MENELITI PERAN AXIS MIKROBIOTA-USUS-OTAK PADA STROKE

David J. Durgan, PhD; Juneyoung Lee, PhD; Louise D. McCullough, MD, PhD; Robert M.
Bryan Jr, PhD

Pada awal abad 20, Elie Metchnikoff, penerima nobel dan pelopor di imunologi,
berhipotesis bahwa bakteri yang berada di usus besar berperan dalam memulai banyak penyakit,
termasuk penyakit neurodegeneratif yang berkaitan dengan penuaan. Metchnikoff percaya
beberapa bakteri berbahaya sedangkan bakteri lain bermanfaat dan umur panjang dapat
ditingkatkan dan kepikunan ditunda dengan menelan bakteri yang menguntungkan (sekarang
dikenal sebagai probiotik), olahraga setiap hari, stimulasi mental, dan menghindari alkohol. Pada
sebagian besar abad terakhir, ide-ide Metchnikoff yang menghubungkan bakteri usus dengan
kesehatan host dan penyakit relatif tanpa arti. Meskipun banyak dari hipotesisnya memerlukan
modifikasi, idenya sekarang telah datang dengan lingkaran penuh dengan temuan baru-baru ini
bahwa bakteri usus dan kesehatan usus memiliki implikasi besar pada penyakit yang
mempengaruhi seluruh tubuh. Kebangkitan minat ini dipicu oleh teknologi sekuensing baru yang
memungkinkan identifikasi cepat bakteri dan mikroorganisme lain di tubuh kita ke tingkat genus
atau spesies. Tujuan kami dalam ulasan ini adalah untuk meringkas literatur terbaru karena
berkaitan dengan interaksi bakteri dalam usus dan kesehatan host, dengan penekanan pada stroke
dan pemulihan stroke.
Mayoritas bakteri, kelompok utama mikrobiota yang berada didalam atau di tubuh kita,
terkandung dalam saluran pencernaan. Dalam kondisi fisiologis normal, bakteri berperan penting
dalam pengembangan dan kontrol kekebalan tubuh host, bertindak sebagai sumber nutrisi, dan
mempertahankan homeostasis metabolik. Pergeseran dalam susunan mikroba ini, disebut
dysbiosis, dapat memiliki konsekuensi patologis yang signifikan untuk host dan telah dikaitkan
dengan perkembangan berbagai kondisi penyakit.1–7 Dalam ulasan ini, istilah dysbiosis
dicadangkan untuk pergeseran mikrobiota yang berhubungan dengan keadaan patologis.

Axis Microbiota-Usus-Otak
Investigasi sejauh mana dan mekanisme interaksi antara mikrobiota usus dan organ
nongastrointestinal masih dalam masa pertumbuhan. Namun, bukti menunjukkan bahwa terdapat
komunikasi dua arah antara usus dan mikobiotanya serta otak. Komunikasi dua arah ini disebut
sebagai axis mikrobiota-usus-otak.
Sinyal antara otak dan usus terjadi melalui mekanisme neuronal dan non-neuronal
(Gambar 1 dan 2). Untuk pensinyalan atas-bawah (otak → usus) dinding usus menerima
komunikasi langsung melalui serabut saraf parasimpatis dan simpatis, atau secara tidak langsung
mengikuti stimulasi sistem saraf enterik, sistem koneksi neuronal yang sangat maju yang terletak
di submukosa dan pleksus myenteric dari dinding usus (Gambar 2). Input neuron ini
memengaruhi motilitas usus, permeabilitas usus, susunan mikrobiota, dan aktivasi sel imun usus.
Selain input saraf langsung, axis hipotalamus-hipofisis-adrenal sangat penting sebagai jalur
komunikasi sebagai respons terhadap stres (Gambar 1).
Pensinyalan dari bawah ke atas (usus → otak) diperkirakan terjadi melalui beberapa
mekanisme berbeda. Pertama, saraf vagus, terdiri dari 80% serat aferen dan 20% serat eferen,
berperan ganda dalam menyampaikan sinyal antara usus dan otak (Gambar 2). Serat aferen ini
dapat distimulasi oleh senyawa mikroba dan metabolit serta hormon (misalnya serotonin,
kolesistokinin, glucagon like peptida-1, dan peptida YY) yang dilepaskan dari sel-sel
enteroendokrin dari lapisan epitel usus untuk menginisiasi pensinyalan ke atas (Gambar 1).
Stimulasi proyeksi aferen ini memberi sinyal ke seluruh otak, termasuk neuron hipotalamus yang
mengatur sekresi hipofisis dan nukleus traktus solaritarius dengan proyeksi. Kedua, endotoksin
imunogenik dari mikobiota, seperti lipopolysacchride (LPS), dapat menginduksi inflamasi baik
secara langsung atau melalui aktivasi sel imun perifer yang kemudian dapat bermigrasi ke otak
(Gambar 1).6,7 Ketiga, mikrobiota menghasilkan atau merangsang pelepasan sejumlah metabolit,
seperti neurotransmitter, asam lemak rantai pendek (SCFAs, lihat paragraf di bawah), indole, dan
asam empedu, yang diperkirakan memasuki darah sistemik dan berjalan ke otak untuk
memodulasi fungsi neuron, mikroglia, astrosit, dan sawar darah-otak (BBB; Gambar 1).8-10 Tidak
hanya mikrobiota yang menghasilkan neurotransmitter yang dapat mempengaruhi host, tetapi
beberapa penelitian telah melaporkan tempat pengikatan neurotransmitter pada bakteri yang
memengaruhi metabolisme, proliferasi, dan virulensi bakteri.
SCFA, seperti asetat, butirat, dan propionat, adalah produk akhir utama dari fermentasi
bakteri dari pati dan serat yang resisten. SCFA ini tidak hanya berfungsi sebagai sumber energi
untuk host, tetapi juga memiliki sifat vasoaktif. Selain itu, SCFAs mempengaruhi sel-sel inang
melalui berbagai mekanisme, termasuk mengubah asetilasi histone dan proliferasi sel, dan
aktivasi reseptor pasangan G-protein. Hilangnya bakteri penghasil SCFA telah dijelaskan dalam
beberapa model penyakit kardiovaskular dan metabolis, termasuk stroke, hipertensi, obesitas,
dan diabetes mellitus.1,3,4 SCFA dalam kaitannya dengan stroke dan keadaan penyakit lainnya
akan dibahas lebih lanjut di seluruh tinjauan ini.

