437

BAB 32

Sel-Sel Darah Meralr-,

Ane mia, dan Polisitemia

Dalam bab ini, kita akan mulai membahas d-sel dqrahl

dan sel-sel pada.ristenz *olo"ofo7 dan sistem lim{stik:
Pertama-tama akan kita bahas fungsi sel darah morah,
yang merupakan sel darah terbanyak dan diperlukan
untak menghantarkao oksigen ke jaringan. '

Sel-$el Darah Merah {Eritrosit}

Fungsi utama sel darah rrrerah, yang juga dikenal sebagai eritrosit, adalah'pengang-
kutan hemoglobit, yang selanjutnya meagangkut oksigen dari paru-paru ke jarirgaa
Pada beberapa hewan tingkat rendah, hemoglobin beredar sebagai protein bebas da-
lam plasma dan tidak,terlcringkung'di dalam sel darah fircrah. Jika hemoglotjia terbe-
bas dalam plasma manrisia, kira-kira 3 persen dari hemoglobintersebut bocsr melalui
,membran kapiler urasuk ke dalam ruang jaringan atau melalui membran glomerulus
ginjal masuk ke dalam filtrat glomertlus setiap:kali darah melervati kapiler Oleh ka-
.rena i{u, agar heitoglcbin tetap berada dalam aliran darah manusia, hemoglobin harus
tetap berada di dalam sel darah merah.
Selain mengangkut hemoglobin, sel darah merah juga mer,apunyai fungsi lain.
Confohnya, se1 tersebut mengand*ng sejumlah besar karbanik anhidrnse, suatu en-
nw ya*g mengatalisis reaksi reversibel antara karbon dioksida {COr) daa air untuk
membentuk asam karbonat {H'CO.,}, yang dapat meningkatkan kecepatan reaksi.ini
,betrerapa ribu kali lipat. Cepatnya reaksi ini membuat air dalam darah dapat meng-
angkut sejumlah besar CO, dalam benruk: ion bikarbsnat (HCO.-) dari jaringan ke
paru-paru. Di paru-paru, ion tersebut diubab,kenrbali menjadi CO,dan dikeluarkan
ke dalam atmosfer sebagai.produk limbah rubuh. Hemoglobin yangierdapat di datam
,sel merupakar dapgxa3am-basayangbaik (seperti halnya pada kebanyakanprotei*),
sehingga sel darah merah bertanggungjawab untuk sebagian besar daya dapar asam-
.basa seluruh darah.

Bentuk don Ukurqn Sel-Sel Dqrah Merqh. Sel darah merah nornal, yang tarn"
pak pada Gambar 32-3, berbentuk lempeng bikonkaf dengan diarneter rata rata kira.
kira 7,8 mikrometer dan dengan ketebalan 2,5 mikrometer pada bagian yang palgrg
tebal serta 1 mikrometer atau kurang di bagian tengahnya. Volume ffita4ata.sel darah
srerah adalah 90 sampai 95 mikrometer kubik.
Bentuk sel darah merah dapat berubah-utrah ketika sel. berjalaa melewati kapi.
ler. Sesungguhnya, sel darah merah merupakal suatu "kantnng" yang dapat diubah
menjadi berbagai bentuk. Selanjutny4 karena sel yang normal mempunyai kelebihan
membran sel unhrk menampung banyak zat di dalamnya, maka perubaJran bentuk tadi

439
440 UNIT Vl Se/-Se/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
tidak akan meregangkan membran secara hebat, dan se-
bagai akibatnya, sel tidak akan mengalami ruptur, seperli
yang terjadi pada banyak sel lainnya.
Konsentrosi Sel-Sel Doroh Meroh dolom Doroh.
Pada pria normal, jumlah rata-rata sel darah merah per
milimeter kubik adalah 5.200.000 (+ 300.000); pada
wanita nomal, 4.700.000 (* 300.000). Orang yang ting-
gal di dataran tinggi mempunyai jumlah sel darah merah
yang lebih besar. Hal ini akan dibicarakan kemudian.
Jumloh Hemoglobin dolom Sel. Sei-sel darah merah
mampu mengonsentrasikan hemoglobin dalam cairan sel
sampai sekitar 34 gram per iCC mililiter sel. Konsentrasi
ini tak akan melebihi nilai tersebut, karena nilai ini meru-
pakan batas metabolik mekanisme pembentukan hemo-
globin sel. Selanjutnya, pada orang normal, persentase
hemoglobin hampir selalu mendekati nilai maksimum
dalam setiap sel. Namun, bila pembentukan hemoglobin
dalam sumsum tulang berkurang, persentase hemoglobin
dalam sel dapat turun sampai di bawah nilai tersebut, dan
volume sel darah merah juga dapat menurun karena jum-
lah hemoglobin yang mengisi sel menjadi berkurang.
Bila hematokrit (persentase sel dalam darah-normal-
nya 40 sampai 45 persen) dan jumlah hemoglobin dalam
masing-masing sel bernilai normal, maka seluruh darah
seorang priarata-rata mengandung l5 gram hemoglobin
per 100 mililiter sel; pada wanita rata-rata mengandung
14 gramper 100 mililiter sel.
Seperti dalam pembahasan Bab 40 y ang berhubungan
dengan transpor oksigen, setiap gram hemoglobin murni
mampu berikatan dengan 1,34 mililiter oksigen. Oleh
karena itu, pada seorang pria normal, jumlah maksimum
sebanyak kira-kira 20 mililiter oksigen dapat dibawa
dalam bentuk gabungan dengan hemoglobin per 100 mili-
liter darah, dan pada wanita normal, oksigen yang dapat
diangkut sebesar 19 mililiter.
Produksi Sel-Sel Darah Merah
Doerqh-Doerqh Tubuh yong Memproduksi Sel
Doroh Meroh. Dalam minggu-minggu pertama kehidup-
an embrio, sel-sel darah, merah primitif yang berinti di-
produksi dt yolk sac.'Selama pertengahan trimester masa
gestasi, hati dianggap sebagai organ utama untuk mem-
produksi sel-sel darah merah, namun terdapat juga sel-sel
darah merah dalam jumlah cukup banyak yang diproduksi
di limpa dan kelenjar limfe. Lalu kira-kira selama bulan
terakhir kehamilan dan sesudah lahir, sel-sel darah merah
hanya diproduksi di sumsum tulang.
Seperti yang diperlihatkan pada Gambar 32-1, pada
dasarnya sumsum tulang dari semua tulang memproduksi
sel darah merah sampai seseorang berusia 5 tahun; tetapi
sumsum tulang panjang, kecuali bagian proksimal hu-
merus dan tibia, menjadi sangat berlemak dan tidak mem-
produksi sel-sel darah merah setelah berusia kurang lebih
20 tahun. Setelah usia ini, kebanyakan sel darah merah
diproduksi dalam sumsum tulang membranosa, seperti
2.100
q,
o
L--
o15
6En
OJU
l!
-otr
-)
0
0 5101520 30 4A s0 60 70
Umur (tahun)
GAMBAR 32-1. Kecepatan relatif produksi sel darah merah di
sumsum bermacam-macam tulang pada berbagai usia.
vertebra, sternum, rusuk, dan ilium. Bahkan dalam tu-
lang-tulang ini, sumsum tuiang menjadi kurang produktif
seiring dengan bertambahnya usia.
Pembentukan Sel Darah
Sel Siem Hemotopoietik Pluripoien, Penginduksi
Perlumbuhon, don Penginduksi Diferensiosi. Sel
darah memulai kehidupannya di dalam sumsum tulang
dari suatu tipe sel yang disebut sel ste m hematopoietik plu-
ripoten, yang merupakan asal dari semua sel dalam darah
sirkul as i. G ambar 3 2 -2 memp erlihatkan urutan pembel ah -
an sel-sel pluripoten untuk membentuk berbagai sel darah
sirkulasi. Sewaktu sel-sel darah ini bereproduksi, ada se-
bagian kecil dari sel-sel ini yang bertahan persis seperti
sel-sel pluripoten asalnya dan disimpan dalam sumsum
tulang guna mempertahankan suplai sel-sel darah terse-
but, walaupun jumlahnya berkurang seiring dengan per-
tambahan usia. Sebagian besar sel-sel yang direproduksi
akan berdiferensiasi untuk membentuk sel-sel tipe lain
yang diperlihatkan pada Gambar 32-2 sebelah kanan. Sel
yang berada pada tahap pertengahan sangat mirip dengan
sel stem pluripoten, walaupun sel-sel ini telah membentuk
suatu jalur khusus pembelahan sel dan disebut commited
stem cells.
Berbagai commited stem cells, bila ditumbuhkan da-
lam biakan, akan menghasilkan koloni tipe sel darah yang
spesifik. Suatu commited stem cells yang menghasilkan
eritrosit disebut unit pembentuk koloni eritrosit, dan sing-
katan CFU-E digunakan untuk menandai jenis sel stem
ini. Demikian pula, unit yang membentuk koloni granulo-
sit dan monosit ditandai dengan singkatan CFU-GM, dan
seterusnya.
PerLumbuhan dan reproduksi berbagai sel stem diatur
oleh bermacam-macam protein yang disebut penginduksi
pertumbuhan Telah dikemukakan empat penginduksi per-
tumbuhan yang utama dan masing-masing memiliki ciri
khas tersendiri. Salah satunya adalah interleukin-3, yang
memulai perlumbuhan dan reproduksi hampir semua je-
nis commited stem cells yang berbeda-beda, sedangkan
yang lain hanya menginduksi peftumbuhan pada tipe-tipe
sel yang spesifik.
 BAB 32 Se/-Se/ Darah Merah, Anemia, dan Polisitemia
Penginduksi pertumbuhan akan memicu pertumbuhan
dan bukan memicu diferensiasi sel-sel. Diferensiasi sel
adalah fungsi dari rangkaian protein yang lain, yang dise-
buI penginduksi diferensiasr. Masing-masing protein ini
akan menghasilkan satu tipe commited stem cel/s untuk
berdiferensiasi sebanyak satu langkah atau lebih menuju
ke sel darah dewasa bentuk akhir.
Pembentukan penginduksi pertumbuhan dan pengin-
duksi diferensiasi itu sendiri dikendalikan oleh faktor-fak-
tor di luar sumsum tulang. Contohnya, pada eritrosit (sel
darah merah), paparan darah dengan oksigen yang ren-
dah dalam waktu yang lama akan mengakibatkan induksi
pertumbuhan, diferensiasi, dan produksi eritrosit dalam
jumlah yang sangat banyak, seperti yang akan dibicara-
kan kemudian dalam bab ini. Pada sel darah putih, penya-
kit infeksi akan menyebabkan pertumbuhan, diferensiasi,
dan akhirnya pembentukan sel darah putih tipe tertentu
yang diperlukan untuk memberantas setiap infeksi.
Tahap-Tahap Diferensiasi
Sel Darah Merah
Sel pertama yang dapat dikenali sebagai bagian dari rang-
kaian sel darah merah adalah proeritroblas, yang tampak
pada permulaan Gambar 32-3. Dengan rangsangan yang
sesuai, sejumlah besar sel ini dibentuk dari sel-sel stem
CFU-8.
Begitu proeritroblas ini terbentuk, maka ia akan mem-
bblah beberapa kali, sampai akhirnya membentuk banyak
rW*W-*Eri'lrosi'[
| (Unit nembentuk
I koloni-blas)
.-$, w
qwry"+w
PHSC CFUS
(Sel stem (Unit pembentuk
hematopoielik koloni-limpa)
(Unit pembentuk koloni-
PHSC
W LSC
(Sel stem limfoid)
441
sel darah merah yang matur. Sel-sel generasi pertama ini
disebut basofil eritroblas sebab dapat dipulas dengan zat
wama basa; sel yang terdapat pada tahap ini mengum-
pulkan sedikit sekali hemoglobin. Pada generasi berikut-
nya, seperti yang tampak pada Gambar 32-3, sel sudah
dipenuhi oleh hemoglobin s.ampai konsentrasi sekitar 34
persen, nukleus memadat menjadi kecil, dan sisa akhimya
diabsorbsi atau didorong keluar dari sel. Pada saat yang
sama, retikulum endoplasma direabsorbsi. Sel pada tahap
ini disebut retikulosit karena masih mengandung sejum-
lah kecil materi basofilik, yaitu terdiri dari sisa-sisa apa-
ratus Golgi, mitokondria, dan sedikit organel sitoplasma
lainnya. Selama tahap retikulosit ini, sel-sel berjalan dari
sumsum tulang masuk ke dalam kapiler darah dengan cara
diapedes is (terperas melalui pori-pori membran kapiler).
Materi basofilik yang tersisa dalam retikulosit normal-
nya akan menghilang dalam waktu I sampai 2 hari, dan
sel kemudian menjadi eritrosit matur. Karena waktu hi-
dup retikulosit ini pendek, maka konsentrasinya di antara
semua sel darah merah normalnya sedikit kurang dari I
persen.
Pengaturan Produksi Sel Darah Merah-
Peran Edtropoietin
Jumlah total sel darah merah dalam sistem sirkulasi diatur
dalam kisaran batas yang kecil, sehingga (l) sejumlah sel-
sel darah merah yang adekuat selalu tersedia untuk meng-
angkut oksigen yang cukup dari paru-paru ke jaringan,
(Unit pembentuk
koloni-eritrosit)
Granulosit
(Neutrofil)
W{n*t
(Eosinofil)
(Basofil)
CFU-GM
pembentuk koloni-
monosit) Makrosit
w* CFU-M
megakariosit)
Megakariosil
i
Trornbosit
* Limfosit-T
---*Limfosit€
GAMBAR 32-2. Pembentukan ber-
bagai sel darah yang bebeda-beda
dari sel stem hematopoietik plui-
poten asal (PHSC) dalam sumsum
tulang. Lihat Sis,pan Gambar Ber-
wama
442 UNIT Vl SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah

PEMBENTUKAN SDM

Proeritroblas

I
w W&a:

{ -e&:e*
Eritroblas
basofil

I
W 1..;' ''..,.-'

Anemia hipokromik

Eritroblas
polikromatofil
rw "e--i":
'":',
mikrositik Anemia sel sabit

t
Eritroblas
odokromatik

*
w
Retikulosit tffi
*"
I W*
Eritrosit
ffiW Eritroblastosis fetalis

GAMBAR 32-3. Pembentukan sel darah merah (SDM), dan karakteristik set darah merah dalam berbagai tipe anemia. Lihat Sisipan
Gambar Berwarna

namun (2) sel-sel tersebut tidak rnenjadi berlimpah ruah se- Oksigenosi Joringon Adoloh Pengotur Utqmo
hingga aliran darah tidak terhambat. Hal-hal yang kita ke- Produksi Sel Doroh Meroh. Setiap keadaan yang me-
tahui tentang mekanisme pengaturan ini diperlihatkan pada nyebabkan penurunan transportasi sejumlah oksigen ke
Gambar 32-4 dan dalam pembahasan sebagai berikut. jaringan biasanya akan meningkatkan kecepatan produksi
sel darah merah. Jadi, bila seseorang rnenjadi begitu ane-
mis akibat adanya perdarahan atau kondisi lainnya, maka
sumsum tulang segera memulai produksi sejumlah besar
Sel stem hematopoietik
sel darah merah. Selain itu, bila terjadi kerusakan pada
Ginjal A sebagian besar sumsum tulang akibat sebab apapun, ter-
''4.- {'"--**tu'
t* Proeritroblas
utama oleh terapi dengan sinar-x, akan mengakibatkan
rr:*:*"":: :7 ::::"i::1 hiperplasia sumsum tulang yang tersisa, dalam usahanya
l'Eritropoietin
*-*;e*::*^:::*:L
1 i
qn
untuk memenuhi kebutuhan sel darah merah dalam tubuh.
i.'
#: Sel darah merah Di dataranyang sangat tinggi, dengan jumlah oksigen
*
Menurun ?". dalam udara yang sangat rendah, oksigen dalam jumlah
av,
n*
yang tidak cukup itu diangkut ke jaringan, dan produksi
*
sel darah merah sangat meningkat. Dalam hal ini, bukan
konsentrasi sel darah merah dalam darah yang mengatur
,ftn
.4' produksi sel, melainkan jumlah oksigen yang diangkut ke
&
Menurun jaringan dalam hubungannya dengan kebutuhan jaringan
$ akan oksigen.
)
fi
Berbagai penyakit pada sistem sirkulasi yang menye-
Faktor-faktor babkan penurunan aliran darah melalui pembuluh darah
yang menurunkan oksigenasi perjfer, dan terutama yang dapat menyebabkan kegagalan
1. Volume darah yang rendah penyerapan oksigen oleh darah sewaktu meiewati paru-
2. Anemia paru, dapat juga meningkatkan kecepatan produksi sel
3. Hemoglobin yang rendah darah merah. Hal ini tampak jelas terutama pada keadaan
4. Aliran darah yang kurang
gagal jantung yang lama, dan pada kebanyakan penyakit
5. Penyakit paru
paru,karenahipoksia jaringan yang timbul akibat keadaan
ini akan meningkatkan produksi sel darah rnerah, dengan
GAMBAR 32-4. Fungsi mekanisme eritropoietin untuk mening-
katkan produksi sel darah merah ketika oksigenasi jaringan ber-
hasil akhir berupa kenaikan hematokrit dan biasanyajuga
kurang. akan meningkatkan volume darah total.
 BAB 32 Se/-Se/ Darah Merah, Anemia, dan polisitemia
Erilropoietin Merongsong Produksi Sel Doroh
Merqh, don Pembentukonnyo Meningkot Sebo-
goi Respons Terhodop Hipoksio. Stimulus utama
yang dapat merangsang produksi sel darah merah dalam
keadaan oksigen yang rendah adalahhormon dalam sirku-
lasi yang disebut eritropoietin, yaitu suafu glikoprotein
dengan berat molekul kira-kira 34.000, Tanpa adanya eri-
tropoietin, keadaan hipoksia tidak akan berpengaruh atau
pengaruhnya sedikit sekali dalam perangsangan produksi
sel darah merah. Akan tetapi, bila sistem eritropoietin ini
berfungsi, maka hipoksia akan menimbulkan peningkatan
produksi eritropoietin yang nyata, dan eritropoietin selan-
jutnya akan memperkuat produksi sel darah merah sampai
hipoksia mereda.
Peran Ginjal dalam Pembentukan Eritropoietin.
Pada orang normal, kira-kira 90 persen dari seluruh eritro-
poietin dibentuk dalam ginjal; sisanya terutama dibentuk
di hati. Bagian ginjal tempat pembentukan eritropoietin
masih belum diketahui dengan pasti. Ada suatu kemung-
kinan yang cukup kuat bahwa eritropoietin disekresi oleh
sel epitel tubulus renal, karena darah yang anemis tidak
mampu menghantarkan cukup oksigen dari kapiler peri-
tubulus ke sel tubulus yang sangat banyak mengonsumsi
oksigen, sehingga merangsang produksi eritropoietin.
Kadang-kadang, keadaan hipoksia di bagian tubuh
lainnya, tetapi bukan di ginjal, akan merangsang sekresi
eritropoietin ginjal, Hal ini menunjukkan bahwa mungkin
terdapat beberapa sensor di luar ginjal yang mengirimkan
sinyal tambahan ke ginjal untuk memproduksi hormon
tersebut. Khususnya, baik norepinefrin maupun epinefrin
serta beberapa prostaglandin akan merangsang produksi
eritropoietin.
Bila kedua ginjal seseorang diangkat atau rusak akibat
penyakit ginjal, maka orang tersebut akan menjadi sangat
anemis, sebab 10 persen eritropoietin normal yang diben-
tuk di jaringan lain (terutama di hati) hanya cukup menye-
diakan sepertiga sampai setengah dari produksi sel darah
merah yang diperlukan oleh tubuh.
Pengaruh Eritropoietin dalam Pembentukan
Sel-Sel Darah Merah. Bila kita menempatkan seekor
binatang atau seseorang dalam atmosfer yang kadar oksi-
gennya rendah, eritropoietin akan mulai dibentuk dalam
beberapa menit samfai beberapa jam, dan produksinya
mencapai maksimum dalam waktu 24 jam. Namun, ham-
pir tidak dijumpai adanya sel darah merah baru dalam
sirkulasi darah sampai 5 hari kemudian. Berdasarkan
fakta ini, dan penelitian lain, sudah dapat ditentukan
bahwa pengaruh utama eritropoietin adalah merangsang
produksi proeritroblas dari sel stem hematopoietik di
sumsum tulang. Selain itu, begitu proeritroblas terbentuk,
maka eritropoietin juga menyebabkan sel-sel ini dengan
cepat melalui berbagai tahap eritroblastik ketimbang pada
keadaan normal. Hal tersebut akan lebih mempercepat
produksi sel darah merah yang baru. Cepatnya produk-
si sel ini terus berlangsung selama orang tersebut tetap
dalam keadaan oksigen rendah, atau sampai jumlah sel
darah merah yang telah terbentuk cukup untuk mengang-
443
kut oksigen dalam jumlah yang memadai ke jaringan wa-
laupun kadar oksigennya rendah; pada saat ini, kecepat-
an produksi eritropoietin menurun sampai kadar tertentu
yang akan mempertahankan jumlah sel darah merah yang
dibutuhkan, namun tidak sampai berlebihan.
Bila tidak ada eritropoietin, sumsum tulang hanya
membentuk sedikit sel darah merah. pada keadaan lain
yang ekstrem, bila jumlah eritropoietin yang terbentuk
sangat banyak, dan jika tersedia sejumlah besar zat besi
dan zat nutrisi lainny a yang diperlukan, maka kecepatan
produksi sel darah merah dapat meningkat sampai sepuluh
kali lipat atau lebih dibandingkan keadaan normal. Oleh
karena itu, mekanisme eritropoietin dalam pengaturan pro-
duksi sel darah merah merupakan suatu mekanisme yang
kuat.
Pematangan Sel Darah Merah-
Kebutuhan Vitamin B'
(Sianokobalamin) dan Asam Folat
Karena adatya kebutuhan yang berkesinambungan untuk
memenuhi sel darah merah, maka sel eritropoietik sum-
sum tulang merupakan salah satu sei yang tumbuh dan
bereproduksi paling cepat di seluruh tubuh. Oleh karena
itu, seperli yang diperkirakan, pematangan dan kecepatan
produksinya sangat dipengaruhi oleh status nutrisi sese-
orang.
Dua vitamin yang khususnya penting untuk pematang-
an akhir sel darah merah adalah, vitamin 8,, dan asam
folat. Keduanya penting untuk sintesis DNAkarena ma-
sing-masing vitamin dengan cara yang berbeda dibutuh-
kan untuk pembentukan timidin trifosfat, yaitu salah satu
zat pembangun esensial DNA. Oleh karena itu, kurang-
nya vitamin B,, atau asam folat dapat menyebabkan ab-
normalitas dan pengurangan DNA dan akibatnya adalah,
kegagalan pematangan inti dan pembelahan sel. Selanjut-
nya, sel-sel eritroblastik pada sumsum tulang, selain gagal
berproliferasi secara cepat, akan menghasilkan sel darah
merah yang lebih besar dari normal, disebut makrosit, dan
sel itu sendiri mempunyai membran yang sangat lemah
dan seringkali berbentuk tidak teratur, besar, dan oval ber-
beda dengan bentuk lempeng bikonkaf yang biasa. Sel
yang berbentuk kurang baik ini, setelah masuk dalam
darah sirkulasi, mampu mengangkut oksigen secara nor-
mal, akan tetapi kerapuhannya menyebabkan sel tersebut
memiliki masa hidup yang pendek, yakni setengah sam-
pai sepertiga normal. Oleh karena itu, dikatakan bahwa
defisiensi vitamin B,. atau asam folat dapat menyebabkan
kegagalan pematangan dalam proses eritropoiesis.
Kegogolon Pemotongon Sel Akiboi Buruknyo
Absorpsi Vitomin B,r-Anemio pernisioso. pe-
nyebab umum kegagalan pematangan adalah adanya
kegagalan untuk mengabsorbsi vitamin B,, dari trak-
tus gastrointestinal. Hal ini sering terjadi pada penyakit
anemia pernisiosa, dengan dasar kelainan berupa atrofi
mukosa lambung, yang gagal menghasilkan sekret lam-
bung normal. Sel-sel parietal pada kelenjar lambung me-
nyekresi glikoprotein yang disebut faktor intrinsik, yang
444 UNIT VI Se/-Sel Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah

bergabung dengan vitamin B,, dari makanan, sehingga

CHr
8,, dapat diabsorpsi oleh usus. Hal tersebut dapat terjadi
il H
dengan cara berikut (l) Faktor intrinsik berikatan erat de-
ngan vitamin B,r. Dalam keadaan terikat, B,, terlindungi
CH c
dari pencernaan oleh sekret gastrointestinal. (2) Masih /* cH:cH2
dalam keadaan terika! faktor-faktor intrinsik akan berikat-
an dengan reseptor khusus yang terletak di brush border
membran sel mukosa di ileum. (3) Kemudian, vitamin
HC CH
B,, diangkut ke dalam darah selama beberapa jam beri-
kutnya melalui proses pinositosis, yang mengangkut fak-
tor intrinsik bersama vitamin melewati membran. Oleh
karena itu, kekurangan faktor intrinsik akan menyebab-
kan kurangnya ketersediaan vitamin B,, akibat kelainan
absorbsi vitamin tersebut. C
Begitu vitamin B,, sudah diabsorbsi dari traktus gastro- cHz H CHr
intestinal, maka vitamin ini akan disimpan dalam jumlah
yang besar di hati dan kemudian dilepaskan secara lam-
I
CHr
t-
cH-
bat sesuai kebutuhan sumsum tulang. Jumlah minimum
vitamin Brz yang dibutuhkan setiap hari untuk menjaga
t-
cooH
t-
cooH
supaya pematangan sel darah merah tetap normal hanya
sebesar I sampai 3 mikrogram, dan yang disimpan di hati Polipeptida
dan jaringan tubuh lainnya kira-kira 1000 kali jumlah ini. (rantai hemoglobin-o atau B)
Jadi, untuk menimbulkan anemia akibat kegagalan pema*
tangan dibutuhkan gangguan absorpsi B,, selama 3 sam- GAMBAR 32$. Struktur dasar molekul hemoglobin, memper-
lihatkan satu dafi empat rantai heme yang beikatan bersama-
pai 4 tahun.
sama untuk membentuk molekul hemqlobin.

Kegogolon Pemolongon yqng Disebobkqn oleh

Defisiensi Asom Folol (Asom Pteroilglutomot).
Asam folat adalah bahan normal yang ditemukan pada
sayuran hijau, buah-buahan tertentu, dan daging (teruta-
ma hati). Namun, bahan ini mudah rusak selama makanan
dimasak. Selain itu, pada orang-orang dengan kelainan
absorpsi gastrointestinal, misalnya sering mengalami
penyakit usus halus yang disebut sprze (sariawan usus),
seringkali mengalami kesulitan yang serius dalam meng-
absorbsi asam folat maupun vitamin B,r. Oleh karena itu,
sebagian besar kegagalan maturasi disebabkan adanya de-
fisiensi absorpsi asam folat dan vitamin B,rdi usus.
Pembentukan Hemoglobin
Sintesis hemoglobin dimulai dalam proeritroblas dan ber-
lanjut bahkan dalam stadium retikulosit pada pembentu-
kan sel darah merah. Oleh karena itu, ketika retikulosit
meninggalkan sumsum tulang dan masuk ke dalam aliran
darah, retikulosit tetap membentuk sejumlah kecil hemo-
globin satu hari sesudah dan seterusnya sampai sel terse-
but menjadi eritrosit yang matur.
Gambar 32-5 memperlihatkan tahap dasar kimiawi
pembentukan hemoglobin. Mula-mula, suksinil-KoA,
yang dibentuk dalam siklus Krebs seperti yang dijelas-
kan di Bab 67, berikatan dengan glisin untuk membentuk
molekul pirol. Kemudian, empat pirol bergabung untuk
membentuk protoporfirin IX, yang kemudian bergabung
dengan besi untuk membentuk molekul heme. AV,himya,
setiap molekul heme bergabung dengan rantai polipeptida
panjang, yaitu globinyang disentesis oleh ribosom, mom-
bentuk suatu subunit hemoglobin yang disebut ranfai

A P

I I
c c
II il
l. 2suksinil-KoA+2glisin # HC CH

N
ll. 4 pirol+ protoporfirin lX H
lll. protoporfirin lX + Fe** +heme (pirol)

lV. heme + polipeptida ----> rantai hemoglobin (ct atau B)

