PENDAHULUAN

1.1 Tujuan dari Pedoman tersebut

Pedoman ini dimaksudkan untuk mengatasi rekomendasi pada penerapan bracketing dan
matrixing studi stabilitas dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip yang digariskan dalam ICH Q1A
(R) Harmonised Tripartit pedoman Stabilitas pengujian Obat Baru Zat dan Produk (selanjutnya
disebut sebagai induk pedoman).

1.2 Latar Belakang

Induk pedoman mencatat bahwa penggunaan matrixing dan mengurung dapat diterapkan,
jika dibenarkan, untuk pengujian zat obat baru dan produk, tetapi tidak memberikan panduan lebih
lanjut pada subjek.

1.3 Lingkup Pedoman tersebut

Dokumen ini memberikan panduan tentang bracketing dan studi matrixing desain. Prinsip-
prinsip tertentu yang ditetapkan dalam pedoman ini untuk situasi di mana bracketing atau
matrixing dapat diterapkan. desain sampel diberikan untuk ilustrasi, dan tidak harus dianggap satu-
satunya, atau yang paling tepat, desain dalam semua kasus.

1
 PEDOMAN

2.1 Umum

Sebuah desain studi penuh adalah satu di mana sampel untuk setiap kombinasi dari semua
desain. Faktor-faktor yang diuji pada semua titik waktu. Sebuah desain dikurangi adalah satu di
mana sampel untuk setiap kombinasi faktor tidak semua diuji pada semua titik waktu. Sebuah
desain dikurangi bias menjadi alternatif yang cocok untuk desain penuh ketika beberapa faktor
desain yang terlibat. Setiap desain dikurangi harus memiliki kemampuan untuk secara memadai
memprediksi periode tes ulang atau rak kehidupan. Sebelum desain dikurangi dianggap,asumsi-
asumsi tertentu harus dinilai dan dibenarkan.

Potensi resiko harus dipertimbangkan untuk mendirikan periode tes ulang lebih pendek atau
kehidupan daripada yang dapat berasal dari desain penuh karena mengurangi jumlah data yang
dikumpulkan.

Selama studi desain berkurang, perubahan ke pengujian penuh atau kurang mengurangi
desain dapat dipertimbangkan jika pembenaran disediakan dan prinsip-prinsip desain penuh dan
desain berkurang diikuti. Namun, penyesuaian yang tepat harus dilakukan dengan analisis statistik,
di mana berlaku, untuk memperhitungkan peningkatan ukuran sampel sebagai akibat dari
perubahan. Setelah desain berubah, pengujian penuh atau kurang mengurangi pengujian harus
dilakukan melalui titik waktu yang tersisa dari studi stabilitas.

Pedoman ini telah dikembangkan oleh ICH Kelompok Kerja Ahli yang sesuai dan telah
dikonsultasi dengan pihak pengawas, sesuai dengan Proses ICH. Pada 4 Langkah dari daftar Proses
dianjurkan untuk digunakan badan pengawas dari Uni Eropa, Jepang dan Amerika Serikat.

Q1D

dokumen Sejarah

2
 Kodifikasi Sejarah Tanggal Kodifikasi Baru
Pertama November
2005
Q1D Persetujuan oleh Komite Pengarah bawah 10 Q1D
Langkah 2 dan melepaskan untuk November
konsultasi publik. 2000

Langkah 4 versi saat ini

Q1D Persetujuan oleh Komite Pengarah bahwa 7 Q1D

Langkah 4 dan rekomendasi untuk Februari
digunakan ke tiga ICH badan pengawas. 2002

2.2 Penerapan Desain Mengurangi

Desain berkurang dapat diterapkan pada studi stabilitas formal sebagian besar jenis obat
produk, meskipun pembenaran tambahan harus disediakan untuk kompleks tertentu sistem
pengiriman obat mana ada sejumlah besar potensi obat-perangkat interaksi. Untuk studi zat obat,
matrixing adalah utilitas terbatas dan bracketing umumnya tidak berlaku.

Apakah bracketing atau matrixing dapat diterapkan tergantung pada keadaan, seperti
dibahas secara rinci di bawah. Penggunaan desain dikurangi harus dibenarkan. Di kasus-kasus
tertentu, kondisi yang dijelaskan dalam pedoman ini adalah justifikasi yang cukup untuk
digunakan, sementara dalam kasus lain, pembenaran tambahan harus disediakan. jenis dan tingkat
pembenaran dalam setiap kasus akan tergantung pada tersedia mendukung data. variabilitas data
dan stabilitas produk, seperti yang ditunjukkan oleh data pendukung, harus dipertimbangkan ketika
desain matrixing diterapkan.

