STROKE INFARK

DEFINISI

Stroke adalah tanda-tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan

fungsi otak fokal atau global, dengan gejala-gejala yang berlangsung selama 24
jam atau lebih atau menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang
jelas selain vaskuler (Kelompok Studi Serebrovaskuler dan Neurogeriatri
Perdossi,1999).
Definisi stroke menurut WHO Task Force in Stroke and other
Cerebrovascular Disease (1989) adalah suatu gangguan disfungsi neurologist
akut yang disebabkan oleh gangguan peredaran darah, dan terjadi secara
mendadak (dalam beberapa detik) atau setidak-tidaknya secara cepat (dalam
beberapa jam) dengan gejala-gejala dan tanda-tanda yang sesuai dengan daerah
fokal otak yang terganggu (WHO, 1989).
Sedangkan definisi stroke menurut WHO Monica Project adalah
manifestasi klinis dari gangguan fungsi serebral, baik fokal maupun menyeluruh
(global) yang berlangsung dengan cepat, berlangsung lebih dari 24 jam, atau
berakir dengan kematian, tanpa ditemukannya penyebab selain dari pada
gangguan vascular (cit. Lamsudin, 1998).
Dari definisi diatas dapat kita simpulkan hal – hal yang harus kita
perhatikan dalam mendiagnosis suatu penyakit stroke ialah :
1. Adanya defisit neurologis yang sifatnya fokal atau global
2. Onset yang mendadak
3. Semata – mata akibat terganggunya peredaran darah di otak karena
ischemic atau perdarahan
4. Berlangsung lebih dari 24 jam atau berakhir dengan kematian
Hal di atas sangat penting diperhatikan karena banyak sekali penyakit yang
berhubungan dengan otak yang menimbulkan gejala yang serupa dengan stroke
(stroke like syndrome).
EPIDEMOLOGI
Prevalensi stroke pada orang dewasa diatas 20 tahun pada tahun 2006
adalah 6.400.000 ( sekitar 2.500.000 pada jenis kelamin laki – laki dan wanita
3.900.000 pada wanita). (NHANES 2003 – 06 dan NHLBI)
Setiap tahun sekitar 795.00 orang mengalami stroke. Sekitar 610.000
merupakan serangan pertama dan 185.000 merupakan serangan
ulang.(GCNKSS,NINDS,NHLBI)
Jika dirata – ratakan setiap 40 detik seseorang di Amerika Serikat terkena
stroke.(AHA compution based dari data terakhir)
Setiap tahun bertambah sekitar 55.000 wanita yang terkena stroke
dibandingkan dengan pria.(GCNKSS, NINDS)
Insidensi stroke pada pria lebih besar dari pada wanita saat usia muda
namun tidak pada usia tua. Rasio insidensi stroke pria/wanita pada usia 55-64
tahun adalah 1,25; pada usia 65 – 74 adalah 1,50; pada usia 75 – 84 adalah 1,07
dan pada usia diatas 85 tahun adalah 0,76. (ARIC dan CHS studies)
Dari semua stroke, 87% merupakan stroke ischemic, 10% adalah
perdarahan intracerebral, dan 3 % adalah perdarahan
subarachnoid.(GCNKSS,NINDS)
Data di Indonesia menunjukkan terjadinya kecendrungan peningkatan
insidens stroke. Di Yogyakarta, dari hasil penelitian morbiditas di 5 rumah sakit
dari 1 Januari 1991 sampai dengan 31 Desember 1991 dilaporkan sebagai berikut
: (1) angka insidensi stroke adalah 84,68 per 10.000 penduduk, (2) angka insidensi
stroke wantia adalah 62,10 per 100.000 penduduk, sedangkan laki-laki 110,25 per
100.000 penduduk, (3) angka insidensi kelompok umur 30 – 50 tahun adalah
27,36 per 100.000 penduduk, kelompok umur 51 – 70 tahun adalah 142,37 per
100.000 penduduk; kelompok umur > 70 tahun adalah 182,09 per 100.000
penduduk, (4) proporsi stroke menurut jenis patologis adalah 74% stroke infark,
24% stroke perdarahan intraserebral, dan 2% stroke perdarahan subarakhnoid
(Lamsudin, 1998).
Sedangkan pada penelitian di 28 rumah sakit di seluruh Indonesia
diperoleh data jumlah penderita stroke akut sebanyak 2065 kasus selama periode
awal Oktober 1996 sampai dengan akhir Maret 1997, mengenai usia sebagai
berikut : dibawah 45 tahun 12,9% , usia 45 – 65 tahun 50,5%, diatas 65 tahun
35,8% , dengan jumlah pasien laki-laki 53,8% dan pasien perempuan 46,2%
(Misbach, 1999).
Di RSUD Dr. Soetomo Surabaya, stroke menempati urutan pertama
(52,5%) dari semua penderita yang masuk rumah sakit di Bagian Ilmu Penyakit
Saraf, dan angka kematiannya 18,4% untuk stroke trombotik, serta 56,4% untuk
perdarahan intraserebral (Widjaja, 1999). Sedangkan di RSUP Dr. Sardjito
Yogyakarta, proporsi mortalitas stroke yang tertinggi adalah stroke perdarahan
intra-serebral. Mortalitas untuk stroke jenis ini sebesar 51,2% dari seluruh
penderita stroke jenis ini. Kemudian disusul oleh stroke perdarahan
subarakhnoidal (46,7%) dan stroke iskemik akut atau infark (20,4%) dari jumlah
masing- masing jenis stroke tersebut (Lamsudin, 1998).

VASKULARISASI OTAK

1. Peredaran Darah Arteri

Otak menerima darah yang dipompakan dari jantung melalui arkus aorta
yang mempunyai 3 cabang, yaitu arteri brakhiosefalik (arteri innominata), arteri
karotis komunis kiri dan arteri subklavia kiri. Arteri brakhiosefalik dan arteri
karotis komunis kiri berasal dari bagian kanan arkus aorta. Arteri brakhiosefalik
selanjutnya bercabang dalam arteri karotis komunis kanan dan arteri subklavia
kanan. Arteri karotis komunis kiri dan kanan masing-masing bercabang menjadi
arteri karotis interna dan eksterna (kiri dan kanan) dan arteri subklavia kiri dan
kanan masing-masing mempunyai salah satu cabang yaitu vertebralis kiri dan
kanan. Aliran darah ke otak yang melalui arteri vertebralis berserta cabang-
cabangnya disebut sistem vertebrobasiler, dan yang melalui arteri karotis interna
beserta cabang-cabangnya disebut sistem karotis.1,2 Sistem karotis terdiri dari tiga
arteri mayor, yaitu arteri karotis komunis, karotis interna, dan karotis eksterna.3
 Berikut ini merupakan gambar dari peredaran darah arteri mulai dari aorta
sampai ke arteri karotis interna.4

Gambar 1. Anatomi Peredaran Darah Arteri. 4

Gambar 2. Sistem Carotis. 5
 Gambar 3. Vaskularisasi serebral 2

2. Anatomi Sistem Karotis

Sistem karotis memperdarahi mata, ganglia basalis, sebagian besar

hipotalamus, dan lobus frontalis, lobus parietalis, serta sebagian besar lobus
temporal serebrum.6 Pada tingkat kartilago tiroid, arteri karotis komunis terbagi
menjadi arteri karotis eksterna dan interna.7

Arteri Karotis Interna

Batang arteri karotis interna terbagi menjadi empat bagian, yaitu: 7

1. Pars servikalis
Berasal dari arteri karotis komunis dalam trigonum karotikum sampai ke
dasar tengkorak.

2. Pars petrosa
Terletak di dalam os petrosum bersama-sama dengan pleksus venosus
karotikus internus. Setelah meninggalkan kanalis karotikus, di sisi depan
ujung puncak piramid pars petrosa hanya dipisahkan dari ganglion
trigeminal yang terletak disisi lateral oleh septum berupa jaringan ikat atau
menyerupai tulang pipih.
 3. Pars kavernosa
Melintasi ujung sinus kavernosus, membentuk lintasan berliku menyerupai
huruf "S" yang sangat melengkung, dinamakan Karotissphon. Di sisi
medial, pars kavernosa terletak berdekatan badan tulang baji di dalam
suatu slur mendatar yang membentang sampai dengan dasar prosesus
klinoidesus anterior.

4. Pars serebralis
Dalam lamela duramater kranial arteri ini membentuk cabang arteri
oftalmika, yang segera membelok ke rostral dan berjalan di bawah nervus
optikus dan ke dalam orbita.

