Kimia dan Farmakologi Taxol dan Derivatifnya V.

Farina, editor 9 1995 Elsevier Science BV Semua hak dilindungi undang -undang 55

2 PENYUSUNAN STRUKTURAL TAXOIDAppendino

Giovanni

Dipartimento di Scienza di Tecnologia del Farmaco, Via di Giuria 9, 10125 Torino, Italia

2.1. PENDAHULUAN

Kerangka taxane dapat mengatur ulang di bawah berbagai kondisi eksperimental (asam, basa, cahaya), dan pekerjaan awal
berdasarkan kimia degradatif tidak memberikan indikasi pada konstitusi yang sebenarnya. Bingung [fitur YV bersama dengan
kesulitan dalam menilai kemurnian setuju untuk menunda penjelasan struktur taxoids sampai munculnya spektroskopi NMR.
Penerapan teknik dua dimensi yang kuat (COZY, NOESY, HMBC, dll.) Dan ketersediaan banyak informasi yang dipublikasikan telah
membuat struktur penjelasan taxoids baru hampir sepele, asalkan senyawa tersedia dalam jumlah yang cukup dan kemurnian untuk
aplikasi tersebut. teknik ini.

2.2. SPEKTROSKOPI MASSA

Spektroskopi massa (MS) taksoid telah digunakan untuk memperoleh informasi tentang berat molekul dan untuk
mengidentifikasi gugus asil yang terikat padaditerpenoid
55 inti. Teknik ionisasi lunak (FAB, DCI, TSP) telah digunakan [1]. Jadi, spektrum ionisasi kimia (NH3) dari taksol
menunjukkan ion induk (M + NH4) +, dan puncak yang menonjol pada m / z 586 [M + NH4 - rantai sampingH] +, yang dihasilkan
dari hilangnya rantai samping asam amino [2]. Konstitusi yang terakhir dapat dijelaskan dengan analisis pola fragmentasi [3], tetapi
MS sejauh ini hanya memainkan peran marjinal dalam analisis inti diterpenoid dari taxoids. Puncak yang paling menonjol dalam
spektrum tetraacetyltaxinol taxis semisintetik (Gambar 1) telah secara tentatif diidentifikasi [4], tetapi studi tentang taxanes yang
terkait erat gagal mengkonfirmasi generalisasi dari pola fragmentasi yang diusulkan.

AcO OAc

0H-

_ "OAt_,

OAc 2.1.1 TetraacetyltaxinolSPECTROSKOP

Gambar 1
2.3.UV DAN CD (ORD) Kromofor yang

paling penting dalam gugus diterpenoid taxoids adalah sistem enone yang ditemukan dalam senyawa 10- dan 13-okso. -A
11 jenis. dalam taxanes, sistem ini dapat dibedakan atas dasar data UV (Gambar 2). The 13- okso-A 11 sistem menunjukkan n anomali>
~ * penyerapan band di 275-285 nm a (ca. 5.000-6.000) [5], agak berbeda dari nilai dihitung dari aturan Woodward (Xmax ca. 255
nm). Perbandingan dengan senyawa terkait menyoroti peran strain cincin dan permata-dimetil kelompokdi C-15 untuk efek ini Pergeseran
bathochromic (sekitar 7 nm) oleh kelompok hidroksil C-1 juga diamati [5].
Sistem 10-oxo-A 11, di sisi lain, tidak menunjukkan sifat UV yang tidak biasa, karena maksimumnya (Xmax 240-250 nm,-
kirakira 3.000) sesuai dengan nilai yang dihitung dari aturan Woodward [6] .Dalam senyawa jenis ini, konformasi kursi-perahu dari
cincin B siklooctane B allo ws sedikit tumpang tindih antara ikatan rangkap headhead dan karbonil C-10, karena
57
orbital u yang sesuai hampir ortogonal satu sama lain [7]. Dengan demikian, konjugasi hanya tercapai jika konformasi cincin
B secara signifikan berubah dalam fragmen C-8 / C-11.
Taxanes dan 2 (3-> 20) abeotaxanes dari 13-hydroxy (acyloxy) - Semua tipe menunjukkan penyerapan n-> u * yang tidak(~
sekitar normal10.000) pada 210-230 nm (nilai yang diharapkan sekitar 190-200) [5], menunjukkan bahwa ikatan rangkap
kepala jembatan memiliki distribusi elektronik yang anomali, mungkin terkait dengan permata-dimetil substitusipada C-15
dan sifat trans-siklodekena (dodecene) yang kaku. Penyerapan anomali ini bertanggung jawab untuk efek Kapas yang kuat
dan positif, dapat menerima analisis oktan [8]. Hasil penugasan konfigurasi ini didukung oleh perbandingan dengan spektra
CD olefin kiral (trans- cyclodecene dan trans-cyclooctene) dan dengan hasil yang diperoleh pada taxoids dengan teknik lain
(NMR, X-ray, metode Horeau). A4,2 ~ bertanggung jawab atas efek Cotton negatif yang lemah, yang tidak ada gunanya
praktis, dibayangi oleh efek Cotton positif yang kuat dari semua sistem [8]. Kelompok keto C-9 dari baccatin III
menimbulkan efek Cotton pada 304 nm, yang tanda negatif yang diamati diprediksi oleh aturan oktan karbonil [8]. Aturan
sektor benzoat dan aturan kiralitas dibenzoat diterapkan pada taksa dari tipe A4 (20) -5a-benzoyloxy dan tipe 0 (9), O (10)
-dibenzoyl, masing-masing [9, 10], dan hasil ini digunakan untuk penjelasan struktur taksinin [9].
HO OH

OH H " H 3.1.1 4 (20) -Dihydro-5-deoxytaxicin I) ~ m ~ x = 283 nm (e = 5.700) [5]

3.1.2 Taxuyunnanine D ~ maks - 248 nm (e = 2,275) [6b]
Gambar 2: Perbedaan UV antara 13-oxo dan ll-oxo All-enone
Konfigurasi absolut pada C-1 dari taxoids berlawanan dengan yang ditemukan pada dugaan prekursor biogenetik mereka
(verticilloids) yang diisolasi sejauh ini dari tanaman ( lihat bagian 1.6.1) .Namun, semua bukti dari studi CD (olefin dan
karbonil
58 analisis, sektor benzoat dan aturan kiralitas dibenzoat) sepenuhnya menegaskanseperti itu stereokimia mutlak.

2.4 IR

IR. Spektrum IR Spektrum IR dari taxoids tidak menunjukkan penyerapan yang tidak biasa Karena ikatan hidrogen antar
dan intramolekul yang luas, daerah hidroksil dan karbonil umumnya menunjukkan pita lebar, terutama dalam keadaan padat

2.5 SPEKTROSKOP NMR

Meskipun pentingnya spektroskopi NMR untuk penjelasan struktur taksoid dan kemajuan teknis yang mengesankan dibuat.
dalam dekade terakhir, tidak ada ulasan terbaru tentang fitur NMR taxoids tersedia.
Pada tahun 1963, Nakanishi membahas secara rinci spektrum 1H-NMR dari taxinine dan beberapa turunannya [11].
Meskipun didasarkan pada stereostruktur yang salah (C-3 ~ H), sebagian besar dari penugasan ini benar. Pada tahun 1967, Lythgoe
menggunakan data 1H-NMR secara ekstensif untuk menetapkan stereokimia taxicin I dan II [12], dengan mengkonfirmasi sebagian
besar penugasan dan pengamatan yang dilakukan oleh Nakanishi [11]. Pada tahun 1980, Miller meninjau data 1H-NMR yang tersedia
pada taxoids [13], dan pada tahun 1983 Rojas membahas fitur-fitur umum dari spektrum 13C-NMR dari beberapa jenis struktural dari
taxanes [14, 15]. Dalam beberapa tahun terakhir, banyak makalah telah membahas secara rinci spektrum NMR dari Taxol | dan
senyawa terkait [16-23]. Semua resonansi ditugaskan, dan perubahan konformasi terkait pelarut pada rantai samping dicatat [20-23].
Sampai munculnya teknik dua dimensi, sebagian besar tugas dalam spektrum 13C-NMR dilakukan dengan analogi atau
dibiarkan tidak pasti. Referensi akan dibuat di sini terutama untuk data yang berasal dari spektrum yang ditugaskan sepenuhnya.
Dalam rangka untuk lebih menghargai informasi stereokimia yang berasal dari spektrum NMR, bagian tentang fitur konformasi umum
taxoids disajikan berikutnya, sebelum diskusi penuh data NMR.

2.5.1. Aspek Konformasi dari Skeleta Taksoid

Bentuk dari inti diterpenoid dari taxoids ditentukan terutama oleh konformasi cincin B. Yang terakhir adalah siklooktana
di taxanes, cycloheptane di ll (15-> l) abeotaxane, sebuah cyclodecane di 2 (3) -> 20) abeotaxanes, dan bicyclo [3.3.0]
59
oktan dalam 3,11-cyclotaxanes (lihat Gambar 7 dalam bab 1). Lebih dari satu konformasi dimungkinkan untuk cincin B,
kecuali pada 3,11-siklotaxana, di mana keberadaan ikatan transannular mencegah mobilitas konformasi. Beberapa
konformasi mungkin untuk cycloheptane, cyclooctane dan cyclodecane, tetapi persimpangan dengan ring A dan ring C
hanya membuat beberapa dari mereka mungkin untuk ring B dari taxoids. Variasi utama terjadi di sepanjang ikatan C-9 / C-
10, satu-satunya di antara karbon yang tidak terbagi dengan cincin A atau cincin C. Di antara konformasi yang terhuyung-
huyung di sekitar C-9 / C-10, dua konformer dimungkinkan, dan mereka adalah dicirikan oleh syn atau anti hubunganantara
fungsi oksigen pada C-9 dan C-10 (Gambar 3, A dan B). Konformasi gerhana dengan oksigen syn (C) juga dimungkinkan.
The terhuyung, oksigen syn konformasisekitar C-9 / C-10 (A) khas dari taxanes, dengan pengecualian dari taxagifine dan
turunannya, yang mengadopsi gerhana konformasi C [24]. Kedua konformasi terhuyung-huyung A dan B telah ditemukan
di abeotaxanes ll (15-> l), sedangkan 2 (3-> 20) abeotaxanes mengadopsi konformasi staggered / oxygen-syn (A) khas
taxanes. Semua taksonomi ananchomer (yaitu terkunci secara terkunci) dengan C-9 / C-10 yang terhuyung-huyung, anti
oksigen konformasi(B) memiliki jembatan oksigen ekstra, antara C-10 dan C-15 atau C-13 atau C-13 dan C-15 (Gambar 4)
[25, 26].

