Penggunaan suplementasi asam folat

dan risiko hipertensi gestasional dan preeklamsia

Abstrak
Latar belakang : penyakit hipertensi dalam kehamilan dapat menyebabkan
peningkatan angka mortalitas dan morbiditas maternal. Penelitian sebelumnya
menunjukan hasil bahwa penggunakan asam folat dapat menurunkan risiko
penyakit hipertensi dalam kehamilan
Tujuan : tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai pengaruh waktu dan durasi
penggunaan suplementasi asam folat dengan risiko preeklamsia dan hipertensi
gestasional
Metode : pengumpulan data mengenai paparan dan dampak dilakukan dengan
cara wawancara dan melihat rekam medis dari penelitian kohort Mother To Baby
yang dilakukan di Amerika Serikat dan Kanada
Hasil : 3247 wanita diikutkan sebagai subjek penelitian ii. Perbandingan antara
bukan pengguna, pengguna awal, dan pengguna akhir tidak singnifikan
berhubungan secara statistik dengan risiko preeklamsi dan hipertensi
gestasional.
Kesimpulan : hasil penelitian ini merekomendasikan penggunaan suplementasi
asam folat untuk menurunkan risiko hipertensi gestasional dan preeklamsi.

Pernyataan signifikansi
Masalah
Preeklamsia dan hipertensi gestasional adalah penyebab utama dari
angka kesakitan dan angka kematian maternal
Telah diketahui
Penggunaan asam folat dapat menurunkan risiko terjadinya penyakit
hipertensi dalam kehamolan. Akan lebih baik diketahui mengenai waktu
penggunaan asam folat yang dapat memberikan manfaat yang optimal yaitu
selama dan sebelum kehamilan.
Tujuan Penelitian
Penelitian ini menilai mengenai waktu dan durasi penggunaan asam folat
yang dapat mempengaruhi risiko preeklamsi dan hipertensi gestasional.

1
1. Latar belakang
Manfaat suplementasi asam folat selama kehamilan adalah untuk
mencegah adanya kelainan kongenital seperti kelainan tulang belakang dan
palatoskisis. Selain itu, beberapa penelitian mengindikasikan bahwa
suplementasi yang mengandung asam folat juga dapat menurunkan risiko
penyakit hipertensi dalam kehamilan. Penyakit hipertensi dalam kehamilan,
seperti preeklamsi dan hipertensi gestasional terjadi pada 81,4/1000
kelahiran di Amerika Serikat dan merupakan penyebab tersering dari angka
kesakitan dan kematian maternal.
Hal ini dapat menunjukan bahwa asam folat dan multivitamin yang
mengandung asam folat dapat menunrunkan risiko preeklamsi dan hipertensi
gestasional dengan cara menurunkan konsentrasi homosistein dalam
plasma wanita yang sedang hamil. Hiperhomosistein dalam menyebabkan
disfungsi endotel maternal sehingga dapat meningkatkan perkembangan dari
penyakit hipertensi. Beberapa penelitian yang menilai mengenai hubungan
antara penggunaan asam folat dengan risiko preeklamsi dan hipertensi
gestasional mendapatkan hasil yang signifikan dapat menurunkan risiko
preeklamsi dan hipertensi gestasional pada wanita yang mengkonsumsi
suplementasi asam folat atau mendapatkan diet tinggi asam folat selama
kehamilan. Meskipun demikian, beberapa penelitian hanya menggunakan
data berupa pelaporan dari maternal untuk mengkonfirmasi dampak yang
terjadi. Beberapa dari penelitian tersebut ada yang dilakukan diluar Amerika
Serikat untuk mengeneralisasikan populasi bermasalah di Amerika Serikat
yang memungkinkan adanya perbedaan dalam kandungan asam folat dalam
makanan dan variasi dalam kebijakan fortifikasi makanan. Penelitian lain
menunjukan bahwa asam folat yang diberikan secara tunggal tidak efektif
dalam mencegah terjadinya preeklamsi dan hipertensi gestasional.
Penelitian sebelumnya yang menggunakan jumlah sampel yang besar
bertujuan untuk mengetahui pengaruh dari asam folat dan folat dalam
penyakit hipertensi, termasuk mengetahui paparan asam folat dan fortifikasi
makanan, menunjukan hasil berupa penurunan risiko yang tidak signikan
secara statistik.
Pada penelitian sebelumnya, hanya terdapat empat penelitian yang
menilai tentang penggunaan suplementasi asam folat pada periode
perikonsepsi dan poskonsepsi dengan risiko penyakit hipertensi dalam

