan sampai minggu 1 post partum.
‡ Luaran gabungan adalah berat lahir rendah kurang dari 2500 g, kelahiran pretermsebelum 37 minggu kehamilan (menurut
pemeriksaanBallard, bila tersedia, atau perkiraan obstetris), aborsi spontan (<20 minggu kehamilan), lahir mati (≥20 minggu kehamilan),
atau anomali kongenital (sesuai dengan kriteria Program Cacat Kongenital Metropolitan Atlanta dari Pusat untuk Kontrol dan
PencegahanPenyakit).
§ Severe adverse pregnancy outcomemeliputi berat lahir yang sangat rendah kurang dari 1500 g, kelahiran sangat preterm sebelum 34
minggu, aborsi spontan, lahir mati, atau anomali kongenital mayor.