V. 2 rantai ct + 2 rantai F. * hemoglobin A
GAMBAR 324. Pembentukan hemoglobin.
 BAB 32 Se/-Se/ Darah Merah, Anemia, dan Polisitemia
hemoglobin (Gambar 32-6). Tiaptiap rantai mempunyai
berat molekul kira-kira 16.000; empat rantai ini selanjut-
nya akan berikatan longgar satu sama lain untuk memben-
tuk molekul hemoglobin yang lengkap.
Terdapat beberapa variasi kecil di berbagai rantai sub-
unit hemoglobin, bergantung pada susunan asam amino di
bagian polipeptidanya. Tipe-tipe rantai itu disebut rantai
alfa, rantai beta, rantai gamma, dan rantai delta. Bentuk
hemoglobin yang paling umum pada orang dewasa, yaitu
hemoglobin A. merupakan kombinasi dari dua rantai alfa
dan dua rantai beta. Hemoglobin A mempunyai berat mo-
lekul 64.458.
Karena setiap rantai hemoglobin mempunyai sebuah
gugus prostetik heme yang mengandung satu atom besi,
dan karena adanya empat rantai hemoglobin di setiap mo-
lekul hemoglobin, kita dapat menemukan adanya empat
atom besi di setiap molekul hemoglobin; setiap atom ini
dapat berikatan longgar dengan satu molekul oksigen, se-
hingga empat molekul oksigen (atau delapan atom oksi-
gen) dapat diangkut oleh setiap molekul hemoglobin.
Tipe rantai hemoglobin pada molekul hemoglobin
menentukan afinitas ikatan hemoglobin terhadap oksigen.
Abnormalitas rantai ini dapat mengubah ciri-ciri fisik
molekul hemoglobin. Contohnya, pada anemia sel sabit,
asam amino valin digantikan oleh asam glutamat pada
satu titik, masing-masing di kedua rantai beta. Jika tipe
hemoglobin ini terpapar dengan oksigen berkadar ren-
dah, akan terbentuk kristal panjang di dalam sel-sel darah
merah yang panjangnya kadang-kadang mencapai l5 mi-
krometer. Hal ini membuat sel-sel tersebut hampir tidak
mungkin melewati kapiler-kapiler kecil, dan ujung kristal
tersebut yang tajam cenderung merobek membran sel, se-
hingga terjadi anemia sel sabit.
Kombinosi Hemoglobin dengon Oksigen. Gam-
baran paling penting dari molekul hemoglobin adalah
kemampuannya untuk dapat berikatan secara longgar dan
reversibel dengan oksigen. Kemampuan ini akan dibi-
Bilirubin (dieksk19_si)
Fe yang diekskresi
-0,6 mg per hari
445
carakan lebih rinci di Bab 40 dalam kaitannya dengan
pernapasan, karena fungsi utama hemoglobin dalam tu-
buh adalah bergabung dengan oksigen dalam paru dan ke-
mudian melepaskan oksigen ini di dalam kapiler jaringan
perifer yang tekanan gas oksigennya jauh lebih rendah
daripada di paru-paru.
Oksigen tidak bergabung dengan dua ikatan positif
besi dalam molekul hemoglobin. Malahan, berikatan se-
cara longgar dengan salah satu ikatan yang disebut ikatan
koordinasi atom besi. Ikatan ini begitu longgarnya sehing-
ga gabungan tersebut bersifat sangat reversibel. Selanjut-
nya, oksigen diangkut ke jaringan bukan dalam bentuk
ion melainkan dalam bentuk molekul (yang terdiri dari
dua atom oksigen), yang karena longgarnya dan sangat
reversibel, oksigen dilepaskan ke dalam cairan jaringan
dalam bentuk molekul, dan bukan dalam bentuk ion.
Metabolisme Besi
Karena besi tidak hanya penting untuk pembentukan
hemoglobin namun juga untuk elemen penting lainnya
(contohnya, mioglobin, sitokrom, sitokrom oksidase, pe-
roksidase, katalase), kita harus mengerti cara besi ini di-
gunakan di dalam tubuh.
Jumlah total besi rata-rata dalam tubuh sebesar 4 sam-
pai 5 gram, dan kira-kira 65 persennya dijumpai dalam
bentuk hemoglobin. Sekitar 4 persennya dalam bentuk
mioglobin, I persen dalam bentuk variasi senyawa heme
yang memicu oksidasi intrasel,0,l persen bergabung de-
ngan protein transferin dalam plasma darah, dan 15 sam-
pai 30 persen disimpan untuk penggunaan selanjutnya ter-
utama di sistem retikuloendotelial dan sel parenkim hati,
khususnya dalam bentuk feritin.
Pengongkulon don Penyimponon Besi. Pengang-
kutan, penyimpanan, dan metabolisme besi dalam tubuh
diilustrasikan pada Gambar 32-7 dan dapat dijelaskan se-
bagai berikut: Ketika besi diabsorbsi dari usus halus, besi
GAMBAR 32-7. Pengangkutan besi dan meta-
bolismenya.
446 UNIT Vl Se/-Se/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
tersebut segera bergabung di dalam plasma darah dengan
beta globulin, yakni apotransferin, untuk membentuk
transferin, yang selanjutnya diangkut dalam plasma. Besi
ini berikatan secara longgar di dalam transferin dan, aki-
batnya, dapat dilepaskan ke setiap sel jaringan di setiap
tempat dalam tubuh. Kelebihan besi dalam darah disim-
pan terutama di hepatosit hati dan sedikit di sel retikulo-
endotelial sumsum tulang.
Dalam sitoplasma sel, besi ini bergabung terutama
dengan suatu protein, yakni apoferitin, untuk memben-
tu,kferitin. Apoferitin mempunyai berat molekul kira-kira
460.000, dan berbagai jumlah besi dapat bergabung da-
lam bentuk kelompok radikal besi dengan molekul besar
ini; oleh karena itu, feritin mungkin hanya mengandung
sedikit besi atau bahkan sejumlah besar besi. Besi yang
disimpan sebagai feritin ini disebut besi cadangan.
Di tempat penyimpanan, terdapat besi yang disimpan
dalam jumlah yang lebih sedikit dan bersifat sangat tidak
larut, disebut hemosiderin. Hal ini terjadi bilajumlah total
besi dalam tubuh melebihi jumlah yang dapat ditampung
oleh tempat penyimpanan apoferitin. Hemosiderin mem-
bentuk kelompok besar dalam sel yang dapat dilihat secara
mikroskopis sebagai partikel besar. Sebaliknya, partikel
feritin begitu kecil dan tersebar sehingga biasanya hanya
dapat dilihat dengan menggunakan mikroskop elektron.
Bila jumlah besi dalam plasma sangat rendah, be-
berapa besi yang terdapat di tempat penyimpanan feritin
dilepaskan dengan mudah dan diangkut dalam bentuk
transferin di dalam plasma ke area tubuh yang membu-
tuhkan. Karakteristik unik dari molekul transferin adalah,
bahwa molekul ini berikatan erat dengan reseptor pada
membran sel eritroblas di sumsum tulang. Selanjutnya,
bersama dengan besi yang terikat, transferin masuk ke
dalam eritroblas dengan cara endositosis. Di dalam eritro-
blas, transferin melepaskan besi secara langsung ke mito-
kondria, tempat heme disintesis. Pada orang-orang yang
tidak mempunyai transferin dalam jumlah cukup di dalam
darahnya, kegagalan pengangkutan besi ke eritroblas de-
ngan cara tersebut dapat menyebabkan anemia hipokrom
yang berat-yakni, sel darah merah mengandung lebih
sedikit hemoglobin daripada sel yang normal.
Bila masa hidup sel darah merah telah habis dan sel
telah dihancurkan, maka hemoglobin yang dilepaskan
dari sel akan dicerna oleh sel makrofag-monosit. Di sini,
terjadi pelepasan'b6ii bebas, dan disimpan terutama di
tempat penyimpanan feritin yang akan digunakan sesuai
kebutuhan untuk pembentukan hemoglobin baru.
Besi yong Terbuong dolom Sehori. Setiap hari,
seorang pria mengekskresikan sekitar 0,6 miligram besi,
terutama dalam tinja. Bila terjadi perdarahan, maka jum-
lah besi yang hilang akan lebih banyak lagi. Pada wanita,
hilangnya darah menstruasi mengakibatkan kehilangan
besi jangka panjang rata-rata sekitar 1,3 mglhari.
Absorbsi Besi dari Traktus lntestinal
Besi diabsorbsi dari semua bagian usus halus, sebagian
besar melalui mekanisme berikut. Hati menyekresi apo-
transferin dalam jumlah sedang ke dalam empedu yang
mengalir melalui duktus biliaris ke dalam duodenum. Di
tempat ini, apotransferin berikatan dengan besi bebas dan
juga dengan senyawa besi tertentu seperti hemoglobin
dan mioglobin dari daging, yaitu dua sumber besi terpen-
ting dalam diet. Kombinasi ini disebut transferin. Kombi-
nasi ini selanjutnya tertarik dan berikatan dengan reseptor
pada membran sel epitel usus. Kemudian, dengan carapi-
nositosis, molekul transferin yang membawa besi bersa-
manya, akan diabsorbsi ke dalam sel epitel dan kemudian
dilepaskan ke dalam kapiler darah yang berada di bawah
sel ini dalam bentuk transferin plasma.
Absorbsi besi dari usus berlangsung sangat lambat,
dengan kecepatan maksimum hanya beberapa miligram
per hari. Ini berarti bahwa meskipun dalam makanan ter-
dapat sejumlah besar besi, hanya sebagian kecil saja yang
dapat diabsorbsi.
Pengoluron Jumloh Totol Besi Tubuh dengon
Mengotur Kecepoion Absorbsi. Bila tubuh men-
jadi jenuh dengan besi sehingga seluruh apoferitin di
tempat cadangan besi sudah terikat dengan besi, kecepat-
an absorbsi besi tambahan dari traktus intestinalis akan
sangat menurun. Sebaliknya, bila cadangan besi sangat
berkurang, maka kecepatan absorbsinya akan bertambah,
mungkin sampai lima kali atau lebih dibandingkan ke-
cepatan normal. Jadi, jumlah total besi dalam tubuh diatur
terutama dengan mengubah kecepatan absorbsinya.
Masa Hidup dan Penghancuran
Sel Darah Merah
Ketika sel darah merah dihantarkan dari sumsum tulang
masuk ke dalam sistem sirkulasi, sel tersebut normal-
nya akan bersirkulasi rata-rata selama 120 hari sebelum
dihancurkan. Walaupun sel darah merah yang matur ti-
dak mempunyai inti, mitokondria, atau retikulum endo-
plasma, sel tersebut mempunyai enzim-enzim sitoplasma
yang mampu melakukan metabolisme glukosa dan mem-
bentuk sejumlah kecil adenosin hifosfat. Enzim tersebut
juga mampu (l) mempertahankan kelenturan membran
sel; (2) mempertahankan transpor ion melalui membran;
(3) menjaga besi hemoglobin sel agar tetap dalam bentuk
fero, bukan dalam bentuk feri, dan (4) mencegah oksidasi
protein di dalam sel darah merah. Meskipun demikian,
sistem metabolik dalam sel darah merah yang tua secara
progresif makin kurang aktif, dan sel menjadi semakin
rapuh, diduga karena proses kehidupannya sudah banyak
yang terpakai.
Begitu membran sel darah merah menjadi rapuh, sel
tersebut bisa robek sewaktu melewati tempat-tempat yang
sempit di sirkulasi. Di limpa akan dijumpai banyak sel da-
rah merah yang hancur, karena sel-sel ini terperas sewak-
tu melalui pulpa merah limpa. Ruangan di antara struktur
trabekula pulpa merah, yang harus dilalui oleh sebagian
besar sel, lebarnya hanya 3 mikrometer, dibandingkan
dengan sel darah merah yang berdiameter 8 mikrometer.
Bila limpa diangkat, jumlah sel darah merah abnormal
berumur tua yang beredar dalam darah akan meningkat
secara bermakna.
 BAB 32 SelSe/ Darah Merah, Anemia, dan Polisitemia
Pen guroion H emo globin. Hemoglobin yang dilepas-
kan dari sel sewaktu sel darah merah pecah, akan segera
difagosit oleh sel-sel makrofag di banyak bagian tubuh,
namun terutama oleh sel-sel Kupffer hati, makrofag Iimpa
dan makrofag sumsum tulang. Selama beberapa jam atau
beberapa hari sesudahnya, makrofag akan melepaskan
besi yang didapat dari hemoglobin dan menghantarkan-
nya kembali ke dalam darah dan diangkut oleh transferin
ke sumsum tulang untuk membentuk sel darah merah
baru, atau ke hati dan jaringan lainnya untuk disimpan
dalam bentuk feritin. Bagian porfirin dari molekul hemo-
globin diubah oleh makrofag melalui serangkaian tahap
menjadi pigmen empedu bilirubin, yang dilepaskan ke
dalam darah dan kemudian dikeluarkan dari tubuh oleh
sekesi melalui hati ke dalam cairan empedu; hal ini akan
dibicarakan sehubungan dengan fungsi hati di Bab 70.
Anemia
Anemia berarti kurangnya hemoglobin di dalam darah,
yang dapat disebabkan oleh jumlah sel darah merah yang
terlalu sedikit atau jumlah hemoglobin dalam sel yang ter-
lalu sedikit. Beberapa tipe anemia dan penyebab fisiolo-
gisnya adalah sebagai berikut:
Anemio Akibot Kehilongon Dqroh. Setelah meng-
alami perdarahan yang cepat, tubuh akan mengganti cair-
an plasma dalam waktu I sampai 3 hari, namun hal ini
akan menyebabkan konsentrasi sel darah merah menjadi
rendah. Bila tidak terjadi perdarahan berikutnya, kon-
sentrasi sel darah merah biasanya kembali normal dalam
waktu3sampai6minggu.
Pada kehilangan darah yang kronik, pasien seringkali
tidak dapat mengabsorbsi cukup besi dari usus untuk
membentuk hemoglobin secepat darah yang hilang. Ke-
mudian, terbentuk sel darah merah yang berukuran jauh
lebih kecil ketimbang ukuran yang normal dan mengan-
dung sedikit sekali hemoglobin di dalamnya, sehingga
menimbulkan keadaan anemia hipokromik mikrositik,
seperti yang terlihat pada Gambar 32-3.
An emio Aplosti k. Ap I as i a s um s um tul ang ber arti tidak
berfungsinya sumsum tulang. Contohnya, seseorang yang
terpapar oleh radiasi-sinar gamma akibat ledakan bom
atom dapat tetap menderita kerusakan sumsum tulang
yang menyeluruh, dan dalam beberapa minggu diikuti
anemia yang mematikan. Demikian juga, terapi yang
menggunakan sinar-x secara berlebtlhan, zat kimia ter-
tentu pada industri, dan bahkan obat-obatan pada pasien
yang sensitif dapat menimbulkan efek yang sama.
Anemio Megolobloslik. Dari pembicaraan terdahulu
mengenai vitamin B,r, asam folat, dan faktor intrinsik
yang berasal dari mukosa lambung, kita dapat menger-
ti dengan mudah bahwa hilangnya salah satu faktor ini
dapat memperlambat produksi eritroblas dalam sumsum
tulang. Akibatnya, sel darah merah tumbuh terlalu besar
dengan bentuk yang aneh, dan disebut megaloblas. Jadi,
447
atrofi mukosa lambung, seperti yang terjadi pada ane-
mia pernisiosa, atau hilangnya lambung setelah operasi
gastrektomi total, dapat menyebabkan terjadinya anemia
megaloblastik. Selain itu, pasien sariawan usus (lntes-
tinal sprue), yang ditandai dengan sedikitnya absorpsi
asam folat, B,r, dan senyawa vitamin B lainnya, sering
kali mengalami anemia megaloblastik. Pada keadaan ini,
karena eritroblas tidak dapat berproliferasi cukup cepat
untuk membentuk sel darah merah dalam jumlah normal,
sel-sel yang terbentuk menjadi terlalu besar, berbentuk
aneh, dan membramya rapuh. Sel-sel ini mudah pecah,
sehingga orang tersebut sangat membutuhkan sel darah
merah dalam jumlah yang memadai.
Anemio Hemolitik. Berbagai kelainan sel darah merah,
kebanyakan didapat secara keturunan. Sel-sel tersebut
bersifat rapuh, sehingga mudah pecah sewaktu melewati
kapiler, terutama sewaktu melalui limpa. Walaupun sel
darah merah yang terbentuk jumlahnya dapat mencapai
normal, atau bahkan lebih besar dari normal pada penyakit-
penyakit hemolitik, masa hidup sel darah merah ini sangat
singkat sehingga sel ini dihancurkan lebih cepat dibanding
pembentukannya dan mengakibatkan anemia yang parah.
Beberapa tipe anemia ini adalah sebagai berikut.
Pada sferositosis herediter, sel darah merah berukuran
sangat kecil dan berbentuk sferis, dan tidak berbentuk
lempeng bikonkaf. Sel-sel ini tidak dapat bertahan terha-
dap penekanan karena tidak mempunyai struktur mem-
bran sel lempeng bikonkaf seperti kantung yang lentur.
Sewaktu melewati pulpa limpa dan pembuluh darah sem-
pit lainnya, sel-sel ini mudah dipecahkan walaupun hanya
dengan sedikit tekanan.
Pada anemia sel sabit, yang ditemukan pada 0,3
sampai 1,0 persen orang-orang hitam di Afrika Barat dan
Amerika, sel darah merah mengandung tipe hemoglobin
abnormal yang disebut hemoglobin S, yang memiliki
kelainan rantai beta pada molekul hemoglobin, seperti
yang telah dijelaskan sebelumnya. Bila hemoglobin
ini terpapar dengan oksigen kadar rendah, ia akan
mengendap menjadi kristal-kristal panjang di dalam sel
darah merah. Kristal-kristal ini akan memperpanjang sel
dan lebih memberi gambaran seperti bulan sabit, dan
bukan menyerupai lempeng bikonkaf. Hemoglobin yang
mengendap juga merusak membran sel, sehingga sel men-
jadi sangat rapuh, dan menyebabkan anemia yang parah.
Pasien ini sering masuk dalam suatu lingkaran setan yang
disebut sebagai "krisis" penyakit sel sabit, yaitu tekanan
oksigen yang rendah dalam jaringan akan menghasilkan
bentuk sabit, yang menyebabkan pecahnya sel darah
merah. Hal ini kemudian menimbulkan penurunan
tekanan oksigen lebih lanjut dan bentuk sel yang makin
menyerupai sabit serta hancurnya sel darah merah. Begitu
proses ini dimulai, keadaan tersebut akan berkembang
dengan cepat, yang berakhir dengan penguranganjumlah
sel darah merah yang drastis dalam waktu beberapa jam
dan seringkali berakhir dengan kematian.
Pada eritroblastosis fetalis, sel-sel darah merah de-
ngan Rh-positif pada janin diserang oleh antibodi dari
448 UNIT VI Se/-Se/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
darah ibu dengan Rh-negatif. Antibodi ini menyebabkan
sel dengan Rh-positifmenjadi rapuh, yang dengan cepat
menimbulkan pecahnya sel dan menyebabkan anak dila-
hirkan dengan anemia yang berat. Hal ini dibicarakan di
Bab 35 sehubungan dengan faktor Rh dalam darah. Pem-
bentukan sel darah merah baru yang sangat cepat untuk
menggantikan sel-sel darah yang rusak pada eritroblas-
tosis fetalis, menyebabkan dilepaskannya sel blas dalam
jumlah yang besar dari sumsum tulang ke dalam darah.
Pengaruh Anemia Terhadap
Fungsi Sistem Sirkulasi
Viskositas darah, yang sudah dibicarakan di Bab 14, ham-
pir seluruhnya bergantung pada konsentrasi sel darah me-
rah. Pada anemia berat, viskositas darah dapat turun hing-
ga 1,5 kali viskositas air, padahal normalnya kira-kira 3
kali viskositas air. Keadaan ini akan mengurangi tahanan
terhadap aliran darah dalam pembuluh darah perifer, se-
hingga jumlah darah yang mengalir melalui jaringan dan
kemudian kembali ke jantung jauh melebihi normal. Hal
tersebut akan sangat meningkatkan curahjantung. Selain
itu, hipoksia yang terjadi akibat penurunan transpor ok-
sigen oleh darah akan menyebabkan pembuluh darah ja-
ringan perifer berdilatasi, yang selanjutnya meningkatkan
jumlah darah yang kembali ke jantung dan meningkatkan
curah janfung sampai nilai yang lebih tinggi, kadang-
kadang tiga sampai empat kali nilai normal. Jadi, salah
satu efek utama dari anemia adalah peningkatan curah
jantung dan peningkatan beban kerja pemompaan jan-
lung.
Peningkatan curah jantung pada anemia secara par-
sial mengimbangi efek-efek pengurangan hantaran oksi-
gen akibat anemia, karena walaupun tiap unit sejumlah
darah hanya mengangkut sejumlah kecil oksigen, namun
kecepatan aliran darah dapat cukup meningkat, sehingga
jumlah oksigen yang dialirkan ke jaringan sebenamya
hampir mendekati normal. Namun, bila pasien anemia
mulai berolah raga, jantung tidak mampu memompa jum-
lah darah lebih banyak daripada jumlah yang dipompa
sebelumnya. Akibatnya, selama berolah raga, saat terjadi
peningkatan kebutuhan jaringan akan oksigen, dapat tim-
bul hipoksia jaringan yang serius dan timbul gagal jan-
tung akut.
Polisitemia
Polisitemio Sekunder. Kapan pun jaringan mengalami
hipoksia akibat terlalu sedikitnya oksigen di dalam udara
yang dihirup, misalnya di tempat yang tinggi, atau aki-
bat gagalnya pengiriman oksigen ke jaringan, seperti
pada gagaljantung, maka organ-organ pembentuk darah
secara otomatis akan memproduksi sejumlah besar sel
darah merah tambahan. Keadaan ini disebut polisitemia
sekunder, dan jumlah sel darah merah umumnya akan
naik hingga 6 sampai 7 jutal mm3, atau sekitar 30 persen
di atas nilai nornTal.
Jenis polisitemia sekunder yang umum, disebutpollsi
temiafisiologrs, terjadi pada penduduk yang hidup di ke-
tinggian 14.000 sampai 17.000 kaki, dengan kadar oksigen
atmbsfer yang sangat rendah. Jumlah sel darah umumnya
6 sampai 7 juta/mm3; hal tersebut cukup memungkinkan
orang-orang ini untuk dapat melakukan kerja berat yang
terus menerus bahkan pada atmosfer yang tipis.
Polisitemio Vero (Erilremio). Selain polisitemia fisio-
logis, ada suatu keadaan lain yang patologis dan disebut
polisitemia vera, dengan jumlah sel darah merah yang
dapat mencapai 7 sampai 8 juta/mm3 dan hematokrit yang
dapat mencapai 60 sampai 70 persen melebihi nilai nor-
malnya sebesar 40 sampai 45 persen. Polisitemia vera
disebabkan oleh penyimpangan gen yang terjadi di sel
hemositoblastik yang memproduksi sel-sel darah. Sel-sel
blas tidak berhenti menghasilkan sel darah merah walau-
pun telah terdapat sejumlah besar sel. Hal ini menyebab-
kan produksi sel darah merah menjadi berlebihan, seperti
halnya yang terjadi pada tumor payudara yang menye-
babkan terbentuknya sel payudara yang spesifik secara
berlebihan. Hal ini biasanya menyebabkan produksi sel
darah putih dan trombosit menjadi berlebihan pula.
Pada polisitemia vera, bukan hanya hematokrit saja
yang meningkat melainkan volume total darah juga me-
ningkat, kadang-kadang sampai dua kali normal. Akibat
nya, seluruh sistem pembuluh darah menjadi membeng-
kak. Selain itu, banyak kapiler darah menjadi tersumbat
oleh darah yang kental; viskositas darah pada polisitemia
vera kadang-kadang meningkat dari 3 kali viskositas air
menjadi l0 kali viskositas air.
Pengaruh Polisitemia Terhadap
Fungsi Sistem Sirkulasi
Karena viskositas darah sangat meningkat pada polisite-
mia, aliran darah yang melalui pembuluh darah perifer
sefingkali menjadi sangat lambat. Sesuai dengan faktor-
faktor yang mengatur pengembalian darah ke jantung,
seperti yang dibicarakan di Bab 20, kenaikan viskositas
menurunkan kecepatan aliran balik vena ke jantung. Se-
baliknya, pada polisitemia, volume darah sangat mening-
kat, yang cenderung menambah aliran balik vena. Jadi,
sesungguhnya, curah jantung pada polisitemia tidak jauh
dari nilai normal, sebab kedua faktor tersebut kurang le-
bih akan saling menetralkan.
Pada sebagian besar pasien polisitemia, tekanan ar-
terinyajuga normal, walaupun sekitar sepertiga dari pasien
polisitemia tersebut mengalami peningkatan tekanan ar-
teri. Ini berarti bahwa mekanisme pengaturan tekanan
darah biasanya dapat mengimbangi kecenderungan ke-
naikan viskositas darah untuk menaikkan tahanan perifer
yang dengan demikian, akan meningkatkan tekanan ar-
teri. Akan tetapi, di atas batas nilai tertentu, pengaturan ini
dapaL gagal dan timbul hipertensi.
. Warna kulit bergantung pada besamya jumlah darah
di pleksus vena subpapilaris kulit. Pada polisitemia vera,
jumlah darah dalam pleksus ini sangat meningkat. Se-
 BAB 32 Sel-Sel Darah Merah, Anemia, dan Polisitemia
lanjutnya, karena aliran darah yang melalui kapiler kulit
berjalan sangat lambat sebelum memasuki pleksus vena,
maka sejumlah hemoglobin yang melebihi normal akan
mengalami deoksigenasi. Warna biru dari semua hemo-
globin yang mengalami deoksigenasi ini akan menutupi
warna merah dari hemoglobin yang mengalami oksige-
nasi. Jadi, pasien dengan polisitemia vera biasanya me-
miliki wajah berwarna normal kemerahan dengan kulit
berwarna kebiru-biruan (sianotik).
Kepustakaan
Alayash AI: Oxygen therapeutics: can we tame haemoglobin?
Nat Rev Drug Discov 3:152, 2404.
Brissot P, Troadec MB, Loreal O: The clinical relevance of new
insights in iron transport and metabolism. Curc Hematol
Rep 3:107, 2004.
Claster S, Vichinsl<y EP: Managing sickle cell disease. BMJ
327:1151,2003.
Fandrey J: Orygen-dependent and tissue-specifc regulation of
erythropoietin gene expression. Am J Physiol Regul Integr
Comp Physiol 286:R977, 2004.
449
Hallberg L: Perspectives on nutritional iron defciency. Annu
Rev Nutr 2l:1,2001.
Hentze MLI/, Muckenthaler MU, Andrews NC: Balancing acts:
molecular control of mammalian iron metabolism. Cell
117:285,2004.
Lappin,T: The cellular biolog,t of erythropoietin receptors. On-
cologist 8(Suppl 1):15, 2003.
Maxwell P: HIF-l: an oxygen response system with special rel-
evance to the kidney. J Am Soc Nephrol 14:2712, 2003.
Persons DA: Update on gene therapy for hemoglobin disorders.
Curr Opin Mol Ther 5:508, 2003.
Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis----a new look at an
old disease. N Engl J Med 350:2383, 2004.
Shah S, Vega R: Hereditary spherocytosis. Pediatr Rev 25:168,
2004.
Tbfferi A: A contemporary approach to the diagnosis and man-
agement of polycythemia vera. Curr Hematol Rep 2:2j7,
2003
Trigg ME: Hematopoietic stem cells. Pediatrics 113(4 Sup-
pl):1051,2004.
BAB 33
Pertahanan Tubuh
Terhadap Infeksi:
I. Leukosit, Granulosit,
S istem Monosit-Svlakrofag,
dan Inflarnasi

Tubuh kita sepanjang waktu terpapar dengan bakteri,

virus, jamur, dan parasit. semuanya teriadi secara nor-
mal dan clalam berbagai tingkatan pada kulit, muhrt,
jalan napas, sainran cerna, membran yang melapisi
mata, clan t'ahkan saluran kemih. Banyak dari agen
infeksius ini mampu menyebabkan kelainan fungsi fi-
siologis yang serius atau bahkan kematian bila agen
infeksius tersebut nragnk ke jaringan yang lebih dalam. Selain itu, secara irrter,riten
kita terpapar dcngan bakteri dru vinrs yailg sangat inleksius di sarnping bentuk-ben-
tuk yang lnclnang dijurnpai dalrnr kcadaan rrorrnal. darr brktcri atau virus ini dapat
rnenyebabkan penyakit a.kul yairg me rnatikarr. misulnya pncurnonia. inleksi strepto-
kokus. cian dcnranr tilord.
Tubulr kita mernpuny,ri suahi sislem khusus untuk nrclawan bcrmacarn-macaln
agen yang inleksiLrs dan toksik. Sis{em ini terdiri atas leukosit darah (sel darah pu-
tih) dan sel-sel jaringan yairg bera'al deri leukosit Scl-sel ini bekerja berslma-sama
rnelalui dua clra untuk mencegah penyakit: tl)dengan benar-bcnar merusak bakteri
atau virrs yang menginr,'asi melaltri proscs /irgositosis dan (2) dengan membentuk an-
tibodi &anlimfosit yang tersensitisasi, salalr saiu aiau keduanya dapat menghancurkan
atau rncmbuai agcn'mcnjatli ticlal< aktiL Batr ini berlrrrburigun dengan metode yang
pefiam4 dan Bab 34 berhubungan dengan metode yatrg kedua.

Leukosit {$el Darah PutEh}

Leukosit. disebut juga sel cltrrah trturih. mentpakan tltit sistem pertahanan rubuh yang
mohil. L.eukosit scbagian dibentuk di sumsurr nilang (grantrlo.sit d,an tnonosit ser-
ta sedikit lim.ft.tsitl dan scbagiau lagi di jaringan linrle tliml'osit dan.sel-se1 pla.sma).
Seteiah dibentuk. scl-sel ini diangkut dalnnr darah menuiu ke bcrbagai bagian tubuh
yang mernbutuhkann; a.
Manfaar sel darah putih yang sesungguhnya ralalr sebagian besar diangkut secara
khusus ke daerah yang terinfeksi dan mengalami peradangan serius, dengan demikian

450
 BAB 33 Pertahanan Tubuh Terhadap lnfeksi: l. Leukosit, Granulosit, Slstem Monosit-Makrofag 451

Pembentukan Mielosit Pembentukan Limfosit

ffiffi
vi
I

I
I
I
I
i.w. \:
Y
IJ
"w".
I
W I ^ffi
I
ffi,
GAMBAR 33-1
an sel darah putih.
.
Pembentuk-
Berbagai
Y'14 w macam sel dari deretan mielosit

:. ,z:1&
W)F \ w^ adalah 1, mieloblas; 2, promie-
w3 Iosit; 3, megakariosit; 4, mielosit
netrofil; 5, metamielosit netrofil
I muda; 6, metamielosit netrofil
*pita"; 7, netrofil polimorfonuk-
,Y.,,,
..,.^:ta,. leat; B, mielosit eosinofil; 9, me-
tamielosit eosinofil; 1 0, eosinofil
polimorfonuklear; 11, mielosit
I
basofil; 12, basofil polimorfo-
Y nuklear; 13-16, tahapiahap
16
,*^
txdtL.
pembentukan monosit. Lihat Si-
sipan Gambar Berwarna.
@6 .t;s;i:ii1:;
li,a

menyediakan pertahanan yang cepat dan kuat terhadap 7000 sel darah putih per mikroliter darah (dibandingkan
agen-agen infeksius. Seperti yang kita lihat nanti, granu- dengan sel darah merah yang berjumlah 5 juta). Persenta-
'losit dan monosit mempunyai kemampuan khusus untuk se normal berbagai jenis sel darah putih dari jumlah total
"mencari dan merusak" setiap benda asing yang menye- sel darah putih kira-kira sebagai berikut:
rang.
Netrofil polimorfonuklear
Eosinof il polimodonuklear t-, 2,0
=:.62,0e7'p,l
Sifat-Sifat Umum Leukosit Basofil polimorfonuklear
,',,,=.
r,,.l.
.,,{r1
Monosit '0,+,,7
Jenis-jenis Sel Doroh Putih. Ada enam macam sel
Limfosit
S '.,,5.3i t
darah putih yang biasa ditemukan dalam darah. Keenam ,.-'.=,30;0%ll[.
:::::r::::::::=i ir:$'irrrjilrr:

sel tersebut adalah netrofil polimorfonuklea4 eosinofil po-

I i m orfo nu kl e ar, b as ofi I p o I im orfonukl e ar, m o n o s i t, I i mfo -
sll, dan, kadang-kadang, sel plasma. Selain itu, terdapat
sejumlah besar trombosit, yang merupakan pecahan dari
seljenis lain yang serupa dengan sel darah putih yang di-
jumpai dalam sumsum tulang, yaitu megakariosit.Ketiga
tipe pertama sel-sel ini, yaitu sel-sel polimorfonuklear,
seluruhnya mempuryai gambaran granular, sepefii yang
terlihat pada sel nomor 7, 10, dan 12,pada Gambar 33-1,
karena alasan itu sel-sel tersebut disebut granulosit, atau,
dalam terminologi klinis disebut "poli", karena intinya
yang multipel.
Granulosit dan monosit melindungi tubuh terhadap
organisme penyerang terutama dengan cara memakan-
nya-yaitu, melalui fagosltosrs. Fungsi limfosit dan sel-
sel plasma terutama berhubungan dengan sistem imun;
hal ini dibicarakan di Bab 34. Akhirnya, fungsi trombosit
terutama mengaktifkan mekanisme pembekuan darah,
yang dibicarakan di Bab 36.
Konsenirosi Berbogoi Mocom Sel Dqroh Putih
dolom Dorqh. Manusia dewasa mempunyai sekitar
Trombosit, yang hanya merupakan fragmen-flagmen sel,
dalam keadaan normal jumlahnya kira-kira 300.000 per
mikroliter darah.
Pembentukan Leukosit
Diferensiasi dini sel stem hemopoietik pluripoten menja-
di berbagai tipe sel stem cctmmited diperlihatkan dalam
Gambar 32-2 di bab sebelumnya. Sel-sel commiteri ini
selain membentuk sel darah merah, juga membentuk dua
silsilah utama sel darah putih" silsilah mielositik dan lim-
fositik. Pada bagian kiri Gambar 33-1 tampak silsilah
mielositikyang dimulai dengan mieloblas; dan pada bagi-
an kanan tampak silsilah limfositik yang dimulai dengan
limfoblas.
Granulosit dan monosit hanya dibentuk di dalam sum-
sum tulang. Limfosit dan sel plasma terutama diproduk-
si di berbagai jaringan limfogen--khususnya di kelenjar
limfe, limpa, timus, tonsil, dan berbagai kantong jaringan
limfoid di mana saja dalam tubuh, seperli sumsum tulang
dan plak Peyer di bawah epitel dinding usus.
452 UNIT Vl SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
GAMBAR 33-2. Pergerakan netrofil dengan cara diapedesis me-
lalui poi-pori kapiler dan dengan cara kemotaksis menuju daerah
jaringan yang rusak.
Sel darah putih yang dibentuk dalam sumsum tulang,
disimpan dalam sumsum sampai diperlukan di sistem
sirkulasi. Kemudian, bila kebufuhan sel darah putih ini
muncul, berbagai macam faktor akan menyebabkan leu-
kosit tersebut dilepaskan (faktor-faktor ini akan dibahas
kemudian). Biasanya, leukosit yang bersirkulasi dalam
seluruh darah kira-kira tiga kali lipat jumlah yang disim-
pan dalam sumsum. Jumlah ini sesuai dengan persediaan
leukosit selama 6 hari.
Limfosit sebagian besar disimpan di berbagai area
jaringan limfoid, kecuali sejumlah kecil limfosit yang di-
angkut dalam darah untuk sementara waktu.
Seperti yang terlihat pada Gambar 33-1, megakariosit
(sel #3) juga dibentuk dalam sumsum tulang. Megakario-
sit ini lalu membentuk fragmen-fragmen dalam sumsum
tulang, menjadi fragmen kecil yang dikenal sebagai pla-
telet (atau trombosit) yang selanjutnya masuk ke dalam
darah.
Masa Hidup Sel Darah Putih
Masa hidup granulosit sesudah dilepaskan dari sumsum
tulang normalnya.h{ampai 8 jam dalam sirkulasi da-
rah, dan 4 sampai 5 hari berikutnya dalam jaringan yang
membufuhkan. Pada keadaan infeksi jaringan yang berat,
masa hidup keseluruhan sering kali berkurang sampai
hanya beberapa jam, karena granulosit bekerja lebih cepat
pada daerah yang terinfeksi, melakukan fungsinya, dan
kemudian masuk dalam proses ketika sel-sel itu sendiri
dimusnahkan.
Monosit juga mempunyai masa edar yang singkat,
yaitu 10 sampai 20 iam dalam darah, sebelum mengem-
bara melalui membran kapiler ke dalam jaringan. Begitu
masuk ke dalam jaringan, sel-sel ini membengkak sampai
ukurannya besar sekali dan menjadi makrofag jaringan,
dalam bentuk ini, sel-sel tersebut dapat hidup berbulan-
bulan kecuali bila sel-sel itu dimusnahkan saat melakukan
fungsi fagositik. Makofag jaringan ini merupakan dasar
sistem makrofagjaringan, seperti yang akan dibahas lebih
rinci kemudian, yang merupakan pertahanan lanjutan un-
tuk melawan infeksi.
Limfosit memasuki sistem sirkulasi secara kontinu,
bersama dengan aliran limfe dari nodus limfe dan jaring-
an limfoid lainnya. Setelah beberapa jam, limfosit keluar
dari darah dan kembali ke jaringan dengan cara diapede-
sis. Dan selanjutnya memasuki limfe dan kembaii ke da-
rah lagi, demikian seterusnya; sehingga, terjadi sirkulasi
limfosit yang terus menerus di seluruh tubuh. Limfosit
memiliki masa hidup berminggu-minggu atau berbulan-
bulan, ; masa hidup ini bergantung pada kebutuhan tubuh
akan sel-sel tersebut.
Trombosit dalam darah akan diganti kira-kira setiap
10 hari; dengan kata lain, setiap hari terbentuk kira-kira
30.000 trombosit per mikroliter darah.
Sifat Pertahanan Netrofil
dan Makrofag Terhadap lnfeksi
Ternyata, netrofil dan makrofag jaringan yang terutama
menyerang dan menghancurkan bakteri, virus, dan agen-
agen merugikan lain yang menyerbu masuk ke dalam
tubuh. Netrofil adalah sel matang yang dapat menyerang
dan menghancurkan bakteri, bahkan di dalam darah sirku-
lasi. Sebaliknya, makrofag jaringan memulai hidup seba-
gai monosit darah, yang merupakan sel imatur walaupun
tetap berada di dalam darah dan memiliki sedikit kemam-
puan untuk melawan agen-agen infeksius pada saat itu.
Namun, begitu makrofag masuk ke dalam jaringan, sel-
sel ini mulai membengkak-kadang-kadang diameternya
membesar hingga lima kali lipat-sampai sebesar 60
hingga 80 rnikrometer, suatu ukuran yang hampir dapat
dilihat dengan mata telanjang. Sel-sel ini sekarang dise-
but makrofag, dan mempunyai kemampuan hebat untuk
memberantas agen-agen penyakit di dalam jaringan.
Sel Doroh Putih Memosuki Ruong Joringon de-
ngon Coro Diopedesis. Netrofil dan monosit dapat
terperas melalui pori-pori kapiler darah dengan cara
diapedesis. Jadi, walaupun sebuah pori ukurannya jauh
lebih kecil daripada sel, pada suatu ketika sebagian ke-
cil sel tersebut meluncur melewati pori-pori; bagian yang
meluncur tersebut untuk sesaat terkonstriksi sesuai dengan
ukuran pori, seperti yang terlihat pada Gambar 33-2.
Melewqli Ruong Joring-
Sel Doroh Pulih Bergerqk
qn dengon Gerokon Ameboid. Netrofil dan makro-
fag dapat bergerak melalui jaringan dengan gerakan ame-
boid seperti yang dijelaskan di Bab 2. Beberapa sel dapat
bergerak dengan kecepatan 40 pLlmenit, sepanjang ukuran
tubuhnya sendiri setiap menit.
Sel Doroh Putih Tertorik ke Doeroh Joringon yong
Merodong dengon Coro Kemoloksis. Banyak je-
nis zat kimia dalam jaringan dapat menyebabkan netrofil
dan makrofag bergerak menuju sumber zat kimia. Feno-
 BAB 33 Pertahanan Tubuh Terhadap lnfeksi: l. Leukosit, Granulosit, Sr,sfem Monosit-Makrofag
mena ini, seperti yang tampak pada Gambar 33-2, dikenal
sebagai kemotaksis. Bila suatu jaringan mengalami pe-
radangan, sedikitnya terbenfuk selusin produk yang dapat
menyebabkan kemotaksis ke arah area yang mengalami
peradangan. Zat-zat ini adalah (1) beberapa toksin bakteri
atau virus, (2) produk degeneratif dari jaringan yang me-
radang itu sendiri, (3) beberapa produk reaksi "kompleks
komplemen" (dibicarakan di Bab 34) yang diaktifkan di
jaringan yang meradang, dan (4) beberapa produk reaksi
yang disebabkan oleh pembekuan piasma di area yang me-
radang, danjuga zat-zat lainnya.
Seperti yang terlihat pada Gambar 33-2, proses ke-
motaksis bergantung pada perbedaan konsentrasi zat-zat
kemotaktik. Pada daerah dekat sumber, konsentrasi zat-
zat ini paling tinggi, dan menyebabkan gerakan sel darah
putih yang terarah. Kemotaksis efektif sampai jarak 100
mikrometer dari jaringan yang meradang. Karena hampir
tidak ada area jaringan yang jauhnya lebih dari 50 mikro-
meter dari kapiler, maka sinyal kemotaktik dapat dengan
mudah memindahkan sekelompok sel darah putih dari ka-
piler ke daerah yang meradang.
Fagositosis
Fungsi netrofil dan makrofag yang terpenting adalah fa-
gositosis, yang berarti pencernaan seluler terhadap agen
yang mengganggu. Sel fagosit harus memilih bahan-ba-
han yang akan difagositosis; kalau tidak demikian, sel
normal dan struktur tubuh akan dicerna pula. Terjadinya
fagositosis terutama bergantung pada tiga prosedur selek-
tif berikut.
Pertama, sebagian besar struktur alami dalam jaringan
memiliki permukaan halus, yang dapat menahan fagosito-
sis. Tetapijika permukaannya kasar, rnaka kecenderungan
fagositosis akan meningkat.
Kedua, sebagian besar bahan alami tubuh mempunyai
selubung protein pelindung yang menolak fagositosis. Se-
baliknya, sebagian besar jaringan mati dan partikel asing
tidak mempunyai selubung pelindung, sehingga jaringan
atau partikel tersebut menjadi subjek untuk difagositosis.
Ketiga, sistem imun tubuh (dijelaskan dengan rinci
di Bab 34) membentuk antibodi untuk melawan agen in-
feksius seperti bakteri. __Antibodi kemudian melekat pada
membran bakteri dafl dengan demikian membuat bakte-
ri menjadi rentan khususnya terhadap fagositosis. Untuk
melakukan hal ini, molekul antibodi juga.bergabung de-
ngan produk C3 dari kaskade komplemen, yang merupa-
kan bagian tambahan sistem imun yang akan dibicarakan
di Bab 34. Molekul C3 kemudian melekatkan diri pada
reseptor di atas membran sel fagosit, dengan demikian
memicu fagositosis. Proses seleksi dan fagositosis ini di-
sebut opsonisasi.
Fogositosis oleh Netrofil. Netrofi I sewaktu memasuki
jaringan sudah merupakan sel-sel matur yang dapat sege-
ra memulai fagositosis. Sewaktu mendekati suatu partikel
untuk difagositosis, mula-mula netrofil melekatkan diri
pada partikel kemudian menonjolkan pseudopodia ke se-
453
mua jurusan di sekeliling partikel. Pseudopodia beftemu
satu sama lain pada sisi yang berlawanan dan bergabung.
Hal ini menciptakan ruangan teftutup yang berisi partikel
yang sudah difagositosis. Kemudian ruangan ini berinva-
ginasi ke dalam rongga sitoplasma dan melepaskan diri
dari membran sel bagian luar untuk membentuk gelem-
bung fagositik yang mengapung dengan bebas (uga di-
sebutfagosom) di dalam sitoplasma. Sebuah sel netrofil
biasanya dapat memfagositosis 3 sampai 20 bakteri sebe-
lum sel netrofil itu sendiri menjadi inaktif dan mati.
Fogositosis oleh Mokrofog. Makrofag merupakan
produk tahap akhir monosit yang memasuki jaringan dari
dalam darah. Bila makrofag diaktifkan oleh sistem imun
seperti yang dijelaskan di Bab 34, makrofag merupakan
sel fagosit yang jauh lebih kuat daripada netrofil, sering
kali mampu memfagositosis sampai 100 bakteri. Makro-
fag juga mempunyai kemampuan untuk menelan partikel
yangjauh lebih besar, bahkan sel darah merah utuh, atau,
kadang-kadang, parasit malaria, sedangkan netrofil tidak
mampu memfagositosis partikel yang jauh lebih besar
dari bakteri. Makrofag setelah memakan partikel, juga
dapat mengeluarkan produk residu dan sering kali dapat
bertahan hidup serta berfungsi sampai berbulan-bulan ke-
mudian.
Setelqh Difogositosis, Sebogion Besor portikel
Dicerno oleh Enzim lntroseluler. Segera setelah
partikel asing difagositosis, lisosom dan granula sito-
plasmik lainnya segera datang untuk bersentuhan dengan
gelembung fagositik, dan membrannya bergabung dengan
membran pada gelembung, selanjutnya mengeluarkan ba-
nyak enzim pencernaan dan bahan bakterisidal ke dalam
gelembung. Jadi, gelembung fagositik sekarang menjadi
gelembung pencerna, dan segera dimulailah proses pen-
cernaan partikel yang sudah difagositosis.
Netrofil dan makrofag, keduanya mempunyai sejum-
lah besar lisosom yang berisi enzim proteotitik yangkhu-
sus dipakai untuk mencerna bakteri dan bahan protein
asing lainnya. Lisosom yang ada pada makrofag (tetapi
tidak pada netrofil) juga mengandung banyak lipase, yang
mencerna membran lipid tebal yang dimiliki oleh bebera-
pa bakteri tertentu seperti basil tuberkulosis.
Netrofildon Mqkrofog Dopol Membunuh Bqkte-
ri. Selain mencerna bakteri yang dicema dalam fagosom,
netrofil dan makrofag juga mengandung bahan bakteri-
sidal yangmembunuh sebagian besar bakteri, bahkan bila
enzim lisosomal gagal mencerna bakteri tersebut. Hal ini
menjadi demikian penting sebab beberapa bakteri mem-
punyai selubung pelindung atau faktor lain yang mence-
gah penghancurannya oleh enzim pencernaan. Banyak
efek pembunuhan merupakan hasil dari beberapa bahan
pengoksidasi kuat yang dibentuk oleh enzirn dalam mem-
bran fagosom, atau oleh organel khusus yang disebutpe-
r o lts is om. Bahan pen goks idasi ini ial ah sej um lah besar srz-
peroltsida (Or), hidrogen peroksida (HrO2), dan ion-ion
hidrolcsil (-OH-), semuanya bersifat mematikan bagi se-
bagian besar bakteri, bahkan bila bahan pengoksidasi itu
454 UNIT Vl Se/-Se/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
jumlahnya sedikit. Selain itu, salah satu enzim lisosom,
yaitu mieloperoksidase, mengatalisis reaksi antara HrO,
dan ion klorida untuk membentuk hipoklorit, yang secara
luas bersifat bakterisid.
Namun, beberapa bakteri, khususnya basil tuberkulo-
sis, mempunyai selubung yang bersifat resisten terha-
dap pencemaan oleh lisosom dan juga menyekresikan
zat-zat yang memiliki ketahanan parsial terhadap efek
pembunuhan dari netrofil dan makrofag. Bakteri seperti
ini berperan pada banyak penyakit kronik, dan salah satu
contohnya adalah tuberkulosis.
Sistem Monosit-Sel Makrofag
(Sistem Retikuloendotelial)
Pada paragraf terdahulu, kita telah menggambarkan ma-
krofag terutama sebagai sel mobil yang mampu mengem-
bara ke seluruh jaringan. Namun, setelah memasuki ja-
ringan dan menjadi makrofag, sebagian besar monosit
lainnya melekat pada jaringan dan tetap melekat selama
berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun sampai mo-
nosit tersebut dipanggil untuk melakukan fungsi perta-
hanan lokal spesifik. Makrofag jaringan mempunyai
kemampuan serupa dengan makrofag yang mobil untuk
memfagositosis sejumlah besar bakteri, virus, jaringan
nekrotik, atau partikel asing lainnya dalam jaringan. Dan
bila dirangsang dengan tepat, makrofag jaringan dapat
melepaskan diri dari tempat pelekatannya dan sekali lagi
menjadi makofag mobil yang akan bereaksi terhadap
kemotaksis dan semua rangsangan yang berhubungan
dengan proses peradangan. Jadi, tubuh memiliki "sistem
monosit-makrofag" yang tersebar luas hampir di seluruh
area jaringan.
Gabungan keseluruhan monosit, makrofag mobil, ma-
krofag yang terfiksasi pada jaringan, beberapa sel endo-
tel khusus dalam sumsum tulang, limpa, dan nodus limfe
disebut sistem retikuloendotelial. Namun, seluruh atau
hampir seluruh sel-sel ini berasal dari sel stem monositik;
oleh karena itu, sistem retikuloendotelial hampir sinonim
dengan sistem monosit-makrofag. Karena istllah sistem
retikuloendotelial jauh lebih dikenal di literatur kedok-
teran daripada istilah sistem monosit-makrofag, istilah ini
harus diingat sebagai sistem fagositik umum yang terle-
tak di semua jarifigan, khususnya di area jaringan tempat
sejumlah besar partikel, toksin, dan substansi yang tidak
diinginkan lainnya harus dihancurkan.
Mokrofog Joringon di Kulit don Joringon Subku-
lon (Histiosit). Walaupun biasanya kulit tahan terhadap
agen infeksius, tetapi halini tidak berlaku lagi bila ku-
litrusak. Bila infeksi dimulai di jaringan subkutan dan
timbul peradangan setempat, maka makrofag jaringan
setempat dapat membelah in situ dan membentuk ma-
krofag lebih banyak lagi. Selanjutnya makrofag jaringan
melakukan fungsinya seperti biasa yakni menyerang dan
menghancurkan agen infeksius, seperti yang telah dijelas-
kan sebelumnya.
Limlatik aferen
GAMBAR 33-3. Diagram fungsional sebuah nodus limfe. (Digam-
bar ulang dari Ham AW: Histology, dh ed. Philadelphia: JB Lip-
pincott, 1969.) (Dimodifikasi dari Gartner LP, Hiatt JL: Color Text-
book of Histology, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 2001.)
Mokrofog di Nodus Limfe. Pada dasarnya tidak ada
bahan tertentu yang masuk ke jaringan, seperti bakteri, da-
pat langsung diabsorpsi ke dalam darah melalui membran
kapiler. Namun, bila partikel iidak dihancurkan di jaring-
an setempat, maka partikel akan masuk ke dalam cairan
limfe dan mengalir menuju nodus limfe, yang letaknya
tidak teratur di sepanjang perjalanan aliran limfe. Partikel
asing itu lalu terjebak di nodus limfe dalam anyaman si-
nus yang dibentengi oleh makrofag jaringan.
Gambar 33-3 memperlihatkan susunan umum nodus
limfe, tampak cairan limfe yang masuk dari kapsul nodus
limfe melalui linfatik aferen, kemudian mengalir mele-
wali sinus medularis nodus limfe, dan akhimya keluar da-
ri hilus masuk ke dalam limfatik rtren. Sejumlah besar
makrofag membentengi sinus limfe, dan bila ada partikel
yang masuk ke dalam sinus melalui cairan limfe, makro-
fag memfagositosisnya dan mencegah penyebaran lebih
Ianjut ke seluruh tubuh.
Mokrofog Alveolus di Poru. Jalan lain yang sering
digunakan oleh organisme untuk masuk ke dalam tubuh
adalah melalui paru. Sejumlah besar makrofag jaringan
merupakan komponen utuh dinding alveolus. Makrofag
ini dapat memfagositosis partikel yang terperangkap di
dalam alveoli. Bila partikel itu dapat dicerna, maka ma-
krofagjuga dapat mencernanya, dan melepaskan produk-
produk pencemaan ke dalam cairan limfe. Bila partikel
tidak dapat dicerna, maka makrofag sering membentuk
kapsul "sel raksasa" yang mengelilingi partikel sampai
suatu saat-bila terjadi-partikel itu pelan-pelan dapat
dilarutkan. Kapsul semacam ini sering terbentuk di seke-
liling basil tuberkulosis, partikel debu silika, dan bahkan
partikel karbon.
Mokrofog diSinusoid Hoti (Sel Kupffer). Masih ada
jalan lain yang disenangi oleh bakteri untuk masuk ke da-
lam tubuh, yaitu melalui saluran cerna. Sejumlah besar
bakteri yang berasal dari makanan yang dicerna terus-
menerus masuk ke dalam darah portal melalui mukosa
 BAB 33 Perlahanan Tubuh Terhadap lnfeksi: L Leukosit, Granulosit, Sistem Monctsit-Makrofag
Sel Kupffer
GAMBAR 33-4. Sel Kupffer yang melapisi sinusoid-sinusoid hati,
memperlihatkan fagositosis terhadap paftikel yang diwarnai de-
ngan tinta lndia di dalam sitoplasma sel Kupffer. (Digambar ulang
dari Copenhaver WM, et.al: Bailey's Textbook of Histology, 1]th
ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1971 .)
gastrointestinal. Sebelum darah poftal masuk ke sirkulasi
umum, darah ini harus lebih dulu melintasi sinusoid hati;
sinusoid ini dilapisi oleh makrofag jaringan yang disebut
sel Kupffer, seperti yang terlihat pada Gambar 33-4. Sel-
sel ini membentuk semacam sistem filtrasi khusus yang
elektif sehingga hampir tidak ada satu pun bakteri dari
saluran cerna yang berhasil melewati aliran darah portal
untuk masuk ke dalam sistem sirkulasi umum. Bahkan
telah diperlihatkan suatu film mengenai fagositosis oleh
sel Kupffer yang menunj ukkan bahwa fagositos i s satu bak-
teri membutuhkan waktu kurang dari seperseratus detik.
Mokrofog di Limpo don Sumsum Tulong" Bila
ada organisme yang berhasil menginvasi masuk ke da-
lam sirkulasi umum, masih ada lapisan pertahanan lain
oleh sistem makrofag jaringan, khususnya oleh makrofag
di limpa dan sumsum tulang. Pada kedua jaringan ini,
makrofag terjerat dalam anyaman retikular kedua organ
tersebut, dan bila ada partikel asing yang bersentuhan
dengan makrofag ini;1naka partikel akan difagositosis.
Limpa mirip dengan nodus limfe, kecuali bahwa yang
mengalir melalui ruang jaringan limpa adalah darah, bu-
kan cairan limfe. Gambar 33-5 memperlihatkan segmen
perifer jaringan limpa yang kecil. Perhatikan bahwa se-
buah arteri kecil menembus kapsul limpa masuk ke da-
lam pulpa limpa dan berakhir di kapiler kecil. Kapiler
ini sangat berpori-pori, sehingga memungkinkan seluruh
komponen darah keluar dari kapiler masuk ke dalam kor-
da pulpa meralt. Kemudian darah secara befiahap terpe,
ras melalui anyaman trabekula korda dan akhirnya kem-
bali ke sirkulasi melalui dinding endotel sinus yenosus.
Trabekula pulpa merah dilapisi oleh banyak sekali makro-
fag, dan sinus venosus juga dilapisi oleh makroflag. Jalan
aliran darah yang khusus melalui korda pulpa merah ini
455
Pulpa
Kapiler
Sinus venosus
Vena
Arteri
GAMBAR 33-5. Struktur fungsiona! limpa. (Dimodifikasi dari
Bloom Vy', Fawcett DW: A Textbaok of Histotogy, 11th ed. phila-
delphia: WB Saunciers, 1975.)
sangat berperan pada proses lagositosis debris yang tidak
diinginkan di dalam darah, termasuk khususnya sel darah
merah yang abnormal dan yang sudah tua.
Perodongon: Peron Netrofi I
don Mqkrofog
Percdongon
Bila terjadi cedera.jaringan, entah karena bakteri, trauma,
bahan kimia, panas. atau fenomena lainnya. maka jaringan
yang cedera itu akan melepaskan berbagai zat yang me-
nirnbulkan perubahan sekunder yang dramatis di sekeli-
ling ,jaringan yang tidak cedera. I(eseluruhan kompleks
p i disebut p e r a d a ng an ( i nfl a m a s i)
erubahan j ari n gan in
Peradangan ditandai oleh (1) vasodilatasi pembuluh
darah lokal yang mengakibatkan terjadinya aliran darah
setempat yang berlebihan; (2) peningkatan permeabilitas
kapiler, memungkinkan kebocoran banyak sekali cairan ke
dalarn ruang interstisial (3) sering kali terjadi pembekuan
cairan di dalam ruang interstisial yang disebabkan oleh
fibrinogen dan protein lainnya yang bocor dari kapiler da-
larn jumiah besar; (4) migrasi sejumlah besar granulosit
dan monosit ke dalam jaringan, dan (5) pembengkakan
seljaringan. Beberapa dari sekian banyak produkjaringan
yang menimbulkan reaksi ini adalah histanin, bradikinin,
serotonin, prostaglandin, beberapa macam produk reak-
si sistem komplemen (yang dijelaskan di Bab 34), produk
reaksi sistem pembekuan darah, dan berbagai substansi
yang disebut linfbkin yang dilepaskan oleh sel T yang ter-
sensitisasi (bagian dari sistem imun; juga dibicarakan di
Bab 34). Beberapa dari subsransi ini dapat mengaktifkan
sistem makrofag dengan kuat, datr dalam waktu beberapa
jam, makrofag mulai melahap jaringan yang telah dihan-
curkan. Tetapi pada suatu saat, makrofag selanjutnyajuga
dapat rnencederai sel-seljaringan yang masih hidup.
456 UNIT VI SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
Pembotoson ("Walling Off") Efek Perodongon.
Salah satu efek pertama dari peradangan adalah pem-
batasan ("wall off') area yang cedera dari sisa jaringan
yang tidak mengalami radang. Ruang jaringan dan cairan
limfatik di daerah yang meradang dihalangi oleh bekuan
fibrinogen, sehingga untuk sementara waktu hampir tidak
ada cairan yang melintasi ruangan. Proses pembatasan akan
menunda penyebaran bakteri atau produk toksik.
Intensitas proses peradangan biasanya sebanding
dengan derajat cedera jaringan. Contohnya, ketika s/a-
filokokus yang memasuki jaringan melepaskan banyak
sekali toksin yang mematikan sel-sel. Akibatnya, tim-
bul peradangan dengan cepat-bahkan, jauh lebih cepat
daripada kemampuan stafi lokokus untuk menggandakan
diri dan melakukan penyebaran. Jadi, infeksi stafilokokus
setempat ditandai dengan cepatnya pembentukan dinding
pembatas dan pencegahan penyebaran ke seluruh tubuh.
Sebaliknya, streptokokus tidak menimbulkan kerusakan
.jaringan lokal yang hebat. Sehingga, proses pembentukan
dinding pembatas berjalan lamban selama beberapa jam,
sementara banyak streptokokus yang berkembang biak
dan bermigrasi. Akibatnya, streptokokus sering kali lebih
cenderung menyebar ke seluruh tubuh dan menyebabkan
kematian daripada stafilokokus, walaupun sebenarnya
stafi lokokus.jauh lebih merusak jaringan.
Respons Makrofag dan
Netrofil Selama Peradangan
Mokrofog Joringon Sebogoi [ini Perlohonon Pe]'
tomo Melowon lnfeksi. Dalam waktu beberapa menit
setelah peradangan dimulai, makrofag telah ada di dalam
.jaringan, berupa histiosit di jaringan subkutan, makrofag
alveolus di paru, mikroglia di otak, atau yang lainnya, dan
segera memulai kerja fagositiknya. Bila diaktifkan oleh
produk infeksi dan peradangan, efek yang mula-mula ter-
jadi adalah pembengkakan setiap sel-sel ini dengan cepat.
Selanjutnya, banyak makrofag yang sebelumnya terikat
kemudian lepas dari pelekatannya dan menjadi mobil,
membentuk lini pertama pertahanan tubuh terhadap in-
feksi selama beberapa jam pertama. Jumlah makrofag
yang mengalami mobilisasi dini ini sering kali tidak ba-
nyak tetapi dapat.mgnyelamatkan jiwa.
lnvosi Nelrofil ke Doeroh Perodongon Sebogoi
Lini Perlohonon Keduo. Dalam beberapa jam pertama
setelah peradangan dimulai, sejumlah besar netrofil dari
darah mulai menginvasi daerah yang meradang. Hal ini
disebabkan oleh produk yang berasal dari jaringan yang
meradang akan memicu reaksi berikut: (1) Produk terse-
but mengubah permukaan bagian dalam endotel kapiler,
menyebabkan netrofil melekat pada dinding kapiler di
areayang meradang. Efek ini disebut marginasi, dan di-
tunjukkan pada Gambar 32-2. (2) Produk ini menyebab-
kan longgarnya pelekatan interseluler antara sel endotel
kapiler dan sel endotel venula kecil sehingga terbuka cu-
kup lebar, dan memungkinkan netrofi[ untuk melewatinya
dengan cara diapedesrs langsung dari darah ke dalam ru-
angjaringan. (3) Produk peradangan lainnya akan menye-
babkan kemotaksis netrofil menuju jaringanyang cedera,
seperti yang dijelaskan sebelumnya.
Jadi, dalam waktu beberapa jam setelah dimulainya
kerusakan jaringan, tempat tersebut akan diisi oleh ne-
trofil. Karena netrofil darah telah berbentuk sel matur,
maka sel-sel tersebut sudah siap untuk segera memulai
fungsinya untuk membunuh bakteri dan menyingkirkan
bahan-bahan asing.
Peningkoton Akut Jumlqh Netrofil dolom Do-
roh-"Netrofilio". Dalam waktu beberapa jam sesudah
dimulainya radang akut yang berat, jumlah netrofil di da-
lam darah kadang-kadang meningkat, sebanyak empat
sampai lima kali lipat-dari jumlah normal (4000 sampai
5000) menjadi 15.000 sampai 25.000 netrofil per mikro-
liter. Keadaan ini disebut netrofilia, yang berarti terjadi
peningkatan jumlah netrofil dalam darah. Netrofilia di-
sebabkan oleh produk peradangan yang memasuki aliran
darah, kemudian diangkut ke sumsum tulang, dan di situ
bekerja pada netrofil yang tersimpan dalam sumsum un-
tuk menggerakkan netrofil-netrofil ini ke sirkulasi darah.
Hal ini membuat lebih banyak lagi netrofil yang tersedia
di area jaringan yang meradang.
lnvosi Mokrofog Keduo ke Joringon lnflomosi
Sebogoi Lini Pertohonon Keligo. Bersama dengan
invasi netrofil, monosit dari darah akan memasuki jaring-
an yang meradang dan membesar menjadi makofag.
Namun, jumlah monosit dalam sirkulasi darah sedikit:
tempat penyimpanan monosit di sumsum tulang juga jauh
lebih sedikit daripada netrofil. Oleh karena itu, pembentuk-
an makrofag di area jaringan yang meradang jauh lebih
lambat daripada netrofil, dan memerlukan waktu bebera-
pa hari supaya menjadi efektif. Selanjutnya, bahkan se-
telah menginvasi jaringan yang meradang, monosit masih
merupakan sel imatur, dan memerlukan waktu 8 jam atau
lebih untuk membengkak ke ukuran yang jauh lebih besar
dan membentuk lisosom dalam jumlah yang sangat ba-
nyak; barulah kemudian mencapai kapasitas penuh seba-
gai makrofag jaringan untuk proses fagositosis. Temyata
setelah beberapa hari sampai beberapa minggu, makro-
fag akhirnya datang dan mendominasi sel-sel fagositik di
area yang meradang, karena produksi monosit baru yang
sangat meningkat dalam sumsum tulang, seperti yang di-
bahas kemudian.
Seperti yang telah dijelaskan, makrofag dapat mem-
fagositosis jauh lebih banyak bakteri (kira-kira lima kali
lebih banyak) dan partikel yang jauh lebih besar, bahkan
termasuk netrofil itu sendiri dan sejumlah besar jaringan
nekrotik, daripada yang dapat dilakukan oleh netrofil.
Makrofag juga berperan penting dalam memicu pemben-
tukan antibodi, seperti yang dibicarakan di Bab 34.
Peningkolon Produksi Gronulosit don Monosit
oleh Sumsum Tulong Sebogoi Lini Perlohonon
Keempot. Lini pertahanan tubuh yang keempat adalah
peningkatan hebat produksi granulosit dan monosit oleh
sumsum tulang. Hal ini disebabkan oleh perangsangan
 BAB 33 Pertahanan Tubuh Terhadap Infeksi: l. Leukosit, Granulosit, Slstem Monosit-Makrofag
sel-sel progenitor granulositik dan monositik di sumsum.
Namun, hal tersebut memerlukan waktu 3 sampai 4 hari
sebelum granulosit dan monosit yang baru terbentuk ini
mencapai tahap meninggalkan sumsum tulang. Jika te-
rus menerus terdapat perangsangan dari jaringan yang
meradang, maka sumsum tulang dapat terus menerus
memproduksi sel-sel ini dalam jumlah yang banyak se-
kali selama berbulan-bulan dan bahkan bertahun-tahun,
kadang-kadang dengan kecepatan produksi 20 sampai 50
kali di atas normal.
Pengaturin Umpan Balik Terhadap
Respons Makrofag dan Netrofil
Walaupun terdapat lebih dari dua lusin faktor yang terlibat
dalam pengaturan respons makrofag terhadap peradang-
an, lima di antaranya dipercaya memiliki peran yang do-
minan. Faktor-faktor ini diperlihatkan pada Gambar 33-6
dan terdiri dari (l)faktor nekrosis tumor (TNF), (2) inter-
I eukin- I (II-- 1 ), (3) fakt or p er angs ang-kol oni gr anul o s it-
m o n os it (GM-C S F), (4) fa kt or p er angs an g- ko I o n i gr a n u -
/osll (G-CSF), dan (5) faktor perqngsang-koloni monosit
(M-CSF). Faktor-faktor ini dibentuk oleh sel makrofag
yang teraktivasi dijaringan yang meradang, dan sebagian
kecil dibentuk oleh sel-seljaringan yang meradang.
I
Granulosit
MonosiUmakrofag
GAMBAR 33-6. Pengaturan produksi granulosit dan monosit-
makrofag oleh sumsum tulang sebagai respons terhadap ber-
bagai fal<tor pedumbuhan yang dilepaskan dari makrofag yang
teradivasi dalam jaingan yang meradang. G-CSE faktor perang-
sang-koloni granulosit; GM-CSF, faktor perangsang-koloni granu-
losit-monosit; L-l, interleukin-l ; M-CSF, faffior perangsang-kolo-
ni monosit; TNF, faktor nekrosis tumor.
457
Penyebab peningkatan produksi granulosit dan mo-
nosit oleh sumsum tulang ini terutama adalah tiga fak-
tor perangsang-koloni, satu di antaranya, GM-CSF, me-
rangsang produksi granulosit maupun monosit; dan dua
lainnya, G-CSF dan M-CSF, berturut-turut merangsang
granulosit dan monosit. Kombinasi antara TNF, IL- I , dan
faktor perangsang-koloni merupakan mekanisme umpan
balik yang kuat yang dimulai dengan peradangan jaringan,
kemudian berlanjut membentuk sejumlah besar sel darah
putih pertahanan yang membantu untuk menghilangkan
penyebab radang.
Pembentukan Pus
Bila nehofil dan makrofag menelan sejumlah besar bak-
teri dan jaringan nekrotik, pada dasamya semua netrofil
dan sebagian besar makrofag akhirnya akan mati. Sesu-
dah beberapa hari, di dalam jaringan yang meradang akan
terbentuk rongga yang mengandung berbagai bagian
jaringan nekrotik, netrofil mati, makrofag mati, dan cair-
an jaringan. Campuran seperli ini biasanya disebut pzs.
Setelah proses infeksi dapat ditekan, sel-sel mati dan ja-
ringan nekrotik yang terdapat dalam pus secara bertahap
akan mengalami autolisis dalam waktu beberapa hari, dan
kemudian produk akhirnya akan diabsorpsi ke dalam ja-
ringan sekitar dan cairan limfe hingga sebagian besar tan-
da kerusakan jaringan telah hilang.
Eosinofil
Eosinofil normalnya mencakup sekitar 2 persen dari selu-
ruh leukosit darah. Eosinofil merupakan sel fagosit yang
lemah, dan menunjukkan fenomena kemotaksis, namun
bila dibandingkan dengan netrofil, peran eosinofil dalam
pertahanan tubuh terhadap tipe infeksi yang umum masih
diragukan.
Namun, eosinofil sering diproduksi dalam jumlah be-
sar pada pasien infeksi parasit, dan eosinofil ini bermi-
grasi dalam jumlah besar ke jaringan yang diserang oleh
infeksi parasit. Walaupun kebanyakan parasit terlalu besar
untuk dapat difagositosis oleh eosinofil atau oleh sel fa-
gositik lain, namun eosinofil akan melekatkan diri pada
parasit melalui molekul permukaan khusus, dan melepas-
kan zat-zat yang dapat membunuh banyak parasit. Con-
tohnya, salah satu infeksi yang paling banyak tersebar di
seluruh dunia adalah skistosomiasis, suatu infeksi parasit
yang dijumpai pada sepertiga penduduk di beberapa ne-
gara Dunia Ketiga; parasit ini dapat masuk ke setiap ba-
gian tubuh. Eosinofil melekatkan diri pada parasit bentuk
muda dan membunuh banyak parasit ini. Eosinofil mela-
kukan hal ini melalui beberapa cara: (1) dengan melepas-
kan enzim hidrolitik dari granulanya, yang dimodifikasi
lisosom; (2) mungkin juga dengan melepaskan bentuk
oksigen yang sangat reaktifyang khususnya bersifat me-
matikan bagi parasit; dan (3) dengan melepaskan suatu
polipeptida yang sangat larvasidal dari granulanyayang
disebut protein dasar utamq,.
Di sebagian kecil tempat di dunia, penyakit para-
sit lain yang menyebabkan eosinofilia adalah trikinosis.
458 UNIT Vl SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
Trikinosis disebabkan oleh invasi parasit Trichinella
("cacing babi") ke dalam otot, setelah seseorang makan
daging babi yang mengandung parasit dan tidak dimasak
hingga matang.
Eosinofil juga mempunyai kecenderungan khusus un-
tuk berkumpul di jaringan tempat berlangsungnya reaksi
alergi, seperli di jaringan peribronkial paru pasien asma
dan di kulit setelah mengalami reaksi kulit alergi. Sedikit-
nya, hal ini sebagian disebabkan oleh fakta bahwa banyak
sel mast dan basofil yang berperan serta dalam reaksi
alergi, seperli yang akan dibicarakan di paragrafberikut.
Sel mast dan basofil ini melepaskan faktor kemotaktik
eosinofil yang menyebabkan eosinofil bermigrasi ke arah
jaringan alergik yang meradang. Eosinofil diduga mampu
mendetoksifikasi beberapa zat pencetus peradangan yang
dilepaskan oleh sel mast dan basofil, dan mungkin juga
memfagositosis dan menghancurkan kompleks alergen-
antibodi, jadi mencegah penyebaran proses peradangan
setempat"
Basofil
Basofil dalam sirkulasi darah serupa dengan sel mast ja-
ringan yang besar yang terletak tepat di sisi luar banyak
kapiler dalam tubuh. Sel mast dan basofil melepaskan fte-
parinke dalam darah, yaitu suatu bahan yang dapat men-
cegah pembekuan darah.
Sel mast dan basofil juga melepaskan histamin, dan
sejumlah kecil bradikinin serta serotonin. Tentu saja, sel
mast pada jaringan radang terutama melepaskan bahan-
bahan ini sewaktu terjadi peradangan.
Sel mast dan basofil sangat berperan pada beberapa
tipe reaksi alergi, karena tipe antibodi yang menyebabkan
reaksi alergi, yaitu tipe imunoglobulin E (IgE) (lihat Bab
34), mempunyai kecenderungan khusus untuk melekat
pada sel mast dan basofil. Selanjutnya, bila terdapat anti-
gen yang spesifik untuk antibodi IgE tertentu dan kemudi-
an antigen ini bereaksi dengan antibodi, maka akan terjadi
pelekatan antara antigen dan antibodi yang menyebabkan
sel mast atau basofil menjadi ruptur dan melepaskan ba-
nyak sekali histamin, bradikinin, serotonin, heparin, sub-
stansi anafilalesis yang bereal<si lambat, dan sejumlah
e nz i m I i s o s o m al. B ahan-b ahan ini selanj utnya menyebab-
kan reaksi jaringan -dan pembuluh darah setempat yang
menyebabkan bartyak atau sebagian besar manifestasi aler-
gi. Reaksi ini dibicarakan lebih rinci di Bab 34.
Leukopenia
Kondisi klinis yang dikenal sebagai I eukop eni aterj adi bila
sumsum tulang memproduksi sangat sedikit sel darah putih,
sehingga tubuh tidak terlindung terhadap banyak bakteri
dan agen lain yang mungkin masuk menginvasi jaringan.
Biasanya, tubuh manusia hidup bersimbiosis dengan
bermacam-macam bakteri, karena seluruh membran mu-
kosa tubuh terus menerus berhubungan dengan banyak
sekali bakteri. Mulut hampir selalu mengandung berma-
cam-macam bakteri spiroketa, pneumokokus, dan strepto-
kokus, dan bakteri yang sama ini ditemukan dalam jumlah
yang lebih sedikit di seluruh saluran napas. Saluran cerna
bagian distal khususnya dipenuhi dengan basil kolon. Se-
lanjutnya, kita dapat selalu menjumpai bakteri di atas per-
mukaan mata, uretra, dan vagina. Setiap penurunan jum-
lah sel darah putih dengan segera akan memungkinkan
invasi jaringan sekitar oleh bakteri yang memang sudah
ada dalam tubuh.
Dalam waktu dua hari sesudah sumsum tulang berhen-
ti memproduksi sel darah putih, di dalam mulut dan kolon
dapat timbul ulkus, atau orang tersebut dapat mengalami
beberapa bentuk infeksi pernapasan yang berat. Bakteri
yang berasal dari ulkus secara cepat menginvasi jaringan
sekitar dan darah. Tanpa pengobatan, dalam waktu ku-
rang dari satu minggu setelah dimulainya leukopenia total
akut, dapat teriadi kematian.
Radiasi tubuh dengan sinar-x atau sinar gamma, atau
setelah terpajan dengan obat-obatan dan bahan kimiayang
mengandung inti benzena atau inti antrasena, kemungkin-
an besar dapat menimbulkan aplasia sumsum tulang. Me-
mang, beberapa obat umum, seperti kloramfenikol (anti-
biotik), tiourasil (dipakai untuk mengobati tirotoksikosis),
dan bahkan berbagai macam obat hipnotik barbiturat, da-
lam keadaan yang sangat jarang dapat menimbulkan leu-
kopenia, hingga membuat keseluruhan rangkaian infeksi
pada orang tersebut.
Sesudah sumsum tulang mengalami kerusakan sedang
akibat penyinaran, masih ada beberapa sel stem, mielo-
blas, dan hemositoblas yang tidak rusak dalam sumsum
dan mampu melakukan regenerasi sumsum tulang, asal-
kan tersedia waktu yang cukup. Pasien diterapi dengan
transfusi yang tepat, ditambah antibiotik dan obat-obat
lainnya untuk menanggulangi infeksi, biasanya terbentuk
sumsum tulang baru yang cukup dalam waktu beberapa
minggu sampai beberapa bulan supaya konsentrasi sel-sel
darah dapat kembali normal.
Leukemia
Produksi sel darah putih yang tidak terkonrol disebab-
kan oleh mutasi yang bersifat kanker pada sel mielogen
atau sel limfogen. Hal ini menyebabkan leukemia, yang
biasanya ditandai dengan jumlah sel darah putih abnormal
yang sangat meningkat dalam sirkulasi darah.
Tipe leukemio. Leukemia dibagi menjadi dua tipe
umum: leukemia limfotsitik dan leukemia mielogenosa.
Leukemia limfositik disebabkan oleh produksi sel limfoid
yang bersifat kanker, biasanya dimulai di nodus limfe atau
jaringan limfositik lain dan menyebar ke daerah tubuh
lainnya. Tipe leukemi a yalg kedua, leukemia mielogeno-
sa, dimulai dengan produksi sel mielogenosa muda yang
bersifat kanker di sumsum tulang dan kemudian menye-
bar ke seluruh tubuh, sehingga sel darah putih diproduksi
di banyak organ ekstramedular-terutama di nodus limfe,
limpa, dan hati.
. Pada leukemia mielogenosa, kadang-kadang proses
yang bersifat kanker ifu memproduksi sel yang berdife-
 BAB 33 Pertahanan Tubuh Terhadap lnfeksi: L Leukosit, Granulosit, Sistem Monosit-Makrofag
rensiasi sebagian, menghasilkan apayang disebut dengan
leukemia netrofilik, leukemia eosinofilik, leukemia baso-
filik, atav leukemia monositik. Namun, yang lebih sering
terjadi ialah sel leukemia dengan bentuk yang aneh dan
tidak berdiferensiasi serta tidak identik dengan sel darah
putih yang normal apa pun. Biasanya bila sel semakin ti-
dak berdiferensiasi, maka leukemia yang terjadi semakin
akut, dan jika tidak diobati sering menyebabkan kematian
dalam waktu beberapa bulan. Pada beberapa sel yang le-
bih berdiferensiasi, prosesnya dapat berlangsung kronik,
kadang-kadang begitu lambatnya sampai lebih dari l0
hingga 20 tahun. Sel leukemia, khususnya sel yang sangat
tidak berdiferensiasi, biasanya tidak berfungsi memberi-
kan perlindungan normal terhadap infeksi.
Pengaruh Leukemia pada Tubuh
Efek pertama leukemia adalah pertumbuhan metastatik
sel leukemik di tempat yang abnormal dalam tubuh. Sel
leukemik dari sumsum tulang dapat berkembang biak se-
demikian hebatnya sehingga dapat menginvasi tulang di
sekitamya, menimbulkan rasa nyeri dan, pada akhirnya,
tulang cenderung mudah fraktur.
Hampir semua sel leukemia akan menyebar ke lim-
pa, nodus limfe, hati, dan daerah pembuluh darah lain-
nya, tanpa menghiraukan apakah leukemia itu berasal
dari sumsum tulang atau nodus limfe. Efek umum dari
leukemia adalah timbulnya infeksi, anemia berat, dan
kecenderungan untuk berdarah karena terjadi trombosi-
topenia (kekurangan trombosit). Berbagai pengaruh ini
terutama diakibatkan oleh penggantian sel normal di sum-
sum tulang dan sel limfoid oleh sel leukemik yang tidak
berfungsi.
Akhirnya, pengaruh leukemia yang mungkin paling
penting pada tubuh adalah penggunaan bahan metabolik
yang berlebihan oleh sel kanker yang sedang tumbuh.
Jaringan leukemik memproduksi kembali sel-sel baru de-
ngan begitu cepat, sehingga timbul kebutuhan makanan
yang besar sekali dari cadangan tubuh, khususnya asam
amino dan vitamin. Akibatnya, energi pasien menja-
di sangat berkurang, dan penggunaan asam amino yang
berlebihan khususnya menyebabkan jaringan protein tu-
buh yang normal mengalami kemuduran yang cepat. Jadi,
sewaktu jaringan leqkemik tumbuh, jaringan lain akan
459
melemah. Setelah mengalami kelaparan metabolik yang
berkepanjangan, hal ini sendiri sudah cukup untuk menye-
babkan kematian.
Kepustakaan
Alexander JS, Granger DN: Lymphocyte trfficking mediated by
vascular adhesion protein-l: implications for immune tar-
geting and cardiovascular disease. Circ Res 86:1190, 2000.
Blander JM, Medzhitov R: Regulation of phagosome maturation
by signalsfrom toll-like receptors. Science 304:1014, 2004.
Bleakley M, Riddell SR: Molecules and mechanisms of the graft-
versus-leukaemia effect. Nat Rev Cancer 4:371, 2004.
Ferraj oli A, O'Brien SM: Treatment of chronic lymphocytic leu-
kemia. Semin Oncol 3l (Suppl 4):60, 2004.
Heasman SJ, Giles KM, Ward C, et al: Glucocorticoid-medi-
ated regulation of granulocyte apoptosis and macrophage
phagocytosis of apoptotic cells : implications for the res olu-
tion of inflammation. J Endouinol 178:29, 2003.
Kunkel EJ, Butcher EC: Plasma-cell homing. Nat Rev Immunol
3:822,2003.
Kvietys PR, Sandig M: Neutrophil diapedesis: paracellular or
transcellular? News Physiol Sci 16:15, 2001.
Ley K, Kansas GS: Selectins in T-cell recruitment to non-lym-
phoid tissues and sites of inflammation. Nat Rev Immunol
4:325,2004.
Moser B, Wolf M, Walz A, Loetscher P; Chemokines: multiple
levels of leukocyte migration control. Trends Immunol
25:75,2004.
Muller I(A: Leukocyte-endothelial-cell interactions in leukocyte
transmigration and the inflammatory response. Trends Im-
munol 24:327, 2003.
Ossovskaya VS, Bunnett NW: Protease-activated receptors:
contribution to physiology and disease. Physiol Rev 84: 579,
2004.
Park JE, Barbul A: Understanding the role of immune regula-
ilon in wound healing. Am J Surg I 87: I I S, 2004.
Pui CH, Relling MV Downing JR: Acute lymphoblastic leuke-
mia. N Engl J Med 350:15i5, 2004.
Roufosse E Cogan E, Goldman M: The hypereosinophilic syn-
drome revisited. Annu Rev Med 54:169, 2003.
von Herrath MG, Harrison LC: Regulatory lymphocytes: an-
tigen-induced regulatory T cells in autoimmunity. Nat Rev
Immunol 3:223,2003.
Warner S, Grose R: Regulation of wound healing by growthfac-
tors and cytokines. Physiol Rev 83:835, 2003.
Zullig S, Hengartner MO: Cell biology: tickling macrophages, a
serious business. Science 304: I 123, 2004.
 Pertahanan Tub:uh
T€rhadap Infeksi:
II. knunitn$ dan Alergi

lrnunitas Bawaan 'j 'j:

lil+Hr,:rr.
Tnbuh manusia memplnyai kemampuan unfukmela-
wan hampir semua jenis organisme,atau toksiq yang
eenderung merusakjaringan dan crgan tubuh' Kemam-
p*an ini disebut imunitas. Sebagian besa{ imunitas
merupakan iwunitas didap*t yang tidak tilnbu,l sampai
tubuh perlama kali dieerang oleh bakteri, viius, atau toksin, sering kali membutuhkan
waktu berminggu.minggu:atau berbulan-brrlan qntuk membent$k imruritas ini, Ada,
suatu imunitas jenis lain yang merupakan akibat dari prcses umum, dan liukan dari
ptose$ y4qg,ditujukan untuk *uahl,organisme peryebab penyakit terfentu, lmunitas-.
ini disebut imunitas bry{}an; yang n:reliputi:,,