Pembuluh darah ini berakhir pada cabang-cabang yang memberi darah

kulit dari dahi, pangkal hidung dan kelopak mata dan beranastomosis
dengan arteri fasialis serta arteri maksilaris interna, yang merupakan
cabang dari arteri karotis eksterna.2

Cabang-cabang arteri karotis interna beserta fungsinya yaitu sebagai

berikut:1,7

1. Pars petrosa
 Arteri karotikotimpani, memperdarahi bagian anterior dan medial dari
telinga tengah.
2. Pars kavernosa
 Arteri kavernosa, memperdarahi hipofisis dan dinding sinus
kavernosus.
 Arteri hipofise, memperdarahi hipofise.
 Arteri semilunaris, memperdarahi ganglion semilunaris.
 Arteri meningea anterior, memperdarahi duramater, fossa kranialis
anterior.
3. Pars supraklinoid
 Arteri oftalmika, memperdarahi orbita, struktur wajah yang
 berdekatan.
 Arteri khoroidalis anterior, memperdarahi pleksus khoroideus,
ventrikulus lateral dan bagian yang berdekatan.
 Arteri komunikans posterior, dengan cabang-cabang ke hipotalamus,
talamus, hipofise, khiasma optika. Arteri ini merupakan arteri
penghubung antara arteri karotis interna dan arteri serebri posterior.
4. Pada bagian akhir arteri karotis interna.
 Arteri serebri anterior, memperdarahi korteks orbitalis, frontalis dan
parietalis serta cabang sentralis. Cabang-cabang dari arteri serebri
anterior yaitu :
 Arteri striate medial / arteri rekuren Heubner, mengurus bagian
rostroventral nukleus kaudatus, putamen dan kapsula interna.
 Arteri komunikans anterior, yang menghubungkan arteri serebri
anterior kedua sisi satu dengan lain.
 Arteri frontopolaris, memperdarahi korpus kalosum, lobus frontalis
pada permukaan median dan superior dan superior permukaan
lateral.
 Arteri kallosomarginalis,
 Arteri perikallosal, memperdarahi permukaan dorsal korpus
kalosum.
 Arteri parietalis, mengurus bagian permukaan medial lobus
parietalis.

 Arteri serebri media, memperdarahi korteks orbitalis, lobus frontalis,

parietal dan temporal serta cabang sentralis. Cabang-cabang dari arteri
serebri media yaitu. :
 Arteri lentikulostriata dengan cabang kecil ke ganglia basalis.
 Arteri orbitofrontalis lateralis, memperdarahi girus frontalis
inferior dan bagian lateral girus orbitalis.
 Arteri pre-rolandika (arteri sulkus presentralis) arteri rolandika
 (arteri sulkus sentralis). Kedua arteri ini mangurus vaskularisasi
girus frontalis inferior, girus frontalis medius, dan girus
presentralis
 Arteri parietalis posterior, memperdarahi girus postsentralis,
lobulus parietalis superior dan lobulus parietalis inferior.
 Arteri angularis, memperdarahi girus angularis.
 Arteri parietotemporalis, memperdarahi kulit kepala dan regio
parietal.
 Arteri temporalis posterior dan anterior memperdarahi kortek
permulaan lateral dari lobus temporalis.
Gambar 4. Aliran darah arteri pada bagian interior otak 2
Gambar 5. arteri carotis interna.4
 Gambar 6. Arteri otak tampak medial dan basal. 4

3. sistem vertebrobasiler

Arteri vertebralis (VA) merupakan cabang pertama dari arteri subclavia.

Setelah keluar dari sudut kanan arteri subclavia, VA berjalan beberapa cm
sebelum masuk kedalam foramen intervertebralis dari C6. Setelah itu ia akan
berjalan sepanjang foramen dari C6 hingga C1 dan melewati bagian superior dari
arcus C1 dan menembus membran atlantooccipital dan masuk kedalam rongga
kepala. Saat berjalan kearah ventral dan superior, ia memberikan cabang arteri
cerebellar inferior posterior (PICA) sebelum akhirnya bersatu dengan VA dari
arah yang berlawanan pada pertengahan bagian ventral dari pontomedulary
junction untuk membentuk arteri basillaris (BA). BA akan bercabang membentuk
dua arteri cerebral posterior pada pontomesencephalic junction. Hubungan
menuju sirkulasi anterior melalui PCoA akan melengkapi sirkulus Willisi.

PICA merupakan cabang terbesar dari sirkulasi posterior (vertebrobasiller)

dan mensuplai medulla vermis inferior, tonsil, dan bagian inferior hemisfer
cerebellum. PICA juga sangat erat kaitannya dengan saraf kranial ke 9, 10, dan
11.

Arteri cerebellar inferior anterior (AICA) biasanya bermula dari distal dari
vertebrobasilary junction setinggi pontomedullary junction, mensuplai pons,
pedunculus cerebellar media, dan bagian tambahan cerebellum. Selain itu AICA
juga terkait erat dengan saraf kranial ke 7 dan 8.

Arteri cerebellar superior (SCA) berasal dari proksimal percabangan

basilaris, dan mensuplai otak tengah, pons sebelah atas, dan bagian atas
cerebellum. Cabang dari SCA akan membentuk anastomose dengan cabang dari
PICA dan IACA pada hemisfer cerebellum dan merupakan sumber potensial dari
aliran kolateral.

Arteri cerebralis posterior (PCA) dibentuk oleh percabangan BA dan

mensuplai otak tengah bagian atas, thalamus posterior, bagian posteromedial
lobus temporalis, dan lobus occipitalis.

Sirkulus Willisi merupakan sirkulasi kolateral antara pembuluh darah

intrakranial. Terpisah dari kolateral ophtalmicus, terdapat beberapa tempat
anastomose lain antara pembuluh darah ekstra dan intrakranial, mencakup
anastomose melalui arteri sphenopalatina, arteri dari foramen rotundum dan
cabang kecil yang biasanya ada pada tulang petrosus. Arteri utama yang
mensuplai dura adalah arteri meningea media dan cabang ascending arteri
pharyngeal, cabang dari sirkulasi eksternal. Terkadang dapat terbentuk
anastomose antara dura dan permukaan korteks. Sebagai tambahan, hubungan
antara carotis dan vertebrobasillar dapat terjadi.
4. Sistem Anastomose

Sirkulus arteri Willisi berasal dari karotis interna dan sistem arteri
vertebralis. Pada putaran ini arteri mernberikan cabang arteri komunikans
posterior. Yang bergabung dengan tunggul proksimal dari arteri serebri posterior
dan membentuk bersama dengan arteri ini dan arteri basilaris rostral, arkus
posterior dari sirkulus Willisi

Karotis interna juga memberi cabang aa. Khoroidalis anterior sebelum

karotis berakhir dan terbagi menjadi aa. Serebri anterior dan media. Tunggul dari
aa. Serebri anterior segera mencembung ke garis tengah dan saling berhubungan
melalui arteri komunikans anterior. Jadi, arkus anterior dari sirkulus Willisi
tertutup.7
Gambar 7. Sirkulus Arteriosus Willisi Dan Cabang-Cabangnya. 4

A. karotis A. Karotikotimpani : bagian anterior dan medial

telinga

interna tengah

A. kavernosa : hipofise dan dinding sinus

 kavernosus

A. hipofise : hipofise

A. semilunaris : ganglion semilunaris

A. meningea anterior : duramater, fosa kranialis

anterior

A. oftalmika : mata dan struktur wajah yang

berdekatan.

A. khoroidalis anterior : pleksus khoroideus,

ventrikel lateral dan bagian yang berdekatan.

A. komunikans posterior beserta cabang-cabangnya:

hipotalamus, talamus, hipofise, khiasma optikum

A. serebri anterior beserta cabang-cabangnya:

korteks orbitalis, lobus frontalis pada permukaan
medial dan

A. karotis superior, dan superior permukaan lateral, korpus

komunis kalosum, dan lobus parietalis.

A. serebri media: lobus frontalis bagian lateral dan

inferior termasuk area motorik 4 dan 6, dan area
motorik brocca; lobus parietal termasuk korteks
sensorik dan supramarginal; lobus temporalis
superior dan insula- termasuk area sensorik
Wernicke

A. karotis eksterna

Skema 1. Percabangan arteri karotis interna. 7

KLASIFIKASI
Dikenal bermacam- macam klasifikasi stroke. Semuanya berdasarkan atas
gambaran klinik, patologi anatomi, system pembuluh darah dan stadiumnya
(WHO, 1989; Ali, et al, 1996; Misbach, 1999; Widjaja, 1999).
Dasar klasifikasi yang berbeda-beda ini perlu, sebab setiap jenis stroke
mempunyai cara pengobatan, preventif dan prognosa yang berbeda, walaupun
patogenesisnya serupa (Ali, et al, 1996; Misbach, 1999). Adapun klasifikasi
tersebut, antara lain :
1. Berdasarkan kelainan patologis
a. Stroke hemoragik
i. Perdarahan intra serebral
ii. Perdarahan ekstra serebral (subarakhnoid)
b. Stroke non-hemoragik (stroke iskemik, infark otak, penyumbatan)
i. Stroke akibat trombosis serebri
ii. Emboli serebri
 iii. Hipoperfusi sistemik

2. Berdasarkan waktu terjadinya

a. Transient Ischemic Attack (TIA) ,pada bentuk ini gejala neurologik
yang timbul akibat gangguan peredaran darah di otak akan
menghilang dalam waktu 24 jam.
b. Reversible Ischemic Neurologic Deficit (RIND), gejala neurologik
yang timbul akan menghilang dalam waktu lebih lama dari 24 jam,
tetapi tidak lebih dari seminggu.
c. Stroke In Evolution (SIE) / Progressing Stroke, gejala neurologik
yang makin lama makin berat.
d. Completed stroke, gejala klinis sudah menetap.
3. Berdasarkan lokasi lesi vaskuler
a. Sistem karotis
 Motorik : hemiparese kontralateral, disartria
 Sensorik : hemihipestesi kontralateral, parestesia
 Gangguan visual : hemianopsia homonim kontralateral,
amaurosis fugaks
 Gangguan fungsi luhur : afasia, agnosia
b. Sistem vertebrobasiler
 Motorik : hemiparese alternans, disartria
 Sensorik : hemihipestesi alternans, parestesia
 Gangguan lain : gangguan keseimbangan, vertigo, diplopia

PATOFISIOLOGI ATHEROTROMBOTIK

Anatomi dan histologi pembuluh darah otak

Otak diperdarahi oleh 4 pembuluh darah besar yang sepasang A.corotis
interna dan A. Vertobralis yang di daerah basis cranii akan membentuk circulus
Wallisi. A. carotis interna masuk ke dalam rongga tengkorak melalui canalis
caroticus dan setinggi chiasma opticus akan bercabang menjadi A.cerebri media
dan anterior, dan biasa disebut sistem anerior atau sistem karotis. Sistem karotis
akan memperdarahi 2/3 bagian depan seebrum termasuk sebagian besar ganglia
basalis dan capsula interna.
Sedangkan a.vertebralis memasuki rongga tengkorak melalui foramen
magnum dan bersatu di bagian ventral batang otak membentuk A. basilaris.
Sistem ini biasa disebut sistem vertebrobasiler. Sistem ini memperdarahi
cerebellum, batang otak, sebagian besar thalamus dan 1/3 bagian belakang
cerebrum.

