Arthrogryposis: an update on clinical aspects,

etiology, and treatment strategies

Bartłomiej Kowalczyk, Jarosław Feluś

Abstract

Arthrogryposes - multipel kontraktur sendi - adalah kelas penyakit yang heterogen

secara klinis dan etiologis, di mana diagnosis yang akurat, pengenalan patologi dan
klasifikasi yang mendasarinya sangat penting untuk prognosis serta untuk pemilihan
manajemen yang tepat. Perawatan ini tetap menantang dan optimal pada pasien
arthrogrypotic harus dilakukan oleh tim spesialis yang akrab dengan semua aspek
patologi arthrogryposis dan modalitas pengobatan: rehabilitasi, orthotik dan operasi.
Dalam artikel tinjauan komprehensif ini, berdasarkan pada literatur dan pengalaman
klinis, penulis menyajikan pembaruan tentang pengetahuan terkini tentang etiologi,
klasifikasi dan opsi pengobatan untuk deformasi skelet yang mungkin terjadi pada
artrogryposis.

Introduction

Arthrogryposis (arthrogryposis multiplex congenita - AMC) bukan entitas penyakit

yang terpisah, tetapi lebih merupakan diagnosis deskriptif yang digunakan untuk
menunjukkan lebih dari 300 penyakit individu dengan berbagai etiologi. Ciri umum
mereka adalah adanya kontraktur sendi bawaan, biasanya tidak progresif yang
melibatkan setidaknya dua area tubuh yang berbeda. Kelas penyakit ini termasuk apa
yang disebut sebagai arthrogryposis klasik - amyoplasia, dengan fitur klinis yang unik
seperti kontraktur simetris dan kontraktur yang parah, biasanya melibatkan kedua
tungkai atas dan bawah.

Sebagian besar kontraktur pada arthrogryposis memerlukan perawatan; ini berpotensi

melibatkan beberapa koreksi bedah lutut dan pinggul, koreksi deformitas tulang
belakang, siku dan pergelangan tangan, deformitas kaki, dan dislokasi yang biasanya
menyertai kontraktur; dari semua ini, pinggul dan lutut adalah sendi yang paling
sering terkena. Perawatan seorang anak, dan kemudian seorang dewasa, dengan
arthrogryposis adalah sebuah tantangan - tidak hanya karena sifat penyakit dan
kesulitan teknis pembedahan yang dihasilkan, tetapi juga karena logistik yang
diperlukan dari perawatan multi-disiplin yang kompleks; ini melibatkan, antara lain,
dokter anak, ahli fisioterapi, ahli genetika, ahli bedah ortopedi, dan spesialis ortotik -
yang semuanya membutuhkan pengetahuan dan pengalaman yang menyeluruh dalam
perawatan pasien arthrogryposis.
Ketika populasi pasien dengan arthrogryposis - karena harapan hidup mereka sesuai
dengan populasi umum - tumbuh menjadi kelompok yang relatif banyak, sejumlah
spesialis yang menangani akan melihat pasien AMC - baik yang baru lahir, pediatrik
atau dewasa - yang akan membutuhkan Setidaknya konseling dan pengobatan
potensial. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk merangkum konsep-konsep
kontemporer yang mencakup topik arthrogryposis, terutama etiologinya, diagnosis
dan perawatannya, untuk semua profesional yang cenderung mengunjungi pasien
arthrogryposis, terutama ahli bedah ortopedi, dokter rehabilitasi, dokter anak, ahli
fisioterapi dan spesialis keperawatan.

Definitions and incidence

Arthrogryposis berasal namanya dari bahasa Yunani ("arthron" - sendi, "gryposis" -

kelengkungan); namanya menggambarkan berbagai konfigurasi kontraktur tungkai
bawaan, biasanya tidak progresif dan sering membaik secara bertahap dengan
manajemen yang tepat. Secara historis, arthrogryposis untuk pertama kalinya
dideskripsikan sebagai "congenital myodystrophy" pada tahun 1841 oleh Otto, dan
kemudian disebut "multiple congenital contractures" oleh Schantz pada tahun 1897,
dan "arthrogryposis" oleh Rosenkranz. Nama "arthrogryposis multiplex congenita"
yang digunakan sampai saat ini diciptakan oleh Stern pada tahun 1923 dalam sebuah
laporan tentang beberapa kontraktur sendi simetris pada 3 pasien. Scheldon pada
tahun 1932 menggambarkan fitur klinis dari beberapa kontraktur bawaan pada
seorang anak dan digunakan untuk pertama kalinya nama "amyoplasia congenita".