H9 R R

~ (c-9 / c4o) = 6oo Hlo A

ATAU
H9H o
ATAU Hlo ~ (c-9 / c-1 o) = - oo o ~ (c-9 / c- ~ o) = 12o o
BC

Gambar 3: Proyeksi Newman sepanjang ikatan C-9 / C-10 dalam tiga konformasi utama taxoids. Tidak ada denominasi yang diterima

secara universal untuk bentuk topologi cincin berukuran sedang, dan pandangan stereo bergambar dari taxoids sulit
untuk digambar dan diinterpretasikan. Pengaturan A dan B sesuai dengan kursi-kapal dan konformasi kursi-kursi untuk
cincin B di taxoids, dan untuk twist-boat dan konformasi kursi-putar untuk cincin B di ll (15-> l) abeotaxanes. Notasi
Bucourt [27] membuat referensi ke suksesi dari sudut torsi endosiklik, dan tampaknya lebih bermakna dalam konteks ini
[26].
60

Ring C relatif kaku pada taxoids tipe oxetane, dan mengadopsi konformasi sofa dengan C-7 sebagai flap (Gambar 5, A).
Sebaliknya konformasi kursi dan kapal dimungkinkan dalam A4 (20) -taxoids, tergantung pada konformasi cincin B atau adanya
ikatan C-3 / C-11 tambahan (Gambar 5, B dan C) [28, 29 ] Ring A mengadopsi konformasi kapal yang terdistorsi di taxanes dan 2 (3-
> 20) abeotaxanes, dan konformasi amplop di ll (15-> l) abeotaxanes.

10 AcO OAc ~ - "/ '~ O ~ Ac

_ ~ 0 0 0 OBz OAc OBz

5.1.1 5.1.2

Gambar 4: Taxoids ananchomer denganterhuyung-huyung di oksigen-anti yang konformasisekitarC-9 / C-10 ikatan.

2.5.2. proton dan karbon NMR Tugas dari diterpenoid Inti

demi kejelasan dan kepraktisan, fitur NMR proton (s) dan karbon mengacu pada posisi yang sama dari kerangka taxoidic
akan dibahas di bawah judul yang sama. Sepanjang bagian ini, angka tebal merujuk pada senyawa yang data spektroskopinya disajikan
pada bagian 2.5.4.

HO 02 Me 02 Me 02 Me

Ac H713 H71 ~ ~ H7 ~

H5 HFo ~ ATAU HFa // ~ m H7c ~

ABC

Gambar 5: Konformasi cincin C dari taxoids

Cl: Tergantung pada tipe struktural dari taxoids, C-1 dapat berupa karbon kuaterner terhidroksilasi, metil alifatik, atau
karbon kuaterner alifatik, menghasilkan resonansi diagnostik pada 5 75-80, 40-50 atau 60-70,
61.

C-1 adalah karbon kuaterner alifatik dalam 11 (15-> 1) abeotaxanes (13 dan 14), dan resonansi downfieldnya (5 60-70) bersifat
diagnostik untuk r jenis taxoids ini [29b]. Pergeseran kimia ini, tidak biasa untuk karbon non-oksigen, mungkin merupakan hasil dari
regangan linier, karena dalam senyawa ini beberapa ikatan karbon-karbon yang berpusat di C-1 secara signifikan lebih lama dari
normal [29b]. Karena lambatnya keseimbangan konformasi, sinyal abeotaxana C-1 in ll (15-> l) kadang-kadang sangat luas atau
bahkan tidak terdeteksi pada suhu kamar [26].
C-1 hidroksil tidak terasilasi dalam kondisi standar atau bahkan memaksa, tetapi asilasi dapat dicapai in situ (yaitu dalam
probe NMR) dengan pereaksi trichloroacetyl isocyanate (TAI) [reagent reagent reachent kuat] (TAI) [29b]. Diperlukan beberapa jam
untuk reaksi, yang menyebabkan pergeseran ke bawah yang dramatis pada H-1413 (> 1 ppm), dan pergeseran yang lebih kecil pada
permata-dimetil pada C-15, H-14a dan H-2 (Gambar 6).
Pola A5 ini memungkinkan pembedaan langsung antara taxane C-1 terhidroksilasi dan abeotaxanes C-15 terhidroksilasi 11
(15-> 1). Dua kelas senyawa ini menunjukkan spektra 1H NMR yang serupa, dan pembentukan konektivitas karbon yang ketat
melalui korelasi 1H-13C jarak jauh bisa sulit karena perilaku fluksional dari 11 (15 -> 1) abeotaxanes [29].
Namun, asilasi hidroksil tersier dari senyawa-senyawa ini hanya memiliki efek kecil pada resonansi H-14 [~, tetapi
menyebabkan pergeseran paramagnetik besar pada metil permata, pergeseran diamagnetik pada H-913, dan memiliki efek diabaikan
pada H-2 (Gambar 6).
+0.29 H OH, ~ '~ n OAc +0.14 H ~~' ~~~ / _ H ~
BzO H +0.38 + o.46H0 ~ OAc - OAc
+0.58
O

~ AcO OAc c H -0.20 BzO OAc "OAc AcO .... LL AcO ,,. +1.44 H ~ -: ~ 0

5.2.1 Baccatin VI 5.2.2 Isoabeobaccatin VI

pada asilasi hidroksil tersier dari baccatin VI dan

isoabeobaccatin Gambar 6: A (TAI) VI mengamati [29b],

62 H-1 hampir ortogonal ke H-14a, dan Jl, 14a adalah sekitar 0 Hz. Sebaliknya kopling diamati dengan H-14 [~ (sekitar 7 Hz) dan H-2
C-2: dalam C-2 taxoids oksigen, penugasan H-2 sangat mudah, karena pola multiplisitas aneh (J1,2 ca. 2 Hz; J2,3 ca. 7 Hz), dengan mudah di
dari oxymethine lainnya. Dalam taksoid tipe 4,20-epoksida, J2,3 lebih kecil (3-4 Hz) (1), tetapi pola pemisahan H-2 masih diagnostik, seperti
taxagifine , di mana J2,3 adalah sekitar 10 Hz (15). Dalam taxanes memiliki pola hidroksilasi (asiloksilasi) C-2, C-10, C-13, H-2 umumnya yan
dari oksimetin ini , terlepas dari residu asil di C-2 (5.2.1, Gambar 7). Dalam abeotaxanes ll (15-> l) yang sesuai, H-2 adalah yang paling terdefinis
ini (5.2.3, Gambar 7) [26, 30]. Pengamatan ini memiliki nilai diagnostik, meskipun ada pengecualian dalam taxoids tipe-taxagifine (15).
AcO OAc
AcO '"4% ,,

HO 6Bz
=. , / ~. ~ AcO 6.31 / ~, 6.13' ~ ,, ~

~ lib OAc OAc O AcO .... O

~ 6.36 OAc Hd \ OBz
5.2.1 Baccatin VI [26] 5.2.3 Abeobaccatin VI [30]
Gambar 7: Resonansi oksimethine A / B cincin dalam baccatin VI dan abeobaccatin VI
Dalam C-2, taxoids teroksigenasi C-10, penugasan C-2 tidak mudah. , karena pergeseran kimianya (sekitar 70-75 ppm, tergantung pada kead
mirip dengan C-10. Namun, karena sinyal H-2 dan H-10 terpisah dengan sangat baik, teknik dua dimensi atau decoupling selektif memungkinka
jelas. Ketika C-2 adalah metilen, hidroksil C-1 memiliki efek deshielding yang kuat (sekitar 10 ppm, cf 9 vs 11) pada resonansinya. Hanya ef
ppm, cf 6 vs 7) sebaliknya diamati ketika C-2 adalah oxymethine, mungkin karenagau perisai 7- interaksiantara oksigen oksi.
63

C-3: In 2 (3-> 20) abeotaxanes, C-3 adalah metilen, dan penampakan sistem AB terisolasi dengan garis pada 8 2,60 -2.80 dan 1.60-1.
derivatif taxine A (lihat 17). Resonansi 13C yang sesuai ditemukan pada 8 ca. 35, dekat dengan triplet C-6. Dalam taxane dan 11 (15-> 1) abeota
alifatik dan H-3 adalah doublet, beresonansi pada medan yang relatif rendah dalam senyawa A4 (20) -type (8 ca. 3,5) dan 9 -oxo-4a-acyloxy-5,2
baccatin III / V) (8 kira-kira 3,5-4,0). Dalam taxoid tipe oxetane yang tidak memiliki grup 9-oxo (turunan baccatin IV, VI, VII) atau 4-asetil (lihat
8 2.5-3.2, dan rentang pergeseran kimia yang sama diamati pada taxoids dari 4 (20) tipe -epoksida (lihat 1). Resonansi C-3 ditemukan pada 8 35-4
(20), dan pada 8 45-50 dalam senyawa jenis oksetana. Nilai yang tidak biasa untuk C-3 (8 ca. 59!) Ditemukan pada A4 (20) -taxoids yang mengandu
di C-2 [15]. Efek luar biasa ini dirasionalisasi dalam hal perubahan konformasi pada cincin B yang menjauhkan C-3 dari ikatan rangkap 11-12 [15
dari senyawa-senyawa ini harus dikonfirmasi dengan teknik NMR modern, karena beberapa resonansi lain cukup tidak biasa untuk struktur yan
cyclotaxanes (16), C-3 adalah karbon kuaterner, beresonansi pada medan yang relatif rendah (8 ca. 60) untuk karbon tetrahedral yang tidak teroks
1 dalam 11 (15-> 1) abeotaxanes, regangan linier mungkin bertanggung jawab atas nilai kimia yang tidak biasa ini.
C-4: Dalam semua kecuali salah satu taksoid yang terbentuk secara alami, C-4 tidak mengandung hidrogen. Dalam senyawa tipe A4 (2
8 140-150, tergantung pada keadaan oksigenasi C-2 dan C-5. Resonansi yang sesuai dalam senyawa tipe oksetana dan epoksida adalah 8 ca. 8
Hidrolisis dari gugus 4-asetoksi menyebabkan pergeseran medan awal yang diharapkan pada C-4 (sekitar 6 ppm, cf 4 dan 5).
C-5: Dalam semua taksoid alami, C-5 teroksigenasi, dan pola pemisahan H-5 dapat memberikan informasi penting tentang stereokimia
pada konformasi cincin C. Dalam taksoid pada A4 (20) -tipe, H-5 selalu ~, dan pola pemisahannya tergantung pada konformasi cincin C. Dalam A
C memiliki konformasi kursi (B, Gambar 5), dan H-5 adalah ekuatorial ( J5,6a = J5,6 ~ <3 Hz) [11]. Dalam 11 (15-> 1) abeotaxanes baik kursi (B
(C) telah terdeteksi [28, 29]. Dalam yang terakhir, Js, 6a = J5,6 ~ = ca. 5 Hz. Dalam A4 (20) -3,11-cyclotaxenes (lihat 16), cincin C memiliki kon
J5,6a = J5,6 ~ = ca. 9Hz [31]. Dalam taksoid dari tipe 4,20 epoksida, H-5 beresonansi pada medan tinggi yang tidak biasa, menghasilkan informa
keadaan asilasi
54