2
 kehamilan. Pengaruh pada wanita yang mengkonsumsi suplementasi asam
folat dengan risiko perkembangan penyakit sangat bervariasi dalam
penelitian ini. Sebuah penelitian tidak menunjukan adanya perbedaan yang
signifikan secara statistik antara penggunaan multivitamin yang mengandung
asam folat yang dimulai dari sebelum atau setelah konsepsi. Penelitian lain
menunjukan hasil bahwa penggunaan suplementasi asam folat pada periode
perikonsepsi dapat menurunkan risiko preeklamsi yang signifikan secara
statistik, terutama pada wanita dengan BMI dibawah 25kg/m2.
Adanya hasil yang tidak konsisten pada penelitian sebelumnya, maka
penelitian ini bertujuan untuk menilai adanya pengaruh penggunaan asam
folat dan suplementasi asam folat dalam perkembangan preeklamsi dan
hipertensi gestasional. Penelitian ini menilai pengaruh berdasarkan waktu
dan durasi penggunaan suplementasi asam folat dalam menurunkan risiko
preeklamsi dan hipertensi gestasional.
2. Metode
a. Populasi
Seluruh populasi pada penelitian ini diambil dari jaringan Mother
To Baby (MTB), yaitu salah satu program dari organisasi dokter spesialis
teratologi yang memberikan konseling kesehatan dan menilai risiko
kehamilan pada 11 fasilitas kesehatan di Amerika Serikat bagian utara.
Jaringan MTB menyediakan sekitar 80.000 wanita hamil dan petugas
kesehatan setiap tahunnya. Wanita yang terhubung dengan jaringan
MTB akan diskrining perihal kriteria inklusi pada penelitian kohort yang
akan dilakukan termasuk MTB Amerika Serikat dan Kanada serta MTB
Kalifornia. MTB Amerika Serikat dan Kanada menginklusi kehamilan
dengan asma, penyakit autoimun, dan vaksinasi. Wanita yang
dimasukan dalam populasi penelitian apabila termasuk dalam data
kependudukan negara Amerika Serikat dan Kanada, memiliki usia
kehamilan yang kurang dari 20 minggu, dan tidak adanya riwayat
diagnosis kelainan kongenital utama pada kehamilan sebelumnya.
Informed concent dan pengumpulan data dilakukan di pusat penelitian
MTB yang berlokasi di Universitas Kalifornia, San Diego.
Proses wawancara dilakukan berdasarkan pertanyaan
semi-terstruktur melalui telepon pada awal kehamilan, diulang setiap 3
bulan sampai dengan akhir kehamilan, dan satu kali setelah persalinan.