"Contracture Congenital" menunjukkan batasan rentang gerak pasif dan aktif dalam
sendi atau sendi tertentu dengan kelainan struktural dan / atau fungsional yang
koeksisten dari jaringan lunak di sekitarnya - kapsul sendi dan ligamen periarticular.
Diperkirakan bahwa kontraktur sendi bawaan dengan berbagai tingkat keparahan dan
melibatkan setidaknya satu sendi mempengaruhi 1/100 hingga 1/200 kelahiran hidup;
ini dapat berkisar dari mis. talipes idiopatik equinovarus, kontraktur digit
(camptodactyly, klinodactyly) atau sendi panggul dalam displasia pinggul
perkembangan ke beberapa sindrom kontraktur sendi seperti amyoplasia atau sindrom
Pena-Shokeir - bentuk mematikan dari kontraktur sendi multipel. Kejadian kontraktur
multipel berkisar dari 1/3,000 hingga 1 / 5.000 kelahiran hidup. Istilah arthrogryposis
digunakan untuk menunjukkan kontraktur yang melibatkan setidaknya dua sendi di
dua daerah tubuh yang berbeda. Menurut Bamshad et al. kelompok ini juga mencakup
beberapa kontraktur dalam perjalanan yang disebut arthrogryposis klasik (amyoplasia),
arthrogryposis distal (DA), atau arthrogryposis sindrom, di mana kontraktur terjadi
pada latar belakang kelainan genetik yang diketahui.

Hall menggambarkan antara beberapa kontraktur sendi kongenital tiga subkelompok

gangguan, yaitu kontraktur yang terutama melibatkan ekstremitas (yaitu amyoplasia,
distal arthrogryposis tipe I dan IX, sindrom Polandia, camptodactyly), kontraktur
ekstremitas dengan kelainan koeksisten sistem lain (displasia campomelik, displasia
diastrofik, Displasia Larsen, displasia Kniest, displasia metafisis, displasia metatropik,
displasia spondyloepiphyseal, sindrom Freeman-Sheldon, sindrom Möbius, sindrom
pterygium multipel, sindrom pterigium poplitea, sindrom kuku-patela, sindrom
jenis-uretra, sindrom, faktor-faktor lain ) dan kontraktur ekstremitas dengan kelainan
sistem saraf pusat (yaitu sindrom multiple pterygium mematikan, arthrogryposis
terkait X mematikan, sindrom pterigium dengan clefting wajah, sindrom
serebro-okuli-wajah, sindrom alkohol pada janin, sindrom Marden-Walker, sindrom
Pena-Shokeir, Zellweger sindrom, myelomeningocele, myotonic dys trofi, atrofi otot
tulang belakang, sindrom Turner, trisomi: 4p, 8,9,9q, 10q, 13,15,18,21). Dalam
diagnosa diferensial dan klasifikasi kontraktur bawaan, fungsi sistem saraf pusat
adalah faktor yang paling penting: gejala sistem saraf pusat patologis menunjukkan
bahwa kontraktur berasal dari berkurangnya gerakan janin pada latar belakang
patologi sistem saraf pusat atau perifer primer, atau dari persimpangan neuromuskuler.
Pemeriksaan neurologis normal biasanya menunjukkan bahwa kontraktur berasal dari
kehidupan janin dalam bentuk AMC klasik, DA, atau penyakit lainnya.