C-5 hidroksil (lihat 1). Dalam taxoid tipe oxetane, H-5 adalah a dan cincin C memiliki konformasi sofa (A, Gambar 5). Dalam senyawa ini, H-5 b
doublet doublets (J5,6a = kira-kira 9 Hz, J5,6 ~ = kira-kira 2 Hz). Pembukaan oxetane melalui bantuan anchimeric dari 4-acetyl membalikkan stereok
berubah menjadi triplet sempit, dengan J5,6a dan J5,6 ~ <3 Hz [32], nilai yang diagnostik konformasi kursi untuk cincin C. Dalam taxoids tipe ox
bidang yang lebih rendah daripada di tipe struktural lainnya dari taxoids (5 83-85 vs 70-78).
C-6: C-6 adalah metilen dalam semua taxoid alami, dan beresonansi pada 5 30-35. Sinyal H-6a dan H-6 ~ umumnya dibedakan dengan
7 teroksigenasi. H-6a lebih keras daripada H-6 ~, tetapi pergeseran kimia dari yang sebelumnya dapat secara dramatis dipengaruhi oleh adanya ra
di C-5. Dengan demikian, H-6a beresonansi pada nilai negatif 5 (-0,21 I) pada taxine A (17), dan pada nilai ca. 1 ppm dalam ester fenilisoserin O (5
Pergeseran kimia H-6a yang luar biasa dalam taxine A disebabkan oleh fakta bahwa hidrogen ini terletak pada kerucut pelindung cincin arom
bagian 2.5.3) [35]. Dengan demikian, dalam peracetyl taxine A, H-6a beresonansi pada 5 1,67, nilai yang sangat dekat dengan yang diamati dal
[35]. Ini, dan penurunan J2 ', 3' dari 10 menjadi 4,5 Hz, menunjukkan bahwa konformasi rantai samping telah berubah, menghasilkan pengatu
sinklinal dan fenil menjauh dari cekung. wajah bagian taxoid.
C-7: C-7 dapat berupa metilen alifatik atau oksimetin, masing-masing beresonansi pada 5 25-30 dan 68-75. Dalam turunan baccatin III
melakukan epimerisasi melalui reaksi retroaldol (lihat bagian 1.8). Ini menyebabkan perubahan yang luar biasa dalam pergeseran kimia dan bany
dari doublet downfield dari doublet (5 kira-kira 4,40 dalam CDC13) menjadi sinyal yang lebih sempit dan lebih tinggi (5 kira-kira 3,70 dalam CDC
Pergeseran ke atas ini mungkin karena penghilangan efek penghilangan karbonil asetat pada C- 4. Epimerisasi dari alam (7 ~ -OH) menjadi tidak
perpindahan kimia C-19, C-20 dan semua karbon ring C. Khusus diagnostik adalah pergeseran C-19 (downfield ca. 9 ppm) dan C-3 (upfield ca 5 p
"Jarak jauh" pada karbon cincin A dan B juga diamati
(vide infra).

C-8: Di semua taksoid alami, C-8 adalah karbon kuaterner alifatik, dan perubahan kimianya terutama dipengaruhi oleh keadaan oksid
mengandung bebas atau hidroksil teresterifikasi, C-8 beresonansi sekitar 5 45, tetapi keberadaan gugus keto di C-9 menggeser resonansi ini ke 5 5
65

C-9: C-9 dapat berupa oksimetin, karbonil atau metilen alifatik, beresonansi pada 8 75-82, ca. 210 dan ca. 58, masing-masing. Ketik
terhidroksilasi atau acyloxylated, C-9 bergema di lapangan lebih rendah dari C-10 (lihat 4- 11 ), tetapi di O (9), O (10) -monoester paling d ka
mengandung gugus ester (lihat 12). Dalam 3,11-cyclotaxanes C-9 dan C-10 beresonansi pada 8> 80. Dalam taxanes 9,10-dihydroxylated, H-9 bere
lebih tinggi daripada H-10 (8 ca masing-masing4,3 dan 5,0), dan tren yang sama diamati pada 11 (15- > l) abeotaxanes (14). Pengamatan ini bergun
asilasi O (9), O (10) -monoester [36]. Dalam taksonomi 9,10-dihidroksilasi, hidroksil vicinal selalu trans (~ dan ~, masing-masing), tetapi ni
konformasi cincin B, yang menentukan tanda sudut torsi C-8 / C - 9 / C-10 / C-11. Ketika fragmen ini terhuyung dan sudutnya positif, H-9 dan
dan J9.1o adalah sekitar 10 Hz (Gambar 3, A). Rotasi di sekitar ikatan C-9, C-10 dan pencapaian nilai negatif untuk sudut puntir endosiklik di
membuat H-9 dan H-10 trans-diequatorial, dan karenanya J9,10 berkurang menjadi ca. 4 Hz (Gambar 3, B), seperti yang diamati pada beberapa11
29a]. Nilai kecil J9,10 (kira-kira 3 Hz) juga merupakan tipikal dari senyawa tipe-taxagifine (jembatan oksigen antara C-17 dan C-12, lihat 15), di
C-10 / C-11 berada dalam konformasi gerhana (~ kira-kira 120 ~ dan H-9 dan H-10 adalah antiklinal (Gambar 3, C).
 C-10: Dalam semua taksoid alami C-10 adalah oksimetin, yang pergantian kimianya (5 65-75) sedikit dipengaruhi oleh asilasi atau ole
9. Perubahan hibridisasi C-11, seperti pada 3,11-cyclotaxanes (lihat 16), menggeser jalur turun C-10 (8 80-82). Epimerisasi pada C-7 dari b
menyebabkan pergeseran downfield pada H-10 (kira-kira 0,5 ppm) dan C-10 (kira-kira 3 ppm) (lih. 18 dan 19) dan efek yang serupa, tetapi berl
jangka panjang sulit dirasionalisasi, tetapi mungkin mencerminkan perbedaan konformasi yang halus dan / atau pola ikatan hidrogen. Pergeseran d
(AS kira-kira 5 ppm) pada bahan kimia pergeseran C-10 diamati antara 10-okso-derivatif dari seri baccatin III dan baccatin V, membuat konjug
karbonil C-10 dan ikatan rangkap 11-12 dalam turunan baccatin V [37].
C-11: C-11 adalah alkohol tersier dalam turunan taxagifine (8 ca. 80), karbon alifatik kuaterner dalam 3,11-cyclotaxanes (8 ca. 55) dan
taxoids lainnya, beresonansi pada 8 130-135 (150-155 ketika ada kelompok 13-okso). Dalam abeotaxana 13-hidroksi-11 (15-> 1), C-11 sedikit lebih d
taxanes yang sesuai (AS kira-kira 2 ppm, lih. 5 dan 14). Pergeseran kimiawi
55 dari C-11 dipengaruhi oleh esterifikasi hidroksil alilik pada C-10 dan C-13, yang menyebabkan pergeseran ladang (sekitar masing-m

C-12: C-12 adalah metine alifatik (5 ca. 50) dalam 3.11-siklotaxana, karbon teroksigenasi kuaterner dalam turunan taxagifine (5 ca. 9
135-140) di semua jenis struktural lain dari racun.
C-13: Seperti C-9, C-13 dapat berupa oksimetin, karbonil, atau metilen alifatik. Dalam taxoid 13-hidroksi (asiloksi), pergeseran kimia
struktural, dan pada ll (15-> l) abeotaxanes resonansi untuk karbon ini ditemukan di lapangan yang lebih rendah daripada di taxanes (5 77-80 vs. 67-7
dari All-13-oxotaxanes beresonansi sekitar 199 ppm, seperti yang diharapkan untuk karbonil 2-sikloheksenon, tetapi pergeseran kimia dari k
siklotaxana (5 214-216, lihat 16) agak downfield untuk karbonil sikloheksanon. Dalam taxoids alami, H-13 hampir selalu ~, dan sinyalnya agak lu
allylic dengan H-18 (J ca.1 Hz). Di taxanes, J13,14 ~ adalah ca. 9 Hz, sedangkan nilai J13,14a sangat bervariasi (3-9 Hz), tergantung pada konform
> l) abeotaxanes, J13,14 ~ umumnya lebih kecil (sekitar 7 Hz) dari pada taxanes yang sesuai [26]. Hanya satu contoh taksoid alami dengan fungsi oksi
hingga saat ini. Dalam senyawa ini, nilai ca. 0 dan 1,8 Hz diamati untuk J13,14a dan J13,14 ~, masing-masing [26].
C-14: C-14 dapat berupa metilen alifatik (5 35-45, tergantung pada fungsionalisasi a-karbonnya) atau oksimetin (5 ca. 70). Proton H-14 g
dengan baik, dan H-14a, menunjuk ke arah permukaan cekung molekul, adalah yang paling terlindung. Kelompok okso C-13 menyatakan H-14
akibatnya, dalam beberapa turunan taxicin I, resonansi H-14a dan H-! 4 ~ berdekatan satu sama lain. H-14a juga dihalangi oleh fungsi oksigen pad
tipe oksetan, H-14a, ~ kadang-kadang hampir isokron, atau nilai pergeseran kimianya kadang-kadang dapat dibalik (lihat 4).
C-15: C-15 adalah karbon kuaterner alifatik (5 37-43, tergantung pada ada atau tidak adanya gugus hidroksil di Cl) di semua taxoids, k
abeotaxanes, di mana karbon ini berada teroksigenasi (5 75-79). Dalam senyawa ini, ikatan hidrogen intramolekul yang kuat antara hidroksil pada
pada C-10 ada, dan proton hidroksil C-15 beresonansi sebagai singlet, tidak terpengaruh oleh pengenceran, pada 5 2,40-2,50 [29b] . Dalam ta
bersifat alifatik, tetapi oksigen berfungsi pada a-karbon (C-11 dan C-17) menggeser resonansi di bagian bawah resonansi ke ca. 50 ppm (lihat 15)
67