Gambar. Suplai arteri ke otak

Bentuk dan posisi anatomis pembuluh darah dalam rongga kranium

berpengaruh dalam terjadinya proses aterombotik pada pembuluh darah tersebut.
Lesi aterosklerotik mudah terjadi pada tempat percabangan dan belokan pembuluh
darah, karena pada daerah-daerah tersebut aliran darah mengalami peningkatan
turbulensi danpenurunan shear stress sehingga endotel yang ada mudah terkoyak.
Secara histologis, dinding pembuluh darah terdiri dari 3 lapis yang
berturut-turut dari dalam ke luar dsb tunika intima, media dan adventisia. Bagian
tunika intima yang berhubungan dengan lumen pembuluh darah adalah sel
endotel. Pada pembuluh darah yang lebih besar, sel-sel endotel ini dilapisi oleh
jaringan ikat longgar yang disebut jaringan subendotel. Tunika media terdiri dari
sel-sel otot polos dan jaringan ikat yang tersusun konsentris dikelilingi oleh
serabut kolagen dan elastik. Tunika meda dipisahkan dari tunika intima oleh suatu
membran elastis yang disebut lamina elastica interna, dan dari tunika adventitia
oleh lamina elastica externa.
Kedua lamina ini tersusun dari serabut elastis dimana celah antara serabut-
serabut tersebut dapat dilewati oelh zat-zat kimia dan sel darah. Tunika adventisia
terdiri dari jaringan ikat yang tersusun longitudinal dan mengandung sel-sel
lemak, serabut saraf dan pembuluh darah kecil yang memperdarahi dinding
pembuluh darah (disebut vasa vasorum).
Sel-sel otot polos pembuluh darah tersusun melingkar konsentris di dalam
tunika media dan masing-masing sel dikelilingi oleh membrana basalis, serat-serat
kolagen dan proteoglikan. Arteri mempunyai dinding yang lebih tebal
dibandingkan dengan vena yang setingkat karena mengandung tunika media yang
lebih tebal, namun diameter vena pada umumnya lebih besar. Arteri pada susunan
saraf pusat menyerupai vena dalam hal ketebalan dindingnya, namun mempunyai
lamina elastica interna yang lebih tebal.

Gambar. Penampang Pembuluh Darah

Arteriosklerosis, Aterosklerosis, trombosis dan aterotrombosis

Arterioklerosis dan aterosklerosis

Arterioklerosis adalah sekelompok penyakit yang ditandai dengan adanya
penebalan dan hilangnya elastisitas arteri. Secara patologi anatomi, terdapat 3
jenis arterioklerosis, yaitu:
1. Arterioklerosis, ditandai dengan pembentukan ateroma (palque di intima
yang terdiri dari lemak dan jaringan ikat.
2. Monckeberg’s medial calcific sclerosis, yang ditandai dengan kalsifikasi
tunika media, dan
3. Arterosklerosis, ditandai dengan adanya proliferasi atau penebalan
dinding arteri kecil dan arteriol. Karena aterosklerosis merupakan bentuk
arterioklerosis yang paling sering dijumpai dan paling penting, istilah
arterioklerosis dan aterosklerosis sering digunakan secara bergantian untuk
menggambarkan kelainan yang sama.
Ada 3 proses biologis yang fundamentali yang berperan dalam pembentukan lesi
aterosklerosis, yaitu:
1. proliferasi sel oto polos di tunika intima, pengumpulan makrofag dan
limfosit
2. pembentukan matriks jaringan ikat yang terdiri dari kolagen, serat-serat
elastin dan proteoglikan
3. akumulasi lemak terutama dalam bentuk kolesterol bebas dan esternya,
baik dalam sel maupun dalam jaringan sekitarnya

Gambar . Proses Atherosklerosis

 Aterosklerosis dapat mengenai semua pembuluh darah sedang dan besar,
namun yang paling sering adalah aorta, pembuluh koroner dan pembuluh darah
otak, sehingga Infark miokard dan Infark otak merupakan dua akibat utama proses
ini. Proses aterosklerosis dimulai sejak usia muda berjalan perlahan dan jika tidak
terdapat faktor resiko yang mempercepat proses ini, aterosklerosis tidak akan
muncul sebagai penyakit sampai usia pertengahan atau lebih.
Aterosklerosis merupakan penyakit yang menyerang pembuluh darah
besar dan sedang. Lesi utamanya berbentuk plaque menonjol pada tunika intima
yang mempunyai inti berupa lemak (terutama kolesterol dan ester kolesterol) dan
ditutupi oleh fibrous cap.
Lesi aterosklerosis awal berupa fatty streak, yaitu penumpukan lemak pada
daerah subintima. Lesi ini bahkan dijumpai pada bayi usia 3 tahun dan dikatakan
pada orang yang mengkonsumsi makanan dengan pola Barat, fatty streak sudah
akan terbentuk sebelum usia 20 tahun. Secara mikroskopis, fatty streak tampak
sebagai daerah berwarna kekuningan pada permukaan dalam arteri, pada
umumnya berbentuk bulat dengan θ1 mm atau berbentuk guratan dengan lebar 1-2
mm dan panjang sampai 1 cm. Secara mokroskopis, fatty streak ditandai dengan
pengumpulan sel-sel besar yang disebut sel busa (foam cell) di daerah subintima.
Sel busa ini pada mulanya adalah makrofag yang memakan lemak kemudian
mengalami kematian inti sel. Lesi fatty sreak tidak mempunyai arti secara klinis
namun dipercaya sebagai prekursor lesi aterosklerosis yang lebih lanjut yang
disebut fibrous plaque.
Fibrious plaque merupakan lesi aterosklerosis yang paling penting, karena
merupakan sumber manifestasi klinis penyakit ini. Lesi ini paling sering dijumpai
di aorta abdominalis, arteri coronaria, a. popitea, aorta descendens, a.karotis
interna dan pembuluh darah yang menyusun circulus willisi. Secara makroskopis,
lesi ini menonjol kedalam lumen, berwarna keabun/pucat. Secara mikroskofis
terdiri dari kumpulan monosit, limfosit, sel busa dan jaringan ikat. Juga dapat
dijumpai bagian tengah lesi yang nekrotik berisi debris sel dan kristal kolesterol.
Pada lesi ini dapat juga dijumpai fibrous cap berupa kumpulan sel otot polos
dalam matriks jaringan ikat.
Manifestasi klinis yang dapat timbul mengikuti pembentukan fibrous plaque ini
adalah:
1. kalsifiaksi, yang menyebabkan pembuluh darah menjadi kurang lentur dan
mudah pecah.
2. ulserasi pada permukaan plaque, yang dapat menyebabkan kaskade
agregasi trombosit yang pada akhirnya dapat membentuk trombus yang
akan menyumbat pembuluh darah dan menyebabkan gangguan aliran
darah.
3. pada pembuluh darah yang besar, bagian dari ateroma yang terlepas dapat
menyebabkan emboli pada bagian distal pembuluh darah,
4. ruptur endotel atau kapiler yang memperdarahi plaque, yang dapat
menyebabkan perdarahan didalam plaque, dan
5. penekanan plaque terhadap tunika media yang dapat meyebabkn terjadinya
atropi dan berkurangnya jaringan elastis sehingga dapat mengakibatkan
terbentuknya aneurisma.
 Gambar. Manifestasi akibat plaque fibrosis pada pembuluh darah
Trombosis, trombogenesis dan trombolisis.