Etiology

Mekanisme patologis congenital joint contractures biasanya melibatkan tidak

adanya gerakan janin aktif (akinesia), biasanya muncul pada minggu kedelapan
kehidupan janin - akinesia janin yang berlangsung lebih dari 3 minggu mungkin
cukup untuk menghasilkan tidak adanya peregangan otot dan tendon yang bekerja
secara normal. pada sendi yang terkena, dan menyebabkan berkurangnya kepatuhan
kapsul sendi dan ligamen periartikular, akibatnya menyebabkan fibrosis dan
kontraktur sendi yang terkena ditentukan oleh posisi pasif tungkai (Gambar 1).
Semakin dini pembatasan gerakan janin aktif terjadi, semakin besar keparahan
arthrogryposis; itu juga dianggap bahwa fibrosis struktur periartikular - baik ligamen
dan kapsul artikular - mungkin bertanggung jawab untuk kecenderungan sendi yang
terkena untuk kembali ke posisi janin asli mereka meskipun pengobatan yang
digunakan, yaitu untuk kekambuhan deformitas. Ini dikonfirmasi oleh studi
eksperimental termasuk janin ayam; hasil mereka menunjukkan bahwa tidak adanya
gerakan aktif pada sendi embrionik yang disebabkan oleh mis. pemberian curare, atau
infeksi dengan virus Coxsackie atau Newcastle, menghasilkan kekakuan sendi yang
menyerupai artrogryposis. Efek curare pada embrio tikus termasuk kontraktur sendi
multipel, hipoplasia paru, tali pusat pendek, hipoplasia rahang, dan polihidramnion.
Kelainan ini disebut sindrom akinesia janin, dan sindrom serupa pada manusia dikenal
sebagai sindrom Pena-Shokeir. Faktor etiologis langsung yang menyebabkan akinesia
pada manusia masih belum diketahui, tetapi sejumlah kelainan dapat dilihat yang
dapat mengakibatkan gangguan gerakan aktif dan akibatnya akinesia janin. Kelainan
ini dapat mengenai janin dan termasuk patologi fungsional dan / atau struktural, yang
mengarah ke hipomobilitas, seperti:

- faktor neurogenik (penyakit motorik pusat; gangguan saraf perifer atau sambungan
neuromuskuler),
- faktor miogenik (distrofi otot, penyakit mitokondria),

- penyakit pada jaringan yang berdekatan dan / atau jaringan artikular (diastrophic
dysplasia). Atau, kelainan-kelainan tersebut mungkin berkaitan dengan lingkungan
janin:

- penyakit ibu (myasthenia gravis, SM, diabetes),

- faktor mekanis (kelainan anatomi uterus; kehamilan multipel; oligohidramnion, pita

amniotik),

- gangguan vaskular dan nutrisi.

Neurogenic factors

Ini adalah penyebab paling umum dari keterlambatan dan / atau berkurangnya
kemampuan motorik janin pada pasien arthrogryposis (70-80%) dan mungkin
termasuk kelainan sistem saraf pusat seperti epilepsi, kelainan migrasi neuron,
kelainan piramidal, dan kelainan olivo-ponto-serebelar. Penyakit neuron motorik alfa
dari tanduk tulang belakang anterior adalah penyebab sering artrogryposis, mis. pada
atrofi otot tulang belakang terkait-X atau pada penyakit Werdnig-Hoffmann. Bankir
dalam studi otopsi dan mikroskop yang dilakukan pada janin dengan kontraktur sendi
bawaan menggambarkan sejumlah patologi di neuron motor alfa tanduk anterior:
mulai dari tidak adanya sel-sel ini sepenuhnya, melalui penurunan jumlah dan
perkembangan abnormal, hingga perubahan degeneratif disertai dengan perubahan
degeneratif yang sesuai pada saraf tulang belakang. Otot rangka pada tipe neurogenik
artrogryposis hadir, tetapi massanya berkurang secara signifikan; pada tipe miogenik
jumlah dan ukuran serat otot berkurang karena digantikan oleh jaringan fibrosa dan
lemak. Asal neurogenik dari kontraktur sendi diamati pada 93% subjek yang diteliti,
sedangkan penyebab miogenik diamati pada 7%. Neuropati perifer yang
menyebabkan perkembangan kontraktur sendi juga dapat disebabkan oleh mielinisasi
abnormal atau pertumbuhan sel Schwann yang abnormal.