3
 Bracketing dan matrixing berkurang desain berdasarkan prinsip yang berbeda. Oleh karena
itu, pertimbangan cermat dan pembenaran ilmiah harus mendahului penggunaan bracketing dan
matrixing bersama-sama dalam satu desain.

2.3 Bracketing

Sebagaimana didefinisikan dalam glossary untuk pedoman orang tua, bracketing adalah
desain dari jadwal stabilitas sehingga hanya sampel pada ekstrem faktor desain tertentu (Mis,
kekuatan, ukuran kontainer dan / atau mengisi) diuji pada semua titik waktu seperti dalam penuh
Desain. desain mengasumsikan bahwa stabilitas dari setiap tingkat menengah adalah diwakili oleh
stabilitas ekstrem diuji. Penggunaan desain bracketing tidak akan dianggap tepat jika tidak dapat
menunjukkan bahwa kekuatan atau ukuran kontainer dan / atau fill dipilih untuk pengujian
memang ekstrem.

2.3.1 Faktor Desain

Faktor desain adalah variabel (misalnya, kekuatan, ukuran kontainer dan / atau mengisi)
untuk dievaluasi dalam desain studi untuk efek mereka pada stabilitas produk.

2.3.1.1 Kekuatan

Bracketing dapat diterapkan untuk studi dengan beberapa kekuatan yang identik atau sama
formulasi terkait. Contohnya termasuk namun tidak terbatas pada (1) kapsul kekuatan yang
berbeda dibuat dengan ukuran mengisi steker yang berbeda dari campuran bubuk yang sama, (2)
tablet dari kekuatan yang berbeda yang diproduksi oleh mengompresi jumlah yang bervariasi
granulasi yang sama, dan (3) solusi lisan dari kekuatan yang berbeda dengan formulasi yang
berbeda hanya dalam bahan pengisi ringan (misalnya, pewarna, perasa).

Dengan pembenaran, bracketing dapat diterapkan untuk studi dengan beberapa kekuatan
di mana jumlah relatif zat obat dan eksipien berubah dalam perumusan. pembenaran tersebut dapat
mencakup demonstrasi stabilitas sebanding profil antara kekuatan yang berbeda dari batch klinis
atau pengembangan.

Dalam kasus di mana eksipien yang berbeda digunakan di antara kekuatan, bracketing
umumnya tidak harus diterapkan.

2.3.1.2 Kontainer Penutupan Ukuran dan / atau Fills

4
 Bracketing dapat diterapkan untuk studi tentang sistem kontainer penutupan yang sama di
manabaik ukuran wadah atau mengisi bervariasi sementara yang lain tetap konstan. Namun, jika
desain bracketing dianggap di mana kedua ukuran kontainer dan mengisi bervariasi, seharusnya
tidak diasumsikan bahwa kontainer terbesar dan terkecil mewakili ekstrem dari semua konfigurasi
kemasan. Perawatan harus diambil untuk memilih ekstrem dengan membandingkan berbagai
karakteristik sistem penutupan wadah yang dapat mempengaruhi produk stabilitas. Karakteristik
ini meliputi kontainer ketebalan dinding, penutupan geometri, luas permukaan terhadap volume,
headspace untuk rasio volume, uap air permeasi Tingkat atau oksigen laju peresapan per unit dosis
atau satuan volume mengisi, yang sesuai.

Dengan pembenaran, bracketing dapat diterapkan untuk penelitian untuk wadah yang sama
ketika penutupan bervariasi. Pembenaran dapat mencakup diskusi tentang perembesan relatif
tingkat sistem penutupan wadah kurung.

2.3.2 Pertimbangan Desain dan Potensi Risiko

Jika, setelah memulai studi, salah satu ekstrem tidak lagi diharapkan akan dipasarkan,
rancangan penelitian dapat dipertahankan untuk mendukung kurung intermediet. Komitmen harus
disediakan untuk melaksanakan studi stabilitas di ekstrem dipasarkan pasca-persetujuan.