. 1:.. P{oses fbgositosis bakred,dan organisme lainnya oleh rel darah putih dan sel
:: ", gada'sistem nrakrofag jaringaR, s'eperti yang dijelaskan di Bab 33-
' ' ?. Penghaneuranorganismeryang t€rtelan ke dalam satruran cema oleh agam,lan*'
' , bung dan eRzimpeneernaan. .,'
3. Daya tahan kulit terhadap invasi organisme.
, 4. Adanya sfilyawa kimia'tertentu dalamdarah yang melekerpada organisme,:.
,', : .asing atau,toksin dan kemudian menghaacark4gnya. Bebe.r-apa,se4yawa.te$,e:'
. ' ,bnt adalah (lj lisazim, *uaar polisakarida'mukolilik yaqg menyelarrg.bakteri-
,
,,:, 'd.an,membu411ly,41arut; (2) polipgp.tida:dasar' y*ng bereaksi.:denga4!,bakteri
: ,,, ,gram-po*itif tertenhr,dan,rnembnatnyarneqiadi.tirtak aktrf:. (Sj lwnpleles kaw..
,plemen yang akai'r dibiearakan:kemudian,,,rnerupakan suatu sistenr lrangte.rdiii
dari kurang Jebih 20 protein, yang dapat diaktifkan melalui berbagai macam
:: ' c&Kr oxriuk"?nenghareurkan balteri; dan,(4) limfosit pembunuh akrmi:{nqlarsl
killer lymphocyte) yangdapat mengenali dan rnenghanc*rkan sel-sel asi4go sel
.tumorn dan bahkan betrerapa sel yang tsrinfeksi. l

,, Imunitas baqiaan ini membuaf tubuh manusia tahan ter,hadap penyakit seBe.rti be-
berapa iufeksi virus paralitik, peda he
-,.kolera pada babi,,pes':p,ad*'lextbu,.dar1 ,

distempel*peryakit virus 3'ang banyak rlenyebabkaa k*matiaa p*da aqj,ing,yan$

menderita penyakit,ini. Sebaliknya, banyak,binatang tingkat rendah'y,arg tahan,atau'
bahkaq kelal terhadap banyak penyakit yang meyerang manusia, seperti pollornieli-
tisn parotitis, kolera pada manusia, campak, dan sifilis, yaag menimbulkan keru* €n
atau bahkan kematian bagi manusia.

460
 BAB 34 Pertahanan Tubuh Terhadap lnfeksi: II. lmunitas dan Alergi
lmunitas Didapat (Adaptif)
Selain imunitas bawaan yang bersifat umum, tubuh manu-
sia juga mampu membentuk imunitas spesifik yang sangat
kuat untuk melawan agen penyerang yang mematikan,
seperti bakteri, virus, toksin, dan bahkan jaringan asing
yang berasal dari hewan lain. Imunitas semacam ini dise-
but imunitas didapat atau imunitas adaptif. Imunitas di-
dapat dihasilkan oleh sistem imun khusus yang memben-
tuk antibodi danlatau mengaktifkan limfosit yang mampu
menyerang dan menghancurkan organisme spesiflk atau
toksin. Dalam bab ini akan dibahas mengenai mekanisme
imunitas didapat dan beberapa reaksi terkait-terutama
'Imunitas didapat merupakan produk limfosit
alergi.
Imunitas didapat sering kali mampu memberikan per-
lindungan yang kuat. Contohnya, imunitas didapat mampu
melindungi tubuh dari efek toksin tertentu, seperti toksin
botulinum yang bersifat paralitik atau toksin tetanus yang
menimbulkan kejang, dalam dosis sebanyak 100.000 kali
jumlah yang dapat menimbulkan kematian bila tidak ada
imunitas. Ini merupakan alasan mengapa suatu proses
yang dikenal sebagai imunisasi sangat penting dalam me-
lindungi manusia terhadap penyakit dan toksin, seperti
yang akan dibicarakan di bab ini.
Tipe-Tipe Dasar lmunitas Didapat
Dalam tubuh dapat dijumpai dua tipe dasar imunitas di-
dapatyang berhubungan erat satu sama lain. Pada tipe
yang pertama, tubuh membentuk antibodi yang bersir-
kulasi, yaitu molekul globulin dalam plasma darah yang
mampu menyerang ager yafig masuk ke dalam tubuh.
Tipe imunitas ini disebut imunitas humoral atau imunitas
sel-B (karena limfosit B memproduksi antibodi). Sedang.
kan tipe yang kedua diperoleh melalui pembentukan /ln-
fosit T teraktivasi dalamjumlah besar yang secara khusus
dirancang untuk menghancurkan benda asing. Jenis imu-
nitas ini disebut imunitas yang diperantarai sel atau imu-
nitas sel-T (karena limfosit yang teraktivasi merupakan
limfosit T). Kita akan segera melihat bahwa antibodi dan
limfosit yang teraktivasi dibentuk dalam jaringan limfoid
tubuh. Pertama-tarna, mari kita membahas tentang dimu-
lainya proses imunitls-yang dipicu oleh antigen.
Kedua Tipe lmunitas Didapat
Dicetuskan oleh Antigen
Karena imunitas yang didapat ini tidak akan terbentuk
sampai ada invasi oleh organisme asing atau toksin, maka
jelaslah bahwa tubuh harus mempunyai suatu mekanisme
tertentu untuk mengenali invasi ini. Setiap toksin atau se-
tiap jenis organisme hampir selalu mengandung satu atau
lebih senyawa kimia spesifik yang membuatnya berbeda
dengan seluruh senyawa lainnya. Pada umumnya, senya-
wa tersebut adalah protein atau polisakarida besar, dan
senyawa inilah yang memicu imunitas didapat. Bahan-
bahan ini disebut ant i g en (ant h o dy g e ner alions).
461
Agar suatu bahan dapat bersifat antigenik, biasanya
harus mempunyai berat molekul yang besar, 8000 atau le:
bih. Selanjutnya, proses pembentukan sifat antigenik bia-
sanya bergantung pada pengulangan kelompok molekul-
ar secara reguler, yang disebut epitop pada permukaan
molekul besar. Hal ini juga menjelaskan mengapa protein
dan polisakarida besar hampir selalu bersifat antigenik,
karena keduanya mempunyai sifat stereokimia tersebut.
Limfosit Berperan dalam
Pembentukan lmunitas Didapat
tubuh.
Orang-orang yang memiliki cacat genetik berupa keku-
rangan limfosit atau yang limfositnya telah rusak akibat
radiasi atau bahan kimia, tidak dapat membentuk imuni-
tas didapat. Dan dalam waktu beberapa hari setelah lahir,
pasien seperti ini meninggal akibat infeksi bakteri yang
fulminan kecuali bila diobati dengan tindakan yang hebat.
Oleh karena itu, jelaslah bahwa limfosit sangat penting
untuk kelangsungan hidup manusia.
Limfosit paling banyak ditemukan dalam nodus limfe,
namun dapat juga dijumpai dalam jaringan limfoid khu-
sus, seperti limpa, daerah submukosa saluran cerna,
timus, darr sumsum tulang. Jaringan limfoid tersebar di
lokasi-lokasi yang sangat menguntungkan di dalam tu-
buh untuk menahan invasi organisme atau toksin sebelum
dapat menyebar lebih luas.
Pada kebanyakan kasus, mula-mula agen yang meng-
invasi akan masuk ke dalam cairan jaringan dan kemu-
dian dibawa melalui pembuluh limfe ke nodus limfe atau
jaringan limfoid yang lain. Contohnya, jaringan limfoid
di dinding saluran cerna akan terpajan secara langsung
dengan antigen yang masuk melalui usus. Jaringan lim-
foid di tenggorokan dan faring (tonsil dan adenoid) terle-
tak pada tempat yang tepat untuk menahan antigen yang
masuk melalui saluran pernapasan bagian atas. Jaringan
limfoid di nodus limfe terpajan dengan antigen yang
menginvasi jaringan perifer tubuh. Dan, akhirnya, jaring-
an limfoid di limpa, timus, dan sumsum tulang berperan
penting khususnya dalam menahan agen antigenik yang
berhasil mencapai sirkulasi darah.
Duo Mocom Limfosit yong Menimbulkon lmuni-
ios yong "Diperonloroi Sel" don lmunitos "Hu-
morol"-Limfosil T dqn B. Walaupun sebagian besar
limfosit dalam jaringan limfoid normal tampak serupa
di bawah mikroskop, tetapi sel-sel tersebut secara jelas
dapat dibedakan dalam dua kelompok besar. Kelom-
pok pertama, yaitu limfosit ! bertanggung jawab dalam
pembentukan limfosit teraktivasi yang dapat membentuk
imunitas diperantarai sel, dan kelompok lain, yaitu lim-
fosit B, bertanggung jawab dalam pembentukan antibodi
yang memberikan imunitas humoral.
Pada masa embrio, kedua macam limfosit ini berasal
dari sel stem hematopoietik pluripoten yang membentuk
limfosit sebagai salah satu hasil diferensiasi sel terpen-
ting. Hampir semua limfosit yang terbentukakhimya ber-
462 UNIT Vl SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
Imunitas yang Diperantarai Sel
fri:--::t:i'il:;'tin.. l
l*..-1lliPfl_,. l
Limfosit T
Limfosit
]'.nii'oe.'
Hati janin,
sumsum tulang
lmunitas Humoral
ada dalam jaringan limfoid, namun sebelum sampai, lim-
fosit berdiferensiasi lebih lanjut atau "diolah lebih dulu"
dengan cara sebagai berikut.
Limfosit yang dipersiapkan untuk membentuk limfo-
sit T teraktivasi, mula-mula bermigrasi ke kelenjar timus
dan diolah lebih dulu di sana, sehingga limfosit tersebut
disebut timfosit "7" untuk menunjukkan peranan kelenjar
timus. Limfosit ini bertanggung jawab untuk membentuk
imunitas yang diperantarai sel.
Kelompok limfosit yang lain-limfosit B yang diper-
siapkan untuk membentuk antibodi-mula-mula diolah
lebih dulu di hati selama masa pertengahan kehidupan
janin, kemudian diolah di sumsum tulang pada masa akhir
janin dan sesudah lahir. Kelompok sel ini mula-mula dite-
mukan pada burung, yang mempunyai organ pengolahan
khusus yaitu bursa Fabricius. Karena alasan tersebut,
limfosit ini disebut limfosit "8", dan bertanggung jawab
untuk imunitas humoral. Gambar 34-1 memperlihatkan
kedua sistem limfosit, berturut-turut untuk pembentukan
( I ) limfosit T teraktfvasi dan (2) antibodi.
Pengolahan Pendahuluan
Terhadap Limfosit T dan B
Walaupun semua limfosit tubuh berasal dari sel stem yang
membentuk limfosit di masa embrio, sel stem ini sendiri
tidak mampu membentuk limfosit T teraktivasi atau anti-
bodi secara langsung. Sebelum dapat melakukan hal itu,
sel stem tersebut harus berdiferensiasi lebih lanjut di tem-
pat pengolahan yang tepat sebagai berikut.
limfosii T Dioloh lebih Dulu di Kelenjor Timus.
LimfositI setelah pembentukannya di sumsum tulang,
mula-mula bermigrasi ke kelenjar timus. Di sini, limfosit
GAMBAR 34-1. Pemben-
tukan antibodi dan limfosit
yang tersensitisasi oleh no-
B
dus limfe sebagai respons
terhadap antigen. Gambar
Sel
plasma ini juga menunjukkan sum-
ber limfosit dari timus (T)
dan bursa (B) yang secara
berturutlurut berperan da-
lam proses imun yang di-
perantarai sel dan proses
imun humoral.
T membelah secara cepat dan pada waktu yang bersa-
maan membentuk keanekaragaman yang ekstrem untuk
bereaksi melawan berbagai. antigen spesifik. Artinya,
tiap satu limfosit di kelenjar timus membentuk reaktivi-
tas yang spesifik untuk melawan satu antigen. Kemudian
limfosit berikutnya membentuk spesifi sitas terhadap anti-
gen yang lain. Hal ini terus berlangsung sampai terdapat
ribuan jenis limfosit timus dengan reaktivitas spesifik un-
tuk melawan ribuan jenis antigen. Berbagai tipe limfosit T
yang telah diproses ini sekarang meninggalkan timus dan
menyebar ke seluruh tubuh melalui darah untuk mengisi
jaringan limfoid di setiap tempat.
Timus juga memastikan bahwa setiap limfosit T yang
meninggalkan timus tidak akan bereaksi terhadap pro-
tein atau antigen lain yang berasal dari jaringan tubuh
sendiri; kalau tidak, limfosit T akan bersifat mematikan
bagi jaringan tubuh dalam waktu beberapa hari saja. Ti-
mus menyeleksi limfosit T yang akan dilepaskan, yaitu
mula-mula dengan cara mencampurkan limfosit dengan
semua "antigen-sendiri" yang spesifik yang berasal dari
jaringan tubuh sendiri. Jika limfosit T bereaksi, maka lim-
fosit ini akan dihancurkan dan difagositosis, tetapi yang
tidak bereaksi akan dilepaskan, inilah yang terjadi pada
90 persen sel. Jadi, yang akhimya dilepaskan hanyalah
sel-sel yang bersifat non-reaktif terhadap antigen tubuh-
nya sendiri-limfosit hanya bereaksi terhadap antigen
dari sumber di luar tubuh, seperti dari bakteri, toksin, atau
bahkan jaringan yang ditransplantasikan dari orang lain.
Sebagian besar proses pengolahan limfosit T dalam
timus berlangsung beberapa saat sebelum bayi lahir dan
selama beberapa bulan setelah lahir. Sesudah melewati
periode ini, bila dilakukan pengangkatan kelenjar timus
maka akan menurunkan (tetapi tidak menghilangkan)
sistem imun limfosit-T. Namun, pengangkatan kelen-
 BAB 34 Pertahanan Tubuh Terhadap lnfeksi: ll. lmunitas dan Alergi
jar timus beberapa bulan sebelum lahir dapat mencegah
pembentukan semua imunitas yang diperantarai sel. Ka-
rena tipe imunitas seluler ini terutama bertanggung jawab
untuk penolakan terhadap organ yang ditransplantasikan,
seperti jantung dan ginjal, maka kita dapat mentransplan
organ dengan sedikit sekali kemungkinan penolakan jika
timus pada seekor hewan diangkat sebelum lahir (tetapi
masih dalam masa yang memungkinkan).
limfosit B Dioloh Lebih Dulu di Hoti don Sum-
sum Tulong. Pengolahan limfosit B yang rinci lebih
sedikit diketahui daripada proses pengolahan limfosit T.
Pada manusia, limfosit B diketahui diolah lebih dulu di
hati selama periode pertengahan kehidupan janin, dan di
sumsum tulang selama masa akhir kehidupan janin dan
setelah lahir.
Limfosit B berbeda dengan limfosit T dalam dua hal:
Pertama, berbeda dengan seluruh sel yang membentuk re-
aktivitas terhadap antigen, seperti yang terjadi pada limfo-
sit I
limfosit B secara aktif menyekresikan antibodi yang
merupakan bahan reaktif. Bahan ini berupa molekul pro-
tein besar yang mampu berikatan dengan bahan antigenik
dan menghancurkannya, yang akan dijelaskan di bagian
lain di bab ini dan di Bab 33. Kedua, limfosit B bahkan
memiliki lebih banyak keanekaragaman daripada limfo-
sit I jadi memberituk banyak sekali sampai berjuta-juta
antibodi tipe limfosit B dengan berbagai reaktivitas yang
spesifik. Setelah diolah lebih dulu, limfosit B, seperti juga
limfosit T. bermigrasi ke jaringan limfoid di seluruh tu-
buh, tempat limfosit B tersebut menempati daerah yang
berdekatan dengan limfosit-T tetapi sedikit lebih jauh.
Limfosit T dan Antibodi Limfosit B
Bereaksi Secara Sangat Spesifik
Terhadap Antigen Spesifik-
Peran Klon Limfosit
Bila antigen spesifik melakukan kontak dengan limfosit
T dan B di dalam jaringan limfoid, maka limfosit T terten-
tu menjadi teraktivasi untuk membentuk sel T teraktivasi,
dan limfosit B tertentu menjadi teraktivasi untuk memben-
tuk antibodi. Sel T yang teraktivasi dan antibodi ini kemu-
dian bereaksi dengan;angai spesifik terhadap antigen tipe
tertentu yang mendetuskan pembentukan sel imun tadi.
- Mekanisme spesifisitas ini adalah sebagai berikut.
Jutoon Tipe Limfosil yong Spesifik Disimpon do-
lom Joringon Limfoid. Terdapat berjuta-juta jenis ca-
lon limfosit B dan limfosit T yang disimpan dalam jaring-
an limfe. Sel-sel ini mampu membentuk antibodi atau
sel T yang sangat spesifik. Masing-masing limfoSit ini
hanya mampu membentuk satu jenis antibodi atau satu
jenis sel T dengan satu macam spesifisitas. Begitu limfosit
yang spesifik diaktifkan oleh antigennya, maka ia akan
berkembang biak dengan cepat dan membentuk banyak
sekali limfosit turunan. Bila limfosit itu adalah limfosit B,
maka keturunannya kemudian akan menyekresikan anti-
bodi spesifik yang kemudian bersirkulasi ke seluruh tu-
463
buh. Dan bila limfosit tersebut adalah limfosit T, maka ke-
turunannya adalah sel T spesifik yang tersensitisasi yang
akan dilepaskan ke dalam cairan limfe dan diangkut ke
dalam darah, kemudian disirkulasikan ke seluruh cairan
jaringan dan kembali lagi ke dalam limfe, kadang-kadang
sirkulasi yang terus-menerus dalam sirkuit ini terjadi se-
lama berbulan-bulan atau bertahun-tahun.
Asal-Usul Banyak Klon Limfosit
Hanya ada beberapa ratus sampai beberapa ribu penyandi
gen untuk jutaan jenis antibodi dan limfosit T. Pada mu-
lanya, memang masih merupakan suatu misteri bagaima-
na mungkin dengan jumlah gen yang hanya sedikit dapat
menyandi berjuta- juta sifat spesifik pada molekul anti-
bodi atau sel T yang dapat dihasilkan oleh jaringan lim-
foid, khususnya bila kita berpikir bahwa satu gen biasa-
nya hanya berguna untuk pembentukan setiap tipe protein
yang berbeda. Misteri ini sekarang telah terpecahkan.
Seluruh gen yang membentuk setiap jenis sel T atau
sel B tidak pernah ada di dalam sel stem asal tempat sel
imun fungsional terbentuk. Melainkan, yang ada hanyalah
"segmen gen"-sebenarnya, terdiri dari beratus-ratus seg-
men-tetapi tidak seluruh gen. Selama proses pengolahan
sel limfosit T dan B, segmen-segmen gen ini menjadi ter-
campur satu sama lain dalam kombinasi acak, dan dengan
cara ini akhirnya membentuk seluruh gen.
Karena jenis segmen gen ada beberapa ratus, maka
terdapat jutaan kombinasi segmen yang dapat tersusun
dalam sel tunggal, sehingga kita dapat mengerti mengapa
dapat terjadijutaanjenis gen sel yang berbeda-beda. Pada
setiap limfosit T atau limfosit B fungsional yang akhimya
terbentuk, sandi struktur gen yang ada hanya untuk satu
spesifisitas antigen. Sel-sel matang ini kemudian menjadi
sel T dan sel B yang sangat spesifik, yang memenuhi dan
menyebar ke jaringan limfoid.
Mekanisme untuk Mengaktifkan
Suatu Klon Limfosit
Setiap klon limfosit hanya responsif terhadap satu tipe
antigen (atau terhadap beberapa antigen serupa yang sifat
stereokimianya hampir sama). Alasan terjadinya hal ini
adalah sebagai berikut; Pada limfosit B, masing-masing
mempunyai kira-kira 100.000 molekrll antibodi pada per-
mukaan membran selnya yang akan bereaksi sangat spe-
sifik dengan satu macam antigen spesifik saja. Jadi, bila
ada antigen yang cocok, maka antigen ini segera melekat
dengan antibodi di membran sel; keadaan ini menimbul-
kan proses aktivasi, yang akan kita bicarakan lebih rinci
kemudian. Pada limfosit ! di permukaan membran sel nya
terdapat molekul yang sangat mirip dengan antibodi, yang
drsebu't protein reseptor permukaan (atau penanda sel-T),
dan temyata protein ini juga bersifat sangat spesifik terha-
dap satu antigen spesifik yang mengaktifkannya.
Peron Mokrofog dolom Proses Aktivosi. Dalam ja-
ringan limfoid, selain limfosit juga terdapat berjuta-juta
makrofag. Makrofag melapisi sinusoid-sinusoid pada no-
464 UNIT VI SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah

dus limfe, limpa, dan jaringan limfoid lain, dan makrofag

ini terletak bersebelahan dengan banyak limfosit dalam
nodus limfe. Kebanyakan organisme yang menginvasi
mula-mula difagositosis dan sebagian akan dicerna oleh
AA
makrofag, kemudian produk antigeniknya dilepaskan ke !
dalam sitosol makrofag. Makrofag kemudian mentrans- o
'j:
fer antigen-antigen tersebut secara langsung ke limfosit cJz
^^
t!
dengan cara kontak sel-ke-sel, sehingga menimbulkan tt
G
aktivasi klon limfositik yang spesifik. Selain itu, mako- ts16
fag juga menyekresikan zat pengaktivasi khusus yang me- o
IA
ningkatkan pertumbuhan dan reproduksi limfosit spesifik.
OE
Zat ini disebut interleukin-l . Y

Peron Sel T dolom Mengoktifkon Limfosit B. Ke-

banyakan antigen mengaktifkan limfosit T dan limfosit 4
B pada saat yang bersamaan. Beberapa sel T yang ter- Minggu
bentuk, disebut sel pembantu (helper cell), kemudian
menyekresikan bahan khusus (yang secara keseluruhan GAMBAR 34-2. Perjalanan respons antibodi dalam sirkulasi da-
rah seiring waktu terhadap penyuntikan primer antigen dan pe-
disebut limfokin) yang mengaktifkan limfosit B spesifik. nyuntikan sekunder beberapa bulan kemudian.
Sesungguhnya, tanpa bantuan sel T pembantu ini, jumlah
antibodi yang dibentuk oleh limfosit B biasanya sedikit.
Kita akan membicarakan hubungan kerjasama antara sel fosit B, tidak berlanjut membentuk sel plasma, melainkan
T pembantu dan sel B ini lagi sesudah kita membahas membentuk sel limfosit B baru dalam jumlah yang cukup
mengenai mekanisme sistem imunitas sel-T. dan serupa dengan klon asal. Dengan kata lain, populasi
sel-B dari klon yang teraktivasi secara spesifik menjadi
sangat meningkat. Dan limfosit B baru tersebut ditam-
Sifat-Sifat Khusus Sistem Limfosit-B- bahkan ke limfosit asal pada klon yang sama. Limfosit B
lmunitas Humoral dan Antibodi yang baru ini juga bersirkulasi ke seluruh tubuh untuk men-
diami seluruh jaringan limfoid; tetapi secara imunologis,
Pembenlukon Antibodioleh Sel Plosmo. Sebelum
limfosit B tetap dalam keadaan dorman sampai diaktifkan
terpajan dengan antigen yang spesifik, klon limfosit B
lagi oleh sejumlah antigen baru yang sama. Limfosit ini
tetap dalam keadaan dorman di dalam jaringan limfoid.
disebut sel memori. Pajanan berikutnya oleh antigen yang
Bila ada antigen asing yang masuk, makrofag dalam ja-
sama akan menimbulkan respons antibodi untuk kedua
ringan limfoid akan memfagositosis antigen dan kemu-
kalinya yangjauh lebih cepat danjauh lebih kuat, karena
dian membawanya ke limfosit B di dekatnya. Selain itu,
terdapat lebih banyak sel memori daripada yang dibentuk
antigen tersebutjuga dapat dibawa ke sel T pada saat yang
hanya oleh sel limfosit B asal yang spesifik.
bersamaan, dan terbentuk sel T pembantu yang teraktivasi.
Gambar 34-2 menunjukkan perbedaan antara respons
Sel pembantu ini juga berperan dalam aktivasi hebat limfo-
primer untuk pembentukan antibodi yang terjadi pada
sit B, yang akan kita bicarakan secara lebih lengkap nanti.
saat pajanan pertama oleh suatu antigen spesifik dan res-
Limfosit B yang bersifat spesifik terhadap antigen
pons sekunder yang terjadi setelah pajanan kedua oleh
segera membesar dan tampak seperti gambaran limfoblas.
antigen yang sama. Perhatikan timbulnya penundaan
Beberapa limfoblas berdiferensiasi lebih lanjut untuk
respons primer selama satu minggu, potensinya yang
membentuk plasmablas, yang merupakan prekursor sel
lemah, dan masa hidupnya yang singkat. Sebaliknya,
plasma. Dalam plasmablas ini, sitoplasma meluas dan
respons sekunder, timbul dengan cepal setelah terpajan
retikulum endoplasma kasar akan berproliferasi dengan
dengan antigen (sering kali dalam waktu beberapa jam),
cepat. Sel-sel ini kemudian mulai membelah dengan ke-
bersifat jauh lebih kuat, dan membentuk antibodi selama
cepatan satu kali setiap l0 jam, sampai sekitar sembilan
berbulan-bulan, ketimbang hanya beberapa minggu saja.
pembelahan, sehingga dari satu plasmablas dapat terben-
Peningkatan potensi dan masa kerja respons sekunder ini
tuk kira-kira 500 sel dalam waktu 4 hari. Sel plasma yang
dapat menjelaskan mengapa imunisasi biasanya dilaku-
matur kemudian menghasilkan antibodi gamma globulin
kan dengan menyuntikkan antigen dalam dosis multipel
dengan kecepatan tinggi-kira-kka2}}} molekul per detik
dan dengan periode antara penyuntikan selama beberapa
untuk setiap sel plasma. Kemudian, antibodi disekresikan
minggu atau beberapa bulan.
ke dalam cairan limfe dan diangkut ke sirkulasi darah. Pro-
ses ini berlanjut terus selama beberapa hari atau beberapa
minggu sampai sel plasma akhirnya kelelahan dan mati. Sifat Antibodi
Antibodi merupakan gamma globulin yang disebut imu-
Pembentukon Sel "Memori"-Perbedqon Anlo- noglobulin (disingkat sebagai Ig), dan berat molekulnya
ro Respons Frimer don Respons Sekunder. Bebe- antara 160.000 dan 970.000. Imunoglobulin biasanya
rapa limfoblas yang terbentuk oleh pengaktifan klon lim- mencakup sekitar 20%o dari seluruh protein plasma.
 BAB 34 Pertahanan Tubuh Terhadap lnfeksi: ll. lmunitas dan Alergi
Tempat ikatan-antigen
\ Antigen,/,, Bagian variabel
Bagian konstan
GAMBAR 34-3. Struktur antibodi lgG yang khas, terbentuk dari
dua rantai polipeptida berat dan dua rantai polipeptida ringan. An-
tigen berikatan pada dua tempat yang berbeda di bagian variabel
rantai tersebut.
Semua imunoglobulin terdiri atas kombinasi rantai
polipeptida ringan dan berat. Sebagian besar merupakan
kombinasi 2 rattai berat dan 2 rantai ringan, seperti yang
terlihat pada Gambar 34-3. Meskipun begitu, ada bebera-
pa imunoglobulin yang mempunyai kombinasi sampai 10
rantai berat dan 10 rantai ringan, yang menghasilkan imu-
noglobulin dengan berat molekul besar. Ternyata dalam
semua imunoglobulin, tiap rantai berat terletak sejajar de-
ngan satu rantai ringan pada salah satu ujungnya, sehingga
membentuk satu pasang berat-ringan, serta selalu terdapat
sedikitnya 2 pasang dan sebanyak-banyaknya l0 pasang
semacam ini dalam setiap molekul imunoglobulin.
Gambar 34-3 memperlihatkan area yang dilingkari
sebagai ujung dari setiap rantai berat dan rantai ringan,
yang disebut bagian yang dapat berubah (bagian varia-
bel); dan sisa dari masing-masing rantai disebut bagian
yang tetap (bagian konstan). Bagian yang dapat berubah
tersebut berbeda-beda untuk tiap spesifisitas antibodi, dan
bagian inilah yang secara khusus melekat pada tipe anti-
gen tertentu. Bagian yang tetap dari antibodi menentukan
sifat-sifat antibodi yang lain, menetapkan beberapa fak-
tor seperti penyebaran antibodi dalam jaringan, pelekatan
antibodi pada struktur-struktur spesifik dalam jaringan,
pelekatan pada komplel<s komplemen, kemudahan anti-
bodi melewati membran,-dan sifat-sifat biologis antibodi
yang lain.
Spesifisitos Antibodi. Setiap antibodi bersifat spesifik
untuk antigen tertentu; hal ini disebabkan oleh struktur
organisasi asam amino yang unik pada bagian yang dapat
berubah dari kedua rantai ringan dan berat. Susunan asam
amino ini memiliki bentuk sterik yang berbeda untuk
setiap spesifisitas antigen, sehingga bila suatu antigen
melakukan kontak dengan bagian ini, maka berbagai ke-
lompok prostetik antigen tersebut seperti sebuah bayangan
cermin dengan asam amino yang terdapat dalam antibodi,
sehingga terjadilah ikatan yang cepat dan kuat antara an-
tibodi dan antigen. Bila antibodi bersifat sangat spesifik,
maka akan ada banyak tempat ikatan yang dapat mem-
buat pasangan antibodi-antigen itu sangat kuat terikat satu
465
sama lain, yaitu dengan cara ( 1 ) ikatan hidrofobik, (2) ikat-
an hidrogen, (3) daya tarik ionik, dan (4) kekuatan van
der Waals, Ikatan ini juga mematuhi hukum kerja massa
termodinamik.
w _ Konsentrasi ikatan antibodi-antigen
"a
' Konsentrasi antibodi x Konsentrasi antigen
K" disebut konstanta afnilas dan merupakan ukuran
yang menunjukkan seberapa kuat ikatan antara antibodi
dengan antigen.
Pada Gambar 34-3, perhatikan secara khusus bahwa
pada ilustrasi antibodi terdapat dua tempat yang dapat ber-
ubah, untuk tempat melekatnya antigen, yang membuat
antibodi j enis ini bersifat b iv al en. Sebagian kecil antibodi,
yang terdiri dari kombinasi sampai 10 rantai berat dan 10
rantai ringan, mempunyai sampai sepuluh tempat ikatan.
Penggolongon Antibodi. Terdapat lima golongan
umum antibodi, masing-masing diberi rtwna IgM, IgG,
IgA, IgD, danIgE.Ig singkatan dari imwroglobulin, dan ke-
lima huruf di atas menunjukkan masing-masing golbngan.
Untuk membatasi pembicaraan kita, ada dua golongan
antibodi yang sangat penting: IgG, yang merupakan an-
tibodi bivalen dan mencakup kira-kira 75o/o dari seluruh
antibodi pada orang normal, dan IgE,.yang merupakan
antibodi dalam jumlah kecil tetapi khususnya terlibat da-
lam peristiwa alergi. Golongan IgM juga penting sebab
sebagian besar antibodi yang terbentuk selama respons pri-
mer adalah antibodi jenis ini. Antibodi ini mempunyai l0
tempat ikatan sehingga sangat efektif dalam melindungi
tubuh terhadap agen yang masuk, walaupun antibodi IgM
jumlahnya tidak begitu banyak.
Mekanisme Kerja Antibodi
Antibodi bekerja terutama melalui dua cara untuk melin-
dungi tubuh terhadap agen yang menginvasi: (l) dengan
langsung menyerang penyebab penyakit tersebut dan (2)
dengan mengaktifkan "sistem komplemen" yang kemu-
dian dengan berbagai carayang dimilikinya akan meng-
hancurkan penyebab penyakit tersebut.
Kerjo Longsung Anlibodi Terhodop Agen yqng
Menginvosi. Gambar 34-4 memperlihatkan antibodi-
antibodi (ditandai dengan garis merah berbentuk y) yang
bereaksi dengan antigen-antigen (ditandai dengan objek
yang berwarna lebih gelap). Karena sifat bivalen yang di-
miliki oleh antibodi dan banyaknya tempat antigen pada
sebagian besar agen penyebab penyakit, maka antibodi
dapat mematikan aktivitas agen tersebut dengan salah
satu cara berikut ini:
l. Aglutinasl, yaitu proses yang menyebabkan ba-
nyak partikel besar dengan antigen di permukaan-
nya, seperti bakteri atau sel darah merah, terikat
bersama-sama menjadi satu gumpalan.
2. Presipitasl, yaitu proses yang menyebabkan kom-
pleks molekular dari antigen yang mudah larut (mi-
salnya racun tetanus) dan antibodi menjadi.begitu
besar sehingga berubah menjadi tidak larut dan
membentuk presipitat.
466 UNIT Vl Se/-Se/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah

Sistem Komplemen pada Kerja Antibodi

"Komplemen" merupakan istilah gabungan untuk meng-
gambarkan suatu sistem yang terdiri dari kira-kira 20
protein, yang kebanyakan merupakan prekursor enzim.
Pemeran utama dalam sistem ini adalah 1l protein yang
ditandai dengan Cl sampai C9, B, dan D, seperti yang
tampak pada Gambar 34-5. Biasanya, semua protein ini
ada di antara protein-protein plasma dalam darah dan juga
ada di antara protein -protein yang bocor keluar dari ka-
piler masuk ke dalam ruang jaringan. Biasanya prekursor
enzim ini bersifat inaktil namun dapat diaktifkan teru-
tama oleh jalur klasik.