Trombosis adalah keadaan patologis dimana terjadi suatu pembekuan

darah (hemostasis) abnormal yang dapat menyebabkan terganggunya aliran darah
ke daerah distal peyumbatan. Dalam keadaan normal, hemostasis hanya terjadi
jika ada cedera pada pembuluh darah.
Cedera pembuluh darah akan diikuti dengan pelepasan komponen-
komponen darah kedalam matriks ekstraseluler yang kemudian akan
menyebabkan trombosit mengalami agregasi dan akhirnya akan mengaktifkan
proses pembekuan darah ditempat terjadinya cedera tersebut dan berakhir dengan
pembentukan fibrin yang menstabilkan tempat cedera. Cedera endotel pada
pembuluh darah yang normal akan menyebabkan terjadinya pembentukan fibrin,
kemudian terjadi proses penyembuhan sehingga endotel kembali utuh dan
kembali bersifat non trombogenik.
 Gambar. Mekanisme hemostasis

Pada plaque aterosklerosis, proses trombosis yang terjadi-karena sebab

yang belum diketahui- tidak diikuti dengan proses perbaiakan endotel sehingga
plaque aterosklerosis mempunyai kecendrungan yang tinggi untuk pembentukan
trombus. Fibrin yang terbentuk di plaque tersebut menyebabkan ukuran trombus
yang terbentuk menjadi lebih besar, sehingga lebih mempersempit lumen
pembuluh darah.
Ada beberapa kelainan dalam tubuh yang menyebabkan kecendrungan
untuk terjadinya tombosis yitu kelainan genetis, aterosklerosis, kanker dan auto
antibodi. Kelainana genetis yang menyebabkan seseorang jadi lebih mudah
mengalami trombosis adalah antara lain defisiensi zat-zat inhibitor koagulasi
intravskuler seperti antitrombin III, protein S dan protein C. Sedangkan pada
aterosklerosis, kecendrungan untuk terjadinya trombosis diduga karena adanya
ruptur atau visura pada plaque aterosklerosis yang dikuti dengan vasokontriksi.
Faktor-fakto ryg diduga ikut berperan dalam kejadian ini adalah kadar kolestrol
plasma. Faktor gesekan dalam pembuluh darah lokal, terpapaprnya permukaan
trombogenik dan efek vasokontriksi.
Trombogenesis terjadi pada tempat dimana terjadi kerusakan endotel yang
mengakibatkan jalur koagulasi intrinsik dan ekstrinsik dan diakhiri dengan
pembentukan fibrin. Pada jalur intrinsik faktor XII (faktor Hageman) berubah
mejadi faktor XIIa. Selanjutnya faktor XIIa mengubah faktor XI menjadi faktor
XIa. Kejadian ini terjadi pada permukaan endotel.
Sedangkan proses berikut terjadi pada permukaan sel trombosit. Faktor
Xia yang berbentuk akan mengubah faktor IX menjadi faktor IXa dan pada
gilirannya faktor IXa mengubah faktor X menjadi faktor Xa. Perubahan faktor X
menjadi Xa dapat diaktifkan melalui jalur ekstrinsik. Jalur ini teraktifkan jika
terjadi kerusakan jaringan. Pelepasan tromboplastin jaringan (faktor III) dari
jaringan yang rusak bersama-sama dengan faktor VII dan ion Ca- 2 mengaktifkan
faktor X. aktivasi faktor X melalui jalur ekstrinsik membutuhkan waktu beberapa
detik; sedangkan yang melalui jalur intrinsik membutuhkan waktu beberapa
menit.
Faktor Xa bersama-sama dengan faktor V, ion Ca-2 fospolipid yang ada
pada sel trombosit mengaktifkan faktor II (prottombin) dan mengubahnya menjadi
trombin. Trombin yang berbentuk dilepaskan dari sel trombosit dan kemudian
mengubah faktor I (fibrinogen) menjadi fibrin. Fibrin yang terbentuk kemudian
mengalami stabilisasi secara kimia sehingga relatif tidak dapat dipengaruhi aksi
proteolisis yang dilakukan oleh plasmin.
 Gambar. Proses pembekuan darah

Dalam tubuh terdapat beberapa jenis antikoagulan alami yang akan

menghambat proses trombogenesis ini, misalnya trombomodulin dan heparan
sulfat yang terdapat pada permukaan sel endotel yang utuh. Trombomodulin
mengubah trombin menjadi protein C yang mengaktofkan sistim fibrinolisis
dengan faktor V dan VIII serta merangsang aktifator plasminogen dari sel endotel.
Sedangkan herparan sulfat yang terdapat dipermukaan sel endotel yang utuh
mencegah trombogenesis dengan caramengikat antitrombin III (ATEIII) yang
beredar dalam darah.

Pengahancuran trombus membutuhkan beberapa enzim yaitu:

1. plasminogen yang beredar dalam darah
 2. aktifator plasminogen dalam jaringan (tissue – type plasminogen activator,
tPA),
3. mengahambat palsmin dan tPA

tPA dihasikan oleh trauma lokal, dan faktor-faktor neurohumoral yang pada
akhirnya menyebabkan penghancuran fibirn menjadi fibrin degenaration produc
(FDP). FDP ini akan menghambat perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Plasmin
juga menghidrolisis protrombin, faktor V, VIII dan XII. Aktivitas plasmin
dihambat secara alami oleh anti plasmin yang terdapat dalam darah.

Aterogenesis
Sel sel yang berperan dalam aterogenesis

Endotel
Endotel merupakan jaringan terluas dalam tubuh karena menutupi seluruh
jaringan pembuluh darah. Di arteri, endotel membentuk selapis sel yang kontinu
dan tak terputus dan merupakan barrier utama antara elemen darah dengan
dinding pembuluh darah. Hubungan antar selnya melalui tight junction & gap
junction.
Transportasi zat melalui mekanisme endositosis. Pada endotel kapiler
dijumpai adanya terowongan transendotelial namun fungsinya dalam transport
makromolekul belum jelas. Diduga celah antar sel merupakan tempat potensi
untuk transportasi zat, terutama saat sel endotel mengalami cedera.
Sifat-sifat endotel antara lain:
 Sangat selektif permiebel
 Bersifat nontrombogenik
 Metaboliemenya sangat aktif
 Dapat membentuk beberapa macam zat vasoaktif yang bersifat vasokolato
seperti prostasiklin dan EDRF,maupun yang bersifat vasokonstriktor
seperti endotelin, faktor VW danlain lain, faktor VIII.
 Sel endotel bertumpu pada membran basalis yang tersusun terutama oleh
kolagen tipe 4 dan molekul proteoglikan. Zat-zat ini diproduksi sendiri oleh sel
endotel dan mungkin berfungsi sebagai filter. Pada permukaan endotel terdapat
reseptor- reseptor untuk berbagai macam molekul, diantaranya untuk LDL, GF,
dan mungkin untuk beberapa jenis zat lain. Kemampuan khusus sel endotel yang
berhubungan dengan aterogenesis adalah kemampuan memodifikasi lipoprotein.
LDL yang ditangkap oleh reseptor LDL endotel mengalami oksidasi, masuk ke
dalam sel endotel dan dikirim ke subintima.
LDL yang telah teroksidasi tersebut akan ditangkap oleh reseptor khusus
di permukaan makrofag yang disebut scavenger redeptor. LDL tersebut kemudian
ditelan oleh makrofag dan membentuk sel busa (foam cell).
Dalam keadaan normal, permukaan sel endotel mempunyai sifat anti
trombotik sehingga menghambat adhesi trombosit dan tidak mengaktifkan
kaskade koagulasi. Namun pada saat terjadinya inflamasi atau kerusakan sel
endotel, sel sel ini akan mensintesis danmensekresikan faktor-faktor yang bersifat
protrombotik.
Sitikon merupakan zat yang dihasilkan pada reaksi inflamasi,yang
merangsang pembentukan dan sekresi zat-zat lain yang akan menarik leukosit
yang beredar dalam darah untuk mendekati tempat inflamasi seperti interleukin-8,
ICAM-1 dan –2, VCAM-1, yang merupakan regulator pengumpulan sel-sel
leukosit ke permukaan pembuluh darah yang mengalami gangguan.
Efek non trombogenik pada sel endotel terjadi karena:
 Permukaan licin dilapisi oleh heparin sulfat
 Kemampuannya menghasilkan derivat-derivat prostaglandin, terutama
PGI2 (prostasiklin) yang merupakan vasodilator kuat yang efektif
menghambat agregsi trombosit
 Juga menghasilkan vasodilator lain yang dikenal sabagai vasodilator
terjuat yang pernah ditemukan, yaitu EDRF (Endothelial Derived Relaxing
Factor)
 Menghasilkan zat fibrinolotik, termasuk plasminogen
Sedangkan efek trombogeniknya terjadi karena:
  Faktor von Wilebrand yang dihasilkan oleh sel endotel yang cedera/rusak
 Zat-zat vasoaktif yang menyebabkan vasokonstriksi seperti endotelin,
angiotensin converting enzyme dan pDGF
Dalam tubuh, kedua efek ini berinteraksi dansecara dinamis menjaga homeostosis
pembuluh darah, sehingga secara normal pembuluh darah terjaga keutuhannya.
Sel otot polos
Merupakan sel yang berproliferasi pada lesi intermedial dan lanjut pada
aterosklerosis. Sel ini disebut sel mesenkin yang multi fungsi. Dulu diduga hanya
berfungsi untuk berkontraksi saja, umum belakangan diketahui bahwa sel ini
mempunyai fungsi lain yaitu:
 Mempertahankan tonus arteri dengan berkontraksi. Kontraksi ini
dipengaruhi oleh epinefrin dan angiotensin (vasokonstriktor) serta
prostasiklin dan EDRF (vasodilator)
 Mensintesa dan mensekresi beberapa jenis kolagen dan proteoglikan
 Mengandung reseptor berafinitas tinggi terhadap ligan-ligan tertentu,
antara lain LDL, insulin, stimulator pertumbuhan seperti PDGF dan
inhibitor pertumbuhan seperti transforming growth factor beta (TFG-β)
Bila dibiakkan dalam kultur jaringan, dapat dijumpai dua fenotip sel otot
polos, yaitu fenotipe kontraktif dan sintetik. Fenotipe kontraktil mengandung
miofibril yang terdiri dari aktin dan miosin dalam jumlah banyak. Tipe ini tak
bereaksi terhadap zat-zat mitogen seperti PDGF. Sedangkan fenotipe sintetik
terjadi jika sel otot polos distimulasi terus. Sel-sel tersebut akan kehilangan
miofibrilnya dan membentuk retikulum endoplasma kasar danbadan golgi dalam
jumlahbanyak.
Sel otot polos fenotipe sintetik berkemampuan untuk membentuk protein -
protein, termasuk makromolekul pembentuk matriks jaringan ikat. Ke-2 fenotipe
Ini terdapat di kultur jaringan dan juga di dinding arteri invivo Untuk terjadinya
perubahan fenotip dari tipe kontraktil ke sintetik, sel otot polos harus bermigrasi
ke tunika intima. Sel otot polos yang sudah bermigrasi dan berubah fenotipe
bukan hanya bereaksi terhadap zat mitogen (PDGF dan lain - lain) , tetapi juga
dapat menstimulasi dirinya sendiri dan sel-sel lain disekelilingya.
Trombosit

Merupakan sel yang berperan penting dalam kaskade pembekuan darah.