C-16, C-17: Dalam taxanes, sinyal proton dan karbon dari permata- dimetil sering kali terdiferensiasi dengan baik. Metil C-17, yang m
umumnya paling terlindung dalam spektrum 1H NMR, tetapi hubungan yang berlawanan diamati dalam spektrum 13C NMR. A5 hingga 0,60 pp
(13C NMR) telah dilaporkan (lihat 6 dan 7). Grup keto di C-9 memiliki efek melindungi pada H-16, tetapi memiliki efek sebaliknya pada C-16. S
bertanggung jawab atas A5 kecil antara metil geminal dalam spektrum 1H NMR turunan baccatin III / V. Lebih lanjut, residu fenilisoserin pada C
deshielding pada H-17, dan akibatnya pada taksol H-17 beresonansi lebih rendah daripada H-16, berbeda dengan apa yang diamati pada jenis taks
19) . Hidroksil C-1 menggeser ladang H-16 dan ladang H-17, dan baik ladang C-16 dan C-17, sebagai hasil dari 7-gauche interaksi pelindung(liha
Analisis X-ray menunjukkan bahwa dalam taxanes, sudut ikatan OH / CI / C-2 lebih kecil dari nilai tetrahedral (100-105 ~ [14]. Akibatnya, hidro
C-15 / Sudut C-17 lebih dekat ke C-16 dari pada C-17, dan efek T-gauche lebih besar untuk C-16 daripada C-17. Hal ini juga dapat menjelaskan m
hidroksil C-1, H-16 menderita pergeseran downfield yang lebih besar daripada H-17 (lihat Gambar 6).
Singlet untuk H-16 dan H-17 umumnya lebih luas daripada singlet H-19. Untuk menjelaskan pengamatan ini, Nakanishi menyarankan ad
antara metil permata [11], tetapi teknik dua dimensi (COZY) menunjukkan sedikit, jika ada, kopling antara hidrogen ini. Singlet untuk H-16 se
yang untuk H-17, terutama ketika C-1 hidroksil adalah Ada kemungkinan bahwa kedua permata-dimetil dari taxanes dapat dikenai kopling jarak
Hl, proton yang terlibat belum diidentifikasi.
C-18: Dalam spektrum 1H NMR dari taxoids dari semua tipe, 18- metil adalah yang umumnya beresonansi di bidang terendah. Keha
atau C-13 tidak menyebabkan pergeseran downfield yang cukup besar, tetapi asilasi hidroksil C-10 menyebabkan pergeseran downfield (0,10-0
nilai diagnostik untuk lokasi asilasi situs dalam 0 (9), O (10) -monoester [36]. Dalam taxoid tipe oxetane, keberadaan rantai samping asam ami
pergeseran lapangan yang ditandai pada H-18 (5 = 2,01 pada baccatin III, tetapi 1,79 pada Taxol | yang beresonansi mendekati H-19 (lihat 18 dan
ini, perubahan polaritas pelarut tidak banyak berpengaruh pada baju kimia H-18. Ini mengejutkan, karena perubahan diamati dalam hidrogen d
secara spasial dekat (efek NOE) untuk H-18.
58

Kopling alilik diamati antara 13 ~ hidrogen dan 18-metil (4J13,18 sekitar 1,0 Hz) .Dalam 3,11-cyclotaxanes (lihat 16), 18-metil beresona
7 Hz) dan ini adalah fitur diagnostik untuk kelas taxoids ini, karena ll, 12-dihydrotaxanes tidak dikenal sebagai produk alami. Dalam A-taxenes,
kisaran pergeseran kimia yang cukup sempit ( 12-15 ppm) Keadaan oksidasi C-13 tidak banyak berpengaruh, tetapi kontraksi cincin A d
cyclopentene, seperti pada abeotaxanes ll (15-> l), menggeser metil alilik upfield (AS ca. 3 ppm), seperti yang ditunjukkan oleh perbandingan spektra
Efek yang serupa, tetapi tidak begitu besar, juga diamati dalam spektrum 1H NMR (5 = 2,01 untuk H-18 dalam baccatin VI, 5.2.1 , tetapi 1,73 dala
Gambar 7) [30].
C-19. Pergeseran kimiawi dari 19-metil dipengaruhi oleh fungsi oksigen pada C-7, C-9 dan C-20, dan resonansi 1H dan 13C bervarias
luas daripada yang untuk kelompok metil lainnya. Hidroksil a atau ~ C-7 tidak banyak berpengaruh pada H-19, tetapi hidroksil 7 ~-hidroksil meny
T-gauche shii ladang(hingga 7 ppm) pada C-19 (lihat 18 dan 19). Ini memungkinkan perbedaan yang jelas antara turunan baccatin III dan baccatin V
pada ca. 10 ppm ketika 7-OH ~, dan pada ca. 15 ppm ketika 7-OH adalah (~ (cf 18 dan 19). Perbandingan resonansi C-19 untuk baccatin III (5 9,5
menunjukkan bahwa, "bila dibandingkan dengan C-9 acetoxyl, kelompok keto C-9 memiliki efek perisai pada C-
19
. Kehadiran cincin 5,20-oksetana memiliki sedikit efek pada shii ~ kimia C-19, tetapi menyebabkan pergeseran ladang yang ditandai (s
19. Karena juga gugus 9-okso memiliki efek penghilangan terhadap H-19, dalam turunan baccatin III H-19 adalah yang paling terdefinisi dari tiga
kira 1,60, lihat 2, 3, 18 dan 19) Sebaliknya, dalam A4 (20) -taxoids, H-19 umumnya adalah metil yang paling terlindung, dan beresonansi di bidan
(lihat 6-12). 20 ~ -epoksida juga memiliki efek deshielding pada H-19, tetapi tidak sebesar cincin 5,20-oksetana (lih. 1 dan 10). Dalam taxoids be
kirakira 12 Hz ( lihat 15) Sistem AB H19a, ~ mudah dibedakan dari sistem AB proton oksimetilen di C-17 (turunan taxagifine) atau di C-1 9 (taxo
Memang, kehadiran struktur siklik dalam senyawa yang terakhir ini menurunkan kopling geminal menjadi ca. 8 Hz.
C-20: C-20 adalah metine olefinik dalam 2 (3-> 20) abeotaxanes, dan metilen yang difungsionalisasi, beresonansi sebagai sistem AB, dala
taksonomi lainnya. Pemisahan sistem AB dapat menghasilkan informasi tentang
59

stereokimia di C-4 (4,20-epoksida), di C-7 (5,20-oksetan) atau pada fungsionalisasi C-2 dan C-5 (A4 , 20 taksoid). Dengan demikian, dalam 4
20a, ~ dipisahkan dengan baik (AS> 1 ppm), karena pergeseran ke bawah cincin hidrogen yang menghadap ke cincin B (5 kira-kira 3,50). Dala
4a, 20 epoksida, H-20cz, ~ malah lebih dekat bersama-sama (AS <0,40) atau bahkan isokron, karena cincin hidrogen berhadapan dengan cincin
[34]. In taxols, the signals of the oxetane protons are generally well separated in CDC13 (AS 0.10-0.20 ppm), but epimerization at C-7 brings thes
to each other (AS 0.00-0.10, cf 18 and 19). Interestingly, in oxetan~ type taxanes H-20cz is generally more deshielded than H-20~, whereas in
>l)abeotaxanes the opposite is true (cf 5 and 14).
The geminal olefinic hydrogens of A4(20)-taxoids are subject to anisotropic effects from the oxygen functions and/or the ester groups a
5-dihydroxylated compounds, H-20a,~ are close to each other (see 8), but a large difference (up to 0.60 ppm, see 7) is observed when one or both th
(see 6, 7, 10, 11) and in 5-hydroxylated taxoids. However, H-20a,~ can be close together when the 0(5) ester is Winterstein acid (see 12) [33]. In
olefinic hydrogens have been assigned, the more upfield one is usually the one pointing toward ring B, but an opposite relationship was found for
) and in 2,6-dihydroxylated A4(20)-taxoids.

2.5.3. Conformation and NMR Assignments for the Side Chain.

The conformation of aminoalcohols of the type Ar-CHNH2-CHOH-X has been extensively investigated by NMR spectroscopy [38]
rotation around the sp3carbons is restricted, and that the conformation is determined not only by purely steric factors, but also by the tendency to fo
hydrogen bonds between the two functional groups and the residue X. In phenylpropanoid esters of taxoids, hydrophobic interactions might also
presence of lipophilic ester groups (benzoate, nicotinate, hexanoate) bound to the diterpenoid core. However, only certain conformations of the am
interactions between the groups on the diterpenoid core and the aminoacid side chain [20-23].
Simple esters of N-acyl phenylisoserine adopt the staggered conformation A (Figure 8) both in solution and in the solid state (see sectio
is also adopted by the aminoacid side chain of Taxol| in CDC13
 70 [20-23], but the alternative staggered conformations B and C have been found in other taxoid esters (taxine A [35] and N-methylt
respectively).