Jolur Klosik. Jalur ini diaktifkan oleh suatu reaksi anti-

GAMBAR 34-4. Pengikatan molekul antigen antara satu dengan
lainnya oleh antibodi bivalen.
3. Netralisasl, yaitu proses yang menyebabkan
tibodi menutupi tempat-tempat yang toksik dari
agen yang bersifat antigenik.
4. Lisis, yaitu proses yang menyebabkan beberapa
antibodi yang sangat kuat kadang-kadang mampu
Iangsung menyerang membran sel agen penyebab
penyakit sehingga menyebabkan agen tersebut
ruptur.
Kerja antibodi yang langsung menyerang agen penye-
bab penyakit yang bersifat antigenik sering kali tidak
cukup kuat untuk melindungi tubuh terhadap penyebab
penyakit tersebut. Kebanyakan sifat pertahanan didapat
melalui efek penguatan oleh sistem komplemen yang
akan dijelaskan di bawah ini.
gen-antibodi. Yaitu, bila suatu antibodi berikatan dengan
suatu antigen, maka tempat reaktif yang spesifik pada ba-
gian antibodi "yang tetap" akan terbuka, atau "diaktifkan",
dan bagian ini kemudian langsung berikatan dengan mole-
kul Cl dari sistem komplemen, memulai pergerakan "kas-
an- kade" rangkaian reaksi, seperti yang tampak pada Gambar
34-5,yang diawali dengan pengaktifan proenzim Cl itu
sendiri. Enzim Cl yang terbentuk kemudian mengaktif-
kan penambahan jumlah enzim secara berturut-turut pada
tahap sistem berikutnya, sehingga dari awal yang kecil,
terjadilah reaksi "penguatan" yang sangat besar. Di sebe-
lah kanan gambar tersebut tampak terbentuk berbagai pro-
duk akhir, dan beberapa di antaranya menimbulkan efek
penting yang membantu mencegah kerusakan jaringan
tubuh akibat organisme yang menginvasi atau oleh toksin.
Beberapa efek penting tersebut adalah sebagai berikut:
l. Opsonisasi dan fagosifosls. Salah satu produk
kaskade komplemen, yaitu C3b, dengan kuat
mengaktifkan proses fagositosis oleh netrofil dan

Kompleks antigen-antibodi
I
t Opsonisasi bakteri

91
i c1
,
-*----'-ar* t***"'*** ser mast dan basofil
_.""f- v.ns r*"kiiu."i
ca+cz-**i-----+"p.# { / ,4 /
* -t
i.".\l{ l
._..\;CS
I
I Kemotaksis sel
c3 -*-=..:----@ + C3a -* darah purih

n,/ \/
i C5.-**"*"*r**"F C5b + Csa
Mikroorganisme + i.t
B dan D/
C6+C7 cs-567
*
*
I
Y-
*--d-r6,-lF
GAMBAR 34'5. Kaskade reak-
si selama aktivasi komplemen
C8 + Cg C5b6789
pada jalur klasik. (Dimodifikasi
I
dari Alexander JW, Good RA:
V
Lisis sel Fundamentals of Clinical lm-
munology. Philadelphia: WB
Saunders,1977.)
 BAB 34 Pertahanan Tubuh Terhadap lnfeksi: ll. Imunitas dan Alergi
makrofag, menyebabkan sel-sel ini menelan bak-
teri yang telah dilekati oleh kompleks antigen-
antibodi. Proses.ini disebut opsonisasi. Proses ini
sering kali mampu meningkatkan jumlah bakteri
yang dapat dihancurkan, sampai 100 kali lipat.
2. Irsrs. Salah satu produk paling penting dari selu-
ruh produk kaskade komplemen adalah komplel<s
I i t ik, y ang merupakan kombinas i dari banyak faktor
komplemen dan ditandai dengan C5b6789. Produk
ini mempunyai pengaruh langsung untuk merobek
membran sel bakteri atau organisme penginvasi
lainnya.
1- Aglutinasi. Produk komplemen juga mengubah
permukaan organisme yang menginvasi tubuh, se-
hingga melekat satu sama lain, dan dengan demiki-
an memicu proses aglutinasi.
4. Netralisasi virus. Enzim komplemen dan produk
komplemen lain dapat menyerang struktur bebe-
rapa virus dan dengan demikian mengubahnya
menjadi nonvirulen.
5. Kemotal{sis. Fragmen C5a memicu kemotaksis
netrofil dan makrofag, sehingga menyebabkan se-
jumlah besar sel fagosit ini bermigrasi ke dalam
jaringan yang berbatasan dengan agen antigenik.
6. Aktivasi sel mast dan basofil. Fragmen C3a, C4a,
dan C5a mengaktifkan sel mast dan basofil, se-
hingga menyebabkan sel-sel tersebut melepaskan
histamin, heparin, dan beberapa substansi lainnya
ke dalam cairan setempat. Bahan-bahan ini kemu-
dian menyebabkan peningkatan aliran darah se-
tempat, meningkatkan kebocoran cairan dan pro-
tein plasma ke dalam jaringan, dan meningkatkan
reaksi jaringan setempat lainnya yang membantu
agar agen antigenik menjadi tidak aktif atau tidak
mobil lagi. Faktor-faktor yang sama juga berpe-
ran penting dalam proses peradangan, (yang telah
dibicarakan dalam Bab 33), dan alergi, seperti
yang akan kita bicarakan kemudian.
7. Efek peradangan. Di samping efek peradangan
yang disebabkan oleh aktivasi sel mast dan baso-
fiI, ada beberapa produk komplemen lain yang
turut menimbulkan peradangan setempat. Produk-
produk ini menyebabkan (l) aliran darah yang
sebelumnya.Jelah meningkat menjadi semakin
meningkat, (2) peningkatan kebocoran protein
dari kapiler, dan (3) protein cairan interstisial
akan berkoagulasi dalam ruang jaringan, sehingga
menghambat pergerakan organisme yang melewati
jaringan.
Sifat-Sifat Khusus Sistem Limfosit-T-
Sel T Teraktivasi dan lmunitas
yang Diperantarai Sel
Peleposon Sel T yong Teroktivosi dori Joringon
Limfoid don Pembentukon Sel Memori. Pada wak-
tu terpapar dengan antigen yang sesuai, seperti yang di-
tampilkan oleh makrofag di dekatnya, limfosit T dari klon
467
limfosit yang spesifik akan berproliferasi dan melepaskan
banyak sel T yang teraktivasi dan bereaksi secara spesifik
bersamaan dengan pelepasan antibodi oleh sel B yang ter-
aktivasi. Perbedaan utamanya adalah bukan antibodi yang
dilepaskan, tetapi seluruh sel T teraktivasi yang terbentuk
dan dilepaskan ke dalam cairan limfe. Dan selanjutnya,
sel T ini akan masuk ke dalam sirkulasi dan disebarkan
ke seluruh tubuh, melewati dinding kapiler masuk ke da-
lam ruang jaringan, sekali lagi kembali masuk ke dalam
cairan limfe dan darah, dan bersirkulasi ke seluruh tubuh
demikian seterusnya, kadang-kadang berlangsung sampai
berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun.
Sel memori limfosit-T juga dibentuk melalui carayar'g
sama seperti pembentukan sel memori B dalam sistem an-
tibodi. Jadi, bila ada suatu klon limfosit T diaktifkan oleh
suatu antigen, maka banyak limfosit yang baru terbentuk
disimpan dalam jaringan limfoid untuk menjadi limfosit
T tambahan pada klon yang spesifik itu; dan ternyata,
sel-sel memori ini bahkan men{bbar ke seluruh jaringan
limfoid di seluruh tubuh. Oleh karena itu, pada paparan
berikutnya terhadap antigen yang sama di bagian tubuh
manapun, terjadi pelepasan sel-sel T teraktivasi yangjauh
lebih cepat dan jauh lebih kuat dibandingkan dengan pa-
paran pertama.
Sel yong Menompilkon Antigen, Protein MHC,
don Reseplor Anligen podo Limfosil T. Respons
sel-T terhadap antigen bersifat sangat spesifik, sama se-
perti respons antibodi sel B, dan paling tidak sama pen-
tingnya dengan peran antibodi balam melakukan pertahan-
an melawan infeksi. Pada kenyataannya, respons imun
yang didapat biasanya membutuhkan bantuan sel T untuk
memulainya, dan sel T sungguh berperan penting untuk
membantu melenyapkan patogen yang masuk.
Meskipun limfosit B dapat mengenali antigen yang
utuh, limfosit T akan berespons terhadap antigen hanya
Protein tor sel T
adhesi
sel-sel L&tsProtein asing'
. MHC
"rotein
,r,'J"
GAMBAR 34-6, Aktivasi sel T memerlukan interaksi antara re-
septor sel T dengan antigen (protein asing) yang diangkut ke
permukaan antigen- presenting cell oleh protein kompleks histo-
kompatibilitas mayor (MHC). Protein adhesi sel ke sel memung-
kinkan sel T berikatan cukup Iama dengan antigen-presenting cell
sehingga sel T menjadi teraktivasi.
 468 UNIT VI Se/-Se/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah

bila antigen berikatan dengan molekul spesifik yang di-

kenal sebagai protein MHC pada permukaan sel yang
menampilkan antigen (antigen-presenting cell) di dalam <* Antigen
jaringan limfoid (Gambar 34-6). Tiga tipe antigen-pre-
senting cell yang utama adalah makrofag, limfosit B, dan
sel dendritik. Sel dendritik, antigen-presenting cell yang
paling poten, ada di seluruh tubuh, dan fungsi sel ini yang
diketahui hanyalah untuk memperkenalkan antigen kepa-
da sel T. Interaksi yang terjadi pada protein adhesi sel me- Reseptor spesifi k antigen
rupakan hal penting yang memungkinkan sel T berikatan
Sel T
cukup lama dengan antigen-presenting cell sehingga sel T sitotoksik
menjadi sel T teraktivasi I
Protein MHC disandikan oleh sekelompok besar gen I
I
1
_ yang disebut kompleks histokompatibilitas mayor (major t
histocompatibility complex, MHC). Protein MHC beri-
katan dengan fragmen peptida dari protein antigen yang
dipecah di dalam antigen-presenting cell dan kemudian
mengangkutnya ke permukaan sel. Terdapat dua jenis
protein MHC: (l) Protein MHC I, yang memperkenalkan
antigen kepada sel T sitotoksik, dan (2) Protein MHC II,
yang memperkenalkan antigen kepada sel T pembantu.
Fungsi khusus sel T sitotoksik dan sel T pembantu akan
dibicarakan kemudian.
Antigen pada permukaan antigen-presenting cell akan
berikatan dengan molekul reseptor pada permukaan sel T
melalui aarayangsama seperti ikatannya dengan antibodi
protein plasma. Molekul reseptor ini dibentuk dari unit
yang dapat berubah (unit variabel) yang serupa dengan GAMBAR 34-7. Regulasi sistem imun, menekankan penting-
bagian variabel pada antibodi humoral, tetapi bagian uta- nya peran sel T pembantu. MHC, kompleks histokompatibilitas
manya berikatan kuat dengan membran sel limfosit T. Sel mayor.
T memiliki 100.000 tempat reseptor.

Beberapa Tipe Sel T
dan Berbagai Fungsinya
Kita telah mengetahui dengan jelas ada banyak tipe sel T.
Sel ini digolongkan dalam tiga kelompok utama: (1) sel
T pemSantu, (2) sel T sitotoksik, dan (3) sel T supresor.
Fungsi tiaptiap sel ini benar-benar berbeda.
Sel T Pembantu-Perannya
dalam Seluruh Pengaturan lmunitas
Sel T pembantu,.sejduh ini merupakan sel T yang jum-
lahnya paling banyak, biasanya meliputi lebih dari tiga
perempat jumlah sel T. Seperti yang ditunjukkan oleh
namanya, sel-sel ini membantu untuk melakukan fungsi
sistem imun dengan banyak cara. Pada kenyataannya,
sel-sel ini bertindak sebagai pengatur utama bagi seluruh
fungsi imun, seperti yang tampak pada Gambar 34-7. Sel-
sel ini melakukan hal tersebut dengan membentuk serang-
kaian mediator protein, yang disebut limfokin, yang be-
kerja pada sel-sel lain dari sistem imun dan sel-sel dalam
sumsum tulang. Limfokin yang penting yang disekresikan
oleh sel T pembantu adalah sebagai berikut:
Interleukin-2
Interleukin-3
Interleukin-4
Interleukin-5
lnterleukin-6
Faktor perangsang-koloni granulosit-monosit
lnterferon-y
Fungsi Pengoturon Spesifik oleh limfokin. Bila ti-
dak terdapat limfokin yang berasal dari sel T pembantu,
maka sislem imun yang tersisa hampir menjadi lumpuh.
Pada kenyataannya, sel T pembantulah yang diinaktivasi
atau dihancurkan oleh virus acquired immunodefciency
syndrome (AID\, yang membuat tubuh hampir seca-
ra total tidak terlindungi terhadap penyakit infeksi, oleh
karena itu, menimbulkan yang sekarang dikenal dengan
efek melemahkan dan mematikan akibat AIDS. Beberapa
fungsi pengaturan spesifik adalah sebagai berikut.
Perangsangan Pertumbuhan dan Proliferasi Sel
T Sitotoksik dan Sel T Supresor. Bilatidak ada sel T
pembantu, klon untuk memproduksi sel T sitotoksik dan
sel T supresor diaktifkan sedikit sekali oleh sebagian be-
sar antigen. Limfokin interleukin-2 khususnya memiliki
efek perangsangan yang sangat kuat dalam menyebabkan
pertumbuhan dan proliferasi sel T sitotoksik dan sel T su-
presor. Selain itu, beberapa limfokin lain memiliki efek
potensial yang lebih sedikit.
 BAB 34 Pertahanan Tubuh Terhadap Infeksi: ll. Imunitas dan Atergi 469

Perangsangan Pertumbuhan dan Diferensiasi

Sel-B untuk Membentuk Sel Plasma dan Antibo-
di. Kerja langsung antigen untuk menghasilkan perhrm-
buhan sel-B, proliferasi, pembentukan sel plasma, dan
sekresi antibodi juga lemah tanpa "bantuan" sel-T pem-
bantu. Hampir semua interleukin berperan serta dalam res-
pons sel B, tetapi khususnya interleukin 4,5, dan 6. Pada
kenyataannya, ketiga interleukin ini memiliki efek yang
kuat pada sel B, sehingga interleukin tersebut disebut se-
bagai faktor perqngsang sel-B atau fahor pertumbuhan
sel-B.

Aklivosi Sislem Mokrofog. Limfokin juga meme-

ngaruhi makrofag. Pertama, limfokin memperlambat dis€rang :
t**atl3l
atau menghentikan migrasi makrofag setelah makrofag
secara kemotaktik tertarik ke dalam area jaringan yang
meradang, dengan demikian menyebabkan pengumpulan
V
Antigen

makrofag dalam jumlah yang banyak. Kedua, limfokin
tersebut mengaktifkan makrofag untuk melakukan fago-
sitosis yang jauh lebih efisien, sehingga memungkinkan
makrofag untuk menyerang dan menghancurkan organis-
me atau agen perusakjaringan lainnya dalam jumlah yang
lebih banyak.
Efek Perangsangan Umpan Balik Terhadap Sel
Pembantu. Beberapa limfokin, khususnya interleukin-2,
memiliki efek umpan balik positif yang langsung merang-
sang aktivasi sel T pembantu itu sendiri. Kerja ini berlaku
sebagai suatu penguat, dengan cara semakin memperkuat
respons sel pembantu selanjutnya dan juga respons imun
keseluruhan dalam melawan antigen yang masuk.
Sel T Sitotoksik
Sel T sitotoksik merupakan sel penyerang langsung yang
mampu membunuh mikroorganisme dan, pada suafu saat,
bahkan membunuh sel-sel tubuh sendiri. Dengan alasan
tersebut, maka sel ini disebut sel pembunu&. Protein re-
septor pada permukaan sel sitotoksik menyebabkan sel
ini berikatan erat dengan organisme atau sel yang mengan-
dung antigen spesifik. Selanjutnya, sel tersebut membunuh
sel yang diserang tadi dengan cara seperti yang dilukiskan
pada Gambar 34-8. Setelah berikatan, sel T sitotoksik
menyekresikan prot ein pemb entuk- lub ang, y ary disebut
perforin, yang mernbtiat tubang berbentuk bulat pada
membran sel yang diserang. Kemudian cairan dari ruang
interstisial akan mengalir secara cepat ke dalam sel. Selain
itu, sel sitotoksik juga melepaskan substansi sitotoksik
secara langsung ke dalam sel yang diserang. Hampir dengan
segera, sel yang diserang menjadi sangat membengkak dan
biasanya tidak lama kemudian akan terlarut.
Hal yang paling penting adalah sel pembunuh sitotok-
sik ini dapat terdorong keluar dari sel korban setelah sel
pembunuh membuat lubang dan mengirimkan substansi
sitotoksik, dan kemudian pindah untuk membunuh lebih
banyak sel lagi. Sesungguhnya, beberapa sel-sel pembunuh
ini dapat menetap selama berbulan-bulan dalam jaringan.
Beberapa sel T sitotoksik bersifat mematikan terha-
dap sel-seljaringan yang telah diinvasi oleh virus, karena
GAMBAR 34-8. Destruksi langsung sel yang menginvasi tubuh
oleh limfosit yang tersensitisasi (sel T sitotoksik).
banyak partikel virus yang terperangkap dalam membran
sel jaringan dan menarik sel T sebagai respons terhadap
antigenisitas virus. Sel sitotoksik juga berperan penting
dalam penghancuran sel kanker, sel cangkokjantung, atau
jenis-jenis sel lain yang dianggap asing oleh tubuh orang
itu sendiri.
Sel T Supresor
Dibandingkan dengan sel-sel yang lain, perihal sel T su-
presor masih sedikit yang diketahui, namun sel ini mem-
punyai kemampuan untuk menekan fungsi sel T sitotoksik
dan sel T pembantu. Fungsi supresor ini diduga bertujuan
'untuk mencegah sel
sitotoksik agar tidak menyebabkan
reaksi imun yang berlebihan yang dapat merusak jaringan
tubuh sendiri. Dengan alasan inilah, maka sel-sel supre-
sor, bersama dengan sel T pembantu, digolongkan sebagai
sel T regulator. Sel T supresor mungkin berperan penting
dalam membatasi kemampuan sistem imun untuk menye-
rangjaringan tubuh sendiri, yang disebut sebagai toleransi
imun, seperti yang kita bicarakan di bagian berikut.
Toleransi Sistem lmunitas Didapat
Terhadap Jaringan Tubuh Sendiri-
Peranan Pengolahan Sel di
Timus dan Sumsum Tulang
Bila seseorang menjadi imun terhadap jaringannya sendi-
ri, maka proses imunitas didapat akan menghancurkan tu-
buhnya sendiri. Biasanya, mekanisme imun dapat.,menge-
nali" jaringannya sendiri yangjelas berbeda dengan bakteri
atau virus, dan sistem imunitas membentuk sedikit antibo-
di atau sel T teraktivasi terhadap antigennya sendiri.
Sebagian Besar Toleransi Disebabkan oleh
Seleksi Klon Selama Proses Pengolahan. Seba-
gian besar fenomena toleransi diduga timbul sewaktu
470 UNIT Vl SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
terjadi pengolahan pendahuluan limfosit T di timus dan
limfosit B di surnsum fulang. Alasan untuk anggapan ini
karena bila dilakukan penyuntikan suatu antigen yang
kuat ke dalam janin sewaktu.limfosit diolah lebih dulu
di kedua tempat tadi, akan mencegah pembentukan klon
limfosit di dalam jaringan limfoid yang bersifat spesifik
terhadap antigen yang disuntikkan. Beberapa percobaan
juga telah membuktikan bahwa limfosit imatur spesifik
yang berada,dalam timus, bila terpajan dengan antigen
yang kuat, maka sel ini akan menjadi limfoblastik, sangat
berproliferasi, dan kemudian bergabung dengan antigen
yang merangsang tadi-suatu efek yang diduga dapat
menyebabkan sel itu sendiri dihancurkan oleh sel epitel
timus sebelum sel limfosit tersebut dapat bermigrasi ke
jaringan limfoid dan berkoloni di dalamnya.
Oleh karena itu, diduga bahwa selama limfosit diolah
lebih dulu di timus dan sumsum tulang, semua atau se-
bagian besar klon limfosit tersebut yang bersifat spesiflk
untuk merusak jaringan tubuh sendiri akan dihancurkan
sendiri, karena adanya kontak yang terus menerus dengan
antigen tubuh.
Kegogolon Mekonisme loleronsi Menyebobkon
P enyo kil Auloim u n. Kadang-kadang orang kehilangan
sebagian toleransi imun terhadap jaringannya sendiri. Se-
makin tua seseorang, hal ini akan menjadi semakin berat.
Biasanya hal ini terjadi setelah timbul kerusakan beberapa
jaringan tubuh, yang banyak melepaskan "antigen-sendi-
ri" yang bersirkulasi di dalam tubuh dan diduga menim-
bulkan imunitas didapat dalam bentuk sel T yang terakti-
vasi atau antibodi.
Ada beberapa penyakit spesifik yang disebabkan oleh
autoimunitas, antara lain (1) demam reumalik, yang me-
nyebabkan tubuh menjadi terimunisasi terhadap jaringan
dalam sendi danjantung, khususnya katupjantung, setelah
terpajan dengan toksin streptokokus jenis terlentu yang
memiliki epitop pada struktur molekularnya yang mirip
dengan struktur pada beberapa antigen-sendiri dari tu-
buh; (2) satu tipe glomerulonefrllls, karena orang tersebut
menjadi terimunisasi terhadap membran basal glomeruli;
(3) miastenia gravis, yang membentuk imunitas terhadap
protein reseptor asetilkolin pada sambungan neuromusku-
lar, sehingga terjadi kelumpuhan; dan (4) lupus eritemato'
s?/s, yang disebabkan kaiena pasien pada saat yang sama
terimunisasi terhadap berbagai jaringan tubuh, penyakit
ini menyebabkan kerusakan yang sangat luas dan sering
kali cepat menimbulkan kematian.
lmunisasi dengan lnjeksi Antigen
Imunisasi telah dipakai selama bertahun-tahun untuk me-
nimbulkan imunitas didapat terhadap penyakit-penyakit
tertentu. Seseorang dapat diimunisasi dengan cara me-
nyuntikkan organisme yang telah mati, yang tidak mampu
menimbulkan penyakit lagi, tetapi masih mempunyai be-
berapa antigen kimiawi. Tipe imunisasi ini dipakai untuk
melindungi tubuh terhadap demam tifoid, batuk rejan,
difteri, dan banyak macam penyakit bakterial lainnya.
Dapat juga diperoieh imunitas terhadap toksin yang
telah diolah dengan bahan kimia, sehingga sifat toksiknya
sudah rusak walaupun antigen yang menimbulkan imuni-
tas tetap utuh. Cara ini dipakai pada imunisasi terhadap
tetanus, botulisme, dan penyakit toksik lain yang serupa.
Dan, akhimya, seseorang dapat diimunisasi dengan
jalan menginfeksinya dengan organisme hidup yang su-
dah "dilemahkan". Aninya, organisme ini telah ditanam
dalam media biakan khusus atau ditransfer pada serang-
kaian binatang sampai organisme ini cukup bermutasi,
sehingga organisme ini tidak akan menimbulkan penyakit
tapi masih membawa antigen spesifik yang dibutuhkan
untuk imunisasi. Cara ini dipakai untuk melindungi tubuh
terhadap poliomielitis, demam kuning, campak, cacar air,
dan banyak penyakit virus lainnya.
lmunitas Pasif
Sampai sejauh ini, semua imunitas didapat yang telah
kita bicarakan adalah imunitas aktif.Yang artinya, tubuh
seseorang membentuk antibodi atau sel-T teraktivasi
sebagai respons terhadap antigen asing yang masuk ke
dalam tubuh. Tapi, imunitas sementara pada seseorang
dapat dicapai tanpa menyuntikkan antigen apa pun. Hal
ini didapat dengan cara pemberian infus antibodi, sel T
teraktivasi, atau keduanya dari darah orang lain atau dari
beberapa binatang lain yang telah mempunyai imunitas
aktif terhadap antigen tersebut.
Antibodi ini akan habis dalam waktu 2 sampai 3 ming-
gu dalam tubuh resipien, dan selama waktu ini, orang
tersebut terlindung dari penyakit yang menginvasi. Sel
T teraktivasi bila ditransfusikan dari orang lain maka
akan habis dalam waktu beberapa minggu, tetapi bila di-
transfusikan dari seekor binatang maka akan habis dalam
waktu beberapa jam sampai beberapa hari saja. Transfusi
antibodi atau limfosit T semacam ini menimbulkan imu-
nitas yang disebut imunitas pasif.
Alergi dan Hipersensitivitas
Pada beberapa kondisi, salah satu efek samping imuri-
tas yang penting adalah timbulnya alergi atau jenis hi-
persensitivitas imun lainnya. Ada beberapa tipe alergi dan
hipersensitivitas lainnya, beberapa di antaranya hanya ter-
jadi pada orang-orang yang mempunyai kecenderungan
alergi yang spesifik.
Alergi yang Disebabkan oleh Sel T
Teraktivasi: Alergi Reaksi-Lambat
Alergi reaksi-lambat disebabkan oleh sel T teraktivasi dan
bukan oleh antibodi. Pada kasus terkena racun dari tum-
buhan yang menjalar, toksin dari racun itu sendiri tidak
menyebabkan banyak kerusakan jaringan. Namun, pada
kontak yang berulang, toksin menyebabkan pembentuk-
an sel T pembantu dan sel T sitotoksik yang teraktivasi.
Kemudian, pada kontak berikutnya, dalam waktu satu
 BAB 34 Pertahanan Tubuh Terhadap lnfeksi: ll. lmunitas dan Atergi
hari atau lebih, sel T teraktivasi dalamjumlah besar akan
berdifirsi dari sirkulasi darah ke dalam kulit sebagai res-
pons terhadap toksin dari tumbuhan beracun tadi. Dan,
pada saat yang sama, sel T ini menimbulkan reaksi imun
yang diperantarai sel. Mengingat bahwa tipe imunitas ini
dapat menyebabkan pelepasan banyak bahan toksik dari
sel T yang teraktivasi, dan juga menyebabkan invasi ma-
krofag yang luas kejaringan beserta efek-efek makrofag
selanjutnya, maka kita dapat mengerti bahwa hasil akhir
dari beberapa alergi reaksi-lambat dapat menyebabkan
kerusakan jaringan yang serius. Biasanya, kerusakan ter-
jadi pada area jaringan yang ditempati oleh antigen pemi-
cu, seperti di kulit pada kasus terkena racun tumbuhan,
atau di paru yang menyebabkan edema paru dan serangan
asma pada kasus yang disebabkan oleh beberapa antigen
yang ditularkan lewat udara.
Alergi pada Orang "Alergik"
dengan Antibodi lgE yang Berlebihan
Beberapa orang mempunyai kecenderungan,,alergik,'.
Alergi semacam ini disebut alergi atopikkarenadisebab-
kan oleh respons sistem imun yang tidak lazim. Kecen-
derungan alergi ini diturunkan secara genetis dari orang
tua ke anak, dan ditandai dengan adanya sejumlah besar
antibodi IgE dalam darah. Antibodi ini disebut reagin
atau antibodi tersensitisasi untuk membedakannya de-
ngan antibodi IgG yang lebih umum. Bila suatu alergen
(yang didefinisikan sebagai suatu antigen yang bereaksi
secara spesiflk dengan antibodi reagin IgE tipe spesifik)
memasuki tubuh, maka terjadi reaksi alergen-reagin, dan
kemudian terjadi reaksi alergi.
Sifatkhusus antibodi IgE (reagin) adalah adanyakecen-
derungan yang kuat untuk mdlekat pada sel mast dan baso-
fiI. Sesungguhnya, satu sel mast atau basofil dapat mengi-
kat sampai setengah juta molekul antibodi IgE. Bila suafu
antigen (alergen) yang mempunyai banyak tempat ikatan
kemudian berikatan dengan beberapa antibodi IgE yang
melekat pada sel mast atau basofil, maka ini menyebabkan
perubahan segera pada membran sel mast atau basofil,
mungkin disebabkan oleh efek fisik dari molekul antibo-
di yang dapat merubah membran sel. Pada setiap saat, ba-
nyak sel mast dan basofi-l yang ruptur; ada juga yang segera
melepaskan substarriiithusus seperti hiitimin, protease,
- substansi anafilaksis yang bereaksi lambat (yang meru-
pakan campuran leukotrien-leukotrien toksik), substansi
kemotaktik eosinofil, substansi kemotaktik netrofil, he-
p ar in, dan fakt or p e n gakt if t r o m b o s it. Substansi-substansi
ini menyebabkan beberapa efek seperti dilatasi pembuluh
darah setempat; penarikan eosinofil dan netrofil menuju
tempat yang reaktif; peningkatan permeabilitas kapiler
dan hilangnya cairan ke dalamjaringan; dan kontraksi sel
otot polos lokal. Karena itu; dapat terjadi berbagai respons
jaringan, bergantung pada macam jaringan tempat reaksi
alergen-reagin terjadi. Bermacam-macam reaksi alergi
yang disebabkan oleh pola ini adalah sebagai berikut.
471
Anofiloksis. Bila suatu alergen spesifik disuntikkan se-
cara langsung ke dalam sirkulasi, maka alergen tersebut
dapat bereaksi dengan basofil dalam darah dan sel mast
padajaringan yang terletak tepat di luar pembuluh darah
kecil jika basofil dan sel mast tersebut telah disensitisa-
si oleh pelekatan reagin IgE. Oleh karena itu, terjadilah
reaksi alergi yang luas di seluruh sistem pembuluh darah
danjaringan yang berkaitan erat. Hal ini disebut anaflak-
sis. Histamin yang dilepaskan ke dalam sirkulasi akan me-
nimbulkan vasodilatasi di seluruh tubuh dan peningkatan
permeabilitas kapiler, sehingga menyebabkan kehilangan
banyak sekali plasma dari sirkulasi. Orang yang menga-
lami reaksi ini, dalam waktu beberapa menit meninggal
akibat syok sirkulasi, kecuali kalau diobati dengan pem-
berian epinefrin untuk melawan pengaruh histamin.
Basofil dan sel mast yang teraktivasi juga melepaskan
suatu campuran leukotrien yang disebut substansi anafi_
I alrs is b ereaks i-l amb at. Leukotrien-leukotrien ini dapat
menyebabkan spasme otot polos bronkiolus, sehingga
menimbulkan serangan seperti asma dan kadang-kadang
menimbulkan kematian akibat mati lemas.
Urtikorio. Urtikaria timbul akibat masuknya antigen ke
area kulit yang spesifik danmenimbulkan reaksi setempat
yang mirip reaksi anafilaksis. Histamin yang dilepaskan
setempat akan menimbulkan: (l) vasodilatasi yang me-
nyebabkan timbuhya red fiare (kemerahan) dan (2) pe-
ningkatan permeabilitas kapiler setempat sehingga dalam
beberapa menit kemudian akan terjadi pembengkakan se-
tempat yang berbatas jelas. Pembengkakan ini umumnya
disebut " urtikqria". Pemberian obat antihistamin sebelum
seseorang terpajan akan mencegah timbulnya urtikaria.
Hoy Fever, Pada hay fever, reaksi alergen-reagin terjadi
dalam hidung. Histamin yang dilepaskan sebagai respons
terhadap reaksi, menimbulkan dilatasi pembuluh darah
intranasal setempat, sehingga menyebabkan peningkatan
tekanan kapiler dan peningkatan permeabilitas kapiler.
Kedua efek ini menimbulkan kebocoran cairan yang cepat
ke dalam rongga hidung dan ke dalam jaringan hidung
yang lebih dalam; dan saluran hidung menjadi bengkak
dan penuh dengan sekret. Sekali lagi, penggunaan obat
antihistamin dapat menghindari reaksi pembengkakan.
Tetapi produk reaksi alergen-reagin yang lain tetap dapat
menyebabkan iritasi pada hidung, sehingga menimbulkan
sindrom bersin yang khas.
Asmo. Asma sering terjadi pada seseorang yang ,,aler-
gik". Pada orang seperti ini, reaksi alergen-reagin terjadi
di dalam bronkiolus paru. Di tempat ini, produk paling
penting yang dilepaskan dari sel mast tampaknya adalah
subst ans i anaflaks is bereaks i-l ambat, y angmenimbulkan
spasme otot polos bronkiolus. Akibatnya, orang tersebut
mengalami kesukaran bernapas sampai produk reaktif
dari reaksi alergik dihilangkan. pemberian antihistamin
memberi efek yang sedikit saja terhadap perjalanan pe-
nyakit asma, karena histamin bukanlah faktor utama yang
menimbulkan reaksi asma.
472 UNIT VI SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
KepUStakaan
Abreu MT Arditi M: Innate immunity and toll-like receptots:
clinical implications of basic science research. J Pediatr
144(4):421 , 2004.
Albert ML: Death-defying immunity: do apoptotic cells infu-
ence antigen processing and presentation? Nat Rev Immu-
nol 4:223,2004.
Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al: Molecular Biologt of the
Cell. New York: Garland Science, 2002.
Cheroutre H, Madakamutil L: Acquired and natural memory T
cells joinforces at the mucosal front line. Nat Rev lmmunol
4:290, 2004.
Cooper MA, Pommering TL, Koranyi K: Primary immunodef-
ciencies. Am Fam Physician 68:2001, 2003.
Cossart P, Sansonetti PJ: Bacterial invasion; the paradigms of
enteroiivasive pathogens. Science 304:242, 2004.
Eisenbarth GS, Gottlieb PA: Autoimmune polyendocrine syn-
dromes. N Engl J Med. 350:2068, 2004.
Figdor CG, de Vries IJ, Lesterhuis WJ, Melief CJ: Dendritic cell
immunotherapy: mapping the way. Nat Med 10:475, 2004.
Frossi B, De Carli M, Pucillo C: The mast cell: an antenna of
thb microenvironment that directs the immune response. J
LeukocBiol 75:579,2004.
Grossman Z, Min B, Meier-Schellersheim M, Paul WE: Con-
comitant regulation of T-cetl activation and homeostasis.
Nat Rev Immunol 4:387, 2004.
Kupper TS, Fuhlbrigge RC: Immune surveillance in the skin:
mechanisms and clinical consequences. Nat Rev Immunol
4:211,2004.
LaCavaA, Matarese G: Theweight of leptininimmunity. Nat
Rev Immunol 4:371, 2004.
Linton PJ, Dorshkind K: Age-related changes in lymphocyte de-
velopment andfunction. Nat Immunol 5:133,2004.
MacGlashan D Jr: Histamine: a mediator of inflammation. J
Allerg Clinlmmunol 112(4 Suppfu:Ss3,2003.
McGeady SJ: Immunocompetence and allergy. Pediatrics I l3(4
Supply):1107, 2004.
Nikolich-Zugich J, Slifta MK, Messaoudi l: The many important
facets ofT-cell repertoire dfuersity. Nat Rev Immunol 4:123,
2001.
Petrie HT: Cell migration and the control of post-natal T-cell
lymphopoiesis in the tlrymus. Nat Rev Immunol 3:859,
2003.
Scott CC, Botelho RJ, Grinstein S: Phagosome maturation: a
few bugs inthe system. J Membr Biol 193:137, 2003.
Theoharides TC, Cochrane DE: Critical role of mast cells in
inflammatory diseases and the effect of acute stress. J Neu-
roimmunol 146:1,2004.
Vivier E, Anfossi N: Inhibitory NK-cell receptors on T cells:
witness of the past, actors of thefuture. Nat Rey Immunol
4:190,2004.
 Golangan Darah; Transfusi;
Transplantasi laringan
dan Organ

Antigenisitas yang
Menyebabkan Reaksi lmun
pada Darah
Ketika transfusi darah dari orang ke orang dicotra untuk
pertama kali, timtrul aglutirrasi dan hemolisis sel darah
merah secara cepat atau ianrbat. yang menimbulkan
reaksi transfusi yang khas dan kadang-kadang menyeirabkan kematian. Segera setelah
itu, ditenrukan bahrva darah dari orang yang berbeda mempunyai sifat antigen darr
imunitas yaag berbeda pula, sehingga antibodi dalarn piasma darah seseorang akan
bereaksi dengan antigen pada permukaan sel darah merah orang lain yang golongan
d*rahnya berbeda, Bila ditalc.ukan tindakan pencegahan yang tepat, kita dapat menen-
tukan sebelumnya apakah antibodi dan antigen yang terdapai pada darah donor dan
darah resipien akan menimbulkan reaksi transfusi atan tidak.