3
 Pengumpulan data pada wawancara ini terdiri dari karakteristik
demografi, riwayat kehamilan sebelumnya dan dampak, riwayat penyakit
dahulu, dan riwayat penyakit keluarga, Informasi yang dapat dihasilkan
dari wawancara ini antara lain faktor gaya hidup, penilaian prenatal,
komplikasi pada kehamilan saat ini, dan paparan yang berpengaruh
terhadap kehamilan, seperti penggunaan suplementasi asam folat,
penggunaan obat-obatan, dan penggunaan substansi tertentu. Hasil
yang diharapkan dalam wawancara ini, yang dilakukan setelah
persalinan, adalah paparan pada minggu terakhir kehamilan yang akan
dianggap sebagai data hasil kehamilan dan neonatus. Selain itu,
didapatkan data mengenai hal ini dari dokter spesialis kandungan,
rumah sakit tempat persalinan, dan dokter spesialis anak. Rekam medis
dapat digunakan untuk menvalidasi mengenai hasil penelitian, riwayat
penyakit, riwayat persalinan, dan komplikasi yang terjadi pada neonatus
yang dilahirkan.
Wanita yang diinklusi pada penelitian ini apabila memberikan
persetujuan kesediaan sebagai subjek penelitian, mengikuti dan
menyelesaikan wawancara yang dilakukan pada penelitian kohort oleh
MTB Amerika Serikat dan Kanada pada tanggal 1 Januari 2004 sampai
dengan 30 Juni 2014, pernah mengalami kelahiran hidup, tidak memiliki
riwayat penyakit hipertensi kronik sebelumnya, tidak mengkonsumsi
aspirin selama kehamilan, dan adanya data mengenai hasil penelitian.
Penelitian ini disetujui oleh Human Reaserch Protection Program dari
Universitas Kalifornia, San Diego.
b. Paparan
Informasi mengenai suplementasi asam folat dan multivitamin
yang mengandung asam folat dilakukan pada saat wawancara awal,
follow up, dan akhir. Data penelitian terdiri dari penggunaan
suplementasi, waktu mulai dan akhir, serta dosis asam folat yang
digunakan. Pada penelitian ini, waktu penggunaan suplementasi
dikategorisasikan dalam tiga tingkatan yaitu pengguna awal (wanita
yang dilaporkan memulai penggunaan suplementasi asam folat sebelum
4 minggu setelah periode menstruasi yang terakhir), pengguna akhir
(wanita yang dilaporkan memulai penggunaan suplementasi asam folat
pada 4 minggu setelah periode menstruasi yang terakhir), dan bukan

4
 pengguna (wanita yang dilaporkan tidak mengkonsumsi suplementasi
asam folat selama kehamilan). Hal ini berhubungan dengan jangka
waktu kritis untuk implantasi dan plasentasi yang berhubungan dengan
patogenesis penyakit hipertensi dalam kehamilan. Wanita dikelompokan
berdasarkan kuartil untuk menilai durasi penggunaan suplementasi
asam folat dalam minggu paparan.
c. Dampak
Pada penelitian ini, dampak dilaporkan sendiri oleh subjek
penelitian pada wawancara yang dilakukan setelah usia kehamilan 20
minggu. Laporan mengenai dampak dilakukan validasi menggunakan
rekam medis yang berasal dari hasil pemeriksaan dokter spesialis
kandungan maupun rumah sakit tempat bersalin. Hipertensi gestasional
didefinisikan sebagai kondisi dimana tekanan darah sistolik lebih dari
140 mmHg atau tekanan darah diastolik lebih dari 90 mmHg atau kedua
pada usia kehamilan diatas 20 minggu tanpa adanya proteinuria.
Sedangkan preeklamsia didefinisikan sebagai kondisi dimana tekanan
darah sistolik lebih dari 140 mmHg atau tekanan darah diastolik lebih
dari 90 mmHg atau kedua pada usia kehamilan diatas 20 minggu yang
disertai dengan adanya proteinuria sebesar 0,3 gram/24 jam atau dipstik
+4.
Wanita yang mengalami hipertensi gestasional maupun
preeklamsia diklasifikasikan sebagai kelompok preeklamsi pada model
regresi logistik multinominal. Validasi data menggunakan rekam media
dilakukan untuk mengkonfirmasi dampak pada kelompok kasus dan
kontrol. Wanita yang tidak memiliki rekam medis adalah sebesar 19%,
sehingga pelaporan sendiri merupakan satu-satunya sumber data
mengenai dampak. Informasi mengenai prosedur validasi data
diinklusikan pada publikasi sebelumnya.
d. Kovariabel
Beberapa variabel yang dianggap sebagai variable perancu yang
mungkin berpengaruh adalah usia maternal, BMI sebelum kehamilan,
pendidikan, ras/etnik, patitas, riwayat abortus spontan atau janin lahir
mati, gravida, riwayat penyakit asma, riwayat penyakit diabetes melitus,
riwayat penyakit autoimun, riwayat penggunaan selama kehamilan,
kebiasaan merokok selama konsepsi, penggunaan obat antidepresan