Sel ini berdiameter 1-5 mikron, jumlah 150-400 ribu/ml,usianya 10 hari. Dalam
keadaan normal, selama beredar trombosit tidak saling menempel satu sama lain
dan juga tidak akan menempel pada permukaan sel endotel. Namun jika terdapat
kerusakan sel endotel, trombosit akan segera beragregasi.
Agregasi ini menyebabkan trombosit mengeluarkan kandungannya, antara
lain PDGF, sitokin, enzim proteolitik, ADP, serotin, histamin, anti heparin, β -
trombomodulin danepinefrin. Agregasi trombosit Akan mengaktifkan fosfolipase
A2, yang akan bekerja pada permukaan trombosit untuk mengkatalisis pelepasan
asam arakidonat, yang oleh endoperoksidase akan diubah menjadi prostaglandin
peroksida siklik (PGG2 dan PGH2). PGG2 oleh tromboksian sintetase diubah
menjadi tromboksan (TxA2), sedangkan PGH2 menjadi PGE2. selain itu dari
asam arakidonat dibentuk juga leukotrien yang dapat mengikatkan respon
inflamasi.

Sel Makrofag

Saat terjadi cedera endotel, monosit yang beredar dalam pembuluh dara
tertarik oleh zat kemotraktan yang dihasilkan oleh endotel sehingga monosit
terangsang ke lapisan yang selanjutnay bertindak sebagai scavenger cell (sel
pengangkut sampah) untuk membuang zat yang tidak berguna dengan cara
fagositosis dan hidrolisis sintaseluler. Selain itu makrofag dapat mensintesis dan
mensekresi bermacam zat di antaranya interleukin, leukotrien dan anion
superoksida yang dapat berefek toksik terhadap sel lain. Sel ini juga dapat
mensintesis sedikitnya 6 macam faktor pertumbuhan, yaitu PDGF, interleukin,
fibroblast growth factor (FGF), epidermal growth factor (EGF), TGF- β dan M-
CSF.
Akibat dari kemampuan sel ini, makrofag dianggap sebagai sel yang
memegang kunci untuk pembentukan jaringan ikat yang terbentuk pada proses
inflamasi kronis dan juga menjadi sumber sel busa yang banyak dijumpai pada
lesi aterosklerosis.
Limfosit T

Limfosit T jenis CD8+ dan CD4+ ditemukan pada semua stadium lesi
aterosklerosis. Karena sel-sel tersebut merupakan sel yang biasa dijumpai pada
respon imun seluler, diduga pembentukan lesi aterosklerosis merupakan proses
inflamasi, atau malah diduga merupakan respon atoimun. Antigen yang berperan
dalam aterogenesis sampai saat ini belum dapat diidentifikasi. Ross (1999)
mengemukakan bahwa kemungkinan besar antigen tersebut adalah LDL
teroksidasi (ox-LDL).

Hipotesis Aterogenesis

Terdapat 3 hipotesis aterogenesis, yaitu hipotesis respon terhadap cedera

(respon to injury hypotehsis), hipotesis lipoprotein (lipogenik) dan hipotesis
monoklonal. Yang banyak dianut saat ini adalah hipotesis yang pertama.
Menurut hipotesis ini, proses aterosklerosis berawal dari kerusakan /
cedera (injury) sel endotel. Cedera sel endotel ini dapat disebabkan oleh sebab
mekanik (tekanan darah dalam pembuluh dara), metabolik (hiperhomosisteinemi),
imunologis (aterogenesis setelah pencangkokan ginjal) atau akibat adanya zat-zat
baig yang datang dari luar seperti LDL, atau zat-zat yang disekresikan oleh
endotel sendiri, makrofag dan/atau trombosit.
Manifestasi cedera sel endotel dapat bermacam-macam,antara lain
disfungsi sel yang menyebabkan gangguan permeabilitas endotel serta pelepasan
zat vasoaktif danfaktor pertumbuhan atau berkurangnya sifat nontrombogenik
permukaan endotel.
Hiperlipidemi kronik dapat menyebabkan cedera toksik pada sel endotel
karena peningkatan LDL yang teroksidasi dan kolesterol. Keadaan hiperlipidemi
kronik ini juga menyebabkan perubahan sel endotel, leukosit yang beredar dalam
darah dan juga mungkin trombosit. Keadaan hiperkolesterolemi menyebabkan
meningkatnya adhesi monosit ke dinding endotel. Monosit yang menempel pada
sel endotel ini kemudian menyusup di antara sel endotel dan mengambil tempat di
daerah subendotel untuk kemudian berubah menjadi scavenger celi dan berubah
bentuk menjadi makrofag. Makrofag berfungsi menelan dan membersihkan lemak
terutama LDL yang sudah teroksidasi tersebut melalui reseptor khusus yang
disebut reseptor scavenger. Sel scavenger ini kemudian menjadi sel busa yang
merupakan cikal bakal fatty streak.
Berkumpulnya makrofag di daerah subintima menyebabkan kerusakan
endotel bertambah. Sel-sel ini menghasilkan dan mensekresikan zat-zat yang
bersifat toksik dan juga metabolit yang bersifat oksidatif seperti LDL teroksidasi
dan anion superoksida. Semuanya ini dapat menyebabkan kerusakan / gangguan
fungsi endotel berrtambah Makrofag dapat mensintesis dan mensekresi paling
tidak 4 jenis faktor pertumbuhan, yaitu PDGF, PGF, EGF-like factor dan TGF β.
Keempat faktor pertumbuhan merupakan zat mitogen yang kuat dan dapat
merangsang migrasi dan proliferasi fibroblas serta sel otot polos yang pada
akhirnya dapat menyebabkan pembentukan jaringan ikat baru. Dari ke empat
faktor tersebut, PDGF memegang peranan yang paling penting karena efek
kemotaktik dan mitogeniknya terhadap sel otot polos. Selain itu sitokin
ygdihasilkan juga merangsang rangkaian reaksi yang menyebabkan trombosit dan
monosit menempel pada tempat cedera.
Jika sel endotel rusak, dan jaringan ikat subendotel terpapar, trombosit
yang beredar dalam pembuluh dara akan terangsang untuk beragregasi
membentuk satu trombus mural. Selanjutnya hal ini akan merangsang trombosit
yang beragregasi tersebut untuk mengeluarkan faktor-faktor pertumbuhan seperti
yang diproduksi dan disekresikan oleh makrofag.
Sebagai tambahan, sel-sel otot polos yang bermigrasi dan berubah fenotipe
dari kontraktil menjadi sekrotik akan juga mengeluarkan sejenis PDGF jika
dibiakkan di kultur jaringan. Jika hal ini terjadi juga secara in vivo, sel-sel otot
polos yang ada juga berperan serta dalam pengembangan lesi aterosklerosis
Sesuai teori ini, jika proses cedera yang dialami sel endotel berhenti, maka sel
endotel dapat memperbaiki dirinya sendiri, dan lesi yang sudah terbentuk dapat
mengalami regresi. Sebaliknya jika cedera itu terjadi berulang-ulang atau terus
menerus selama beberapa tahun. Lesi awal yang terbentuk akan terus berkembang
dan dapat menimbulkan gangguan klinis. Hal inilah yang menjadi dasar mengapa
kontrol faktor resiko menjadi sangat penting untuk pencegahan kejadian
aterosklerosis.

Faktor resiko aterosklerosis

Dari studi yang dilakukan terhadap sekelompok masyarakat di

Framingham, Massachusets yang dilakukan selama lebih dari 24 tahun,
didapatkan beberapa faktor resiko mayor untuk terjadinya aterosklerosis, yang
terbagi atas faktor yang tidak dapat dimodifikasi seperti usia, jenis kelamin dan
riwayat penyakit jantung dalam keluarga. Selain itu dikenal juga faktor resiko
minor seperti obesitas, gaya hidup bermalas malasan (sedentary life style) dan
stres.
Dari studi yang sama juga didapatkan bahwa 5 faktor mayor untuk
penyakit jantung koroner (PJK) juga merupakan faktor resiko untuk terjadinya
stroke, yaitu hipertensi, adanya gejala klinis PJK, gagal jantung, adanya bukti PJK
secara EKG atau radiologis dan atrial fibrilasi.
Sedangkan kenaikkan kadar LDL dan rendahnya kadar LDL, walaupun
secara statistik sangat bermakna untuk kejadian PJK ternyata kurang bermakna
untuk kejadian stroke aterombotik. Dalam pembahasan mengenai faktor resiko
stroke yang digolongkan ke dalam faktor resiko pasti adalah merokok, konsumsi
alkohol, hipertensi, DM dan kenaikan kadar fibrinogen darah. Berikut akan
diterangkan bagaimana faktor resiko yang menyebabkan aterosklerosis:

Hipertensi

Mekanisme mengapa hipertensi dapat merangsang aterogenesis tidak

diketahui dengan pasti, namun diketahui bahwa penurunan tekanan darah secara
nyata menurunkan resiko terjadinya stroke. Diduga tekanan darah yang tinggi
merusak endotel dan emnaikkan permeabilitas dinding pembuluh dara terhadap
lipoprotein. Selain itu juga diduga beberapa jenis zat yang dikeluarkan oleh tubuh
seperti renin, angiotensin dan lain-lain dapat menginduksi perubahan seluler yang
menyebabkan aterogenesis.
Dari banyak penelitian, didapatkan bahwa tekanan darah tinggi tidak
berdiri sendiri, namun meliputi beberapa penyakit lain, sehingga dikenal dengan
istilah sindroma hipertensi yang secara sendiri-sendiri maupun bersama-sama
dapat menjadi faktor resiko terjadinya aterosklerosis. Yang termasuk dalam
sindroma hipertensi adalah gangguan profil lipid, resistensi insulin, obesitas
sentral, gangguan fungsi ginjal. LVH dan penurunan kelancaran aliran darah
arterial.