Kercgomon Anligen dalum Sel Doroh. Daiarn sel darah manusia, paling sedi-
kit dijumpai 30 antigen yang biasa ditemukan dan rutusan antigen lain yang jatang"
yang masing+nasing pada snatu saat dapaf menimbulkan reaksi antigen-antibodi, ter-
utarna pada permukaan membran s*1. Sebagian besar antigen tersebut bersifai lerrrah
dan oleh karena itu. penring untuk mempelajari siFat penurunan gen-gen ini secara
mendasar u$tuk menetapkan asal usulnya.
I
Terdapat d-*a golongan antigen yang jauh l*bih sering menimbulkan reaksi trans-
fusi Aarah daripbdb golongan lainnya. Golongan ini dinamakan sistem antigen O-A-B
dan sistem Rh . ?t-

Gulongan Darah 0-A-B

Antig*n A dan' B-Aglutinogen
Dua,antigen-tipe A dan tipe B-terdapat pada perrnukaan sel darah merah pada se-
jurrlahbesar manusia. Antigen-antigen inilah {yang disebut juga aglutinogea karena
seringkali r,nenyebabkan aglutinasi sel darah) yang menyei;abkan reaksi transfusi.
Karena aglutinogen teffebut diturunkan, orang dapat tidak mempunyai antigen terse-
but di dalam selnya, atau hanya mempunyai satu, atau keduanya.

473
474 UNIT Vl SelSe/ Darah, Imunitas, dan Pembekuan Darah
TABEL 35-1 . Golongan Darah dengan Genotip dan Unsur Pokok Aglutinogen
serta Aglutininnya.
o*
A A,Hti;B
Er$
lglii,
*B
ili:'j'.\=,. !f'j
Golongon Doroh O-A-B yqng Utomo. Dalam men-
transfusi darah dari orang ke orang, darah donor dan da-
rah resipien nonnalnya diklasifikasikan ke dalam empat
tipe golongan darah O-A-B yang utama, seperti yang tam-
pak pada Tabel 35-1, bergantung pada ada atau tidaknya
kedua aglutinogen, yaitu aglutinogen A dan B. Bila tidak
terdapat aglutinogen A ataupun B, golongan darahnya
adalah O. Bila hanya terdapat aglutinogen tipe A, darah-
nya adalah golongan A. Bila hanya terdapat aglutinogen
tipe B, darahnya adalah golongan B. Dan bila terdapat
aglutinogen A dan B, darahnya adalah golonganAB.
Penentuon Genetik Terhodop Aglutinogen. Dua
gen, salah satunya terdapat di setiap kromosom dari dua
kromosom yang berpasangan, menentukan golongan
darah O-A-B. Gen-gen tersebut bisa mengandung salah
satu dari ketiga antigen, namun hanya satu tipe saja yang
terdapat di setiap kromosom dari dua kromosom: tipe O,
tipe A, atau tipe B. Gen tipe O tidak berfungsi atau ham-
pir tidak berfungsi, sehingga gen tipe ini menghasilkan
aglutinogen tipe O yang tidak bermakna pada sel. Seba-
liknya, gen tipe A dan B menghasilkan aglutinogen yang
kuat pada sel.
Enam kemungkinan kombinasi dari gen-gen ini, dapat
dilihat pada Tabel 35-1, yaitu OO, OA, OB, AA, BB, dan
AB. Kombinasi gen-gen ini dikenal sebagai genotip, dan se-
tiap orang memiliki salah satu dari keenam genotip tersebut.
Dapat dilihat dari tabel bahwa orang dengan geno-
tip OO tidak menghasilkan aglutinogen, dan karena itu,
golongan darahnya adalah O. Orang dengan genotip OA
atau AA menghasilkan aglutinogen tipe A, dan karena
itu, mempunyai golongan darah A. Genotip OB dan BB
menghasilkan golongan darah B, dan genotip AB meng-
hasilkan golongan darah AB.
Frekuensi Relotif Berbogoi Tipe Doroh. Prevalensi
berbagai golongan darah pada sekelompok responden
kira-kira sebagai berikut:
o 47%
A 4t%
B 9%
AB 3o/o
Jelas dari persentase ini bahwa gen O dan A sering
dijumpai, sedangkan gen B jarang.
sn!:A nif.ffi
r:::= , l
:::::.. Ahti:,4=, .f
,
.,i -'t-,:-,,
.,i;i::ii;:ii.i'".,i'irift .
': AddllB'{
'j::.:{,\lir
:i:rriirl
Aglutinin
Bila tidak terdapat aglutinogen tipe A dalam sel darah
merah seseorang, maka dalam plasmanya akan terbentuk
antibodi yang dikenal sebagai aglutinin anti-A. Demikian
pula, bila tidak terdapat aglutinogen tipe B di dalam sel
darah merah, maka dalam plasmanya terbentuk antibodi
yang dikenal sebagai aglutinin anti-B.
Jadi, dengan merujuk kembali pada Tabel 35-1, per-
hatikan bahwa golongan darah O, meskipun tidak me-
ngandung aglutinogen, mengandung aglutinin anti-A dan
anti-B; golongan darah A mengandung aglutinogen tipe A
dan aglutinin anti-B; dan golongan darah B mengandung
aglutinogen tipe B dan aglutinin anti-A. Akhimya, golong-
an darah AB mengandung kedua aglutinogen A dan B te-
tapi tidak mengandung aglutinin sama sekali.
Titer Aglulinin podo Berbogoi Usio. Segera sesudah
lahir, jumlah aglutinin di dalam plasma hampir nol. Dua
sampai delapan bulan setelah lahir, bayi mulai menghasil-
kan aglutinin-aglutinin anti-A bila tidak terdapat aglu-
tinogen tipe A dalam sel, dan aglutinin anti-B bila tidak
terdapat aglutinogen tipe B dalam sel. Gambar 35-1 me-
lukiskan perubahan titer aglutinin anti-A dan anti-B pada
berbagai usia. Titer tertinggi biasanya dicapai pada umur
8 sampai 10 tahun, dan titer ini berangsur-angsur menu-
run pada usia kehidupan selanjutnya.
Asol Mulo Aglutinin dolom Plosmo. Seperti keba-
nyakan antibodi yang lain, aglutinin merupakan gamma
globulin, dan dihasilkan oleh sel-sel yang sama di sum-
sum tulang dankelenjar limfe yang menghasilkan antibodi
terhadap antigen yang lain. Kebanyakan berupa molekul
imunoglobulin IgM dan IgG.
Tetapi mengapa aglutinin ini dihasilkan oleh orang-
orang yang tidak mempunyai aglutinogen yang bersangkut-
an dalam sel darah merahnya? Jawabannya adalah bahwa
sejumlah kecil antigen golongan A dan B memasuki tubuh
melalui makanan, bakleri, atau dengan cara lain, danzat-zat
ini memprakarsai timbulnya aglutinin anti-A atau anti-B.
Misalnya, infus antigen golongan A ke dalam resipien
yang memiliki golongan darah non-A akan menyebabkan
respons imun yang khas dengan pembentukan aglutinin
dalam jumlah yang lebih besar daripada sebelumnya.
Bayi yang baru lahir juga mempunyai aglutinin dalam
jumlah sedikit, yang menunjukkan bahwa pembentukan
aglutinin terjadi hampir seluruhnya setelah lahir.
 BAB 35 Golongan Darah; Transfusi; Transplantasi Jaringan dan Organ
ftglufinin anti-A dalam
golongan darah B dan O
- Aglutinin anti-B dalam
golongan darah A dan O
300
.!
(E
(E
L
I
200
(E
(!
0., 100
F
0 Tabel 35-2 mencantumkan adanya (+) atau tidak ter-
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Umur manusia (tahun)
GAMBAR 35-'1, Titer rata-rata aglutinin anti-A dan anti-B datam
plasma manusia dengan berbagai golongan darah.
Proses Aglutinasi
pada Reaksi Transfusi
Bila darah yang tidak cocok dicampur sehingga aglutinin
plasma anti-A atau anti-B dicampur dengan sel darah merah
yang mengandung aglutinogen A atau B, sel darah merah
akan mengalami aglutinasi karena aglutinin melekatkan
diri pada sel darah merah. Karena aglutinin mempunyai
dua tempat pengikatan (tipe IgG) atau 10 tempat pengika-
tan (tipe IgM), maka satu aglutinin dapat meleka't pada dua
atau lebih sel darah merah pada waktu yang sama, dengan
demikian menyebabkan sel tersebut melekat bersamaan
dengan aglutinin. Keadaan ini menyebabkan sel-sel meng-
gumpal, yang merupakan proses "aglutinasi." Kemudian,
gumpalan ini menyumbat pembuluh darah kecil di seluruh
sistem sirkulasi. Selama beberapa jam sampai beberapa
hari berikutnya, baik gangguan fisik sel maupun serangan
oleh sel darah putih fagositik akan menghancurkan sel-sel
yang teraglutinasi, yang akan melepaskan hemoglobin ke
dalam plasma, yaitu suatu keadaan yang disebut "hemoli-
sis" sel darah merah.
Hemolisis Akul'yong Terjodi podo Beberopq
Reoksi Trqnsfusi. Kadang-kadang, jika darah resipien
dan darah donor tidak cocok, segera terjadi hemolisis sel
darah merah dalam darah sirkulasi. Dalam hal ini, anti-
bodi menyebabkan lisis sel darah merah dengan mengak-
tifkan sistem komplemen, yang selanjutnya melepaskan
enzim-enzim proteolitik (komplel<s litik) yang akan me-
robek membran sel, seperti yang dijelaskan di Bab 34.
Hemolisis intravaskular segerq jauh lebih jarang terjadi
daripada aglutinitasi yang diikuti oleh hemolisis lambat,
karena untuk terjadinya proses lisis tersebut, tidak hanya
diperlukan titer antibodi yang tinggi tetapi juga diperlu-
kan tipe antibodi yang berbeda, terutama antibodi IgM;
antibodi ini disebut hemolisin.
475
Penggolongan Darah
Sebelum melakukan transfusi, perlu untuk menentukan
golongan darah resipien dan golongan darah donor sehing-
ga kedua darah tersebut dapat dicocokkan dengan benar.
Ini disebut penggolongan darah dan pencocokan darah,
dan dilakukan dengan cara berikut: Mula-mula sel darah
merah dipisahkan dari plasma dan diencerkan dengan sa-
line. Kemudian satu bagian dicampur dengan aglutinin
anti-A sedangkan bagian yang lain dicampur dengan aglu-
tinin anti-B. Setelah beberapa menit, campuran tadi di-
periksa di bawah mikroskop. Bila sel darah merah meng-
gumpal-artinya, "teraglutinasi"-kita tahu bahwa telah
terj adi reaksi antibodi-antigen.
jadinya (-) aglutinasi pada keempat golongan sel darah
merah. Sel darah merah golongan O tidak mempunyai
aglutinogen dan, oleh karena itu, tidak bereaksi dengan
aglutinin anti-A atau anti-B. Golongan darah A mem-
punyai aglutinogen A dan, karena itu akan beraglutinasi
dengan aglutinin anti-A. Golongan darah B mempunyai
aglutinogen B dan beraglutinasi dengan aglutinin anti-
B. Golongan darah AB mempunyai aglutinogen A dan B
serta beraglutinasi dengan kedua jenis aglutinin.
Golongan Darah Rh
Bersama dengan sistem golongan darah O-A-B, golong-
an darah sistem Rh juga penting dalam mentransfusi da-
rah. Perbedaan utama antara sistem O-A-B dan sistem
Rh adalah sebagai berikut: Pada sistem O-A-B, aglutinin
plasma bertanggung jawab atas timbulnya reaksi transfusi
yang terjadi secara spontan, sedangkan pada sistem Rh,
reaksi aglutinin spontan hampir tidak pernah terjadi. Seba-
gai gantinya, orang mula-mula harus terpajan secara masif
dengan antigen Rh, misalnya melalui transfusi darah yang
mengandung antigen Rh, sebelum terdapat cukup agluti-
nin untuk menyebabkan reaksi transfusi yang bermaknd.
Antigen Rh-Orong dengon "Rh positif" don ,,Rh
Negolif". Terdapat enam tipe antigen Rh yang umum,
setiap tipe disebutfaktor R/l. Tipe-tipe ini ditandai dengan
C, D, E, c, d, dan e. Orang yang memiliki antigen C tidak
TABEL 35-2. Penggolongan Darah, yang Memperlihatkan
Aglutinasi Sel dari Berbagai Golongan Darah dengan
Aglutinin Anti-A atau Anti-B dalam Serum
476 UNIT Vl Sel-Sel Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
mempunyai antigen c, tetapi orang yang tidak memiliki
antigen C selalu mempunyai antigen c. Keadaan ini sama
halnya untuk antigen D-d dan E-e. Karena faktor-faktor
ini diturunkan dengan cara tersebut, setiap orang hanya
mempunyai satu dari ketiga pasang antigen tersebut.
Tipe antigen D dijumpai secara luas dalam populasi
dan bersifat lebih antigenik daripada antigen Rh lain. Se-
seorang yang mempunyai tipe antigen ini dikatakan Rl
positi/, sedangkan orang yang tidak mempunyai tipe an-
tigen D dikatakan Rh negatif. Meskipun demikian, perlu
diperhatikan bahwa pada orang-orang dengan Rh-negatif,
beberapa antigen Rh lainnya bahkan masih dapat menim-
bulkan reaksi transfusi, walaupun reaksi tersebut biasanya
jauh lebih ringan.
Kira-kira 85 persen dari seluruh orang kulit putih ada-
lah Rh positif dan 15 persennya Rh negatif. Pada orang
kulit hitam Amerika, persentase Rh-positifnya kira-kira
95%, sedangkan pada orang kulit hitam Afrika, hampir
t00%.
Respons lmun Rh
Pembenlukon Agluiinin Anti-Rh. Bila sel darah
merah yang mengandung faktor Rh disuntikkan ke tubuh
orang yang darahnya tidak memiliki faktor Rh-yaitu ke
orang dengan Rh-negatif-perlahan-lahan akan terbentuk
aglutinin anti-Rh, yang akan mencapai konsentrasi maksi-
mum aglutinin kira-kira 2 sampai 4 bulan kemudian. Res-
pons imun ini terjadi lebih hebat pada beberapa orang ter-
tentu dibandingkan orang lain. Dengan pajanan faktor Rh
berulang kali, orang dengan Rh-negatif akhirnya menjadi
sangat "tersensitisasi" terhadap faktor Rh.
Kqrokterislik Reoksi Tronsfusi Rh. Bila seseorang
dengan Rh-negatif sebelumnya tidak pernah terpajan de-
ngan darah Rh-positif, transfusi darah Rh-positifke tubuh
orang tersebut agaknya tidak segera menyebabkan reaksi.
Meskipun demikian, antibodi anti-Rh dalam jumlah yang
cukup dapat terbentuk selama 2 sampai 4 minggu beri-
kutnya, yang akan menimbulkan aglutinasi jika sel-sel da-
rah transfusi masih terdapat di dalam sirkulasi. Sel darah
transfusi ini kemudian akan dihemolisis oleh sistem ma-
krofag jaringan. Jadi, timbul reaksi transfusi lambat, wa-
laupun biasanya rlpgan. Pada transfusi darah Rh-positif
selanjutnya ke oiang yang sama yang sudah terimunisasi
terhadap faktor Rh, maka reaksi transfusi menjadi sangat
kuat dan dapat segera timbul serta sehebat reaksi transfusi
akibat ketidakcocokan golongan darah A atau B.
Eritroblastosis Fetalis (..Penyakit
Hemolitik pada Bayi Baru Lahir"),
Eritroblastosis fetalis adalah penyakit padajanin dan pada
bayi baru lahir yang ditandai oleh aglutinasi dan fagosi-
tosis sel darah merah janin. Pada sebagian besar eritro-
blastosis fetalis, ibunya adalah Rh negatif dan ayahnya
Rh positif. Bayi mempunyai antigen Rh-positif yang
diturunkan dari ayahnya, dan ibu membentuk aglutinin
anti-Rh akibat terpajan dengan antigen Rh janin. Kemu-
dian, aglutinin ibu berdifusi ke dalam tubuh janin melalui
plasenta dan menimbulkan aglutinasi sel darah merah.
lnsidens Penyokit. Seorang ibu R.h-negatif yang anak
pertamanya Rh-positif biasanya belum membentuk aglu-
tinin anti-Rh dalam jumlah yang cukup untuk menimbul-
kan suatu malapetaka. Akan tetapi, kira-kira 3 persen dari
bayi Rh-positifyang kedua menunjukkan beberapa tanda
eritroblastosis fetalis; kira-kira l0 persen dari bayi ketiga
memperlihatkan penyakit ini; dan insidensnya terus me-
ningkat secara progresif pada kehamilan berikutnya.
Efek Antibodi tbu Terhodop Jonin. Sesudah anribodi
anti-Rh terbentuk pada ibu, antibodi ini berdifusi dengan
lambat melalui membran plasenta ke dalam darah.ianin.
Di sini antibodi tersebut menyebabkan aglutinasi darah
janin. Sel darah merah yang teraglutinasi akan mengalami
hemolisis sesudahnya, dan melepaskan hemoglobin ke
dalam darah. Makrofag janin kemudian mengubah hemo-
globin menjadi bilirubin, yang menyebabkan kulit bayi
menjadi kekuningan (ikterik). Antibodi tadi dapat juga
menyerang dan merusak sel-sel tubuh lainnya.
Gomboron Klinis Eritroblostosis. Bayi baru lahir
yang ikterik akibat eritroblastosis biasanya menderita
anemia pada waktu lahir, dan aglutinin anti-Rh dari ibu
biasanya bersirkulasi dalam darah bayi selama i sampai
2 bulan setelah lahir, dan merusak lebih banyak lagi sel
darah merah.
Jaringan hematopoietik bayi mencoba untuk meng-
ganti sel-sel darah merah yang mengalami hemolisis. Hati
dan limpa menjadi sangat membesar dan memproduksi
sel darah merah dengan cara yang sama seperti normal
yang terjadi selama pertengahan masa kehamilan. Kare-
na cepatnya produksi sel darah merah, banyak bentuk sel
darah merah yang muda, meliputi banyak bentuk blastik
yang berinti, dilepaskan dari sumsum tulang bayi ke da-
lam sistem sirkulasi, dan karena adanya sel darah merah
dalam bentuk blas berinti ini, penyakit tersebut dinama-
kan er i trobl astos is fet al is.
Meskipun anemia berat akibat eritroblastosis feta-
lis adalah penyebab kematian yang umum, beberapa
anak yang mampu bertahan hidup dari anemia ini akan
memperlihatkan gangguan mental yang menetap atau ke-
rusakan area motorik otak akibat pengendapan bilirubin
di dalam sel-sel neuron, sehingga menyebabkan kehan-
curan sejumlah besar sel tersebut. Keadaan ini dinamakan
kernikterus.
Pengoboton Eritroblostosis podo Boyi Boru Lo-
hir. Pengobatan yang dilakukan untuk eritroblastosis fe-
talis adalah mengganti darah bayi yang baru lahir dengan
darah Rh-negatif. Sekitar 400 mililiter darah Rh-negatif
dimasukkan dalam waktu 1,5 jam atau lebih, sementara
darah Rh-positif bayi dikeluarkan. Cara ini dapat diulangi
beberapa kali selama minggu-minggu pertama kehidupan,
terutama untuk menjaga kadar bilirubin agar tetap rendah
dan dengan demikian mencegah terjadinya kernikterus.
Pada waktu sel darah Rh-negatif dari transfusi ini diganti
 BAB 35 Golongan Darah; Transfusi; Transplantasi Jaringan dan Organ
dengan sel Rh-positif milik bayi, yaitu suatu proses yang
memerlukan waktu 6 minggu atau lebih, maka aglutinin
anti-Rh yang berasal dari ibu telah dihancurkan.
Pencegohon Eritroblostosis Felolis. Antigen D pada
sistem golongan darah Rh merupakan sumber masalah uta-
ma yang menyebabkan timbulnya reaksi imun dari darah
ibu dengan Rh negatif terhadap darah janin dengan Rh
positif. Pada tahun 1970, penurunan insidens eritrobalsto-
sis yang dramatis dicapai dengan pengembangan globin
imunoglobulin Rh, suatu antibodi anti-D yang dimasuk-
kan ke dalam darah ibu yang hamil, dan dimulai dari usia
kehamilan 28 sampai 30 minggu. Antibodi anti-D juga
dimasukkan ke dalam darah ibu dengan Rh negatif yang
melahirkan bayi dengan Rh positif untuk mencegah sen'
sitisasi ibu terhadap antigen D. Hal tersebut sangat mengu-
rangi risiko terbentuknya sejumlah besar antibodi D se-
lama kehamilan berikutnya.
Mekanisme yang digunakan globin imunoglobulin Rh
untuk mencegah sensitisasi terhadap antigen D tidak sepe-
nuhnya dipahami, namun salah satu efek antibodi anti-D
adalah menghambat produksi antibodi yang terinduksi an-
tigen dari limfosit B pada ibu yang hamil. Antibodi anti-D
yang dimasukkan juga menempel di tempat pengikatan
antigen D pada sel darah merah janin dengan Rh positif
yang dapat menembus plasenta dan memasuki sirkulasi
ibu. Hal tersebut dengan demikian, akan menganggu res-
pons imun terhadap antigen D.
Reaksi Transfusi Akibat
Golongan Darah yang Tidak Cocok
Jika darah donor dengan golongan tertentu ditransfusikan
ke dalam darah resipien dengan golongan darah yang lain,
reaksi transfusi yang cenderung terjadi adalah aglutinasi
pada sel darah merah dari darah donor. Jarang terjadi
bahwa darah yang ditransfusi akan menyebabkan aglu-
tinasi pada sel-sel darah resipien, karena alasan berikut:
Bagian plasma dari darah donor dengan segera akan di-
encerkan oleh seluruh plasma dari resipien, yang dengan
demikian akan menurunkan titer aglutinin yang diinfus-
kan. Biasanya, kadar aglutitnin tersebut diturunkan sam-
pai mencapai jumlah yang sangat rendah untuk dapat me-
nimbulkan aglutinagk Sebaliknya, sejumlah kecil darah
yang diinfus tidak mengencerkan aglutinin dalam plasma
resipien. Oleh karena itu, aglutinin resipien tetap masih
bisa mengaglutinasikan sel-sel donor yang golongan da-
rahnya berlainan.
Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, semua reak-
si transfusi akhirnya dapat menyebabkan hemolisis segera
akibat hemolisin maupun hemolisis akibat fagositosis sel
yang teraglutinasi. Hemoglobin yang dilepaskan dari sel
darah merah kemudian diubah oleh sel-sel fagosit menjadi
bilirubin dan kemudian diekskresikan ke dalam empedu
oleh hati, seperti yang dibahas di Bab 70. Konsentrasi
bilirubin dalam cairan tubuh seringkali meningkat cukup
tinggi sehingga menyebabkan ikterus-yaitu, jaringan in-
477
tema dan kulit seseorang menjadi berwarna kuning akibat
pigmen empedu. Tetapi, bila fungsi hati normal, pigmen
empedu akan diekskresikan ke dalam usus melalui kanalis
biliaris hati sehingga ikterus biasanya tidak timbul pada
seorang dewasa kecuali jika lebih dari 400 mililiter darah
dihemolisis dalam waktu kurang dari sehari.
Penghention Akut Fungsi Ginjol Seteloh Reoksi
Tronsfusi. Salah safu efek reaksi transfusi yang paling
mematikan adalah penghentian fungsi ginjal, yang dapat
bermula dalam waktu beberapa menit sampai beberapa
jam dan terus berlangsung sampai orang itu mati karena
gagal ginjal.
Penghentian fungsi ginjal sepertinya disebabkan oleh
tiga hal: Pertama, reaksi antigen-antibodi dari reaksi trans-
fusi akan mengeluarkan zat toksik yang berasal dari darah
yang mengalami hemolisis, yang kemudian menimbulkan
vasokonstriksi kuat pada ginjal. Kedua, hilangnya sel-sel
darah merah dari sirkulasi pada resipien disertai produksi
zat toksik dari sel yang mengalami hemolisis dan reaksi
imun, seringkali menyebabkan syok sirkulasi. Tekanan
darah arteri turun sangat rendah dan aliran darah ginjal
serta pengeluaran urin menurun. Ketiga, bila jumlah total
hemoglobin bebas yang dilepaskan ke dalam darah sirku-
lasi lebih besar dari jumlah hemoglobin yang berikatan
dengan "haptoglobin" (suatu protein plasma yang mengi-
kat sejumlah kecil hemoglobin), maka hemoglobin yang
berlebihan tersebut akan menerobos membran glomerulus
masuk ke dalam tubulus ginjal. Bila jumlah hemoglobin
yang masuk ke fubulus ini sedikit, hemoglobin tersebut
dapat direabsorbsi melalui epitel tubulus masuk ke dalam
darah dan tidak akan menimbulkan kerusakan; tetapi bila
jumlahnya besar, hanya sedikit yang direabsorbsi. Akan
tetapi, air di dalam tubulus terus menerus direabsorbsi,
sehingga konsentrasi hemoglobin di dalam tubulus dapat
meningkat sedemikian tinggi sehingga hemoglobin terse-
but mengendap dan menyumbat banyak tubulus. Jadi,
vasokonstriksi ginjal, syok sirkulasi, dan penyumbatan
tubulus ginjal, bersama-sama akan menyebabkan peng-
hentian akut fungsi ginjal. Jika penghentian fungsi ginjal
ini bersifat total dan tidak membaik, pasien akan mening-
gal dalam wakfu satu minggu sampai l2hari, seperti yang
dijelaskan di Bab 31, kecuali jika pasien ini diobati de-
ngan ginjal buatan.
Transplantasi Jaringan
dan Organ
Kebanyakan antigen sel darah merah yang menyebabkan
reaksi transfusi juga terdapat secara luas di dalam sel-sel
tubuh yang lain, dan setiap sel jaringan tubuh memiliki
komplemen tambahannya masing-masing terhadap anti-
gen. Akibatnya, setiap sel asing yang ditransplantasikan
ke tubuh resipien dapat menimbulkan reaksi imun, De-
ngan kata lain, kebanyakan resipien dapat melawan invasi
sel-sel jaringan asing seperti halnya perlawanan terhadap
invasi bakteri asing atau sel darah asing.
478 UNIT Vl SelSe/ Dara! , lmunitas, dan Pembekuan Darah
Autogrof, lsogrof, Alogrof, don Xenogrof. Trans-
plantasi jaringan atau seluruh organ dari satu bagian tubuh
ke bagian lain pada binatang yang sama disebut autograf;
dari seorang kembar identik kepada saudara kembarnya,
disebut isograf; dari seorang manusia ke manusia lain-
nya, atau dari seekor binatang ke binatang lainnya dari
spesies yang sama, disebut alograf; dan dari seekor bi-
natang yang lebih rendah tingkatannya ke manusia atau
dari seekor binatang spesies tertentu ke spesies lainnya,
disebut xenograf,
Tronsploniosi Joringon Sel. Pada autograf dan iso-
gr af, sel- sel transp lantasi mengandung j enis anti gen yang
hampir sama dengan jenis antigen di jaringan resipien dan
hampir selalu dapat hidup terus secara normal bila suplai
darah yang adekuat tersedia.
Di pihak lain, pada xenograf, reaksi imun hampir se-
lalu terjadi dan menyebabkan kematian sel yang ditrans-
plantasikan dalam waktu t hari sampai 5 minggu sesudah
transplantasi, kecuali bila dilakukan beberapa terapi spe-
sifik untuk menghindari reaksi imun.
Beberapa jaringan selular dan organ yang berbeda
yang telah ditransplantasi sebagai alograf, baik untuk per-
cobaan maupun untuk tujuan pengobatan dari satu orang
ke orang lain adalah kulit, ginjal, jantung, hati, jaringan
kelenjar, sumsum tulang, dan paru-paru. Dengan "pen-
cocokan" jaringan yang benar antar seseorang, banyak
alograf ginjal yang sukses paling tidak selama 5 sampai
15 tahun, dan alograf hati serta transplantasi jantung se-
lama I sampai l5 tahun.
Usaha Untuk Mengatasi Reaksi lmun
pada Jaringan yang Ditransplantasi
Karena transplantasi jaringan dan organ tertentu sangat
penting dilakukan, maka telah dilakukan usaha yang sung-
guh-sungguh untuk mencegah reaksi antigen-antibodi
yang berhubungan dengan transplantasi. Prosedur khusus
berikut telah berhasil dilakukan baik secara klinis maupun
pada percobaan dalam beberapa hal.
Penggolongan Jaringan- Kompleks HLA
dari Antigen
Antigen terpenting yang menyebabkan reaksi penolakan
terhadap transplan adalah suatu kompleks yang dise-
but antigen HLA. Enam dari antigen tersebut dijumpai
di membran sel jaringan di setiap orang, namun terda-
pat sekitar 150 antigen HLA yang berbeda yang dapat
diseleksi. Oleh karena itu, keragaman antigen tersebut
mewakili lebih dari satu triliun kombinasi kemungkinan.
Akibatnya, hampir tidak mungkin bahwa ada dua orang,
kecuali pada kasus kembar identik, untuk memiliki enarn
antigen HLAyang sama. Pembentukan imunitas yang sig-
nifikan terhadap salah satu dari antigen-antigen ini dapat
menyebabkan penolakan terhadap j aringan transplan.
Antigen HLA terdapat di dalam sel darah putih dan
di sel jaringan. Oleh karena itu, penggolongan jaringan
untuk antigen-antigen ini dapat dilakukan pada membran
limfosit yang telah dipisahkan dari darah orang tersebut.
Limfosit dicampur dengan antiserum dan komplemen
yang sesuai; sesudah inkubasi, sel diuji untuk mengetahui
adanya kerusakan membran, biasanya dengan memeriksa
kecepatan ambilan trans-membran dari zatwama khusus
oleh limfosit.
Beberapa antigen HLA bukan antigen yang kuat, kare-
na pencocokan yang tepat dari beberapa antigen antara
donor dan resipien tidak selalu penting untuk memung-
kinkan transplantasi alograf. Oleh karena itu, dengan
mendapatkan pasangan yang paling cocok antara donor
dengan resipien, bahaya prosedur pencangkokan men-
jadi jauh lebih kecil. Pencapaian terbaik adalah dengan
mencocokkan jenis jaringan antara anggota keluarga yang
sama dan antara orang tua dengan anaknya. Kecocokan
pada kembar identik adalah yang paling tepat, sehingga
transplantasi antara kembar identik hampir tidak pernah
mengalami penolakan akibat reaksi imun.
Pencegahan Penolakan Transplan
dengan Menekan Sistem lmun
Jika sistem imun ditekan dengan sempurna, penolakan
transplan tidak akan terjadi. Bahkan, pada orang terten-
tu yang sistem imunnya sangat rendah, transplan dapat
berhasil dengan baik tanpa pemberian terapi yang sig-
nifikan untuk menghindari penolakan. Akan tetapi, pada
orang norrnal, bahkan dengan penggolongan jaringan
yang terbaik, alograf jarang dapat mencegah penolakan
dalam waktu lebih dari beberapa hari atau beberapa ming-
gu tanpa penggunaan pengobatan yang spesifik untuk
menekan sistem imun. Selanjutnya, karena sel T terutama
merupakan bagian dari sistem imun yang penting untuk
membunuh sel transplan, maka penekanan terhadap sel T
jauh lebih penting daripada penekanan antibodi plasma.
Beberapa bahan terapeutik yang telah dipakai untuk tu-
juan ini antara lain sebagai berikut:
l. Hormon glukokortikoid yang diisolasi dari kelen-
jar korteks adrenal (atau obat-obatan dengan ak-
tiv it as mir ip- glukokortikoid), y ang menekan per-
tumbuhan semua jaringan limfoid dan, oleh karena
itu, menurunkan pembentukan antibodi dan sel T.
2. Berbagai obat yang mempunyai efek toksik pada
sistem limfoid dan,karcna itu, menghambat pem-
bentukan antibodi dan sel-sel T, terutama obat aza-
thioprine.
3. Siklosporin, yangmempunyai efek inhibitor terha-
dap pembentukan sel T pembantu dan, karena itu,
sangat manjur dalam memblokir reaksi penolakan
oleh sel-T. Siklosporin telah terbuktimenjadi salah
satu obat yang paling bemilai karena obat ini tidak
menekan beberapa bagian lain dari sistem imun.
Pemakaian obat-obatan ini sering kali menyebabkan
orang menjadi tidak terlindungi dari penyakit infeksi;
oleh karena itu, infeksi bakteri dan virus kadang-kadang
menjadi merajalela. Selain itu, insidens kanker menjadi
beberapa kali lebih besar pada orang yang sistem imuni-
 BAB 35 Golongan Darah; Transfusi; Transplantasi Jaringan dan Organ
tasnya tersupresi, barangkali karena sistem imun ini pen-
ting untuk menghancurkan banyak sel kanker dini sebe-
lum sel kanker tersebut dapat mulai berproliferasi.
Sebagai ringkasan, transplantasi jaringan hidup pada
manusia mempunyai keberhasilan yang masih sangat ter-
batas namun sangat berharga. Bila seseorang akhirnya
berhasil melakukan blokade pada respons imun resipien
terhadap organ donor tanpa merusak imunitas spesifik
resipien terhadap penyakit pada waktu yang sama, maka
cerita tentang transplantasi akan berubah dalam waktu
singkat.
Kepustakaan
Alayash AI: Oxygen therapeutics: can y)e tame haemoglobin?
Nat Rev Drug Discov 3:l52, 2001.
Altomonte M, Fonsatti E, L'isintin A, Miao M; Targeted therapy
ofsolid malignancies via IILA class II antigens: a new bio-
therapeutic approach? Oncogene 22 : 6564, 2003.
Avent ND, Reid ME: The Rh blood group system: a review.
Blood 95:375, 2000.
Bowman J: Thirty-five years of Rh prophyalxis. Transfusion
43 166t,2003.
Goodnough LT, Shander A: Evolution in alternatives to blood
transfusion. Hematol J 1:87, 2003.
Gottstein R, Cooke RW: Systematic review of intravenous immu-
noglobulin in haemolytic disease of the newborn. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 88:F6, 2003.
Heeger PS: T-cell allorecognition and transplant rejection: a
summary and update. Am J Transplant 3:525, 2003.
479
Horn KD: The classifcation, recognition and signifcance of
polyagglutination in h'ansfusion medicine. Blood Rev 1 3; 36,
1999.
Miller J, Mathew JM, Esquenazi V: Toward tolerance to human
organ transplants: a few additional corollaries and ques-
tions. Transplantation 77 : 940, 2001.
Ricordi C, Strom TB: Clinical islet transplantation: adyances
and immunological challenges. Nat Rev Immunol 4:259,
2004.
Schroeder RA, MarroquinCE, Kuo PC. Tolerance andthe "Holy
Grail" of transplantation. J Surg Res I I I : I 09, 2003.
Schulak JA: Steroid immunosupression in kidney transplanta-
tion: a passing era. J Surg Res 1 l 7: 1 51, 2004.
Spahn DR, Pasch T: Physiological properties of blood substi-
tutes. News Physiol Sci 16:38,2001.
Strober S, Lowslry RJ, Shizuru JA, et al; Approaches to trans-
plantation tolerance in humans. Transplantation 77:932,
2001.
Sumpter TL, Ittilkes DS: Role of autoimmunity in organ al-
lograft rejection: afocus on immunity to type V collagen in
the pathogenesis oflung transplant rejection. Am J Physiol
Lung Cell Mol Plrysiol 286:Lll29, 2001.
Telen MJ: Red blood cell surface adhesion molecules: their pos-
sible roles in normal human physiology and disease. Semin
Hematol 37:130, 2000
Trigg ME: Hematopoietic stem cells. Pediatrics 113(4 Sup-
pl):1051,2004.
Triulzi DJ: Specialized transfusion support
for solid organ
transplantation. Curr Opin Hematol 9:527, 2002.
BAB 36
Hemostasis dan
Fembekuan Darah