Sebelum desain bracketing diterapkan, efeknya pada periode tes ulang atau kehidupan
estimasi harus dinilai. Jika stabilitas ekstrem ini terbukti berbeda, intermediet harus
dipertimbangkan tidak lebih stabil daripada setidaknya ekstrim stabil (yaitu, kehidupan rak untuk
intermediet tidak boleh melebihi bahwa untuk setidaknya ekstrim stabil).

2.3.3 Contoh Desain

Contoh desain bracketing diberikan dalam Tabel 1. Contoh ini didasarkan pada produk
tersedia dalam tiga kekuatan dan tiga ukuran kontainer. Dalam contoh ini, harus menunjukkan
bahwa 15 ml dan 500 ml high-density polyethylene ukuran wadah yang benar-benar mewakili
ekstrem. Batch untuk setiap operator kombinasi harus diuji pada setiap titik waktu seperti dalam
desain penuh.

Tabel 1: Contoh Desain Bracketing

Kekuatan 50mg 75mg 100mg

batch 1 2 3 1 2 3 1 2 3
Ukuran 15 ml T T T T T T T T T
wadah 100ml
150ml T T T T T T T T T
Ket T = Contoh uji

5
2.4 Matrixing

Sebagaimana didefinisikan dalam glossary dari pedoman induk, matrixing adalah desain
dari jadwal stabilitas sehingga subset yang dipilih dari jumlah total sampel yang mungkin untuk
semua kombinasi faktor akan diuji pada titik waktu tertentu. Pada berikutnya titik waktu, bagian
lain dari sampel untuk semua kombinasi faktor akan diuji. Desain mengasumsikan bahwa stabilitas
setiap bagian dari sampel yang diuji merupakan stabilitas semua sampel pada suatu titik waktu
tertentu. Perbedaan dalam sampel untuk produk obat yang sama harus diidentifikasi sebagai,
misalnya, meliputi berbagai batch, kekuatan yang berbeda, ukuran yang berbeda dari sistem
penutupan wadah yang sama, dan mungkin, dalam beberapa kasus, sistem container penutupan
yang berbeda.

Ketika sistem kemasan sekunder kontribusi untuk stabilitas produk obat, matrixing dapat
dilakukan di seluruh sistem kemasan. Setiap kondisi penyimpanan harus diperlakukan secara
terpisah di bawah desain matrixing sendiri. Matrixing tidak harus dilakukan di seluruh atribut tes.
Namun, alternative desain matrixing untuk atribut tes yang berbeda dapat diterapkan jika
dibenarkan.

2.4.1 Faktor Desain

Desain Matrixing dapat diterapkan untuk kekuatan dengan identik atau erat terkait
formulasi. Contohnya termasuk namun tidak terbatas pada (1) kapsul yang berbeda kekuatan
dibuat dengan ukuran mengisi steker yang berbeda dari campuran bubuk yang sama, (2) tablet
kekuatan yang berbeda yang diproduksi oleh mengompresi jumlah yang bervariasi dari yang sama
granulasi, dan (3) solusi lisan dari kekuatan yang berbeda dengan formulasi yang hanya berbeda
dalam bahan pengisi ringan (misalnya, pewarna atau perasa). Contoh lain dari faktor desain yang
dapat matrixed termasuk batch yang dibuat oleh menggunakan proses dan peralatan yang sama,
dan kontainer ukuran dan / atau mengisi sama sistem penutupan kontainer.

Dengan pembenaran, desain matrixing dapat diterapkan, misalnya, untuk yang berbeda
kekuatan di mana jumlah relatif zat obat dan eksipien mengubah atau mana eksipien yang berbeda
digunakan atau sistem kontainer penutupan yang berbeda. Pembenaran umumnya harus
didasarkan pada data pendukung. Misalnya, untuk matriks di dua penutupan yang berbeda atau
sistem penutupan kontainer, data pendukung bisa dipasok menunjukkan tingkat transmisi uap air
relatif atau perlindungan yang sama terhadap cahaya. Atau, data pendukung bisa diberikan untuk
menunjukkan bahwa obat produk tidak terpengaruh oleh oksigen, kelembaban, atau cahaya.