Hiperlipidemi

Terdapat banyak bukti yang menyokong pendapat bahwa hiperlipidemi

berhubungan dengan aterogenesis. Orang yang menderita kelainan genetis yang
menyebabkan tingginya kadar kolesterol dalam darah biasanya akan mengalami
aterosklerosis prematur bahkan tanpa adanya faktor resiko lain pada orang
tersebut. Selain itu kolesterol terbukti merupakan komponen utama dalam plak
aterosklerosis.
Jenis kolesterol yang paling berhubungan dengan aterogenesis adalah
LDL, sedangkan HDL dikatakan bersifat protektif terhadap penyakit jantung
aterosklerosis karena HDL berfungsi memfasilitasi pembuangan kolesterol.
Dari studi Framingham, didapatkan bahwa subyek dengan kadar kolesterol
total >265 mg% mempunyai resiko mendapat PJK 5 x lebih besar daripada orang
– orang dengan kadar kolesteral total <220 mg%. Namun demikian, hiperlipidemi
tidak berhubungan dengan peningkatan resiko stroke Infark.

Merokok

Mengapa rokok dapat menyebabkan aterosklerosis masih belum diketahui

dengan pasti. Dari beberapa penelitian diketahui bahwa secara statistik merokok
lebih berhubungan dengan kejadian perdarahan subarakhnoid dari pada dengan
stroke Infark aterombotik. Beberapa faktor yang diduga berhubungan dengan
aterogenesis karena merokok adalah:
 1. stimulasi sistem saraf simpatis oleh nikotin
2. penggeseran O2 yang terikat dalam hemoglobin oleh CO2
3. reaksi imunologis langsung pada dinding pembuluh dara
4. meningkatnya adhesi trombosit, dan
5. meningkatnya permeabilitas endotel terhadap lemak karena zat
yang terkandung di dalam rokok.
Selain itu, pada percobaan pada binatang ditemukan bahwa hipoksia
merangsang proliferasi sel otot polos, hal yang sama diduga terjadi pula pada
orang yang merokok. Peneliti lain menghubungkan merokok dengan kenaikan
tekanan darah secara akut, kenaikan reaktivitas trombosit dan penghambatan
pembentukan prostasiklin serta kenaikan kadar fibrinogen dalam plasma. Jumlah
nikotin dan zat kimia yang dihisap oleh perokok bervariasi sehingga sulit untuk
menentukan secara langsung hubungan antara jumlah rokok yang dihisap dengan
resiko aterosklerosis, namun dipercaya bahwa semakin banyak rokok yang
dihisap, semakin tinggi resiko terkena penyakit aterosklerosis. Studi statistik
menunjukkan bahwa merokok berhubungan dengan proses aterogenesis ekstra dan
intrakranial.
Pada studi Framingham didapatkan bahwa merokok merupakan
faktoryang signifikan untuk kejadian stroke Infark aterombotik pada laki-laki
berusia dibawah 65 tahun. Penelitian lain di Iowa mendapatkan bahwa perokok
mempunyai resiko terkena stroke 1,6 kali lebih banyak dari bukan perokok.
Sedangkan dari penelitian Framingham perokok berat (>40 batang sehari)
mempunyai resiko terkena stroke 2 x lipat dari perokok ringan (<10 batabg
sehari).
Beberapa peneliti menyebutkan hubungan antara jumlah rokok yang
dihisap dengan resiko aterosklerosis, antara lain wanita yang merokok lebih dari
25 batang rokok resiko relatif terkena semua jenis stroke adalah 3,7 sedangkan
untuk terkena perdarahan subarakhnoid resiko relatifnya lebih besar yaitu 9,8 dan
tidak tergantung pada faktor resiko lain seperti penggunaan kontrasepsi oral,
hipertensi danalkohol.
 Dari Honolulu Heart study dan the Nurses Health Study didapatkan resiko
relatif merokok pada lelaki 2,5 x dari orang normal dan pada wanita 3,1 x lipat.
Dikatakan juga bahwa penghentian kebiasaan merokok menurunkan resiko stroke
secara signifikan dari tahun ke tahun, bahkan setelah 5 tahun berhenti merokok,
tingkat resiko terkena strokenya menjadi hampir sama dengan yang bukan
perokok.

Diabetes mellitus

DM telah terbukti sebagai faktor resiko yang kuat untuk semua manifestasi
klinik penyakit vaskuler aterosklerosis. Mekanisme peningkatan aterogenesis pada
penderita DM meliputi gangguan pada profil lipid, gangguan metabolisme asam
arakidonat, peningkatan agregasi trombosit, peningkatan kadar fibrinogen,
gangguan fibrinolisis, disfungsi endotel, glikosilasi protein dan adanya resistensi
insulin hiperinsulinemi.

Fibrinogen

Peningkatan kadar fibrinogen plasma berhubungan dengan peningkatan

resiko stroke, namun masih belum jelas apakah peningkatan kadar fibrinogen ini
merupakan faktor resiko ataukah merupakan refleksi adanya aterosklerosis atau
indikator adanya suatu reaksi inflamasi, mengingat fibrinogen juga merupakan
reaktan yang akan dikeluarkan dalam fase akut suatu reaksi inflamasi.

Dari penelitian terakhir didapatkan beberapa faktor resiko tambahan

seperti:

Lipoprotein (a) / Lp(a)

Lp(a) adalah suatu lipoprotein plasma yang kaya kolesterol (seperti LDL)
dan ditandai dengan adanya apo(a) yang dikontrol secara genetis. Lp(a) telah
terbukti merupakan faktor resiko independen untuk PJK dan stroke permatur.
Lp(a) mempunyai struktur yang homolog dengan plasminogen dengan proses
trombosis. Lp(a) mempunyai struktur yang homolog dengan plasminogen
sehingga lp(a) dapat menghambat fibrinolisis karena adanya kompetisi dengan
plasminogen di reseptor plasminogen di permukaan sel endotel. Lp(a) juga
ternyata dapat mengatur ekspresi PAI-1 pada sel endotel sehingga menyebabkan
terhambatnya pembentukan plasmin karena aktivasi tPA terhambat. Penelitian
lain juga menemukan Lp(a) menghambat produksi dan sekresi tPA dari sel
endotel sehingga aktivasi plasminogen terhambat yang mengakibatkan
terganggunya fibrinogen.
Lp(a) juga dianggap merangsang pertumbuhan plaque aterosklerosis
dengan menghambat aktivasi TGF β sehingga merangsang proliferasi sel otot
polos.
Selain itu dinyatakan pula bahwa pembentukan kompleks yang tak larut
antara Lp(a) dengan kalsium pada lesi aterosklerosis dapat menambah
pertumbuhan plaque. Juga dilaporkan Lp(a) merangsang ekspresi molekul adhesi
pada sel endotel. Hipotesis terakhir menyebutkan bahwa kadar Lp(a) yang tinggi
tidak bersifat aterogenik jika kadar LDL tidak meningkat, sehingga Lp(a) bukan
merupakan penyebab primer anterogenesis.
Uji saring Lp(a) untuk menentukan faktor resiko dianjurkan untuk
penderita dengan riwayat keluarga PJK, MI, stroke atau penderita
hiperkolesterolemi familial dan disfungsi ginjal dengan mikroalbuminemi, dan
penderita dengan obesitas sentral.

LDL yang teroksidasi

Menurut hipotesis respon terhadap cedera LDL yang bersifat aterogenik
adalah LDL yang teroksidasi (ox-LDL). Fungsi utama LDL adalah mengangkut
asam lemak tak jenuh, vitamin yang larut dalam lemak dan kolestrol ke sel yang
membutuhkannya. Selama perjalanannya, LDL mengalami oksidasa dengan hasil
metabolik yang bermacam-macam.
Jika LDL ada dalam jumlah yang banyak dalam pembuluh darah, ox-LDL
ini akan dijumpai dalam jumlah banyak pula dalam darah. Ox-LDL berbahaya
bagi endotel dan sel otot polos. Terhadap endotel, ox-LDL merangsang
pengeluaran molekul adhesi dan zat kemoktratan sehingga menyebabkan
disfungsi endotel. Ox-LDL sendiri bersifat kemotaktik terhadap monosit dan
dapat menyebabkan pembentukan M-CSF (macrophage colony stimulating
factro).
Ox-LDL ditemukan secara imunohistokimia dalam makrofag yang ada
pada lesi aterosklerosis. Tubuh manusia memiliki mekanisme perlindungan
terhadap oksidasi ini antara lain melalui enzim-enzim SOD (superoksida
dismutase) GPx (glutation peroksidase) selain juga adanya zat-zat antioksidan dari
makanan baik berupa vitamin E, flavonoid (dikandung oleh sayuran, buah-
buahan, the hijau), α-tokoferol, β-karoten dan lain-lain.