Feristiwa Hemostasis
Istrlah lremoslasis berarti pencegahan hilangnya darah.
Bila pembuluh darah mengalami cedera atau ruptw,
hemostasis terjadi rrelalui beberapa cara: (1) konstrik-
sl pembuluh darah, (2) pembenfirkan sumbat platelet,
(3) pembentukanbekuan darah sebagai hasil dan pem-
bekuan darah, dan i4) akhirnya teriadi pertumbuhan jaringan fibrosa ke tlalam i:ekuan
darah untuk mettutup lubalg pada pernbuluh sesara permanon,

Konstriksi Pembuluh Darah

Segera setelah penrbuluh darah terpotoog atau ruptur, dinding pernbuluh darah yang
msak iru sencliri menyebabkan otot polos dinding pernbuluh berkonhaksi; sehingga
dengan segera aliran darah dari pembuluh yang ruptur akan berkurang. Kontraksi
tcr-iacli sebagai akibat dari 1l) spasme miogc'nik lokal. (2) laktor ar.rtakoid lokal yang
berasal darijaringan yang terkena trauma dan piatelet darah, dan {3) berbagai refleks
saraf'. Refleks saraf dicetuskan oleh impuls saraf nyed atau oleh impuls-impuls senso-
rik lain dari pembuluh yang msak alau dari jaringan yang berdekatan, Namun, vaso*
konstriksi yang lebih lagi kemungkinan hasil dari kontraki miogenik setempat pada
pembuluh darah. Kontraksi ini terjadi karena kerusakan pada dinding penrbuluh da-
rah. Untuk pembuluh darah yang lebih kecil, platelet mengakibatkan sebagian besar
vasokonstriksi dengar melepaskan sebuah substansi vasokonstriktar, {rambaks(rrx A,.
Semakin berat kerusakan yang terjadi. semakin hebat spasmenya. Spasme pem-
buluh lokal ini dapat bedangsung beberapa menit bahkan beberapa jam, dan selama
itu berlangsung proses pembentukan sumbat plateiet dan pembekuan darah.

Pembentukan Sumbat Platelet

Bila iuka pada pembuluh darah berukuran sangat kecil; setiap hari terbentuk banyak
lubang yang sangat kecil di seluruh tubuh-lubang itu biasanya ditutup oleh sum-
bat platelet, bukan oleh bekuan darah. Untuk memahani kejadian ini, penting untuk
menguraikan dahulu sifat-sifat dari platelet itu sendiri-

Ciri.ciri Fisik dan Kimiawi Platelet

Platelet (disebut juga trambosit) berbentuk cakram kecil dengan diameter I sampai
4 mikometer. Trornbosit dibentr* di sumsum tulang dari megakariosil, yaitu sel
yang sangat besar dalam susunan hematopoietik dalam sumsum; megakariosit pecah
menjadi trombosit kecil, baik di sumsum tulang atau segera seteiah memasuki darah,
khususnya ketika memasuki kapiler. Konsentrasi normal trombosit dalam darah ialah
aniara 150.000 dan 300.000 per mikoliter.

480
 BAB 36 Hemostasis dan Pembekuan Darah
- Trombosit mempunyai banyak ciri khas fungsional
sel lengkap, walaupun tidak mempunyai inti dan tidak
dapat bereproduksi. Di dalam 5itoplasmanya terdapat fak-
tor-faktor aktif seperti (l) molekul qktin dan miosin, yang
merupakan protein kontraktil sama seperti yang terdapat
dalam sel-sel otot, dan juga protein kontraktil lainnya,
yaitu trombostenin, yang dapat menyebabkan trombosit
berkontraksi; (2) sisa=sisa retikulum endoplasma dan apa-
ratus Golgi yang mensintesis berbagai enzim dan terutama
menyimpan sejumlah besar ion kalsium; (3) mitokondria
dan sistem enzim yang mampu membentuk adenosin tri-
fosfat (ATP) dan adenosit difosfat (ADP); (4) sistem enzim
yang mensint esis pro s t agl an d in, y ang merupakan hotmon
lokal yang menyebabkan berbagai reaksi pembuluh darah
dan reaksi jaringan lokal lainnya; (5) suatu protein pen-
ting yang disebut faktor stabilisasi fibrin, yang akan kita
bahas nanti sehubungan dengan pembekuan darah; dan
(6) faktor pertumbuhan (growth factor) yang menyebab-
kan penggandaan dan pertumbuhan sel endotel pembuluh
darah, sel otot polos pembuluh darah, dan fibroblas, se-
hingga menimbulkan fertumbuhan selular yang akhirnya
memperbaiki dinding pembuluh yang rusak.
Membran sel trombosit juga penting. Di permukaan-
nya terdapat lapisan glikoprotein yang mencegah pelekat-
an dengan endotel normal dan justru menyebabkan pele-
katan dengan daerah dinding pembuluh yang cedera,
terutamapada sel-sel endotel yang cedera, dan bahkan me-
lekat padajaringan kolagen yang terbuka di bagian dalam
pembuluh. Selain itu, membran mengandung banyakfos-
folipid yangmengaktifkan berbagai tingkat dalam proses
pembekuan darah, yang akan kita bahas nanti.
Jadi, trombosit merupakan struktur yang aktif. Waktu'
paruh hidupnya dalam darah ialah 8 sampai 12 hari, jadi
setelah beberapa minggu proses fungsionalnya berakhir.
Trombosit itu kemudian diambil dari sirkulasi, terutama
oleh sistem makrofag jaringan. Lebih dari separuh trom-
bosit diambil oleh makrofag dalam limpa, yaitu pada
waktu darah melewati kisi-kisi trabekula yang rapat.
Mekanisme Sumbat Trombosit
Trombosit melakukan perbaikan terhadap pembuluh
yang rusak didasarkan pada beberapa fungsi penting dari
trombosit itu sendiri;P.ada waktu trombosit bersinggung-
an dengan permukaan pembuluh yang rusak, terutama
dengan serabut kolagen di dinding pembuluh, sifat-sifat
trombosit segera berubah secara drastis. Trombosit mulai
membengkak; bentuknya menjadi ireguler dengan ton-
jolan-tonjolan yang mencuat dari permukaannya protein
kontraktilnya berkontraksi dengan kuat dan menyebabkan
pelepasan granula yang mengandung berbagai faktor ak-
tif; hombosit itu menjadi lengket sehingga melekat pada
kolagen dalam jaringan dan pada protein yang disebut
faktor von Willebrand yang bocor dari plasma menuju ja-
ringan yang trauma; trombosit menyekresi sejumlah besar
ADP; dan enzim-enzimnya membentuk tromboksan A2.
ADP dan trombol<san kemudian mengaktifkan trombosit
yang berdekatan, dan karena sifat lengket dari trombosit
481
tambahan ini maka akan menyebabkannya melekat pada
trombosit semula yang sudah aktif.
Dengan demikian, pada setiap lokasi dinding pembu-
luh darah yang luka, dinding pembuluh yang rusak me-
nimbulkan suatu siklus aktivasi trombosit yang jumlah-
nya terus meningkat yang menyebabkannya menarik lebih
banyak lagi trombosit tambahan, sehingga membentuk
sumbat trombosit. Sumbat ini pada mulanya longgar, na-
mun biasanya berhasil menghalangi hilangnya darah bila
luka di pembuluh ukurannya kecil. Setelah itu, selama
proses pembekuan darah selanjutnya, benang-benang fi-
brin terbentuk. Benang fibrin ini melekaterat pada trom-
bosit, sehingga terbentuklah sumbat yang kuat.
Penlingnyo Mekonisme Trombosit untuk Penu-
lupon Luko Pembuluh Doroh. Mekanisme sumbat
trombosit sangat penting untuk menutup ruptur-ruptur
kecil pada pembuluh darah yang sangat kecil, yang ter-
jadi ribuan kali setiap hari. Berbagai lubang kecil pada
sel endotel itu sendiri seringkali ditutupi oleh trombosit
yang sebenarnya bergabung dengan sel endotel untuk
membentuk membran sel endotel tambahan. Orang yang
rnempunyai trombosit darah sedikit. sekali, setiap hari
mengalami ribuan perdarahan kecil di bawah kuiit dan di
seluruh jaringan bagian dalam; pada orang normal hal ini
tidak terladi.
Pembdkuan Darah pada
Pembuluh yang Ruptur
Mekanisme ketiga untuk hemostasis ialah pembentukan
bekuan darah. Bekuan mulai terbentuk dalam waktu 15
sampai 20 detik bila trauma pada dinding pembuluh sa-
ngat hebat, dan dalam I sampai 2 menit bila traumanya
kecilr. Zat-zat aktivator dari dinding pembuluh darah yang
rusak, dari trombosit, dan dari protein-protein darah yang
melekat pada dinding pembuluh darah yang rusak, akan
mengawali proses pembekuan darah. Peristiwa-peristiwa
fisik dari proses ini diperlihatkan pada Gambar 36-i, dan
faktor-faktor pembekuan darah yang paling penting di-
cantumkan pada Tabel 36-1.
Dalam waktu 3 sampai 6 menit setelah pembuluh rup-
tur, bila luka pada pembuluh tidak terlalu besar, seluruh
bagian pembuluh yang terluka atau ujung pembuluh yang
terbuka akan diisi oleh bekuan darah. Setelah 20 menit
sampai satu jam, bekuan akan mengalami retraksi; ini
akan menutup tempat luka. Trombosit juga memegang
peranan penting dalam peristiwa retraksi bekuan ini, se-
perti yang dijelaskan kemudian.
Pembentukan Jaringan Fibrosa
atau Penghancuran Bekuan Darah
Setelah bekuan darah terbentuk, dua proses berikut dapat
terjadi: (1) Bekuan dapat diinvasi oleh fbroblas, yang
kemudian membentuk jaringan ikat pada seluruh bekuan
tersebut, atau (2) dapatjuga bekuan itu dihancurkan. Bia-
482 UNIT Vl SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah

mudah, paling tidak oleh faktor/aktor perhrmbuhanyang

disekresi oleh trombosit). Hai ini berlanjut sampai terjadi
pembentukkan bekuan yang lengkap menjadi jaringan fi-
brosa dalam waktu kira-kira 1 sampai 2 rninggu.
Sebaliknya, bila sejumlah besar darah merembes ke
1. Pembuluh yang terluka 2. Trombosit beraglutinasi
jaringan dan terjadi bekuan jaringan yang tidak dibutuh-
kan, zaI khusus yang terdapat dalam bekuan itu sendiri
menjadi teraktivasi. Zatini berfungsi sebagai enzim yang
menghancurkan bekuan itu, seperti yang akan diuraikan
kemudian dibab ini.
3. Fibrin muncul 4. Terbentuknya bekuan fibrin

Mekanisme Pembekuan Darah

Teori Dosor. Lebih dari 50 macam zat penting yang
menyebabkan atau memengaruhi pembekuan darah telah
5. Terjadi retraksi bekuan ditemukan dalam darah dan jaringan-beberapa di antara-
GAMBAR 36-1 . Proses pembekuan darah pada pembuluh darah nya mempermudah terjadinya pembekuan, disebut pro-
yang luka. (Dimodifikasi dari Seegers WH.: Hemostatic Agent, koagulan, dan yang lain menghambat pembekuan, disebut
1948. Atas kebaikan Charles C Thomas, Publisher, Ltd., Spring- antikoagulan. Apakah pembekuan akan terjadi atau tidak,
field, lL.)
bergantung pada keseimbangan aniar kedua golongan zat
ini. Pada aliran darah, dalam keadaan nonnal, antikoagu-
lan lebih dominan sehingga darah tidak membeku saat
sanya bekuan yang terbentuk pada luka kecil di dinding bersirkulasi di dalam pembuluh darah. Tetapi bila pem-
pembuluh darah akan diinvasi oleh fibroblas, yang mulai buluh darah mengalami ruptur, prokoagulan dari daerah
terjadi beberapajam setelah bekuan itu terbentuk (diper- yang rusak menjadi "teraktivasi" dan melebihi aktivitas
antikoagulan, dan bekuan pun terbentuk.

TABEL 36-1 . Faktor-Faktor Pembekuan daiam Darah dan Mekqnisme Secoro Umum. Semua peneliti-peneliti
Sinonimnya dalam bidang pembekuan darah setuju bahwa pembekuan
terjadi melalui tiga langkah utama: (1) Sebagai respons
terhadap rupturnya pembuluh darah atau kerusakan darah
itu sendiri, rangkaian reaksi kimiawi yang kompleks ter-
Fih'iinogeni Faktoi I
jadi dalam darah yang melibatkan lebih dari selusin fak-
Protombin=, Faktor ll
Faktor ltl; tromboplastin tor pembekuan darah. Hasil akhirnya adalah terbentuknya
fakior iaiingan ',,' jaringan suatu kompleks substansi teraktivasi yang secara kolektif
-..,
Kal$igfn r.:.: Faktor lV disebut aktivator protrontbin. (2) Aktivator protrombin
Pt"1 '-- ,,, Proaccelerin; faKor labil; Ac- mengatalisis pengubahan protrombin menjadi trombin.
globulin (Ac-G) (3) Trombin bekerja sebagai enzim untuk mengubahl-
FaktorJll:,. Akselalatoi 1gnversi pio|1om- brinogen menjadi benangfibrin yang merangkai trombo-
:aa ,... aa.- ' bin,,se-rum ($PeA); prokOn. sit, sel darah, dan plasma untuk membentuk bekuan.
vertin; faktor stabil
::j::;.,
Marilah kita mula-mula membahas mekanisme ter-
Faktor V-11[
=,
'-:: Faktor antihemofilik (AHF);
globulin antihemofilik (AHG): bentuknya bekuan darah itu sendiri, mulai dari perubahan
t,, t.
protrombin menjadi trombin; kemudian kita kembali ke
, ,, ,'.
faktor A antihemofilik
:t : tt : :
F€ktor lX.- ,i, .Komponen tromboplastin::
-i;.'i- - pla$ma:{PTc);,{aktorChrist-, langkah proses awal pembekuan untuk membahas me-
t '. , ngenai pembentukan aktivator protrombin.
: ::.:- '...,:
mas; faktor B
Faktor X -, Faktor.,Stuart; fahor Stuart-
Prower Perubahan Protrombin
FqKo,rXl, ,, :
' , Anteseden tromboplastin Menjadi Trombin
..:,: r.., pla$ma (PTA); fakior.C,
:l:,: :::r .': ::
antihemofilik Pertama, aktivator protrombin terbentuk sebagai akibat
F:a xti Faktor Hageman rupturnya pembuluh darah atau sebagai akibat kerusakan
Falctoi:Xlll' ' Faktor stabilisaSi-fi6ri6'f !''
r'1.: :
pada zat-zat.khusus dalam darah. Kedua, aktivator pro-
Prekalikieiri Faktor Fletcher
trombin, dengan adanya ion Ca* dalarn jumlah yang
K-ihinogen dengan Faktor Fitzgerald; HMWK
mencukupi, akan menyebabkan perubahan protrombin
berat mof ekul ., kininogen (berat rnolekul
,,,,besari ,;...t ,,-,$gggl) ,:,.' menjadi trornbin (Garnbar 36-2). Ketiga, trombin menye-
r,,...
Trombosit babkan polimerisasi molekul-moleku I fi brinogen menjadi
benang-benang fibrin dalam waktu l0 sampai 15 detik
 BAB 36 Hemostasis dan Pembekuan Darah
Protrombin
I
Aktivator
-_-*.
protrombrn ! Ca*
I
Y Karena ukuran molekulnya yang besar, dalam
Trombin
Fibrinogen kFibrinogen monomer
Benang-benang fibrin
Trombin + Faktor , pembekuan cairan ini dengan carayang hampir sama se-
stabilisasi fibrin -*-t,
yang teraktivasi
Y
Benang fibrin yang saling berikatan
GAMBAR 36-2. Skema perubahan protrombin menjadi trombin
dan polimerisasi fibrinogen untuk membentuk benang fibrin.
berikutnya. Jadi, faktor yang membatasi kecepatan pem-
bekuan darah biasanya adalah pembentukkan aktivator
protrombin dan bukan redksi-reaksi berikutnya, karena
langkah akhir biasanya terjadi sangat cepat untuk mem-
bentuk bekuan itu sendiri.
Trombosit juga berperan penting dalam mengubah
protrombin menjadi trombin, karena banyak protrombin
mula-mula melekat pada reseptor protrombin pada trom-
bosit yang telah berikatan dengan jaringan yang rusak.
Protrombin don Trombin. Protrombin adalah suatu
protein plasma, yaitu alfa2-globulin, yang mempunyai
berat molekul 68.700. Protrombin terdapat dalam plasma
normal dengan konsentrasi kira-kira 15 mg/dl. Protrom-
bin merupakan protein tidak stabil yang dengan mudah
dapat pecah menjadi senyawa-senyawa yang lebih kecil,
satu di antala,fiya ialah trombin, yang mempunyai berat
molekul 33.700, hampir tepat separuh dari berat molekul
prohombin.
Protrombin dibentuk terus menerus oleh hati, dan se-
cara terus menerus dipakai di seluruh tubuh untuk pem-
bekuan darah. Bila hati gagal membentuk protrombin,
kira-kira dalam satu hari kadar protrombin dalam plasma
akan terlalu rendah lntuk mendukung terjadinya pem-
bekuan darah yang normal.
Vitamin K diperlukan oleh hati untuk pembentukan
protrombin dan juga untuk pembentukkan beberapa faktor
pembekuan lainnya. Oleh karena itu, kurangnya vitamin
K atau adanya penyakit hati yang menghambat pemben-
tukan protrombin normal dapat menurunkan kadar pro-
trombin sampai sedemikian rendahnya sehingga timbul
kecbnderungan perdarahan.
Perubahan Fibrinogen Meniadi Fibrin-
Pembentukan Bekuan
Fibrinogen. Fibrinogen adalah protein dengan berat
molekul yang besar (BM : 340.000) yang terdapat dalam
483
.plasma dengan kadar 100 sampai 700 mgidl. Fibrinogen
dibentuk dalam hati, dan penyakit hati dapat menurunkan
kadar fibrinogen yang bersirkulasi, juga konsentrasi pro-
trombin, yang pernah diuraikan di atas.
ke=
adaan normal hanya sedikit fibrinogen yang bocor dari
pembuluh darah ke dalam cairan interstisial; dan karena
fibrinogen merupakan satu faktor yang pokok dalam
proses pembekuan, cairan interstisial biasanya tidak dapat
membeku. Namun bila permeabilitas kapiler meningkat
secara patologis, fibrinogen akan bocor ke dalam cairan
jaringan dalam jumlah yang cukup untuk menimbulkan
perti plasma dan darah yang dapat membeku.
Kerjo Trombin dolqm Menguboh Fibrinogen
Menjodi Fibrin. Trombin adalah enzim protein dengan
kemampuan proteolitik yang lemah. Ia bekerja pada fl-
brinogen dengan cara melepaskan empat peptida dengan
berat molekul rendah dari setiap molekul fibrinogen, se-
hingga membentuk satu molekul fibrin monomer yang
mempunyai kemampuan otomatis untuk berpolimerisasi
dengan molekulfibrin monomer yang lain untuk memben-
tuk benang fibrin. Dengan cara demikian, dalam beberapa
detik banyak molekul fibrin monomer berpolimerisasi
menjadi benang-benangfibrin yang panjang, yang meru-
pakan retikulum bekuan darah.
Pada tingkat awal polimerisasi, molekul fibrin mono-
mer saling berikatan melalui ikatan hidrogen nonkovalen
yang lemah, dan benang-benang yang baru terbentuk ini
tidak berikatan silang yang kuat antara satu dengan lain-
nya; oleh karena itu, bekuan yang dihasilkan tidaklah
kuat dan mudah dicerai-beraikan. Tetapi proses lain ter-
jadi dalam beberapa menit-berikutnya yang akan sangat
memperkuat jalinan fibrin tersebut. Proses ini melibatkan
suatu zat yang disebut faktor stabilisasi fibrin, yang ter-
dapat dalam jumlah kecil dalam bentuk globulin plasma
yang nomal, tetapi juga dilepaskan dari trombosit yang
terperangkap dalam bekuan. Sebelum faktor stabilisasi
fibrin ini dapat bekerja terhadap benang-benang fibrin,
ia sendiri harus diaktifkan terlebih dahulu. Trombin yang
sama yang menyebabkan pembentukan fibrin juga meng-
aktifkan faktor stabil isas i fi brin. Kemu dian zat y ang telah
aktif ini bekerja sebagai enzim untuk menimbulkan rkat-
an kovalen antara molekul fibrin monomer yang semakin
banyak, danjuga ikatan silang antara benang-benang fibrin
yang berdekatan, sehingga sangat menambah kekuatan
jaringan fibrin secara tiga dimensi.
Bekuqn Doloh. Bekuan darah terdiri dari jaringan
benang fibrin yang berjalan ke segala arah dan menjerat
sel-sel darah, trombosit, dan plasma. Benang-benang fi-
brin juga melekat pada permukaan pembuluh darah yang
rusak; oleh karena itu, bekuan darah menempel pada lu-
bang di pembuluh dan dengan demikian mencegah kebo-
coran darah berikutnya.
Retrqksi Bekuon-Serum. Dalam waktu beberapa me-
nit setelah bekuan terbentuk, bekuan mulai menciut dan
484 UNIT Vl SelSe/ Darah, Imunitas, dan Pembekuan Darah
biasanya memeras keluar hampir seluruh cairan dari
bekuan itu dalam waktu 20 sampai 60 menit. Cairan yang
terperas keluar disebut serum, sebab seluruh fibrinogen
dan sebagian besar faktor- faktor pembekuan lainnya
telah dikeluarkan; dan dengan demikian, serum berbeda
dengan plasma. Serum tidak dapat membeku karena se-
rum tidak mengandung faktor-faktor pembekuan.
Trombosit diperlukan untuk terj adinya retraksi bekuan.
Oleh sebab itu, kegagalan pada proses retraksi merupa-
kan tanda bahwa jumlah trombosit yang beredar dalam
darah kurang. Mikrograf elektron dari trombosit dalam
bekuan darah mempeilihatkan bahwa trombosit-tombosit
tersebut sebenarnya melekat pada benang-benang fibrin
dengan cara mengikat benang-benang itu sehingga men-
jadi satu. Selain itu, trombosit yang terperangkap dalam
bekuan terus melepaskan zat-zat prokoagulan, salah satu
yang paling penting ialah faktor stabilisasi fibrin, yang
menyebabkan terjadinya ikatan silang yang semakin ba-
nyak antara benang-benang fibrin yang berdekatan. Selain
itu, trombosit sendiri memberi dukungan langsung untuk
terjadinya retraksi bekuan dengan cara mengaktifkan
molekul aktin miosin, dan trombostenin trombosit, yang
semuanya merupakan protein kontraktil dalam trombosit
dan dapat menimbulkan kontraksi kuat pada tonjolan-
tonjolan runcing dari trombosit yang melekat pada fibrin.
Peristiwa ini juga akan menciutkan jaringan fibrin men-
jadi massa yang lebih kecil. Kontraksi diaktifkan dan di-
percepat oleh trombin, dan juga oleh ion kalsium yang
dilepaskan oleh gudang kalsium dalam mitokondria, reti-
kulum endoplasma, dan aparatus Golgi pada trombosit.
Dengan terjadinya retraksi bekuan, ujung-ujung pem-
buluh darah yang robek akan ditarik saling mendekat,
sehingga memungkinkan berlanjut sampai ke tahap akhir
hemostasis.
Siklus Berantai Pembentukan Bekuan
Segera setelah bekuan darah terbentuk, bekuan tersebut
akan meluas ke darah sekelilingnya. Bekuan itu sendiri
yang mengawali daur berantai (umpan balik positif).un-
tuk memudahkan bekuan menjadi bertambah besar. Salah
satu sebab paling penting terjadinya proses ini ialah kerja
proteolitik dari trombin yang memungkinkannya untuk
bekerja terhadap faktor-faktor pembekuan lain selain fi-
brinogen. Sebagai contoh, trombin mempunyai efek pro-
teolitik langsung terhadap protrombin sendiri, sehingga
terbentuk lebih banyak lagi trombin, dan ini bekerja
terhadap beberapa faktor pembekuan yang berlanggung
jawab terhadap pembentukan aktivator protrombin. (Efek
ini akan diuraikan di paragraf berikut, yang meliputi per-
cepatan kerja Faktor-Faktor VIII, IX, X, Xl, dan XII serta
agregasi trombosit). Setelah jumlah kritis trombin terben-
fuk, terjadi daur berantai yang menyebabkan lebih banyak
lagi terbentuknya bekuan dan trombin; dengan demikian,
bekuan akan bertambah besar sampai kebocoran darah
berhenti.
Awal Proses Pembekuan:
Pembentukan Aktivator Protrombin
Sampai di sini kita telah membahas mengenai proses pem-
bekuan itu sendiri, sekarang saatnya untuk membicarakan
lebih mendalam mengenai mekanisme kompleks yang
mengawali pembekuan pada tempat pertama. Mekanisme
ini dimulai bila (l) terjadi trauma pada dinding pembuluh
darah dan jaringan yang berdekatan, (2) trauma pada da-
rah, (3) atau kontaknya darah dengan sel endotel yang ru-
sak atau dengan kolagen dan unsurjaringan lainnya di luar
pembuluh darah. Pada setiap kejadian tersebut, mekanisme
ini akan menyebabkan pembentukan aktivator protrombin,
yang selanjutnya mengubah protombin menjadi trombin
dan menimbulkan seluruh langkah berikutnya.
Aktivator protrombin biasanya dapat dibentuk melalui
dua cara, walaupun, pada kenyataannya, kedua cara ini sa-
ling berinteraksi secara konstan satu sama lain: (l) melalui
jalur ekstrinslftyang dimulai dengan terjadinya trauma pada
dinding pembuluh dan jaringan sekitamya dan (2) melalui
jalur intrinsifr yang berawal di dalam darah sendiri.
Pada kedua jalur itu, ekstrinsik maupun intrinsik, ber-
bagai protein plasma yang berbeda yang disebut faktor-
faktor pembekuan darah memegang peran yang utama.
Sebagian besar faktor ini masih dalam bentuk enzim
proteolitik yang inaktif. Bila berubah menjadi aktif, ker-
ja enzimatiknya akan menimbulkan proses pembekuan
berupa reaksi-reaksi yang beruntun dan bertingkat.
Sebagian besar faktor pembekuan ditandai dengan ang-
ka Romawi, seperti dicantumkan pada Tabel 36-1. Untuk
menyatakan bentuk faktor yang telah teraktivasi, huruf"a"
ditambahkan setelah angka Romawi, contohnya Faktor
VIIIa menunjukkan Faktor VIII dalam keadaan te'aktivasi.
Jalur Ekstrinsik Sebagai
Awal Pembekuan
Mekanisme ekstrinsik sebagai awal pembentukan aktiva-
tor protrombin dimulai dengan dinding pembuluh darah
atau jaringan ekstravaskular yang rusak yang kontak de-
ngan darah. Kejadian ini menimbulkan langkah-langkah
berikutnya, seperti yang terlihat pada Gambar 36-3.
l . P el ep as an fakt or j
ar ingan. J aringan yang luka me-
lepaskan beberapa faktor yang disebut faktor ja-
ringan atau tromboplastin jaringar. Faktor ini ter-
utama terdiri dari fo sfo I ip id dari membran j ari n gan
ditambah kompleks lipoprotein yang terutama ber-
fungsi sebagai enzim proteolitik.
2. Aktivasi Faktor X-peranan Faktor VII danfaktor
jaringan. Kompleks lipoprotein dari faktor jaring-
an selanjirtnya bergabung dengan Faktor VII dan,
bersamaan dengan hadirnya ion kalsium, faktor ini
bekerja sebagai enzim terhadap Faktor X untuk
membentuk Faktor X yang teraktivasi (Xa).
3. Efek dari Faktor X yang teraktivasi (Xa) dalam
membentuk aktivator protrombin-peranan Fak-
tor V. Faktor X yang teraktivasi segera berikatan
 BAB 36 Hemostasis dan Pembekuan Darah 485

(1) Cedera jaringan

&

(2)

X teraktivasi (Xa)

\
V

(3)
Aktivator
protrombin
Fosfolipid
trombosit
*
\
!
I
1
Protrombin
VY /
A
I
I
Ca** GAMBAR 36-3. Jalur ekstrinsik sebagai awal
pembekuan darah.

dengan fosfolipid jaringan yang merupakan bagian
dari faktorjaringan, atau dengan fosfolipid tambah-
an yang dilepaskan dari trombosit, juga dengan
Faktor V, untuk membentuk suatu senyawayang
disebut aktiiator protrombin. Dalam beberapa
detik, dengan adanya ion kalcium*, senyawa itu
ma terhadap darah itu sendiri atau darah berkontak de-
ngan kolagen pada dinding pembuluh darah yang rusak.
Kemudian proses berlangsung melalui serangkaian reaksi
kaskade, seperti pada Gambar 36-4.
l. (1) Pengaktifan Faktor XII dan (2) pelepasanfos-

memecah protrombin menjadi trombin, dan ber- folipid trombosit oleh darah yang terkena traumq.
Trauma terhadap darah atau berkontaknya darah
langsunglah proses pembekuan seperti yang telah
dengan kolagen dinding pembuluh darah akan
dijelaskan di atas. Pada tahap permulaan, Faktor V
mengubah dua faktor pembekuan penting dalam
yang terdapat dalam kompleks aktivator protrom-
darah: Faktor XII dan trombosit. Bila Faktor XII
bin bersifat inaktif, tetapi sekali proses pembekuan
terganggu, misalnya karena berkontak dengar ko-
ini dimulai dan trombin mulai terbentuk, kerja pro-
lagen atau dengan permukaan yaqg basah seperti
teolitik dari trombin akan mengaktifkan Faktor V.
gelas, ia akan berubah menjadi bentuk molekul baru
Faktor ini kemudian akan menjadi akselerator tam-
yaitu sebagai enzim pro-teolitik yang disebut "Fak-
bahan yang kuat dalam pengaktifan protrombin.
tor XII yang teraktivasi". Pada saat yang bersamaan,
Jadi, dalam _konnpleks aktivator protrombin akhir,
trauma terhadap darah juga akan merusak trombosit
Faktor X yang teraktivasilah yang merupakan pro-
akibat bersentuhan dengan kolagen atau dengan
tease sesungguhnya yang menyebabkan pemecah-
permuka4n basah (atau rusak karena cara lain), dan
an protrombin untuk membentuk trombin; Faktor
ini akan melepaskan berbagai fosfolipid hombosit
V yang teraktivasi sangat mempercepat kerja pro-
yang mengandung lipoprotein, yang disebut faktor
tease ini, sedangkan fosfolipid trombosit bekerja
. -? hombosit, yang juga memegang peranan dalam
sebagai alat pengangkut yang mempercepat proses
proses pembekuan selanjutnya.
tersebut. Perhatikan terutama umpqn balik positif
2. P engaktifan F akt or XI. Faktor
XII yang teraktivasi
dari trombin, yang bekerja melalui Faktor V, untuk
bekerja secara enzimatik terhadap Faktor XI dan
mempercepat proses seluruhnya.
juga mengaktifkannya. Ini merupakan langkah ke-
dua dalam jalur intrinsik. Reaksi ini juga memer-
Jalur Intrinsik Sebagai Awal Pembekuan lukan kininogen HMl4t (berat molekul tinggi), dan
Mekanisme kedua untuk awal pembentukan aktivator dipercepat oleh prekalikrein.
protrombin, dan dengan demikian juga merupakan awal 3. Pengaktifan Faktor IX oleh Faktor XI yang terak-
dari proses pembekuan, dimulqi dengan terjadinya trau- tivasi. Faktor XI yang teraktivasi bekerja secara
486 UNIT Vl Se/-Se/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah

Kerusakan darah atau

berkontak dengan kolagen

Xll ***-*---N* Xll teraktivasi (Xl la)

<*qHVW kininogen, prekalikrein)

Il-

Xl ."..---.-*e, Xl teraktivasi (Xla)

I pca*
*{
lx ***-*4F lXteraKivasi (tXa)