H. H I -. 0 / \ OH Bz/,;~ Ph H3"~ NMe2 Ph,~ H3'

Ro cyH ' Ro c- "r" OR H 3' Ph N ROC" "Me

ABC

Figure 8: Proposed conformation of phenylisoserine derivatives in: A) Taxol (CDC13); B) Taxine; C) N-Methyltaxol C

The type of conformation can be assessed by 1H NMR spectroscopy. Large values (9-10 Hz) of J2',3' are typical of conformation B [35
antiperiplanar. Smaller values (2-5 Hz) are instead observed in conformations A and C, where these protons are synclinal [35, 39]. Confor
differentiated by inspection of NOE effects: a strong NOE between H-3' and the C-2' hydroxyl proton being typical of conformation C [39].
The conformation adopted depends on several factors, the most important being the nature of the aminoacid nitrogen and its hydrogen
properties. The aminoacid nitrogen can act as a hydrogen bond acceptor when alkylated (taxine A, B in Figure 8), whereas N-acylation makes it a
(Taxol| A in Figure 8), and a combination of N- alkylation and N-acylation renders the aminoacid nitrogen inert toward hydrogen bonding (N-m
8). 0-2' Acylation has little effect on the conformation of N-acyl esters, but it changes the conformation of N- alkyl esters, as shown by the marke
J2',3' (9.5 Hz in taxine A and 4.5 in its peracetyl derivative) [35]. In O(5)-esters, acylation of the C-2' hydroxyl has also a dramatic effect on th
These changes can be rationalized in terms of a shift from a conformation of type B, where H-2' and H-3' are antiperiplanatr and H-6a is within
side-chain phenyl, to conformations of type A and C, where these hydrogens
71

are synclinal and the aminoacid phenyl group is away from the concave face of the taxoidic core [35].
The conformation of the phenylisoserine moiety of pseudoalkaloidal taxoids can also be affected by the solvent. Indeed, differences in
in N-acyl and N-alkyl esters when the spectra are taken in lipophilic (CDC13, benzene-d6) and hydrophilic solvents (MeOH-d4, DMSO-d6, D
Interestingly, the changes are opposite for the two types of esters. Thus, J2',3' increases with the polarity of the medium in N-acyl esters [20- 23]
esters [35]. In N-acyl esters like taxols, conformation A is preferred in apolar media, but conformations like B are preferred in aqueous media due
of the side chain phenyl, 2-benzoate and 4-acetyl groups [22]. In N-alkyl esters, the contribution of the hydrogen-bonded conformation B is less
due to competitive intramolecular hydrogen bonding with the solvent. N-Methyl and N,N-dimethyl derivatives of taxus ~-aminoacids can easily
NMR spectroscopy (5 N-Me ca. 35 and 42, respectively). A discussion of the conformation of Taxol| in relation to its bioactivity also appears in C
Non-nitrogenous side chains generally show normal chemical shifts, but certain acyl groups can display peculiar NMR features. Thus,
when one of the acyl groups is an acetate and the other a benzoate, the 1H NMR resonance of the acetate methyl is shifted to high field (5 1.70-1.
type taxoids, the 0(4) acetyl resonates at low field both in the 1H- (5 ca. 2.20-2.40) and in the 13C NMR spectra (5 ca. 22). Epimerization at C-7, w
intramolecular hydrogen bond between the 7-OH and the 4-acetyl, shifts the acetyl resonance to even lower fields (5 2.30 in Taxol| and 2.50 in 7-
The resonances of the cinnamate ~ and ortho-hydrogens differ in 13-oxo- and 13-hydroxy(acycloxy)-taxoids, presumably because the ci
concave face of the molecule and is subject to the anisotropic effect of the C-13 carbonyl. The detection of NOE effects between the cinnamate
agreement with this [11]. Thus, in taxinine derivatives the more downfield signal of the cinnamoyl residue is H-ortho (Figure 9), and H(~) resonate
J derivatives [40], the resonances of the cinnamate moiety are instead normal, and H(~) is the more downfield signal (5 ca. 7.80), whereas the reso
is close to that of the other aromatic hydrogens (5 ca. 7.50) [40].
72
AcO OAc

O 71~,,6 H 7.76
OAc 6.43

5.3.1 Taxinine [36] AcO OAc

~ C 7.80

OHH 7.50 AcO ....

6.60
5.3.2 2-Deacetoxytaxinine J [40]
Figure 9: Resonances of the cinnamate hydrogens in taxinine and 2-deacetoxytaxinine J
2.5.4. Selected Examples
Formulas 1-19 represent a selection of fully assigned 1H and 13C NMR spectra of taxoids and are representative of all the major naturally o
types and functionalization patterns. All spectra were taken in CDC13 operating at 300 MHz for 1H and 75 MHz for 13C, except for 2 and 3 (D
18 and 19 (500 MHz and 125 MHz for 1H and 13C, respectively). Multiplicities in the 1H NMR spectra are given after D20 exchange, and lon
have not been considered. Thus, the resonance of H-18 is given as a singlet, even though under optimized conditions the signal is a narrow dou
73

1-HYDROXYBACCATIN I (1) [ ref.41]

AcO
2.22 s
6.21 d

AcO,,,,
6.08 dd

ddH
2.53

H HO 1.87 dd OAc
OAc
" 1.24 s

6.03 d
1.23 s 5.48 dd
4.21 t
eessss 1.64s
,....

5.47 d : ~Ac H 3.53 d

H 1.74m

'"'H 2.17m
1 4, 'OAc
H 2.31 d
Ac: 8 2.21" 2.11"2.08, 2.05; 2.04; 1.99 (s) J(Hz): 2,3=3.6; 5,6(z=5,6~=3.0; 7,6(x=4.5; 7,6~=12.2; 9,10=10.8" 13,14(x=6.6; 13,141~=9.5; 14oq 14~=15.0; 200~,20~=5.1.
15.4
 OAc
AcO
OAc
" 13.7

140.4

AcO,, ,, < 7,1

38.5 HO
28.4
21.8

72.2" m
~Ac
41.3

77.7 i i# "OAc
49.9
Ac: 170.1" 169.9; 169.8;169.4; 169.2; 169.2 (s); 21.9; 21.8; 21.6; 21.4; 20.9; 20.6 (q).

74 10-DEACETYLBACCATIN III (DMSO d6) (2) [ref.42]

HO O
1.90s IJJ 1.51s
9 . 5.13s H O'"'
HH
2.40m

OH
0.93 s 4.09 dd
s99|
t# t 0.94 s ,[. 4.90 dd
H 1.64m

4.62 m ""H 2.28 m

"O

HO
,,oo. - 3.81 d oAc- H 2.15m
OBz 1":t~40~ s
Ac: 82.20 (s). Bz: 8.08 (d, J=7.8 Hz); 7.75 (t, J=7.8 Hz); 7.61 (t, J=7.8 Hz). J(Hz): 2,3=6.9; 5,6o~=8.9; 5,613=2.0; 7,60~=7.9; 7,6B=9.9; 13,140~=13,14B=8.4.
14.8
141.5

H O"" 66.0
HO O
74.3 210.2
26.7 #### 9 20.1

OH
9.7

57.0
36.5
46.5 ! 83.7

HO ~4~:. OAc 7~4

ogz
Ac: 169.5 (s); 22.2 (q). Bz: 165.2 (s); 130.2 (s, i) 129.4 (d, o) 128.6 (d, m) 133.1 (d, p).
?5

(DMSO 1413-HYDROXY-10-DEACETYLBACCATIN de) (3)[ref.421

III 1.91 s
HO,,,,
HO
HO _0
5.13s
0.92 s
0.97 s

OH
1.53 s

H 1.64m
4.41 m
4.07 dd

""H 2.28m
4.90 dd

_ ~ " 0 H HO 5.54
% i d -- 3.79 d

- 3.75d (~Ac H 3.99d OBz H ~.~7 d

Ac: 8 2.24 (s). Bz: 8.09 (d, J=7.8 Hz); 7.73 (t, J=7.8 Hz); 7.61 (t, J=7.8 Hz). J(Hz): 2,3=7.1 5,6o~=9.1 5,613=2.0; 7,6o~=7.9; 7,6~=10.1 13,14=5.5; 200q20~=8.2

HO O 14.9 ~, //~ OH.

139.5

HO,,,, ( 74.6 HO
HO 21 26.6
II I II I
21.4

74.0- i 6Bz
46.0 | 83.6
H
OAc 75.4

O
Ac: 169.8 (s); 22.3 (q). Bz: 165.4 (s); 129.7 (s, i); 129.8 (d, o)" 128.7 (d, m); 133.3 (d, p).
76

4-DEACETYLBACCATIN IV (4)[ref.34]
AcO
2.03 s
6.O5 d
5.84 d

AcO,,,,
5.72 dd
2.25 ddH
H HO 2.40 dd OAc 9 1.45 s

1.08 s

OAc
5.25 t
H 1.90m

'"'H 2.35m
4.80 dd
1.65 s

o
5.64 d - - 2 d 0 H "

.. H4.36d

OAc H 4.41 d

Ac: 5 2.12; 2.10; 2.08; 2.01 (s) J (Hz)" 2,3=5.5; 5,6(z=8.1" 5,613=2.6; 7,6o~=7,6~=9.2; 9,10=11.0; 13,14(z=9.7; 13,1413=3.7; 140~,1413=15.5; 20~,2013=7.7.

AcO 16.4
139.7

AcO,,,, 71.0

42.1 35.8 HO OAc

OAc
9 13.2

70.7 74.8
29.8
45.1
50.5 20.3

72.5" 1 H OH

OAc
33.9
86.3
79.7
Ac: 171.0; 170.0; 170.0;170.0; 169.1 (s); 21.2; 21.2; 21.1-20.9 20.6 (q).
 O
7"7

BACCATIN Vl (5)[ref.26]

2.20 m H
6.14t

2.01 s 1.21 s 5.50 dd '"'H 2.48m

AcO
1.21 s 5.50 dd '"'H 2.48m
OAc
OAc 9 1.58 s 5.98d H 1.84m
1.76 s
4.95 d

OAc
OAc 9 1.58 s 5.98d H 1.84m

H HO 2.20 m
AcO,,,,
~8~- - H 3.16 d (5 AC " ~ H 4.10 d (~Bz H 4.31 d

Ac: 8
2.27; 2.17; 2.09; 2.08; 1.98 (s). Bz: 8.09 (d, J=7.7 Hz); 7.46 (t, J=7.7 Hz)" 7.59 (t, J=7.7 Hz). J (Hz)" 2,3=6.2; 5,6(z=8.9;7,60~=7.8; 7,613=9.7; 9,10=11.5; 1
20o~,2013=8.3.

28.2

45.7
34.5

14.9

141.2

AcO HO
22.2

133

73.2" m
~Bz
AcO,,,, ( 69.6 42.7 47.2 II 83.8

OAc
OAc 9 12.7 75.0
H OAc ~~
35.1
H
O
OAc ~~

Ac: 170.4; 170.1" 169.8; 169.1- 168.8 (s); 22.7; 21.3; 21.2; 20.9; 20.7 (q). Bz: 166.9 (s)- 129.2 (s,i)- 130.1 (d,o); 128.6 (d,m); 133.6 (d,p).
78

TAXININE (6)[ref.36]
AcO OAc
2.28 ~. s 6.04 d L 9 0.93s ' ,,.