Inflamasi dan infeksi

Inflamasi dan infeksi berkaitan dengan aterogenesis, khususnya melalui
aktivasi dan proliferasi makrofag, sel endotel, dan sel otot polos pembuluh darah.
Inflamasi dan infeksi ditandai dengan dikeluarkannya berbagai macam protein
plasma ke dalam darah, antara lain CRP (C-reaactive protein) yang
melipatgandakan sinyal sitokin. Kadar CRP berkolerasi langsung dengan tingkat
keparahan aterosklerosis koroner, serebral, dan arteri prifer. Dari 2 penelitan yang
indipenden, disimpulkan bahwa kadar CRP dapat memprediksikan resiko Infark
miokard dan stroke dikemudian hari.
Selain CRP, zat lain yang meningkat pada inflamasi adalah molekul adhesi
seperti slCAM-1, sVCAM-1 dan s-selektum. Zat-zat ini merangsang penempelan
monosit pada dinding endotel, dimana hal ini merupakan tahap awal dari proses
aterogenesis. Beberapa penelitian menyimpulkan bahwa molekul adhesi ini dapat
menajdi faktor resiko yang berdiri sendiri untuk penyakit kardiovaskuler dan
stroke, dan yang secara statistik paling bermakna menunjukkan hubungan dengan
derajat aterosklerosis adalah kadar sVCAM-1.
Infeksi kronis dari beberapa virus danbakteri diduga berhubungan dengan
proses aterosklerosis. Hal ini ditunjang dengan ditemukannya virus dan bakteri
seperti Cytomegalovirus, Chlamydia pneumoniae, dan helicobacter pylori pada
plak aterosklerosis.

Hiperhomosisteinemi
Merupakan faktor resiko indipenden untuk terjadinta Infark miokard, stroke dan
penyakit vaskuler prifer. Dasar peningkatan resiko aterogenesis pada
hyperhomosteinemia masih belum jelas. Ada beberapa mekanisme yang diduga
berhubungan, yaitu:
1. homosistein mempunyai efek sitotoksik langsung terhadap endotel karena
zat ini dapat mengkatalisir produksi hidrogen peroksida,
2. homosistein meningkatkan oksidasi LDL,
3. homosistein meningkatkan proliperasi sel otot polos dan produksi kolagen,
4. homosistein meningkatkan resiko trombosis dengan cara menurunkan
aktifitas AT-III , menurunkan kadar faktor V dan VII, inhibisi aktivasi
protein C, penurunan ikatan tPA. Homosistein juga diketahui dapat
menrunkan sintesis NO.

Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1)

Resiko trombosis meningkat jika faktor-faktor koagulasi dan inhibitor
fibrinolisis meningkat. Gangguan fibrinolisis dapat meningkatkan proses
aterogenesis dengan deposisi fibrin dan trombosis pada lesi aterosklerosis. PAI-1
merupakan salah satu inhibitor fibrinolisis yang penting.
Zat ini bekerja sebagai inhibitor primer terhadap tPA dan aktivator
plasminogen type urokinase. Peningkatan aktivitas PAI-1 merupakan prediktor
indipenden untuk terjadinya Infark miokard ulang dalam waktu 3 tahun kedepan.
Banyak penelitian cross sectional menemukan hubungan antara kadar PAI-1
dengan kadar fibrinogen, dan berkaitan juga dengan sejumlah variabel sindroma
resistensi insulin. Ditemukan juga bahwa kenaikan kadar PAI-1 ini mempunyai
dasar genetis.

ATEROSKLEROSIS PADA PEMBULUH DARAH OTAK

Proses aterosklerosis pada pembuluh darah otak sering kali mengakibatkan
penyumbatan yang berakibat terjadinya stroke Infark. Terdapat dua kemungkinan
mekanisme terjadinya stroke Iskemik. Tipe yang paling sering adalah lepasnya
sebagian dari trombus yang terbentuk di pembuluh darah yang mengalami
aterosklerosis.
Tombus ini menyumbat arteri yang terdapat disebelah distal lesi. Penyebab
lain yang mungkin adalah hipoperfusi jaringan disebelah distal pembuluh darah
yang terkena proses aterosklerosis yang dicetuskan oleh hipotensi dan jeleknya
sirkulasi kolateral ke daerah distal lesi aterosklerosis tersebut. Karena sumbatan
yang terjadi biasanya berhubungan dengan proses trombosis dan embolisme,
stroke Infark karena proses aterosklerosis biasa disebut stroke Infark aterombotik
dan embolisme karena lepasnya bagian plque aterosklerosis dikenal dengan istilah
tromboemboli.

Gambar. Mekanise atherosklerotik, thrombus, dan tromboemboli

Tempat yang paling sering mengalami proses aterosklerosis adalah ostia

A. vertebralis, segmen proksimal dan distal A. basilaris serta pangkal pars syphon
dan supraclinoid A.karotis interna. Plak aterosklerosis yang mengalami ulserasi
akan menyebabkan pembentukan trombosis inta mural sehingga dapat
menyebabkan stenosis. Aliran darah ke otak akan menurun jika stenosis mencapai
80% dari diameter lumen.
 Gambar. Lokasi tersering terjadinya oklusi di arteri

Sebagaimana diketahui plak ateromatossa merupakan lesi yang menonjol

yang ditutupi oleh fibrous cap. Sering juga dijumpai perdarahan kecil dan /atau
pembentukan trombus dipermukaannya yang meungkin akan makin
mempersempit lumen pembuluh darah yang terkena proses tersebut. Namun
aterogenesis tidak selalu menyebabkan penurunan aliran darh, karena pada
kenyataannya sampai tahap tertentu lumen pembuluh darah berdilatasi pada
daerah yang mengalami obstruksi sebagai mekanisme kompensasi dari pembuluh
darah itu sendir terhadap berkurangnya aliran darah. Fenomena ini disebut
premodeling.
Penyumbatan pembuluh darah otak menyebabkan berkurangnya aliran
darah ke otak. Jika pengurangan tersebut sampai dibawah ambang batasnya akan
terjadinya satu serial proses iskemik di otak yang dapat berakhir dengan kematian
sel-sel saraf. Bila aliran darah ke otak terputus dalam waktu 6 detik, metabolisme
neuronal terganggu, lebhi dari 30 detik gambaran EEG mendatar, dlam 2
menitaktivitas jaringan otak berhenti, dalam 5 menit kerusakan jaringan otak
dimulai,dan lebih dari 9 menit manusia akan meninggal.
 Sintesa protein terhambat pada nilai ambang ± 0,55 ml/gr/min, disusul
glikolisis anaerob < 0,35 ml/gr/meningitis, rusaknya metabolisme energi ± 0,20
ml/gr/meningitis, disertai kenaikan osmolalitas sel yang menyebabkan masuknya
air dari ekstra ke intra seluler (sehingga terbentuk edema sitotoksik yang kelak
diikuti oleh edema pasogenik) dan gangguan fungsi berupa penekanan aktivitas
EEG.
Depolarisasi anoksik dari membran sel < 0,15 ml/gr/mrn. Dengan
gangguan fungsi cetusan potensial yang menghilang. Sedangkan kaskade iskemik
yang menyebabkan terjadinya kerusakan sel nueron dapat dilihat pada bagan
dibawah ini:

Gambar. Cascade neuronal injury akibat ischemic otak

PENATALAKSANAAN STROKE ISKEMIK

Adapun penatalaksanaan stroke meliputi (PERDOSSI, 2007):

Penatalaksanaan Umum Stroke Akut

A. Penatalaksanaan di Ruang Gawat Darurat

f. Evaluasi cepat dan diagnosis
Oleh karena jendela terapi stroke akut sangat pendek, evaluasi dan
diagnosis klinik harus cepat. Evaluasi gejala dan tanda klinik meliputi:
 Anamnesis
 Pemeriksaan fisik
 Pemeriksaan neurologik dan skala stroke.
 Studi diagnostik stroke akut meliputi CT scan tanpa kontras, KGD,
elektrolit darah, tes fungsi ginjal, EKG, penanda iskemik jantung, darah
rutin, PT/INR, aPTT, dan saturasi oksigen.
g. Terapi Umum
a. Stabilisasi jalan nafas dan pernafasan
 Perbaikan jalan nafas dengan pemasangan pipa orofaring.
 Pada pasien hipoksia diberi suplai oksigen
b. Stabilisasi hemodinamik
 Berikan cairan kristaloid atau koloid intravena (hindari cairan
hipotonik)
 Optimalisasi tekanan darah
 Bila tekanan darah sistolik < 120mmHg dan cairan sudah
mencukupi, dapat diberikan obat-obat vasopressor.
 Pemantauan jantung harus dilakukan selama 24 jam pertama.
 Bila terdapat CHF, konsul ke kardiologi.
c. Pemeriksaan awal fisik umum
 Tekanan darah
 Pemeriksaan jantung
 Pemeriksaan neurologi umum awal
  Derajat kesadaran
 Pemeriksaaan pupil dan okulomotor
 Keparahan hemiparesis
d. Pengendalian peninggian TIK
 Pemantauan ketat terhadap risiko edema serebri harus dilakukan
dengan memperhatikan perburukan gejala dan tanda neurologik
pada hari pertama stroke
 Monitor TIK harus dipasang pada pasien dengan GCS < 9 dan
pasien yang mengalami penurunan kesadaran
 Sasaran terapi TIK < 20 mmHg
 Elevasi kepala 20-30º.
 Hindari penekanan vena jugulare
 Hindari pemberian cairan glukosa atau cairan hipotonik
 Hindari hipertermia
 Jaga normovolemia
 Osmoterapi atas indikasi: manitol 0,25-0,50 gr/kgBB, selama >20
menit, diulangi setiap 4-6 jam, kalau perlu diberikan furosemide
dengan dosis inisial 1 mg/kgBB IV.
 Intubasi untuk menjaga normoventilasi.
 Drainase ventrikuler dianjurkan pada hidrosefalus akut akibat
stroke iskemik serebelar