5
 selama kehamilan, penggunaan kafein, berganti-ganti pasangan pada
kehamilan terakhir, dan jenis kelamin janin.
e. Analisis statistik
Perbandingan karakteristik subjek penelitian dengan penggunaan
suplementasi yang mengandung asam folat dianalisis dengan
menggunakan uji statistik ANOVA untuk variabel numerik dan uji statistik
chi-square untuk variabel kategorik (p<0.05 dinyatakan signifikan secara
statistik). Regresi logistik multinominal dilakukan untuk menganalisis odd
ratio baik adjusted maupun unadjusted dan confident interval sebesar
95% antara waktu penggunaan suplementasi asam folat dan dampak.
Untuk mengukur hubungan antara durasi penggunaan suplementasi
asam folat, kategorisasi dalam quartil, dan dampak yang terjadi
dilakukan dengan menggunakan regresi logistik biner. Model 1
digunakan untuk mengetahui nilai unadjusted dari hubungan antara
penggunaan suplementasi asam folat dengan dampak. Model 2
digunakan untuk mengontrol variabel perancu, yang diidentifikasi dari
perubahan 10% pada nilai estimasi pada model adjusted dalam
perbandingan dengan model unadjusted. Model 3 dilakukan pada
kovariabel yang dimasukan dalam model 2, seperti faktor risiko penyakit
hipertensi dalam kehamilan yang telah diidentifikasi pada penelitian
sebelumnya antara lain riwayat penyakit asma, riwayat penyakit
autoimun, kebiasaan merokok per hari, usia maternal, graviditas, riwayat
abortus spontan dan riwayat kelahiran mati, dan penggunaan obat
antidepresan. Model 4 digunakan untuk semua kovariabel pada model
sebelumnya. Analisis data ini dilakukan dengan menggunakan SAS
v.9.3.
3. Hasil
Penelitian ini diikuti oleh 3247 subjek penelitian, dimana 2697 subjek
penelitian termasuk dalam pengguna awal, 471 subjek penelitian termasuk
dalam pengguna akhir, dan 79 subjek penelitian termasuk dalam bukan
pengguna. Bukan pengguna memiliki angka insidensi preeklamsi yang paling
tinggi (N = 6; 7.6%; 95% CI: 3.5%, 15.6%), diikuti dengan pengguna akhir
(6,2%), dan pengguna awal (3,5%).
Pada kelompok pengguna awal dan pengguna akhir, tingkat
nuliparitas, primigravida, dan riwayat penyakit asma lebih tinggi daripada