0
1.70-1.80 m
5.89d~ 9 9 9

.H'N 1.15s
O
IIII H ##

5.35 t
ss S 1.76 s

H e.43d 2.84 ddH " " O

H
-" H ' 5.55 dd : 3 d I ~4~, ~" (~A CH / 4.84s \ Hs.3s s H~ 7.66d
7.76 d
Ac: 8 2.07; 2.06; 2.05 (s). J (Hz)" 1,2=2.1" 2,3=6.6; 5,60~=5,6~=2.5; 9,10=10.3; 14~,14~=20.0; 1413,1=7.0; 2',3'=16.1" o,m=ca 8.5. 7.43 m 7.43 m

O
14.0

AcO
199.4

H
OAc
17.5 73.5
27.5
##### 25.2

=.=
OAc
44.5
28.4 O
78.2
s#s O 117.9
117.2
145.8 134.6
128.
Ac: 169.9; 169.7; 169.4 (s)" 21.4; 20.9; 20.7 (q).
130.4
79

5-01N N AM OYLTR IA CETY LTAXI CI N

i (7)
[ref. 36]
2.29 s

O 2.90d H AcO OAc

6.12d 5.94 d

9 0.96 I 1 .24 s IIII H

~ ##### 1.71 s 5.35d ###

~~ H HO ~~d" - 3.55 d / \
OAc H,.,o, a5.37s
Ac: 8 2.14; 2.10; 2.08 (s). J (Hz)" 2,3--6.8; 5,6o~=5,6~=2.5; 9,10=10.0; 14oq14~=19.9"
2',3'=16.1" o,m=ca 8.5.

O H ~ 7.67 d
H 6.43d
7.76d
7.44 m

O
AcO
199.2 42.8

HO
OAc
13.8
17.5 73.1 75.
34.4

44.5
#####19.8

45 m
A
OAc
27.6
117.o
Ac: 171.7; 169.9; 169.7 (s) 21.2; 20.9; 20.7 (q).
28.5

O
# 78.2 se 0
117.8
14 . 34.6 130.4

80 2-DEACETYLDEClNNAMOYLTAXININE E (8) [ref. 35]

2.11s

AcO'''' ( 5.76 dd
~.,, ddd H
H 1.40 dd

AcO 9 OAc 1.60 m ____4,' 6.05 d - 0.88 s 9 H 1.89m 5.71 d 9 1.59 m

"H r" ..... 18om #l II ""'OH

(~HH s.~ Ha.sos
Ac: 82.08; 2.04; 2.00 (s). J (Hz): 1,2=2.1" 2,3=6.2; 5,6(z=5,6~=2.7; 9,10=10.4; 13,14(z=5.0; 13,14~=10.4;14~,14~=15.7"
1,14~=8.6.
15.8

AcO
133.9

AcO,,,, ('"" ~"

H
OAc
,~ 17.4 72.7
26.7
32.5
stssss26.1 43
116.1
30.7

76.7 I #I "OH
Ac: 170.3; 170.0; 169.8 (s)- 21.0; 20.9; 20.8 (q).
44.9

B
oH
81

2-DEACETOXYDECINNAMOYLTAXININE (9) [ref. 35] J 2.18s

AcO
6.25 d 5.81 d

OAc
OAc 9 0.79 s
0.98 s 5.67 dd AcO'''' ( ,.7~ dd
2.77 ddd H

H
H 1.08 dd 1.78 m

Ac: 8 2.05; 2.04; 2.01" 1.96 (s).

H 1.65m
""H 1.95m

I#I "OH
15.9
137.
sssse S 1.55s 4.28 t

H 1.88 m 9 , 3.20 d
H 1.72 m H 4.83 s H5.16s
J (Hz)" 213,3=5.4; 5,6o~=5,6~=3.0; 7,60~=5.4; 7,613=11.6; 9,10=10.8; 13,14o~=4.7; 13,1413=10.7; 14(z, 1413=15.7;1,1413=8.5.

AcO
135.9
AcOllll (70.0 38.9
32.

OAc
.~ 12.6

sssss $26.2 35 H 26.9

OAc
72.1
32.1
112.6 46.7
36.0

73.3 # I # "OH
Ac: 170.3; 170.0; 169.6; 169.2 (s) 21.4; 21.0; 20.9; 20.8 (q).
82
1-HYDROXYDEClNNAMOYLTAXlNINE J (10)
[ref. 35]
2.20 s

AcO
6.25 d

AcO'''' ( ~-~"d
2.34 dd
 HO
H 1.94 dd
OAc
9 0.96 s
1.10s
Ac: 8 2.09; 2.08; 2.03 2.02 1.98 (s).

OAc
sssse

H1.59 m

5.67 dd '"'H 1.95m

S 1.63s

4.23 t I # i "OH
5.55 d- - 3.66 d

6Ac H 4~s H5.29 s

J (Hz)" 2,3=6.2; 5,6o~=5,613=2.5; 7,6(~=5.4; 7,6~=11.5" 9,10=10.9" 13,14o~=5.3"13,14~=10.1"14ot,14~=15.6.
15.9
140.

AcO,,,,
5.85 d

AcO
134.5
70.6 42.0

HO
OAc
9 13.0
29.0
ssstes20. 8 43

OAc
71.3 75.,
116.2 47.9
37.1

75.2 I # # "OH

m
(3Ac
Ac: 171.4; 169.9; 169.8; 169.6; 169.1 (s)- 21.3; 21.1 20.9; 20.9; 20.7 (q).
83

1 -HYDR OXY-2-D EAC ETOXYD E Ci N NAMOY L TAXININE J (11)[ref. 41]

2.18s

AcO
6.27 d 5.83 d
 OAc
OAc 9 0.81 s

1.06 s

AcO,,,, <,~
2.57 dd H

H HO 1.55 dd
Ac: 82.06; 2.05; 2.02; 1.98 (s).
H 1.66m

""H 1.95m
I '#,# "OH
15.8
139

A cO,,,,
ssstt S 1.55s 4.30 t

3.15d H 2.02 dd H 1.77 d H 4.89 s H5.20 s

J (Hz) 20c,213=15.4; 213,3=5.7; 5,6(x=5,613=3.0; 7,6o~=5.0; 7,613=11.4; 9,10=10.7; 13,14(z=4.6; 13,14~=10.3; 14~, 1413=15.3.

AcO
41

OAc
.~ 12.6
47.0

OAc
135.5
71.7 76.
28.2
71.0 43.1

lllll l 20.4 HO 36.6

112.8
35.8

73.1 I I# "OH
Ac: 170.2; 169.9; 169.7; 169.2 (s)" 21.4; 21.0; 20.9; 20.8 (q).
84
TAXINE B (12) [ref. 43]
AcO
2.15s
5.85 d 4.28 d
1.25 s

0 ~.,, H -" HO 4 OH 9 1.13 sH_ I

1.78 m
H 1.37m
:~
##### 1.52 s

,,H. ~ '"0 " II 5.10t H ~~3d~

H 2.92 dd

3.98 d .. m
oH

3.17d /\ Hs3ss ~t Me2N '"' 5.4os ~ // 7.32 m Ac: 8 2.22 (s). J (Hz)" 2,3=7.0; 5,6o~=5,6~=2.5" 9,10=9.5; 2'oq3'=7.0; 2'~,3'=7.0" 2

0
AcO OH 13.9. 17.9 %

139.1
76.6
199.9 42.3

HO
Ac: 170.2 (s); 21.2 (q).
26.4
34.2

m 118.1 o.
45.6
29.2 O
46
78.2 U

M" 42.3 ~2

N' .. ~ , | ~ . 66.5 \1~"~ 127.6

8.5
BREVIFOLIOL (13) [ref. 29b, 41]
1.99 s
H O'"'
~.~ dd H~
1.28 dd H 1.32
BzO
6.51 d 6.02 d

OAc
OAc 9 0.87 s
5.55 dd 4.39 t
~ f ~ s A 2.7~4 d

2 H ~.~d Hl~d H ,,7~s H~s " "

H1.81 m
'"'H 1.97m
S ##, "OH
Ac: 8 2.05; 1.72 (s). Bz: 7.84 (d, J=7.6 Hz); 7.53 (t, J=7 .6 Hz)" 7.41(t, J=7.6 Hz). J (Hz): 2r 2~,3=8.9; 5,60~=5,613=2.5; 7,6o~=5.3; 7,613=11.2; 9,10=10.5 13
14e~, 1413=14.0.
12.0
151
HO,," 27.0
4.36 t
BzO
133.9
62.5
76.0 24.8

OAc
.~ 12.9
45.0
37.9
OAc
70.4
29.1
112.0
36.1
77.2

HO
Ac: 170.5" 170.0 (s) 21.4; 20.7 (q). Bz" 166.4 (s); 129.3 (s,i)" 129.4 (d,o); 128.7 (d,m); 133.2 (d,p).

86 7,9,10-TRIDEACETYLABEOBACCATIN Vl (14) [ref. 30]

1.84 s

AcO,,,, { 5.72t
~.~, dd H""a %
1.87 dd H 1.10
OH
OH
1.86 s
H 1.80m

4.23 t ""H 2.57m

4.92 : Y~O
- 2H6 " OAc - H 4.40d (~Bz H 4.08 d
Ac: 8 2.15; 2.13 (s). Bz: 7.96 (d, J=7.6 Hz); 7.59 (t, J=7.6 Hz)" 7.45(t, J=7.6 Hz). J (Hz): 2,3=7.3; 5,6(x=8.2; 7,6(x=7,6~=8.3; 9,10=10.0; 13,14(x=13,1413=7.3
20(x,2013=8.1
11.3
143.~

AcO,,,,
27.9
HO
4.56 d

HO 1,3s
4.35 d

HO
68.3
139.0
67.8
76.4 "
k24.7 ~~)az

OH
OH , 9 12.2
42.4

oAc
37.2
79.4
84.9
36 74.4

HO
O
Ac: 170.8; 169.1 (s); 22.1" 21.2 (q). Bz: 166.2 (s) 129.7 (s,i); 129.6 (d,o); 128.6 (d,m); 133.6 (d,p).
87
TAXININE M (15) [ref. 44]
1.17s
.....
O 3.00 dd H OBz OAc
~.~d\ I ..... IH~orn
4.08 3.63 d d ~11 ~5"51 .~" dd "~ '"'H 2.23m
1.29 s 4.45 t

# "OH
H 2.75 d H 2.48 ddd ,,,~d- OAc 9 - 3.71 d /
H 4.68 s H 5.41s
Ac: 8 2.15; 2.11" 2.03; 2.03 (s). Bz: 8.16 (d, J=7.9 Hz); 7.61 (t, J=7.9 Hz) 7.51 (t,J=7.9 Hz). J (Hz) 1,2=2.4; 2,3=10.4" 5,6o~=5,6~=2.5; 7,6o~=6.2;6eL,6
7,613=10.7; 9,10=3.0; 143,1413=19.2; 14~,1=0.7; 1413,1=1 1.6; 17o~,1713=8.1" 19c~,1913=12.2.
12.0 ssss
91.3 33.7

AcO
AcO HO 1 i,

5.31 d "

AcO
AcO OBz HO OAc 111

64.0 70.C

O
82.2
39.0
50.0
15.5 38.