e. Pengendalian Kejang
 Bila kejang, berikan diazepam bolus lambat IV 5-20 mg dan diikuti
phenitoin loading dose 15-20 mg/kg bolus dengan kecepatan
maksimum 50 mg/menit.
 Pada stroke perdarahan intraserebral dapat diberikan obat
antiepilepsi profilaksis, selama 1 bulan dan kemudian diturunkan
dan dihentikan bila kejang tidak ada.
f. Pengendalian suhu tubuh
 Setiap penderita stroke yang disertai demam harus diobati dengan
antipiretika dan diatasi penyebabnya.
 Beri asetaminophen 650 mg bila suhu lebih dari 38,5ºC

g. Pemeriksaan penunjang
 EKG
 Laboratorium: kimia darah, fungsi ginjal, hematologi dan faal hemostasis,
KGD, analisa urin, AGDA dan elektrolit.
 Bila curiga PSA lakukan punksi lumbal
 Pemeriksaan radiologi seperti CT scan dan rontgen dada

B. Penatalaksanaan Umum di Ruang Rawat Inap

1. Cairan
 Berikan cairan isotonis seperti 0,9% salin , CVP pertahankan antara 5-12
mmHg.
 Kebutuhan cairan 30 ml/kgBB.
 Balans cairan diperhitungkan dengan mengukur produksi urin sehari
ditambah pengeluaran cairan yanng tidak dirasakan.
 Elektrolit (sodium, potassium, calcium, magnesium) harus selalu
diperiksaa dan diganti bila terjadi kekuranngan.
 Asidosis dan alkalosis harus dikoreksi sesuai dengan hasil AGDA.
 Hindari cairan hipotonik dan glukosa kecuali hipoglikemia.
2. Nutrisi
 Nutrisi enteral paling lambat dalam 48 jam.
 Beri makanan lewat pipa orogastrik bila terdapat gangguan menelan atau
kesadaran menurun.
 Pada keadaan akut kebutuhan kalori 25-30 kkal/kg/hari.
3. Pencegahan dan mengatasi komplikasi
 Mobilisasi dan penilaian dini untuk mencegah komplikasi subakut
(aspirasi, malnutrisi, pneumonia, DVT, emboli paru, dekubitus,
komplikasi ortopedik dan fraktur)
 Berikan antibiotik sesuai indikasi dan usahakan tes kultur dan sensitivitas
kuman.
 Pencegahan dekubitus dengan mobilisasi terbatas.
4. Penatalaksanaan medik yang lain
 Hiperglikemia pada stroke akut harus diobati dan terjaga normoglikemia.
 Jika gelisah dapat diberikan benzodiazepin atau obat anti cemas lainnya.
 Analgesik dan anti muntah sesuai indikasi
 Berikan H2 antagonist, apabila ada indikasi.
 Mobilisasi berthap bila hemodinamik dan pernafasan stabil.
 Rehabilitasi
 Edukasi keluarga.
 Discharge planning.

TERAPI STROKE ISKEMIK

Terapi Umum:
Letakkan kepala pasien pada posisi 300, kepala dan dada pada satu bidang;
ubah posisi tidur setiap 2 jam; mobilisasi dimulai bertahap bila hemodinamik
sudah stabil.
Selanjutnya, bebaskan jalan napas, beri oksigen 1-2 liter/menit sampai
didapatkan hasil analisis gas darah. Jika perlu, dilakukan intubasi. Demam diatasi
dengan kompres dan antipiretik, kemudian dicari penyebabnya; jika kandung
kemih penuh, dikosongkan (sebaiknya dengan kateter intermiten).
Pemberian nutrisi dengan cairan isotonik, kristaloid atau koloid 1500-2000
mL dan elektrolit sesuai kebutuhan, hindari cairan mengandung glukosa atau salin
isotonik. Pemberian nutrisi per oral hanya jika fungsi menelannya baik; jika
didapatkan gangguan menelan atau kesadaran menurun, dianjurkan melalui slang
nasogastrik.
 Kadar gula darah >150 mg% harus dikoreksi sampai batas gula darah
sewaktu 150 mg% dengan insulin drip intravena kontinu selama 2-3 hari pertama.
Hipoglikemia (kadar gula darah < 60 mg% atau < 80 mg% dengan gejala) diatasi
segera dengan dekstrosa 40% iv sampai kembali normal dan harus dicari
penyebabnya.
Nyeri kepala atau mual dan muntah diatasi dengan pemberian obat-obatan
sesuai gejala. Tekanan darah tidak perlu segera diturunkan, kecuali bila tekanan
sistolik ≥220 mmHg, diastolik ≥120 mmHg, Mean Arterial Blood Pressure
(MAP) ≥ 130 mmHg (pada 2 kali pengukuran dengan selang waktu 30 menit),
atau didapatkan infark miokard akut, gagal jantung kongestif serta gagal ginjal.
Penurunan tekanan darah maksimal adalah 20%, dan obat yang
direkomendasikan: natrium nitroprusid, penyekat reseptor alfa-beta, penyekat
ACE, atau antagonis kalsium.
Jika terjadi hipotensi, yaitu tekanan sistolik ≤ 90 mm Hg, diastolik ≤70
mmHg, diberi NaCl 0,9% 250 mL selama 1 jam, dilanjutkan 500 mL selama 4
jam dan 500 mL selama 8 jam atau sampai hipotensi dapat diatasi. Jika belum
terkoreksi, yaitu tekanan darah sistolik masih < 90 mmHg, dapat diberi dopamin
2-20 μg/kg/menit sampai tekanan darah sistolik ≥ 110 mmHg.
Jika kejang, diberi diazepam 5-20 mg iv pelanpelan selama 3 menit,
maksimal 100 mg per hari; dilanjutkan pemberian antikonvulsan per oral
(fenitoin, karbamazepin). Jika kejang muncul setelah 2 minggu, diberikan
antikonvulsan peroral jangka panjang.
Jika didapatkan tekanan intrakranial meningkat, diberi manitol bolus
intravena 0,25 sampai 1 g/ kgBB per 30 menit, dan jika dicurigai fenomena
rebound atau keadaan umum memburuk, dilanjutkan 0,25g/kgBB per 30 menit
setiap 6 jam selama 3-5 hari. Harus dilakukan pemantauan osmolalitas (<320
mmol); sebagai alternatif, dapat diberikan larutan hipertonik (NaCl 3%) atau
furosemid.
Terapi Khusus :
Ditujukan untuk reperfusi dengan pemberian antiplatelet seperti aspirin
dan anti koagulan, atau yang dianjurkan dengan trombolitik rt-PA (recombinant
tissue Plasminogen Activator). Dapat juga diberi agen neuroproteksi, yaitu
sitikolin atau pirasetam (jika didapatkan afasia).

Obat Parenteral untuk Terapi Emergensi Hipertensi pada Stroke Akut

Mula Lama Efek

Obat Dosis Keterangan
kerja kerja samping

Labetolol 20-80 mg iv 5-10 3-6 Nausea, Terutama untuk

bolus setiap menit jam vomitus, kegawatdaruratan
10 menit hipotensi, hipertensi,
atau 2 blok atau kecuali pada
mg/menit gagal jantung, gagal jantung
infus kerusakan akut
kontinyu hati,
bronkospasme

Nikardipin 5-15 5-15 Sepan takikardi Larut dalam air,

mg/jam menit jang tidak sensitif
infus infus terhadap cahaya,
kontinyu berja vasodilatasi
lan perifer dengan
tanpa
menurunkan
aktivitas pompa
jantung

Diltiazem 5-40 5-10 4 jam Blok nodus Krisis hipertensi

µg/kg/menit menit A-V, denyut
infus prematur
kontinyu atrium,
terutama usia
lanjut
 Obat Oral untuk Terapi Urgensi Hipertensi pada Stroke Akut

Jenis Mula Lama Dosis Frekuensi Efek

Rute
Obat kerja kerja dewasa Pemberian samping

Nifedipin Oral 15- 3-6 10 mg 6 jam Hipotensi,

20 jam nyeri kepala,
menit takikardia,
Bukal 3-6 10 mg 20-30 pusing, muka
5-10 jam menit merah
menit

Captopril Oral 15- 4-6 6,25-25 30 menit Hiperkalemia,

30 jam mg insufisiensi
menit ginjal,
SL 2-3 6,26-25 30 menit hipotensi
5 jam mg dosis awal
menit

Clonidin Oral 30 8-12 0,1-0,2 12 jam Sedasi

menit jam mg

Prazosin Oral 15- 8 jam 1-2 mg 8 jam Sakit kepala,

30 fatique,
menit drowsiness,
weakness