Perkembangan tabung saraf yang abnormal, mis. pada meningomielokel atau

pada agenesia sakralis, dapat menyebabkan pembatasan sekunder gerakan janin aktif
dan kontraktur multipel kongenital; keparahannya tergantung pada tingkat cedera
(malformasi) tabung saraf. Abnormalitas reseptor kolinergik janin yang dihasilkan
dari mutasi gen CHRNG (MIM100730) diketahui menyebabkan perkembangan
abnormal persimpangan neuromuskuler dan akibatnya dalam pengembangan fitur
klinis arthrogryposis, mis. pada sindrom Escobar (sindrom pterigium multipel).

Myogenic factors
Kontraktur sendi multipel myogenik primer (artogenik tipe myogenik) jarang terjadi
dan mungkin struktural atau fungsional. Amyoplasia miogenik dapat disebabkan oleh
defek gen pengatur myogenesis, yang menghasilkan perkembangan normal dari
matriks otot jaringan ikat, berkembang dari mesoderm lateral dengan perkembangan
abnormal secara simultan dari miosit, yang berasal dari somit mesodermal; ini
digantikan oleh adiposit. Distrofi otot kongenital, miopati kongenital (seperti
“penyakit inti sentral” autosom dominan, miopati nemalin, miopati batang
intranuklear) adalah kelompok penyakit yang heterogen secara genetik dan klinis,
ditandai dengan struktur dan fungsi miosit yang abnormal, dengan ciri-ciri klinis dari
arthrogryposis. Penyakit-penyakit ini disebabkan oleh mutasi gen yang mengkode
protein otot rangka, reseptor ryanodine, atau mutasi gen yang mengkode nuklein
nuklir A dan C (laminopathies).

Gambaran klinis arthrogryposis juga dapat diamati dalam mutasi gen yang
bertanggung jawab atas sintesis kompleks troponin dan aktinin (troponin I, α-actinin 3)
atau mitochondrial cytopathy.

Disorders of periarticular structures

Contoh kelainan jaringan ikat yang mengakibatkan kontraktur sendi adalah

sekelompok penyakit yang disebut osteochondrodysplasias; gejala klinis
arthrogryposis diamati pada banyak di antaranya: displasia diastrofik atau displasia
metatropik, sindrom Kniest, displasia campomelic, osteogenesis imperfecta, displasia
metafisis Jansen, sindrom Saul-Wilson, displasia spondyloepiphyseal, dan lain-lain.

Displasia diastrofik ditandai oleh dwarfisme, anggota badan pendek, kontraktur

sendi multipel, talipes equinovarus, dan kyphoscoliosis progresif. Cacat utama adalah
defisiensi enzim sulfur dalam jaringan ikat, yang dimediasi oleh gen yang terletak di
kromosom 5q. Tendon, meskipun strukturnya normal, mungkin memiliki insersi
abnormal dan dengan demikian menyebabkan gerakan janin aktif terbatas dan
akibatnya arthrogryposis bergejala. Mekanisme ini juga telah diamati dalam beberapa
bentuk arthrogryposis distal. Gangguan kolagen yang mengakibatkan penggantian
jaringan otot dengan jaringan ikat dan penebalan kapsul sendi telah diamati misalnya.
pada Larsen’s syndrome, multiple pterygium syndrome, congenital arachnodactyly,
and Beals syndrome.

Contoh lain dari arthrogryposis pada penyakit jaringan ikat adalah dermopati
restriktif - penyakit yang biasanya mematikan di mana kelainan fibroblast
menyebabkan hilangnya elastisitas kulit; kulit keras mencegah gerakan janin normal
dan menyebabkan kontraktur sendi.

Maternal diseases
Congenital contractures dapat berkembang pada anak-anak yang lahir dari ibu dengan
miastenia gravis; pada penyakit ini, antibodi ibu terhadap reseptor asetilkolin janin
bermigrasi melalui plasenta dan merusak reseptor, mempengaruhi fungsi otot janin
dan menghasilkan artrogryposis simptomatik. Peningkatan risiko artrogryposis telah
dilaporkan pada ibu dengan multiple sclerosis (MS), diabetes, dan distrofi miotonik.
Kontraktur janin juga dapat terjadi pada penyakit ibu seperti toksoplasmosis, rubella,
varicella, virus Coxsackie, dan enterovirus; racun dan obat-obatan (alkohol,
d-tubocurarine, methocarbamol, misoprostol, fenitoin, dan kokain); pireksia atau
terlalu panas (mandi air panas, spa panas), dan trauma perut yang serius.