# 72.6 I# "OH
H
i
(]Ac
113.3
Ac: 172.7; 170.0; 168.7; 168.4 (s)" 21.2; 21.2; 20.7; 20.7 (q). Bz: 166.8 (s)" 129.2 (s,i); 130.0 (d,o); 128.6 (d,m); 133.6 (d,p).

88

9,10-DIACETYL-5-CINNAMOYL- PHOTOTAXICIN I (16)[ref 31]

1.26 d

AcO
OAc
5.64 d
9 1.36 s _

O
2.36 d H
H -" HO 4 3.03 d
1.76 m H1.26 m
5.64 d

iiS H 2.18m
,1.08 s %
"~ 1.50 s

4.82 d .. m oH
O IIIm, H 1.76 m
'O
H sa, s H5.61 s
H ~j,.- 7.65 d

H 6.38 d
7.54 d
Ac: 8 2.04;2.04 (s). J (Hz)" 2,3=1.8; 5,6ct=5,613=9.2; 9,10=9.8; 14oq14~=20.0;
2',3'=16.4; o,m=ca 8.5. 7.38 m

O
5.60 t

AcO
OAc
15.8
9 25.9 79.7
51.3 23.5
44.9 214.4

#1 % 9

HO
oH
Ac: 171.0; 170.0 (s)" 21.1" 21.0 (q).
25.8
128.8
31.0

76.5 "0
117.0
14 . 34.1
130.4
89

TAXlNE A (17) [ref. 35, 46]

1.93 s

HO
5.17s

O .17s OH
H 1.77 m
1.11 s
AcOIII! ~'5.43h, dd

~.74.. H'--" 1.82 H dd

 5.30 d 2.64 H_ sS "~ 5.43 d 1.16s 9 H 1.68 d H
AcO
'"'H 0
", "O" -0.20 d ~ "~ ,,,'---- 46~d (3H Me2N 2.25 s '"" 3.81 d 7.38 m

Ac: 8 2.29; 1.98 (s). J (Hz): 1,2=2.5; 2,20=10.0; 3(z,313= 15.5; 5,613=6.4; 60q613=15.0; 7,6o~=3.6; 7,613=13.6; 13,14o~= 3.1; 13,1413=11.0; 14o~,14~=16.5;
7.26 m 7.38 m 1413,1=7.5; 2',3'=10.0.
16.7

132.4 AcO,,,, 70.5

27.4

HO O
76.9
37~se 9

H\
AcO
18.3

OH
213.~
24.5
53.2
# 18.3
34.9
69.8
123.4
Ac: 170.7; 169.9 (s) 21.4; 21.2 (q).

34.4 O ~o;~ ~ ,,,OH

' O" 1~"" 1%6
40.8 ~l~ k 71"9 Ue2N"- ,,
12
90

TAXOL (18)[ref.16]
7.35 m

Bz \

/ H 7.01 d AcO N = " 5.78 dd O II _

6.27 s

~'4.~8 d . U ' " ' s ~.~'

OH ~--- 7.,~ m ~'~ ~ H 9 HO 1
.68 s OH - 494 dd
3.79 dd

SAc" H 4.30 ddd

1.88 ddd H

Illl 2.54 H ddd O 'H 4.19 dd

Ac" 8 2.38 (s, C-4)" 2.23 (s, C-10). O-Bz: 8.13 (dd, J=8.4,1.3 Hz); 7.61 (tt,J=8.4,1.3); 7.51 (m). N-Bz 7.74 (dd,J=9.0,1.5); 7.49 (m); 7.40 (m). J (Hz): 2,3=7.1" 5,6(z=9.6; 5,613=2.3
7,6o~=6.7; 7,613=10.9; 13,14o~=13,1413=9.0; 140q14~=15.3; 20cz,2013=8.5" 2',3'=2.7; NH=8.9.
128.3
1.79d
1.24 s
#ll
## 1.14 s

5.67 d - i
OBz
Bz H AcO O
NO 1~8 ~.~
133. 75.5 203.(
" .,. 55.0 172.7 1 ,~ b, A, 26.9 i ..
138.0
.73.2

1~7.OOH
OH
Ill ll 21.8
V 74.9-

i
OBz
35.6 58.6 OI mm I (72.3 43.2
45.6 t ~4.4
35.7

129.o HO
Ac: 171.2 (s,C-10);170.4( s,C-4); 22.6 (q,C-4)" 20.8 (q,C-10). O-Bz 167.0 (s) 129.1 (s,i); 130.2 (d,o)" 128.7 (d,m); 133.7 (d,p). N-Bz: 167.0 (s); 133.6 (s,i); 127.0 (d,o)" 128.7 (d,m
91
7-EPITAXOL (19)[ref.16]

Bz \
N imnn

AcO O
6~0 s )~.~, 67 s OH . _ ~7 ddd / \1 : H
1.19s
7.34-7.56 m

/
 H 7.00 d O
5.81 dd
1.79 d

lilt H 2.33 ddd 0 'H 4.39 S

1289
.. 4.81 d

Bill ( 6.23t 8H i ~.~,,, H~

~.4~d H HO
## ss 1.15s .[ 494dd
i

5.76d - d 8Aci II
OBz 4.39 H s
Ac: 8 2.50 (s, C-4); 2.19 (s, C-10). O-Bz: 8.18 (dd, J=8.5,1.3 Hz); 7.62 (tt,J=7.4,1.6); 7.52 (m). N-Bz: 7.72 (dd,J=8.4,1.3); 7.56-7.34 (m). J (Hz): 2,3=7.5; 5,6o~=9.0; 5,6
6oq613=16.0; 7,6(x=2.1; 7,613=5.0; 13,140~=13,14J3=9.0; 14oq1413=15.4; 2',3'=2.6;3', NH=9.0.
Bz H AcO O
NO 14.7 16.1 OH_
_: ~4.8 1 133.~ 7~.1 ~o7.~ \ ~
" II " 138.1

9 . 73.1 ii
1~7.o OH
i172.9
IIII { 72.3 42.6
35.3
1~,8 HO
25.9
I##

21.2 # 75.3 - i
Ogz
36.1
57.6
82.8
40.3

H SAc 7-6
Ac: 169.5 (s,C-10);172.4 (s,C-4); 22.5 (q,C-4) 20.8 (q,C-10). O-Bz: 167.3 (s) 129.4 (s,i); 127.2 (d,o) 129.1(128.4, 128.8)(d,m) 132.0 (d,p). N-Bz: 167.2 (s); 133.7 (s,i); 1
(129.1,128.8) (d,m); 133.8 (d,p).
O
92 2.6. X-RAY ANALYSIS

Many natural taxoids have been analyzed by X-ray diffraction methods (Figures 10, 11), and data are available for all the major struc
several derivatives of natural taxoids and many synthetic compounds related to taxoids have also been subjected to X-ray analysis. X-ray data o
published, but data are available on its semisynthetic analog Taxotere| [47], as well as on the side chain of Taxol| (both as methyl ester [48] and a
the methyl ester [49]) and of cephalomannine (taxol B) [50]. Baccatin III, corresponding to the diterpenoid core of Taxol| has also been analyzed
12 depicts an ORTEP view of the crystal structure.
 In taxoids and some of their rearrangement products, certain bonds are unusually long, especially those at the ring junctions (C-1 in
[29b]; C-3 in 3,11-cyclotaxanes [62]). Given the crowded and compact topology of taxoids, several bond angles deviate significantly from the id
non-bonded interactions involving non-hydrogen atoms are present. The most common conformational types are exemplified by the torsion ang
the solid-state conformations of baccatin III [51], taxagifine [24], 5-cinnamoyltriacetyltaxicin I [55], and 13-deacetyl- isoabeobaccatin VI [29b] (F

2.7. CONCLUSIONS

The structural elucidation of taxoids can be carried out using a variety of spectral methods, especially NMR techniques. Some spectro
are very unusual, and their rationalization provides unique challenges to spectroscopists.
93

AcO AcO ,(" R .%

AcO OAc H ~ "~

O
O eeteee ss "OAc Triacetyl-5-cinnamoyltaxicin I [53]

OAc AcO ~, - OAc O suso S

AcO OAc
"OH

OAc Taiwanxan [55]

O

"OCinn R20,, O ,.., . ~, II ~. 1

OAc
HO ........
14~-Bromotaxinol acetate [52]

AcO OAc OAc R=H Taxagifine [241 R=OBz Taxacin [56]

R3 . O

AcO .... , .....

OBz OAc RI=~-OH , R 2 =Ac, R 3
-

=H,Baccatin III[53] RI=~-OH, R2 =H, R3=OH,14~-HydroxyDAB[42] RI=~- I OAc,R 2

"OAc =IOAc,R 3 =H, DAB-7,10-bisiodoacetate [49] RI=(~-OH,R 2 =Ac, R 3 =H, Baccatin V [57]

Taxusin [54]

Figure 10: Natural taxoids and simple derivatives investigated by X-ray diffraction (DAB=10- deacetylbaccatin III). References are given in brackets for
94
AcO OHHo AcO OAc
"OAc
AcO'"' AcO"

HO OBz - OAc O _ HO~ '"OAc 7,9-Bisdeacetylbaccatin VI [58]

R40,,,
Taxuchin [61]
R2
RI=OAc,R2 =H,R3 =Bz,R4=H Taxchinin A [59] RI=H,R 2 =Ac,R3 =Bz,R4=H Brevifoliol 5-acetate [60] RI=Ac,R2 =H,R3 =Bz,
Taxchinin D [28] RI=Ac,R2 =R3 =H,R4=Ac Taxchinin G [28]
-OR~A c
R40'"'~
O

HO OR 1 OAc RI=Ac,R2 =Ac,R3 =Bz,R4=H, 13-Deacety]isoabeobaccatin VI [29b] RI=Bz,R2=Bz,R3 =H,R4=Ac, 9,10-Deace

benzoy]abeobaccatin VI [26]
AcO // O
_~

OTES
AcO,,, O
HO = OBz

- OAc HO

AcO ....
O NMe 2 '"O Ph H . OH
AcO 7-TES- 13-Acetylphotobaccatin III [62]
Taxine A [46] Figure 11: Natural taxoids and simple derivatives investigated by X-ray diffraction.
95
C(041l
C(033)
C(042)
0{023)
0(009)
C(017)
C(027)
C(010)
0(006)
0(005)
[016}