6
bukan pengguna. Sebagian besar dari pengguna awal adalah bukan perokok
dan termasuk dalam ras Kaukasian, memiliki tingka pendidikan yang lebih
tinggi daripada pada kelompok pengguna akhir dan bukan pengguna.
Pengguna awal lebih banyak mengkonsumsi suplementasi yang
mengandung asam folat dengan durasi yang lebih panjang daripada
kelompok pengguna akhir dan bukan pengguna.
Pengguna akhir dan bukan pengguna memiliki riwayat penyakit
diabetes yang lebih tinggi dan memiliki BMI sebelum kehamilan yang lebih
besar daripada kelompok pengguna awal. Selain itu, sebagian besar
pengguna akhir dan bukan pengguna juga mengaku berganti-gantin
pasangan seksual pada kehamilannya saat ini dibandingkan dengan
kelompok pengguna awal. Sedangkan pada riwayat abortus spontan dan
kelahiran janin mati pada pengguna awal dan pengguna akhir lebih besar
daripada kelompok bukan pengguna.
Model unadjusted tidak mendapatkan hubungan yang signifikan
secara statistik antara pengguna awal (OR: 0.44; 95% CI: 0.19, 1.03) dan
pengguna akhir (OR: 0.79; 95% CI: 0.32, 1.97) dari suplemen yang
mengandung asam folat. Setelah melakukan penilaian terhadap kovariabel,
maka variabel pendidikan, ras/etnik, paritas, dan BMI sebelum kehamilan
diidentifikasi merupakan faktor perancu yang signifikan secara statistik. Saat
kovariabel dimasukan dalam model 4, maka risiko preeklamsi berkurang
pada kelompok pengguna awal (aOR: 0.42; 95% CI: 0.17, 1.05) dan
pengguna akhir (aOR: 0.55; 95% CI: 0.21, 1.46). Tidak ada hubungan yang
signifikan secara statistik antara hipertensi gestasional pada baik pengguna
awal (OR: 0.88; 95% CI: 0.27, 2.86) dan pengguna akhir (OR: 0.76; 95% CI:
0.21, 2.72) bila dibandingkan dengan bukan pengguna. Pada model
full-adjusted, tidak ditemukan pengaruh protektif suplementasi asam folat
terhadap hipertensi gestasional pada pengguna awal (aOR Model 4: 0.91;
95% CI: 0.27, 3.05) dan pengguna akhir (aOR Model 4: 0.76; 95% CI: 0.21,
2.83).
Hasil penilaian risiko preeklamsia berdasarkan quartil durasi
penggunaan suplementasi yang mengandung asam folat menunjukan
adanya penurunan yang signifikan secara statistik pada wanita dengan
kategori quartil 2 dan 4 sebelum dan setelah penilaian. Meskipun demikian,
adanya penurunan odds dari perkembangan preeklamsi pada durasi

7
 penggunaan suplementasi asam folat yang meningkat. Wanita yang
termasuk dalam kuartil ke 4 memiliki risiko hipertensi gestasional yang lebih
rendah apabila dibandingkan dengan wanita yang termasuk dalam kuartil
pertama (aOR: 0.37; 95% CI: 0.23, 0.59) .
4. Diskusi
Penelitian sebelumnya menunjukan hasil bahwa penggunaan asam
folat dan suplementasi yang mengandung asam folat selama kehamilan
memberikan hasil yang positif, terumata mengurangi risiko terjadinya
penyakit hipertensi dalam kehamilan. Terdapat dua penelitian yang menilai
hubungan antara suplementasi asam folat dengan hipertensi gestasional.
Penelitian dilakukan di dua provinsi di Cina, tidak menemukan adanya
pengaruh protektif suplementasi asam folat terhadap hipertensi gestasional
dan preeklamsi. Keterbatasan pada penelitian ini adalah peneliti tidak dapat
mengontrol variabel perancu yang cukup penting seperti status kebiasaan
merokok pada daerah di Cina, yang digeneralisakan pada masyarakat
Amerika Serikat dengan perbedaan kebiasaan makan, kebijakan fortifikasi
makanan, dan faktor lingkungan. Sebaliknya, penelitian yang mengikutkan
2100 subjek penelitian dari Slone Epidemiology Center Birth Defects
mendapat hasil bahwa penggunaan suplementasi yang mengandung asam
folat dapat menurunkan risiko terjadinya hipertensi gestasional sebesar 45%
([aRR]: 0.55; 95% CI: 0.39, 0.79). Wanita yang mengalami preeklamsia dan
hipertensi gestasional dikelompokan menjadi satu dalam penelitian ini.
Pada penelitian ini, ditemukan hubungan yang signifikan secara
statistik antara risiko hipertensi gestasional dengan durasi penggunaan
suplementasi yang mengandung asam folat, namun tidak pada durasi
penggunaannya. Salah satu kekurangan dari penelitian ini adalah kelemahan
dalam mendeteksi hubungan yang signifikan antara durasi penggunaan
suplementasi asam folat dengan risiko hipertensi gestasional. Selain itu,
yang harus diperhatikan dalam penelitian ini adalah adanya klasifikasi yang
salah antara paparan dan dampak. Sekitar 19% wanita yang mengikuti
penelitian ini tidak memiliki rekan medis sehingga sumber data hanya berasal
dari pelaporan maternal dalam wawancara melalui telepon oleh peneliti.
Penelitian ini juga menemukan hasil bahwa paparan suplementasi
asam folat selama kehamilan yang lebih lama berhubungan dengan
berkurangnya risiko terjadinya preeklamsi. Serupa dengan subjek penelitian