Intrauterine environment abnormalities

Ini termasuk gangguan yang mengakibatkan keterbatasan mekanis dari gerakan aktif
bebas tungkai janin. Penyebabnya meliputi kehamilan multipel, oligohidramnion,
kelainan rahim (uterus bikornuata, septum uterus), tumor padat, dan fibrosis uterus.
Pasokan darah janin adalah penyebab potensial lain dari berkurangnya gerakan aktif
janin. Mengurangi suplai darah ke struktur saraf dan otot yang berkembang dapat
menyebabkan disfungsi, akinesia, dan artrogryposis simptomatik setelah lahir.
Kasus-kasus seperti itu dapat diamati pada solusio plasenta, pemutusan kehamilan
yang diinduksi, dan dalam “steal syndrome” pada kehamilan kembar monozigot.

Genetics of arthrogryposis

Arthrogryposis adalah sekelompok gejala klinis yang dapat diamati pada banyak
sindrom genetik yang berbeda; ini dapat terjadi akibat mutasi gen tunggal sporadis
(mis. autosom dominan, resesif autosomal dan pola pewarisan resesif terkait-X),
gangguan kromosom (mis. trisomi 18) seperti penghapusan, translokasi, atau
duplikasi, dan gangguan mitokondria. Arthrogryposis pada aberasi kromosom sering
berdampingan dengan retardasi psikomotorik. Beberapa pasien adalah mosaik:
penyimpangan kromosom dapat dideteksi pada fibroblas dan tidak ada dalam sel
darah. Presentasi arthrogryposis yang identik secara fenotipik kadang-kadang dapat
disebabkan oleh mutasi gen yang berbeda.

Bentuk-bentuk turunan dari arthrogryposis berikut diketahui:

- Autosomal dominan, mis. pada artrogryposis distal tipe I, dengan risiko pewarisan
50%;

- Autosom resesif, mis. pada sindrom pterigium multipel (sindrom Escobar), dengan
risiko pewarisan 25%;

- Resesif terkait-X, di mana semua anak perempuan dari pembawa pria adalah
pembawa. Lima puluh persen anak laki-laki dari anak perempuan ini dapat
mengekspresikan fenotip arthrogryposis, sedangkan 50% anak perempuan mereka
akan menjadi karier;

- Sporadis, dengan risiko keturunan yang sangat rendah;

- Mitochondrial inheritance.

Perkembangan diagnostik molekuler telah menghasilkan kemungkinan baru

identifikasi dan pemetaan gen yang bertanggung jawab atas gejala arthrogryposis,
yaitu kromosom 5q - displasia diastropik; kromosom 9q - arthrogryposis distal,
nail-patella syndrome; kromosom 11q - displasia Kniest, displasia
spondyloepiphyseal; kromosom 15q - Marfan syndrome.

Clinical features

Amyoplasia, classic arthrogryposis

Seperti namanya ("a" - absen, "myo" - otot, "plasia" - pengembangan;

non-perkembangan otot) ini adalah sindrom kontraktur multipel sporadis, biasanya
dengan keterlibatan simetris dari beberapa sendi di bagian bawah dan / atau atas
ekstremitas, menunjukkan posisi karakteristik ekstremitas pada neonatus (Gambar 1).
Fungsi sistem saraf pusat adalah normal; jaringan otot sering diganti dengan jaringan
berlemak dan berserat. Jenis kontraktur bawaan ini paling sering terlihat dalam
praktik klinis ortopedi: ini memiliki insiden 1 / 10.000 kelahiran hidup, yaitu
merupakan sekitar 30% dari semua kontraktur bawaan. Pasien dengan amyoplasia
memiliki kecerdasan normal atau di atas normal, dan harapan hidup 20 tahun mereka
adalah 94%; dianggap bahwa mereka dapat bertahan hidup sampai usia pertengahan
dan lanjut tanpa disfungsi organ lain yang disebabkan oleh penyakit primer. Namun,
tanpa perawatan yang tepat, potensi mereka untuk ambulasi independen dan kegiatan
kehidupan sehari-hari berkurang. Rehabilitasi komprehensif dan perawatan bedah
yang tepat menghasilkan kembali fungsi rawat jalan pada usia 5 tahun pada 85%
pasien. Namun, selain dari keparahan kontraktur dan perawatan yang digunakan,
fungsi ini dipengaruhi oleh kekuatan korset panggul dan otot-otot paha depan serta
fungsi ekstremitas atas. Kualitas hidup terutama ditentukan oleh fungsi ekstremitas
atas dan kemampuan untuk melakukan kegiatan perawatan pribadi. Sells et al.
menunjukkan bahwa 75% pasien dapat makan sendiri secara mandiri tetapi hanya
sekitar 10% yang mampu berpakaian sendiri, 35% untuk mencuci, dan 25% untuk
mandi.