Trombin .@* Ga*

I
\fu
t
V4b

Aktivator
protrombin
Fosfolioid r
trombosit
protrombin
1*"".*_-.F
{ Trombin
*I
i
Ca* GAMBAR 36-4. Jalur intrinsik
sebagai awal pembekuan da-
rah.

enzimatik terhadap Faktor IX dan mengaktifkan-
nya.
4. Pengaktifan Faktor X-peranan Fqktor VIII. Fak-
tor IX yang teraktivasi, yang bekerja sama dengan
Faktor VIII teraktivasi dan dengan fosfolipid trom-
bosit dan faktor 3 dari trombosit yang rusak, meng-
aktifl<an Fakpr X. Jelaslah bahwa bila Faktor VIII
atau trombosit kurang persediaannya, langkah ini
akan terhambat. Faktor VIII adalah faktor yang ti-
dak dimiliki oleh pasien hemofiliaklasik, dan karena
alasan itu disebut faktor antihemofilia. Trombosit
adalah faktor pembekuan yang tidak didapati pada
penyakit perdarahan yang disebut trombos itopenia.
5. Kerja Faktor X teraktivasi dalam pembentukan ak-
tivator protrombin-peranan Faktor V. Langkah
dalam jalur intrinsik ini pada prinsipnya sama de-
ngan langkah terakhir dalam jalur ekstrinsik. Arti-
nya, faktor X yang teraktivasi bergabung dengan
Faktor V dan trombosit atau fosfolipid jaringan
untuk membentuk suatu kompleks yang disebut
aktiv ator protrombin. Aktivator protrombin dalam
beberapa detik mengawali pemecahan protrom-
bin menjadi trombin, dan dengan demikian proses
pembekuan selanjutnya dapat berlangsung seperti
yang telah diuraikan terdahulu.
Peranan lon Kalsium dalam
Jalur lntrinsik dan Ekstrinsik
Di luar dua langkah pertama dalam jalur intrinsik, ion kal-
sium diperlukan untuk mempermudah atau mempercepat
semua reaksi pembekuan-darah. Oleh karena itu, tanpa
ion kalsium, pembekuan darah melalui tiap jalur pembe-
kuan tidak terjadi.
Kadar ion kalsium dalam tubuh jarang sekali turun
sedemikian rendah sehingga nyata memengaruhi kine-
tik pembekuan darah. Tetapi, bila darah dikeluarkan
dari tubuh manusia, pembekuan dapat dicegah dengan
menurunkan kadar ion kalsium sampai di bawah ambang
pembekuan, dengan cara deionisasi kalsium yaitu menye-
babkannya bereaksi dengan zat-zat lain seperti ion sitrat
atau dengan mengendapkan kalsium dengan ion oksalat.
 BAB 36 Hemostasis dan Pembekuan Darah
lnteraksi Antara Jalur Ekstrinsik
dan lntrinsik-Ringkasan Awal
Pembekuan Darah
Telah jelas dari skema sistem intrinsik dan ekstrinsik
bahwa setelah pembuluh darah rusak, pembekuan terjadi
oleh kedua jalur tersebut secara bersamaan. Faktor jaring-
an mengawali jalur ekstrinsik, sedangkan berkontaknya
Faktor XII dan trombosit dengan kolagen di dinding pem-
buluh mengawali.jalur intrinsik.
Suatu perbedaanyang sangat penting antarajalur eks-
trinsik dan intrinsik ialah bahwa jalur ekstrinslft dapat
eksplosif; sekali dimulai, kecepatan menyelesaikan akhir
prosesnya hanya dibatasi oleh jumlah faktor jaringan
yang dilepaskan oleh jaringan yang cedera, dan oleh
jumlah Faktor X, Vll, dan V yang terdapat dalam darah.
Pada cederajaringan yang hebat, pembekuan dapat terjadi
dalam l5 detik. Jalur intrinsik prosesnya jauh lebih lam-
bat, biasanya memerlukan waktu 1 sampai 6 menit untuk
menghasilkan pembekuan.
Pencegahan Pembekuan Darah
dalam Sistem Pembuluh Darah Normal-
Antikoagulan I ntravasku Iar
Foktor-Foktor di Perm ukoon Endotel. Kemungkinan
faktor paling penting yang dapat mencegah pembekuan
dalam sistem pembuluh darah normal ialah (1) licinnya
permukaan sel endotel sehingga tidak terjadi aktivasi kon-
tak dari sistem pembekuan intrinsik; (2) lapisan glikoka-
lilrs pada endotelium (glikokaliks adalah suatu mukopo-
lisakarida yang diabsorbsi ke permukaan bagian dalam
sel endotel), yang mempunyai sifat menolak faktor-faktor
pembekuan dan trombosit, dan dengan demikian mence-
gah aktivasi pembekuan; dan (3) ikatan protein dengan
membran endotel, yaitu trombomodulin, yang mengikat
trombin. Pengikatan trombomodulin dengan trombin ti-
dak hanya memperlambat proses pembekuan dengan cara
mengangkat trombin, tetapi kompleks trombomodulin-
trombin juga mengaktifkan protein plasma, yaitu protein
C,yang bekerja sebagai antikoagulan dengan menginak-
tiJkanFaktor V dan VIII yang teraktivasi.
Bila dinding endotel rusak, permukaannya yang licin
dan lapisan trombomodulin-glikokaliksnya hilang, dan
itu akan mengaktifkariFaktor XII dan trombosit, sehingga
dimulailah proses pembekuan jalur intrinsik. Bila Faktor
XII dan trombosit berkontak dengan kolagen subendotel,
pengaktifan akan menjadi lebih hebat lagi.
Kerjo Antitrombin Fibrin don Anlitrombin lll. Di
antara antikoagulan-antikoagulan yang paling penting
dalam darah itu sendiri ialah antikoagulan yang meng-
hilangkan trombin dari darah. Dua di antaranya yang pa-
ling kuat ialah (1) benang-benangfibrin yang terbentuk
selama proses pembekuan dan (2) suatu alfa-globulin
yang disebut antitrombin III atau kofaktor antitrombin-
heparin.
Sewaktu bekuan sedang dibentuk, kira-kira 85 sampai
90 persen trombin yang terbentuk dari protrombin diad-
487
sorbsi ke dalam benang-benang fibrin begitu fibrin ini ter-
bentuk. Dan ini tentunya membantu mencegah penyebar-
an trombin ke dalam darah di daerah yang lain, sehingga
dapat mencegah penyebaran bekuan yang berlebihan.
Trombin yang tidak teradsorbsi ke benang-benang fi-
brin akan segera berikatan dengan antitrombin III, yang
selanjutnya menghalangi efek trombin terhadap fibrino-
gen, dan kemudian juga menginaktifkan trombin itu sen-
diri dalam waktu 12 sampai 20 menit berikutnya.
Heporin. Heparin merupakan antikoagulan kuat lainnya,
tetapi kadarnya dalam darah normalnya rendah, sehingga
hanya dalam kondisi fisiologis khusus saja ia berfungsi
sebagai antikoagulan yang cukup berarti. Namun, dalam
praktek kedokteran, heparin sangat luas dipakai sebagai
agen farmakologis dalam konsentrasi yang lebih tinggi
untuk mencegah pembekuan intravaskular.
Molekul heparin adalah polisakarida yang bermuatan
sangat negatif. Ia sendiri tidak atau sedikit sekali mempu-
nyai sifat-sifat antikoagulan, tetapi bila berikatan dengan
antitrombin III, keefektifan antitrombin III untuk menying-
kirkan trombin akan meningkat seratus sampai seribu kali
lipat, dan dengan demikian bekerja sebagai antikoagulan.
Oleh karena itu, dengan adanya heparin yang berlebihan,
penyingkiran bentuk trombin bebas dari peredaran darah
oleh antitrombin III terjadi hampir seketika.
Kompleks heparin dan antitrombin III akan meng-
hilangkan beberapa faktor pembekuan yang teraktivasi
lainnya selain trombin, sehingga lebih meningkatkan
efektivitasnya sebagai antikoagulan. Termasuk ke dalam
faktor-faktor tersebut ialah Faktor XII, XI, X, dan IX.
Heparin dibentuk oleh bermacam-macam sel dalam tu-
buh, tetapi sebagian besar dibentuk oleh sel izasr basofilik
yang terletak di jaringan ikat perikapiler seluruh tubuh.
Sel-sel ini terus menerus mengeluarkan heparin sedikit-
sedikityang berdifusi ke dalam sistem sirkulasi. Sel baso-
fil darah yang fungsinya hampir sama dengan sel mast,
juga melepaskan heparin dalam jumlah kecil ke dalam
plasma.
Sel mast terdapat banyak sekali di jaringan yang
mengelilingi kapiler paru, dan dalam jumlah yang kecil
terdapat juga di dekat kapiler hati. Mudah dipahami me-
ngapa sejumlah besar heparin diperlukan di daerah terse-
but, karena kapiler paru dan hati menerima banyak bekuan
embolus yang terbentuk dalam darah vena yang mengalir
lambat; pembentukan heparin yang cukup diperlukan un-
tuk mencegah terjadinya bekuan lebih banyak lagi.
Lisis Bekuan Darah-PlaSmin
Protein plasma mengandung euglobulin yang disebut
minogen (atau profi br inol is in) yang bila teraktivasi,
p I as
akan menjadi plasmin (ataufbrinollslr). Plasmin adalah
enzim proteolitik yang menyerupai tripsin, suafu enzim
pencemaan proteolitik paling penting dari sekresi pan-
kreas. Plasmin mencema benang-benang fibrin dan be-
berapa protein koagulan lain, seperli fibrinogen, Faktor V,
Faktor VIII, protrombin, dan Faktor XII. Oleh karena itu,
488 UNIT Vl SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
kapan pun plasmin dibentuk, plasmin akan melisis bekuan
dengan menghancurkan banyak faktor pembekuan, se-
hingga kadang-kadang bahkan menyebabkan hipokoagu-
labilitas darah.
Aktivosi Plosminogen unluk Membentuk Plos-
min: Kemudion Melisis Bekuqn. Bila suatu bekuan
terbentuk, di dalamnya akan terdapat sejumlah besar plas-
minogen bersama dengan protein-protein plasma yang
lain. Plasminogen ini tidak akan menjadi plasmin atau
menyebabkan lisis bekuan sebelum ia diaktifkan. Jaring-
an yang terluka dan sel endotel pembuluh darah dengan
sangat lambat melepaskan suatu aktivator kuat yang dise-
but aktivator plasminogen jaringan (t-PA) pada hari-hari
berikutnya; seteiah bekuan berhasil menghentikan perda-
rahan, akhimya plasminogen berubah menjadi plasmin
yang kemudian menghilangkan bekuan darah yang tidak
diperlukan. Pada kenyataannya, banyak pembuluh darah
kecil yang sebelumnya dihambat akan terbuka lagi me-
lalui mekanisme ini. Dengan demikian, fungsi penting
khusus dari sistem plasmin adalah membuang bekuan ke-
cil dari jutaan pembuluh perifer kecil yang pada akhirnya
dapat mengalami penyumbatan yang tidak ada cara lain
untuk membersihkannya.
Keadaan yang Menimbulkan
Perdarahan Hebat
pada Manusia
Perdarahan hebat dapat terjadi akibat defisiensi salah satu
dari faktor-faktor pembekuan. Tiga jenis utama perdarah-
an yang telah dipelajari secara mendalam akan dibahas di
sini: (1) perdarahan akibat defisiensi vitamin K, (2) hemo-
filia, dan (3) trombositopenia (defi siensi trombosit).
Kekurangan Protrombin, Faktor Vll,
Faktor lX, dan Faktor X Akibat
Defisiensi Vitamin K.
Dengan beberapa pengecualian, hampir semua faktor
pembekuan dibentuk di hati. Oleh karena itu, penyakit-
penyakit hati seperti hepatitis, sirosis, dan acute yellow
atropy kadang-kadaflf dapat menekan sistem pembekuan
sedemikian kuatnya sehingga pasien cenderung menga-
lami perdarahan hebat.
Penyebab lain yang menurunkan pembentukan faktor
pembekuan oleh hati ialah defisiensi vitamin K. Vitamin
K diperlukan untuk pembentukan lima faktor pembekuan
yang penting di hati, yaitu protrombin, Faktor VII, Faktor
IX, Faktor X, dan protein C. Dalam keadaan tanpa vita-
min K, selanjutnya kekurangan faktor-faktor pembekuan
dalam darah tersebut dapatjuga menjurus ke arah perda-
rahan yang serius.
Vitamin K disintesis terus dalam usus oleh bakteri,
sehingga defisiensi vitamin K yang diakibatkan tidak ada-
nya vitamin K dalam diet (kecuali pada bayi baru lahir
sebelum ususnya mengandung flora bakteri usus) jarang
terjadi pada orang normal. Namun, pada penyakit gastro-
intestinal, defisiensi vitamin K sering terjadi pada orang
yang mengalami gangguan absorpsi lemak pada traktus
gastrointestinalnya. Alasannya adalah bahwa vitamin K
bersifat larut dalam lemak dan biasanya diabsorpsi ke
dalam darah bersamaan dengan lemak.
Salah satu penyebab paling sering dari defisiensi vita-
min K ialah kegagalan hati untuk menyekresi empedu ke
dalam traktus gastrointestinal (yang terjadi sebagai aki-
bat obstruksi duktus empedu atau akibat penyakit hati).
Kekurangan empedu akan mengganggu pencernaan dan
absorpsi lemak dan, oleh sebab itu, menekan absorbsi vi-
tamin K. Jadi, penyakit hati sering mengakibatkan penu-
runan produksi protrombin dan beberapa faktor pem-
bekuan lain karena terganggunya absorpsi vitamin K dan
karena sel-sel hati yang sakit. Dalam keadaan demikian,
vitamin K disuntikkan kepada semua pasien yang men-
derita penyakit hati atau obstruksi saluran empedu se-
belum dilakukan suatu tindakan operasi. Biasanya, bila
pasien yang mengalami kekurangan vitamin tersebut di-
beri vitamin K dalam waktu 4 sampai 8 jam sebelum ope-
rasi dan paling sedikit separuh sel parekim hatinya ber-
fungsi normal, maka akan terbentuk cukup banyak faktor
pembekuan sehingga perdarahan yang berlebihan selama
operasi dapat dicegah.
Hemofilia
Hemofilia ialah suatu penyakit perdarahan yang hampir
seluruhnya timbul pada pria. Pada 85o/o kasus, penyakit
ini disebabkan oleh kelainan atau defsiensi Faktor VIII;
jenis hemofilia ini dise'but hemofilia A atau hemofilia kla-
sr*. Kira-kira 1 di antara 10.000 pria di Amerika Serikat
menderita hemofilia klasik. Pada 15oh pasien hemofilia
lainnya, kecenderungan perdarahan disebabkan oleh de-
fisiensi Faktor IX. Kedua faktor tersebut diturunkan se-
cara genetik melalui kromosom wanita. Oleh karena itu,
wanita hampir tidak pemah menderita hemofilia karena
paling sedikit satu dari kedua kromosom X-nya mempu-
nyai gen-gen yang sempurna. Bila salah satu kromosom
X-nya mengalami defisiensi, ia akan menjadi carrier he-
mofilia, menurunkan penyakit pada separuh anak prianya
dan menurunkan sifat carrier hemofilia kepada separuh
anak wanitanya.
Sifat perdarahan pada hemofilia dapat bermacam-
macam tingkatannya, bergantung pada tingkat sifat de-
fisiensi genetik. Biasanya perdarahan tidak terjadi kecuali
sesudah mendapat trauma, tetapi pada beberapa pasien,
beratnya trauma yang diperlukan untuk menimbulkan
perdarahan yang hebat dan lama bisa saja sangat ringan
dan luput dari perhatian. Contohnya, perdarahan setelah
pencabutan gigi seringkali dapat berlangsung berhari-
hari.
Faktor VIII terdiri dari dua komponen aktif, kompo-
nen besar dengan berat molekul jutaan dan komponen
yang lebih kecil dengan berat molekul sekitar 230.000.
Komponen yang lebih kecil ini sangat penting untuk jalur
pembekuan intrinsik, dan defisiensi komponen inilah
 BAB 36 Hemostasis dan Pembekuan Darah
yang menyebabkan timbulnya hemofilia kiasik. Penya-
kit perdarahan lain yang mempunyai ciri-ciri yang agak
berbeda, disebut penyakit von Willebrand, adalah akibat
dari tidak adanya komponen yang besar.
Bila seorang pasien hernofilia klasik mengalami per-
darahan yang hebat dan lama, dapat dikatakan terapi satu-
satunya yang paling efektif ialah penyuntikan Faktor VIII
yang telah dimumikan. Harga Faktor VIII sangat mahal,
dan penyediaannya terbatas karena hanya dapat diambil
dari darah manusia dalam jumlah yang sangat terbatas.
Trombositopenia
Trombositopenia berarti kombosit dalam darah yang ber-
sirkulasi -iumlahnya sedikit sekali. Pasien trombositope-
nia cenderung mengalami perdarahan, seperti halnya pada
hemofilia, kecuali bahwa biasanya perdarahan berasal dari
venula-venula atau kapiler-kapiler kecil, bukan dari pem-
buluh yang lebih besar, seperli pada hemofilia. Sebagai
akibatnya, timbul bintik-bintik perdarahan di seluruh ja-
ringan tubuh. Kulit pasien menampakkan bercak-bercak
kecil berwarna ungu, sehingga penyakit iIu disebut trom-
bositopenia purpura. Seperti yang dibicarakan di atas,
trombosit terutama diperlukan untuk menutup kebocoran-
kebocoran kecil di kapiler dan pembuluh kecil lainnya.
Biasanya perdarahan tidak akan terjadi sampai jumlah
trombosit dalam darah turun di bawah 50.000/p1. Nilai
normalnya adalah 150.000 sampai 300.000. Kadar seren-
dah 10.000/pl seringkali menimbulkan kematian.
Bahkan tanpa melakukan penghitungan trombosit da-
lam darah pun kadang-kadang kita dapat mencurigai ter-
jadinya trombositopenia bila darahnya gagal untuk bere-
traksi karena, seperti telah disebutkan terdahulu, retraksi
bekuan normalnya bergantung pada pelepasan berbagai
faktor pembekuan dari sejumlah trombosit yang terpe-
rangkap dalam jaringan fibrin bekuan.
Sebagian besar pasien trombositopenia mempunyai
penyakit yang dikenal sebagai trombositopenia idiopatik,
yang berarti "trombositopenia yang tidak diketahu i penye-
babnya." Pada kebanyakan pasien, telah ditemukan bahwa
untuk alasan yang tidak diketahui, terdapat antibodi spesi-
fik yang bereaksi terhadap trombosit itu sgndiri lalu meng-
hancurkannya. Penghentian perdarahan selama I sampai 4
hari seringkali dapat Qtnpai pada pasien trombositopenia
dengan cara memb6rikan transfusi clarah lengkap segar
yang mengandung sejumlah besar troinbosit. Splenektomi
juga seringkali sangat menolong, kadang-kadang mem-
beri kesembuhan yang hampir sempurna, karena limpa
normalnya menghilangkan sejumlah besar trombosit dari
peredaran darah, terutama yang sudah rusak.
Keadaan Tromboembolik
pada Manusia
Trombus don Embolus. Bekuan abnormal yang ter-
bentuk dalam pembuluh darah disebut trombus. Ketika
terbentuk bekuan, darah yang mengalir terus menerus
dapat melepaskan bekuan itu dari tempat perlekatannya,
489
dan bekuan yang mengalir bebas itu dikenal Sebagai em-
bolus. Selain itu, embolus yang berasal dari arteri besar
atau jantung bagian kiri dapat mengalir ke perifer dan
menyumbat arteri-arteri atau afteriol di otak, ginjal, atau
di mana saja. Embolus yang berasal dari sistem vena
atau jantung bagian kanan umumnya akan mengalir
memasuki paru dan menimbulkan emboli dalam arteri
pulmonalis.
Penyebob Tromboembolus. Penyebab timbulnya
tromboembolus pada manusia biasanya ada dua hal: (l)
Permukaan endotel pembuluh yang kasar-dapat dise-
babkan oieh drteriosklerosis, infeksi, atau trauma-rupa-
nya dapat mengawali proses pembekuan. (2) Darah sering
membeku blla mengalir sangat lambat melalui pembuluh
darah tempat sejumlah kecil trombin dan prokoagulan
lain selalu dibentuk. '
Penggunoon l-PA olou Slrepiokinose Dqlom
Mengoboli Bekuon lnlrovoskulor. Telah tersedia
t-PA (aktivator plasminogen jaringan) yang dibuat dengan
cara rekayasa genetik. Bila diberikan secara langsung
melalui kateter ke area yang terkena trombosis, secara
efektif akan mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin,
yang kemudian dapat melarutkan bekuan intravaskular.
Sebagai contoh, jika diberikan pada jam pertama atau
jam-jam selanjutnya setelah kombus menyumbat arteri
koronaria, maka jantung seringkali dapat terhindar dari
kerusakan yang serius.
Trombosis Vena Femoralis
dan Emboli Paru Masif
Karena pembekuan hampir selalu terjadi pada darah yang
alirannya dalam pembuluh mengalami hambatan selama
beberapa jam, imobilitas pasien di tempat tidur ditambah
dengan penyangga lutut dengan bantal sering menimbul-
kan pembekuan intravaskular akibat bendungan darah
pada satu atau lebih vena tungkai selama beberapa jam.
Bekuan itu kemudian bertambah besar, terutama ke arah
bagian darah vena yang bergerak lamban, kadang-kadang
sampai mengisi seluruh vena tungkai, dan terkadang bah-
kan meluas ke atas sampai ke vena iliaka komunis dan
vena cava inferior. Kira-kira I di antara 10 kejadian, bagi-
an terbesar dari bekuan akan terlepas dari perlekatannya
pada dinding pembuluh darah dan mengalir secara bebas
mengikuti darah venamelewati jantung bagian kanan, dan
menuju ke afteri pulmonalis untuk menimbulkan ham-
batan masif pada arteri pulmonalis, disebut emboli paru
yang masif. Bila bekuan itu cukup besar untuk menutup
kedua arteri pulmonalis pada waktu bersamaan, kemati-
an segera terjadi. Bila hanya satu arteri pulmonalis yang
teftutup, kematian dapat tidak terjadi. Tetapi bila bekuan
dalam pembuluh-pembuluh paru terus meluas, emboli itu
akan menimbulkan kematian dalam beberapa jam sampai
beberapa hari kemudian. Tetapi, sekali lagi, t-PA dapat
menjadi penyelamat jiwa.
490 UNIT Vl SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah
Pembekuan lntravaskular Disem i nata
Kadang-kadang mekanisme pembekuan menjadi aktif di
berbagai tempat dalam sirkulasi, maka terjadilah keadaan
yang disebut pembekuan intravaskular diseminata (drs-
s e m in at e d i ntr qv as cul ar c o a gul at i o n). Keadaan ini serin g
timbul akibat banyaknya jaringan yang cedera atau mati
dalam tubuh yang melepaskan faktor jaringan dalam jum-
lah besar ke dalam darah. Seringkali, bekuan ini kecil-
kecil tetapi banyak, dan bekuan-bekuan itu menyumbat
sejumlah besar pembuluh darah perifer yang kecil. Ini
terutama terjadi pada pasien dengan septikemia yang me-
luas, bakteri atau toksin bakterinya-terutama endotok-
slr-mengaktifkan mekanisme pembekuan. Sumbatan
pada pembuluh periler itu sangat mengurangi pengirim-
an oksigen dan nutrien-nutrien lain ke jaringan-suatu
keadaan yang menimbulkan atau mengeksaserbasi syok
sirkulasi. Inilah sebagian alasan mengapa syok septikemik
bersifat letal pada 85 persen pasien atau lebih.
Efek yang menyulitkan pada pembekuan intravasku-
lar diseminata ialah bahwa pasien terkadang mengala-
mi perdarahan. Penyebabnya ialah terlalu banyak faktor
pembekuan yang telah terpakai, sehingga prokoagulan
yang tersisa tidak dapat mempertahankan hemostasis
yang normal.
Antikoagulan untuk
Penggunaan Klinis
Pada beberapa keadaan tromboembolik, diperlukan cara
untuk memperlambat proses pembekuan. Bermacam-ma-
cam antikoagulan telah dikembangkan untuk tujuan ini.
Ternyata yang paling berhasil secara klinis ialah heparin
dan kumarin.
Heparin Sebagai
Antikoagulan lntravena
Heparin yang diperjualbelikan diekstraksi dari beberapa
jaringan hewan yang berbeda dan dibuat dalam bentuk
hampir mumi. Penyuntikan dalam dosis relatif kecil, kira-
kira 0,5 sampai I mg/kg berat badan, menyebabkan waktu
pembekuan darah,-uaeningkat dari nilai normal 6 menit
menjadi 30 menit atau lebih. Selain itu, perubahan waktu
pembekuan ini terjadi secara seketika, sehingga dengan
segera pula dapat mencegah atau memperlambat berlan-
jutnya keadaan tromboemboli.
Kerja heparin berlangsung kira-kira 1,5 sampai 4 jam.
Heparin yang telah disuntikkan akan dihancurkan oleh
enzim dalam darah yang disebut heparinase.
Kumarin Sebagai Antikoagulan
Bila suatu kumarin, misalnya warfarin, diberikan kepada
pasien, maka protrombin dan Faktor-Faktor VII, IX, dan X
dalam plasma yang semuanya dibentuk di hati, kadarnya
akan menurun. Ini menunjukkan bahwa warfarin mem-
punyai efek penekanan yang kuat terhadap hati dalam hal
pembentukan senyawa-senyawa di atas. Warfarin menim-
bulkan efek ini dengan cara berkompetisi dengan Vitamin
K dalam menduduki tempat reaktif pada proses enzimatik
pembentukan protrombin dan tiga faktor pembekuan lain-
nya, sehingga menghambat kerja vitamin K.
Setelah pemberian warfarin dalam dosis efektif, ak-
tivitas pembekuan darah turun kira-kira 50 persen dari
keadaan normal setelah 72 jarn, dan tinggal kira-kira 20
persen setelah 24 jam. Dengari kata lain, proses pem-
bekuan tidak segera dihentikan, tetapi harus menunggu
secara alami habisnya sisa-sisa protrombin dan faktor-
faktor pembekuan yang terlibat lainnya yang telah ada
dalam plasma. Pembekuan menjadi normgl kembali 1
sampai 3 hari setelah penghentian terapi kumarin.
Mencegah Pembekuan Darah
di Luar Tubuh
Darah yang dikeluarkan dari tubuh dan ditaruh dalam
tabung gelas reaksi, normalnya akan membeku dalam
waktu 6 menit, tetapi bila ditaruh dalam tabung bersilikon
seringkali tidak membeku sampai I jam atau lebih. Ala-
san untuk keterlambatan ini adalah bahwa tabung yang
telah dilapisi dengan silikon dapat mencegah kontak akti-
vasi trombosit dan Faktor XIl, yang merupakan dua faktor
dasar yang mencetuskan mekanisme pembekuan intrin-
sik. Sebaliknya, tabung gelas yang tidak diberi apa-apa
akan menyebabkan pengaktifan trombosit dan faktor XII
pembentu[<an bekuan.
Heparin dapat dipakai sebagai pencegah pembekuan
darah, baik di luar maupun di dalam tubuh. Heparin khu-
susnya juga dipakai dalam prosedur operasi yang'meng-
haruskan darah dialirkan melalui mesin jantung-paru atau
mesin ginjal buatan, dan kemudian kembali lagi ke tubuh
pasien.
Bermacam-macam zat yang dapat menurunkan ka-
dar ion kalsium dalam darah dapat juga digunakan untuk
mencegah pembekuan di luar tubuh. Sebagai contoh, se-
jumlah kecil senyawa oksalat mudah larut yang dicampur
dengan darah dapat menyebabkan pengendapan kalsium
oksalat dari plasma, dan dengan demikian menurunkan
kadar ion kalsium sehingga pembekuan darah tidak ter-
jadi.
Zat lain yang mengubah kalsium agar tidak berben-
tuk ion akan mencegah pembekuan. Ion .sitrat yang ber-
muatan negatif, dicampur dengan darah biasanya dalam
bentuk natrium, amonium, atau kalium sitrat, ten)Iama
bermanfaat untuk mencegah pembekuan. Ion sitrat ber-
ikatan dengan kalsium dalam darah untuk menghasilkan
senyawa kalsium yang tidak berbentuk ion, dan kekurang-
an ion kalsium akan menghambat pembekuan. Antikoa-
gulan sitrat mempunyai keunggulan yang sangat penting
dibandingkan antikoagulan oksalat, karena oksalat bersi-
fat toksik terhadap tubuh, sedangkan sitrat dalam jumlah
sedang dapat disuntikkan secara intravena. Setelah disun-
tikkan, ion sitrat akan dihilangkan dari tubuh dalam be-
berapa menit oleh hati dan dipolimerisasi menjadi glukosa
 BAB 36 Hemostasis dan Pembekuan Darah 491

atau dimetabolisme langsung untuk menghasilkan energi.

Akibatnya, darah sebanyak 500 mililiter yang telah dibuat
tidak membeku oleh sitrat, biasanya dapat ditranfusikan
kepada pasien dalam beberapa menit tanpa menimbulkan
akibat yang menakutkan. Tetapi bila hati rusak atau se-
jumlah besar darah atau plasma yang mengandung sitrat
E
E
diberikan terlalu cepat (dalam hitungan menit), ion sitrat 0
tidak dapat dihilangkan dengan cepat, dan sitrat tersebut c,
th
akan sangat menurunkan kadar ion kalsium darah, sehing- o
ga timbulah tetani dan kematian dengan kejang-kejang. o. 50,0
ti
.!
c,
Tes Pembekuan Darah q,
a
E 25,0
o
Y
Waktu Perdarahan 12,5
Bila ujung jari atau cuping telinga ditusuk dengan jarum 6,25
0
tajam, perdarahan biasanya berlangsung I sampai 6 me- 01020304050
nit. Lama perdarahan sangat bergantung pada dalamnya
Walitu protrombin
luka dan derajat hiperemia di jari atau cuping telinga pada (detik)
saat tes dilakukan. Waktu perdarahan akan memanjang
bila kekurangan salah satu faktor-faktor pembekuan, dan GAMBAR 36-5. Hubungan kadar protrombin dalam de-
akan sangat memanjang bila kekurangan trombosit. ngan'\aamu protrombin".

Waktu Pembekuan detik. Di setiap laboratorium, kurva yang menunjukkan

Beberapa cara telah dipakai untuk menentukan waktu
pembekuan darah. Cara yang paling banyak dipakai ialah
dengan menempatkan darah dalam tabung gelas reaksi
yang bersih, kemudian menggoyangkan tabung itu setiap
30 detik sampai terbentuk bekuan. Dengan cara ini, waktu
pembekuan normal adalah 6 sampai l0 menit. Prosedur
yang menggunakan tabung reaksi multipel juga dapat me-
nentukan waktu pembekuan secara lebih akurat.
Sayangnya, wakfu pembekuan sangat bervariasi, ber-
gantung pada metode pengukuran yang digunakan, jadi
waktu pembekuan tidak digunakan lagi pada banyak
klinik. Justru, dilakukan pengukuran faktor pembekuan
itu sendiri dengan menggunakan prosedul kimiawi yang
canggih.
hubungan antara kadar protrombin dengan waktu pro-
trombin, seperti yang terlihat pada Gambar 36-5, dibuat
sesuai dengan metode yang dipakai sehingga protrombin
dalam darah dapat dihitung.
Tes yang serupa dengan penentuan waktu protrombin
juga dipakai untuk menentukan jumlah faktor-faktor pem-
bekuan darah lainnya. Pada setiap tes ini, kelebihan ion
kalsium dan semua faktor lain se lain yang dites ditambah-
kan ke dalam darah oksalat sekaligus. Kdmudian waktu
yang diperlukan untuk terjadinya pembekuan ditentukan
dengan cara yang sama seperti waktu protrombin. Bila
faktor yang dites ternyata kurang, waktu pembekuan akan
memanjang. Waktu itu sendiri yang kemudian dapat digu-
nakan untuk mengukur kadar faktor pembekuan.

Waktu Protrombin Kepustakaan

Waktu protrombin memberi petunjuk tentang kadar pro-

trombin dalam darah. Gambar 36-5 memperlihatkan hu-
bungan antara kadar proffombin dengan waktu protrom-
bin. Metode untuk menentukan waktu protrombin adalah
sebagai berikut:
Darah yang diambil dari pasien segera diberi oksalat
agar tidak ada protrombin yang berubah menjadi trombin.
Kemudian, sejumlah besar ion kalsium dan faktor jaring-
an dicampur secara cepat ke dalam darah oksalat. Kal-
sium yang berlebihan menghilangkan efek oksalat, dan
faktor jaringan mengaktifkan reaksi protrombin menjadi
trombin melalui jalur pembekuan ekstrinsik. Waktu yang
diperlukan untuk terjadinya pembekuat disebut waktu
protrombin. Pendeknya wqktu diterfiukan terutama oleh
kadar protrombin. Waktu protrombin normal kira-kira 12
Brass LF: Thrombin and platelet activation. Chest 124(j
Suppl):185, 200j.
Caprini JA, Glase CJ, Anderson CB, Hathaway K: Laboratory
markers in the diagnosis of venous thromboembolism. Cir-
culation 109(12 Suppl I):14,2004.
Dorsam R\ Kunapuli SP Central role of the P2YI2 receptor in
plate;et activation. J Clin Invest 113:j40, 2004.
Fisher M, Brott TG: Emerging therapies for acute ischemic
stroke: new therapies on trial. Stroke 34:359, 2003.
Geddis AE, Kaushanslqt K: Inherited thrombocytopenias: to-
ward a molecular understanding ofdisorder ofplatelet pro-
duction. Curr Opin Pediatr I 6:1 5, 2004.
Kahn SR, Ginsberg JS: Relationship between deep venous
thrombosis and the postthrombotic syndrome. Arch Intern
Med 164.17, 2004.
Koreth R, Weinert C, Weisdorf DJ, Key NS: Measurement of bleed-
ing severity: a critical review. Transfusion 44:605, 2004.
492 UNIT Vl SelSe/ Darah, lmunitas, dan Pembekuan Darah

Levi M: Current understanding of disseminated intravasctrlar Tsai HM: Advances in pathogenesis, diagnosis, and treatment
coagulation. BR J haematol I 24: 567, 2a04. of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Am Soc Nephrol
Lindsberg PJ, Kaste M: Thrombolysis for acute stroke. Cun 14:1472,2003.
Opin Neurol 16:73, 2003. TsaiHM: Platelet activation and tfue formation of the platelet
Moake JL: Thrombotic microangiopathies. N Engl J med plug. defciency of ADAMTSI j clauses thrombotic thrombo-
347:589,2002. cytopenia purpura. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:388,
Robert HR, Monroe DM, Escobar MA: Curuent concepts of he- 2003.
mostasis: implication for therapy. Anesthesiology 100:722, VandenDriessche T Collen D, Chuah MK: Gene therapyfor the
2004. hemophilias. J Thromb Haemost 1: I 550, 2003.
Saenko EL, Ananyeva NM, Shima M, et al: The future of re- Vesely Sk, Perdue JJ, Rini Ma, et al: Management of adult pa-
combinant coagulation factors. J Thromb Haemost I:922, tients with persistent idiopathic thrombocytopenic purpura
2003. following splenectomy: a systematic review. Ann Intern Med
Solum NO: Procoagulant expression in platelets and defects 140:112,2001.
leading to clinical disorders. Arterioscler Thromb Vasc Biol White RH, Ginsberg JS: Low-molecular-weight heparins: are
19:2841,1999. theyallthesame? BrJHaematol 121:12,2003.
Toh CH, Dennis M: Disseminated intravascular coagulation:
old disease, new hope. BMJ 327:974, 2003.