2.4.2 Pertimbangan Desain

Sebuah desain matrixing harus seimbang sejauh mungkin sehingga setiap kombinasi faktor
diuji pada tingkat yang sama selama durasi dimaksudkan penelitian dan melalui titik waktu
terakhir sebelum pengajuan. Namun, karena direkomendasikan pengujian penuh pada titik-titik

6
waktu tertentu, seperti dibahas di bawah, mungkin sulit untuk mencapai keseimbangan lengkap
dalam sebuah desain di mana titik waktu yang matrixed.

Dalam desain di mana titik waktu yang matrixed, semua kombinasi faktor yang dipilih
harus diuji pada titik waktu awal dan akhir, sementara hanya fraksi tertentu dari kombinasi yang
ditunjuk harus diuji pada setiap titik waktu menengah. Jika penuh Data jangka panjang untuk
kehidupan rak yang diusulkan tidak akan tersedia untuk ditinjau sebelum persetujuan, semua
kombinasi yang dipilih dari batch, kekuatan, ukuran kontainer, dan isi, antara hal-hal lain, juga
harus diuji pada 12 bulan atau terakhir kali titik sebelum pengajuan. Selain itu, data dari setidaknya
tiga titik waktu, termasuk awal, harus tersedia untuk setiap kombinasi yang dipilih melalui 12
bulan pertama belajar. Untuk matrixing pada kondisi penyimpanan dipercepat atau menengah,
perawatan harus diambil untuk memastikan pengujian terjadi pada minimal tiga titik waktu,
termasuk awal dan akhir, untuk setiap kombinasi yang dipilih dari faktor.

Ketika matriks pada faktor-faktor desain diterapkan, jika salah satu kekuatan atau wadah
ukuran dan / atau mengisi tidak lagi ditujukan untuk pemasaran, pengujian stabilitas bahwa
kekuatan atau wadah ukuran dan / atau mengisi dapat terus mendukung kekuatan lain atau ukuran
wadah dan / atau mengisi dalam desain.

2.4.3 Contoh Desain

Contoh desain matrixing pada titik waktu untuk produk dalam dua kekuatan (S1 dan S2)
ditunjukkan pada Tabel 2. Istilah "satu-setengah pengurangan" dan "pengurangan sepertiga"
mengacu pada strategi pengurangan awalnya diterapkan pada desain studi penuh. Sebagai contoh,
"satu-setengah pengurangan" awalnya menghilangkan satu di setiap dua titik waktu dari penuh
Desain penelitian dan "pengurangan sepertiga" awalnya menghapus satu dari setiap tiga. Dalam
contoh ditunjukkan pada Tabel 2, pengurangan kurang dari satu-setengah dan sepertiga karena
masuknya pengujian penuh semua kombinasi faktor di beberapa titik waktu sebagai dibahas dalam
bagian 2.4.2. Contoh-contoh ini termasuk pengujian penuh pada awal, akhir,dan 12 bulan waktu
poin. Pengurangan utamanya adalah karena itu kurang dari satu-setengah (24/48) atau sepertiga
(16/48), dan sebenarnya 15/48 atau 10/48, masing-masing.

Tabel 2: Contoh Matrixing Designs pada waktu Poin untuk sebuah ProdukwithTwo
Kekuatan

"Satu-Half Pengurangan"

TITI WAKTU (BULAN) 0 3 6 9 12 18 24 36

K S1 BATCH 1 T T T T T T
E BATCH 2 T T T T T T
K BATCH 3 T T T T T
U S2 BATCH 1 T T T T T
A BATCH 2 T T T T T T

7
 T BATCH 3 T T T T T
A
N

“Pengurangan satu ketiga”

TITI WAKTU (BULAN) 0 3 6 9 12 18 24 36

K S1 BATCH 1 T T T T T T
E BATCH 2 T T T T T T
K BATCH 3 T T T T T T T
U S2 BATCH 1 T T T T T T T
A BATCH 2 T T T T T T
T BATCH 3 T T T T T T
A
N
KET : T = CONTOH UJI

contoh tambahan desain matrixing untuk produk dengan tiga kekuatan dantiga ukuran
kontainer diberikan dalam Tabel 3a dan 3b. Tabel 3a menunjukkan desain denganmatrixing pada
waktu poin saja dan Tabel 3b menggambarkan desain dengan matrixing tepat waktupoin dan
faktor. Pada Tabel 3a, semua kombinasi batch, kekuatan, dan wadahUkuran diuji, sementara pada
Tabel 3b, kombinasi tertentu dari batch, kekuatan danukuran kontainer tidak diuji.