Arthrogryposis klasik ditandai dengan keterlibatan simetris semua anggota tubuh

pada 60-92% pasien. Keterlibatan tungkai bawah saja diamati pada 7-24% pasien,
sedangkan keterlibatan tungkai atas saja diamati pada 1–13% pasien (Gambar 2).

Gambaran klinis yang diamati pada sebagian besar pasien dengan keterlibatan
empat-anggota klasik adalah sebagai berikut:

- Pundak - adduksi dan diputar secara internal.

 Fungsi otot deltoid kurang.

- Siku - sebagian besar pasien mengalami kontraktur ekstensi siku dengan

defisiensi brachialis dan fungsi biceps brachii, mengakibatkan fleksi siku tidak ada
atau defisiensi signifikan. Kontraktur fleksi siku jarang terjadi. Sendi siku berbentuk
silinder dan tidak memiliki lipatan kulit (Gambar 1).

- Pergelangan tangan - sebagian besar pasien datang dengan kontraktur fleksi

palmar dengan deviasi ulnaris dan pronasi tangan. Pasien dengan artrogryposis
miogenik dapat datang dengan kontraktur ekstensi pergelangan tangan.

- Kontraktur jari tangan dapat bervariasi pada arthrogryposis klasik, tetapi

gambaran yang paling umum adalah meningkatnya kontraksi fleksi distal sendi
interphalangeal. Sendi metacarpophalangeal dapat hadir dengan kontraktur ekstensi
relatif. Jempol biasanya adduksi. Kontraktur jari biasanya kaku dan sebagian besar
pasien mengalami defisiensi gerakan jari aktif yang signifikan; Namun, anak-anak
dengan AMC sering memiliki kemampuan yang tidak terduga untuk melakukan
fungsi sehari-hari - bahkan dengan gerakan jari aktif yang belum sempurna. Pada
sindrom arthrogryposis "kepalan tangan" dengan deformitas "ibu jari di telapak
tangan" dapat diamati (Gambar 3).

- Kontraktur pinggul biasa terjadi; ini sebagian besar fleksi, penculikan, dan
kontraktur rotasi eksternal dengan berbagai tingkat keparahan. Dislokasi pinggul
unilateral atau bilateral diamati pada sekitar 1/3 pasien.

- Lutut - kelainan bentuk paling umum adalah kontraktur fleksi dengan berbagai
tingkat keparahan; kontraktur ekstensi lebih jarang diamati dan dapat disertai dengan
dislokasi lutut (Gambar 1, 4). Kontraktur fleksi biasanya dikaitkan dengan paha depan
yang lemah dan "lesung pipit" di atas patela (Gambar 5).

- Deformitas sendi pergelangan kaki dan kaki pada daerah tubuh ini diamati pada
hampir semua pasien AMC, dengan equinovarus talipes parah menjadi yang paling
umum; lebih jarang talus vertikal dapat diamati. Semua kelainan ini ditandai dengan
keparahan yang biasanya ekstrem, kesulitan dalam pengobatan dan kecenderungan
kambuh yang tinggi (Gambar 1).

- Kelengkungan tulang belakang yang abnormal diamati pada sekitar 28% hingga
67% pasien; paling umum ini adalah kurva thoracolumbar panjang yang sederhana
tanpa malformasi vertebral bersamaan; Namun, kurva seringkali berkembang pesat
(Gambar 6).