8
dalam penelitian ini, beberapa subjek penelitian dalam penelitian
sebelumnya menggunakan suplementasi asam folat dan/atau multivitamin
yang mengandung asam folat mengakibatkan kesulitan untuk membedakan
pengaruh asam folat secara tunggal atau pengaruh kandungan vitamin lain
yang berhubungan dengan penurunan risiko preeklamsi dan hipertensi
gestasional. Berdasarkan teori, terdapat hubungan antara penggunaan
suplemen vitamin dan mineral dengan penurunan risiko terjadinya
preeklamsia.
Sebuah penelitian RCT yang mengikutkan 283 subjek penelitian
bertujuan untuk membandingkan penggunaan vitamin C dengan dosis
1000mg/hari dan vitamin E dengan dosis 400mg/hari dengan penggunaan
plasebo menunjukan hasil bahwa risiko preeklamsi pada kelompok
penggunaan vitamin C dengan dosis 1000mg/hari dan vitamin E dengan
dosis 400mg/hari lebih rendah daripada kelompok penggunaan plasebo.
Penelitian lain menunjukan hasil bahwa defisiensi beberapa mikronutrien
seperti vitamin D, magnesium, zat besi, mangan, dan zink merupakan faktor
predisposisi dari preeklamsi.
Meskipun tidak signifikan, namun hasil penelitian ini menunjukan
bahwa kelompok pengguna awal dapat menurunkan risiko terjadinya
preeklamsi. Kekurangan dalam hasil penelitian ini adalah sampel yang terlalu
sedikit pada kelompok bukan pengguna. Pada kelompok bukan pengguna, 3
orang diantaranya berkembang menjadi hipertensi gestasional dan 6 orang
diantaranya berkembang menjadi preeklamsia.
Kekurangan lain pada penelitian ini adalah masih adanya
kemungkinan pengaruh variabel perancu. Wanita yang menjalani diet selama
kehamilan merupakan faktor penting dalam menemukan hubungan antara
asam folat dengan penyakit hipertensi dalam kehamilan. Pada penelitian ini,
tidak dilakukan analisa mengenai informasi diet yang dijalani oleh subjek
penelitian. Hal ini berhubungan dengan adanya fortifikasi makanan dengan
asam folat yang dilakukan oleh Amerika Serikat dan Kanda yang mungkin
dikonsumsi oleh kelompok bukan pengguna dan pengguna akhir sehingga
pada kelompok tersebut mendapatkan asupan asam folat sebelum
kehamilan dan selama kehamilan. Selain itu, tingginya angka kesakitan dan
adanya kemungkinan bias seleksi dapat mempengaruhi hasil penelitian ini.
Subjek penelitian yang memiliki riwayat penyakit asma sebesar 18 % dan

9
 penyakit autoimun sebesar 39%. Hanya ada satu orang responden yang
mengaku adanya riwayat penyakit tersebut, sedangkan yang lain tidak
diketahui statusnya.
5. Kesimpulan
Penelitian ini serupa dengan penelitian sebelumnya yang menunjukan
hasil bahwa penggunaan suplementasi asam folat dapat menurunkan risiko
terjadi hipertensi gestasional dan preeklamsi. Peneliti merekomendasikan
wanita yang hamil atau merencakan kehamilan untuk mengkonsultasikan
penggunaan suplementasi asam folat pada dokter. Berdasarkan hasil
penelitian yang menunjukan bahwa penurunan insidensi hipertensi
gestasional dan preeklamsi dengan peningkatan durasi penggunaan asam
folat, peneliti merekomendasikan dokter untuk mengkonsumsi suplementasi
asam folat secara rutin dari awal masa kehamilan.

10