Tabel 3a dan 3b: Contoh Matrixing Desain untuk Produk dengan TigaKekuatan dan Tiga
Ukuran Kontainer

3a Matrixing pada waktu Poin

KEKUATAN S1 S2 S3
UKURAN WADAH A B C A B C A B C
BATCH 1 T1 T2 T3 T2 T3 T1 T3 T1 T2
BATCH 2 T2 T3 T1 T3 T1 T2 T1 T2 T3
BATCH 3 T3 T1 T2 T1 T2 T3 T2 T3 T1

3b Matrixing di Tempat Waktu dan Faktor

KEKUATAN S1 S2 S3

8
 UKURAN WADAH A B C A B C A B C
BATCH 1 T1 T2 T2 T1 T1 T2
BATCH 2 T3 T1 T3 T1 T1 T3
BATCH 3 T3 T2 T2 T3 T2 T3
KET :

WAKTU – POINT (BULAN) 0 3 6 9 12 18 24 36

T1 T T T T T T T
T2 T T T T T T
T3 T T T T T T

S1, S2, dan S3 adalah kekuatan yang berbeda. A, B, dan C adalah ukuran wadah yang berbeda.

T = Contoh diuji

2.4.4 Penerapan dan Gelar Pengurangan

Berikut ini, meskipun bukan daftar lengkap, harus dipertimbangkan ketikadesain matrixing
direnungkan:

• pengetahuan tentang variabilitas data yang

• diharapkan stabilitas produk• ketersediaan data pendukung• perbedaan stabilitas di produk dalam
faktor atau antara faktor-faktordan / atau

• jumlah kombinasi faktor dalam penelitian ini

Secara umum, desain matrixing berlaku jika data pendukung menunjukkanstabilitas

produk diprediksi. Matrixing adalah tepat ketika data pendukungmenunjukkan hanya variabilitas
kecil. Namun, di mana pendukung moderat Data pameran variabilitas, desain matrixing harus
statistik dibenarkan harus. Jika data yang mendukung menunjukkan variabilitas yang besar, desain
matrixing tidak harus diterapkan. Sebuah pembenaran statistik dapat didasarkan pada evaluasi dari
matrixing diusulkan desain sehubungan dengan kekuatan untuk mendeteksi perbedaan antara
faktor-faktor di tingkat degradasi atau presisi dalam estimasi umur simpan.

Jika desain matrixing dianggap berlaku, tingkat pengurangan yang dapat terbuat dari desain
penuh tergantung pada jumlah kombinasi faktor yang dievaluasi. Semakin banyak faktor yang
terkait dengan produk dan semakin tingkat di setiap faktor, semakin besar tingkat pengurangan
yang dapat dipertimbangkan. Namun, setiap mengurangi desain harus memiliki kemampuan untuk
secara memadai memprediksi hidup produk rak.

2.4.5 Risiko Potensi

Karena jumlah berkurang dari data yang dikumpulkan, desain matrixing pada faktor-faktor
lain dari titik waktu umumnya memiliki kurang presisi dalam estimasi umur simpan dan

9
menghasilkan umur simpan lebih pendek dari desain penuh sesuai. Selain itu, matrixing seperti
desain mungkin memiliki kekuatan yang cukup untuk mendeteksi efek utama atau interaksi
tertentu, sehingga mengarah ke salah penyatuan data dari faktor desain yang berbeda selama umur
simpan perkiraan. Jika ada pengurangan berlebihan dalam jumlah kombinasi faktor diuji dan data
dari kombinasi faktor yang diuji tidak dapat dikumpulkan untuk membangun kehidupan rak
tunggal, mungkin mustahil untuk memperkirakan kehidupan rak untuk hilang kombinasi faktor.

Sebuah desain studi yang matriks pada titik waktu hanya sering akan memiliki kemampuan
yang sama untuk bahwa dari desain penuh untuk mendeteksi perbedaan dalam tingkat perubahan
antara faktor-faktor dan membangun kehidupan rak handal. Fitur ini ada karena linearitas
diasumsikan dan karena pengujian penuh dari semua kombinasi faktor masih akan dilakukan baik
di awal titik waktu dan titik waktu terakhir sebelum pengajuan.

2.5 Evaluasi data

Data stabilitas dari studi di desain dikurangi harus dirawat di sama cara yang sama seperti
data dari studi desain penuh.

10