C(024) ~,030) 4) C(021 ~, 01002)

C(019) ~_C(037) C(029)
C(036)
0(007) 0(0031 C(034) 0(004)

1 0(0011 0{008} 1035}

C(039}
C(0401~,~1~ C(038 )
0(031)
Figure 12: ORTEP drawing of baccatin III
95
O::~~
-46.al 61.4

-75.2 7- ~,,166.8 H ou.~ 9 9 "'0 Cinn Figure 13: Endocyclic torsion angles in the solid-state conformation of triacetyl-5-cinnamoyltaxicin I
O
AcO 58.9
HO
OAc
%

59.9
49.7
' -21.6 -15.4 57.1 ~ , J T-54.9 -49.3 " , 14.3 -59 ",j 1 9 9

m OAc
AcO HO
9 -35.0 -55.5

OAc
%

122.8 -51.
IIIIII -5: 60.0
-36ok .~n ~ /84.8 100.,
.,,,~-7o.7

-86.0 m OAc
OAc 46.6
-51.9

I "OCinn H
Figure 14: Endocyclic torsion angles in the solid-state conformation of taxagifine [24]
97

AcO 55.2
55.5

O
-43.5 OH
40.4
-34.7 54.3 -6.0 HO 'lll t -58.! 57.9
 29.8 "53"'~" .7 t 9 ,os.~,- . . . . ,0"~,. -70.7 ,,..

i OBz
0.3

OAc
O
Figure 15: Endocyclic torsion angles in the solid-state conformation of baccatin III [51]

HO,,,,
HO
OAc OAc
-50.6 ~, I / ~ 39.4
-66.5 -11.1 | | -2.7
-49.3 -44.1|60.7
17.8

HO
BzO 27.6
59.0
-28.3 -2.6

" 6Ac OAc

Figure 16: Endocyclic torsion angles in the solid-state conformation of
13-deacetylisoabeobaccatin VI [29b]

98 REFERENCES
K.; Nakanishi, K. Tetrahedron Lett. 1963, 7, 2153. Lythgoe, B. in The Alkaloids; Manske, RHF, Ed.; Academic
Press, New York, 1968, vol.10, p.597. (a) Ettouati, L.; Ahond, A.; Convert, O.; Poupat, C.; Potier, P. Bull. Soc.
Chim. Fr. 1989, 687. (b) Zhang, H.; Takeda, Y.; Minami, Y.; Yoshida, K.; Matsumoto, T.; Xiang, W.; Mu, O.;
Sun, H. Chem. Lett. 1994, 957. Harrison, JW; Scrowston, RM; Lythgoe, BJ Chem. Soc. (C) 1966, 1933. Della Casa
de Marcano, D.; Halsall, TG; Scott, AI; Wrixon, ADJ Chem. Soc. Chem Komunal. 1970, 582. Harada, N.; Ohashi,
10. 11. 12. 13. 14.
M.; Nakanishi, KJ Am. Chem Soc. 1968, 90, 7349. Harada, N.; Nakanishi, KJ Am. Chem Soc. 1969, 91, 3989. Woods,
o.o.~~~.

MC; Nakanishi, K.; Bhacca, NS Tetrahedron 1966,22,243. Eyre, DH; Harrison, JW; Lythgoe, BJ Chem. Soc. (C)
15. 1967, 452. Miller, RWJ Nat. Melecut. 1980, 43,425. Rojas, AC; de Marcano, D.; M~ndez, B.; De M~ndez, J. Org.
Magn. Res. 1983,21, 57. De Marcano, D.; M~ndez, B.; De M~ndez, J.; Monasterios, J.; Rojas, AC; Halsall, TG
Org. Magn. Res. 1983, 21, 524. Chmurny, GN; Hilton, BD; Brobst, S.; Look, SA; Witherup, KM; Beutler, JAJ Nat.
16.
Melecut. 1992,55, 414. For the revised assignments of the 13C NMR resonances of the N-benzoyl and the
aminoacid phenyl, see" Harris, JW; Katki, A.; Anderson, LW; Chmurny, GN; Paukstelis, JV; Collins, JMJ Med.
Chem. 1994, 25, 706 (footnote 11). Baker, JK Spectr. Lett. 1992,25, 31.

17.
18.
P.; Pace, R. Fitoterapia 1993, 64, 53. Barboni, L.; Gariboldi, P.; Torregiani,
ardelli, E. Phytochemistry 1994, 36, 987. Bitsch, F.; Shackleton, C.; Ma, W.;
ass Spectrom. 1993, 7, 891. Kurono, M.; Nakadaira, Y.; Onuma, S.; Sasaki, 19.
 20. B.; Viterbo, DJ Chem. Soc. Chem Komunal. 1993, 1587. Appendino, G.; Cravotto, G.; Enrifi, R.; Jakupovic, J.;
Gariboldi, P.; Gabetta, B.; Bombardelli, E. Phytochemistry 1994~ 36, 407. Appendino, G.; Lusso, P.;
21. Gariboldi, P.; Bombardelli, E.; Gabetta, B. Phytochemistry 1992, 31, 4259. Chen, S.-H.; Huang, S.; Wei, J.;
Farina, V. Tetrahedron 1993, 49, 2805. Appendino, G.; 0zen, H.~.; Fenoglio, I.; Gariboldi, P.; Gabetta, B.;
Bombardelli, E. Phytochemistry 1993, 33, 1521. Appendino, G.; Cravotto, G.; Enrifi, R.; Gariboldi, P.;
22.
Barboni, L.; Torregiani, E.; Gabetta, B.; Zini, G.; Bombardelli, EJ Nat. Melecut. 1994, 57, 607.
100
23.
35.
24.
36.
25.
37.
26.
38.

27. 28.
39.

29. 40. 41.

42.

30.
43.

31.
44.

32. 33.
45.

34.
46.
TJ Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1169. Hilton, BD; Chmurny, GN; Muschik,
s, J.; Gu~nard, D.; Gu~ritte-Voegelein, F.; Guedire, N.; Potier, P.;
47.
3, 49, 6533. Williams, HJ; Scott, AI; Dieden, RA; Swindell, CS;
JM; Krauss, NE Tetrahedron 1993, 49, 6545. Vander Velde, DG; Georg,
scher, LAJ Am. Chem. Soc. 1993, 115, 11650. Williams, HJ; Scott, AI; 48. 49.
LE; Francl, MM; Heerding, JN; Krauss, NE Can. J. Chem. 1994, 72,252.
d, C.; Picot, F.; Potier, P.; Prang~, T. J. Chem. Soc. Chem Komunal. 1982, 50.
iboldi, P.; Torregiani, E.; Gabetta, B.; Nizzola, R.; Bombardelli, EJ
Barboni, L.; Gariboldi, P.; Torregiani, E.; Appendino, G.; Cravotto, G.; 51. 52. 53. 54.
, DJ Chem. Soc. PerkinBarboni,
Trans. I 1994, 3233. Toromanoff,
L.; Gariboldi, E. Tetrahedron
P.; Appendino, G.; Enrifl, R.; Gabetta, B.; Bombardelli, E. Liebigs Ann. Chem., in press.
uji, K.; Sun, H.; Taga,Appendino,
T. Chem. Pharm Banteng. 1993, 41, 1672. (a)
G.; Gariboldi, P.; Pisetta, A.; Bombardelli, E.; Gabetta, B. Phytochemistry 1992, 31, 4253.
n, H.~.; Gariboldi, P.;Appendino,
Gabetta, B.;G.;Bombardelli, EJ Nat. Melecut.
Fenoglio, I.; Cravotto, G.; Varese, M.; Gariboldi, P.; Gabetta, B. Gazz. Chim. hal., 124, 253.
Appendino, G.; Barboni, L.; Gariboldi,
Schmid, GH Can. J.P.; Bombardelli,
Chem. E.; Gabetta,
1968, 46, 3415. See also: Potapov, VM Stereochemistry; 1979, Mir Publisher,
 , P.; Torregiani, E.; Appendino, G.; Gabetta, B.; Bombardelli, E.
D.; Jiang, H.; Liang, J.-Y. Acta Pharm. Dosa. 1989, 24, 673. Barboni, L.;
o, G.; Gabetta, B.; Zini, G.; Bombardelli, E. Phytochemistry 1993, 33, 145.
B.; Pace, R.; Bombardelli, E.; Viterbo, DJ Chem. Soc. Perkin Trans. I 1992,
C.; Potier, PJ Nat. Melecut. 1991, 54, 1455. Beutler, JA; Chmurny, GM;
t. 1991, 54, 893. Appendino, G.; Lusso, P.; Gariboldi, P.; Bombardelli, E.;
259. Graf, E.; Kirfel, A.; Wolff, G.-J.; Breitmaier, E. Liebigs Ann. Chem
~nard, D.; Mangatal, L.; Potier, P.; Guilhelm, J.; Cesario, M.; Pascard, C.
R; Do, HD; Rogers, RD Pharm. Res. 1991 8, 908. Wani, MC; Taylor,HL;
Am. Chem Soc. 1971, 93, 2325. Miller, RW; Powell, RG; Smith Jr., CR;
, 46, 1469. Viterbo, D.; Appendino, G., unpublished results. Shiro, M.;
2. Begley, MJ; Freckmall, EA; Pattenden, G. Acta Cryst. 1984, C40, 1745.
h, M.-K.; Chen, F.-C.; Yang, WL Acta Cryst. 1987, C43, 1378.
101

55.

56.

57. 58.

59.

60.

61.

62.
ng, S.-M.; Yeh, M.-K.; Chen, F.-C. Acta Cryst. 1987, C43, 1380.
i, S.; Ishida, T.; In, Y. Chem. Pharm Banteng. 1988, 36, 2098.
yst. 1973, B29, 2566. Gunawardana, GP; Premachandran, U.; Burres,
on, S.; McAlpine, JBJ Nat. Melecut. 1992, 55, 1686. Fuji, K.; Tanaka,
T. Tetrahedron Lett. 1992, 31, 7915. Chu, A.; Furlan, M.; Davin, LB;
eau, CM; Rettig, SJ; Croteau, R.; Lewis, NG Phytochemistry 1994, 36,
.; Kashiwada, Y.; Zhang, D.-C.; McPhail, AT; Lee, K.-H. J. Chem. Soc.
H.; Farina, V.; Huang, S.; Gao, Q.; Golik, J.; Doyle, TW Tetrahedron