Disbiosis Usus Mempengaruhi Faktor Risiko Stroke

Studi yang meneliti peran mikrobiota dengan onset stroke sebagai hasil akhir terbatas.
Namun, mikrobiota usus secara langsung terkait dengan sejumlah kondisi yang merupakan
faktor risiko stroke. Daftar ini termasuk hipertensi, diabetes mellitus, aterosklerosis, penuaan,
disfungsi vaskular, dan obesitas. Secara logis, jika mikrobiota usus terlibat dengan timbulnya
faktor-faktor risiko ini, maka dysbiosis usus harus secara tidak langsung meningkatkan risiko
stroke.

Disbiosis dan Hipertensi

Hipertensi pada model hewan dan manusia berkorelasi dengan dysbiosis usus seperti yang
ditunjukkan oleh penurunan keanekaragaman mikrobiota usus dan peningkatan rasio filum
bakteri, Firmicutes menjadi Bacteroidetes.1–3,5 Mikrobiota usus pada pasien hipertensi dan pre-
hipertensi dilaporkan serupa tetapi berbeda dari subyek normotensi. Profil dysbiosis dan
metabolit pada pasien prehipertensi menunjukkan bahwa dysbiosis mendahului hipertensi,
daripada menjadi konsekuensi dari hipertensi.
Baik tikus hipertensi spontan, model genetik hipertensi, dan tikus yang diberikan hipertensi
oleh infus Ang II (angiotensin II) menunjukkan dysbiosis bila dibandingkan dengan tikus
normotensif yang sesuai.3 Selanjutnya, Ang II tidak menimbulkan hipertensi pada tikus bebas
kuman, yang dilahirkan dan dibesarkan dalam kondisi steril dan kekurangan mikrobiota.
Pengamatan ini memperkuat gagasan bahwa mikrobiota diperlukan untuk pengembangan
hipertensi.
Bukti terkuat sampai saat ini untuk peran yang mendasari mikrobiota usus dalam
pengembangan hipertensi melibatkan penelitian menggunakan transplantasi mikrobiota tinja
(FMT). Ketika tikus Wistar Kyoto yang normotensif ditransplantasikan dengan mikrobiota dari
substrat tikus hipertensi spontan, tekanan darah sistolik meningkat secara signifikan sebesar 17
mm Hg dibandingkan dengan tikus Wistar Kyoto yang ditransplantasikan dengan mikrobiota
Wistar Kyoto.2 Jadi, sesuatu dalam transplantasi, mungkin bakteri atau produk bakteri,
bertanggung jawab atas terjadinya hipertensi.
Demikian pula, terdapat hubungan sebab akibat antara mikrobiota usus dan hipertensi
dalam model tikus hipertensi yang diinduksi apnea obstruksi tidur. Mikrobiota yang
ditransplantasikan dari tikus donor apnea obstruktif tidur hipertensi ke penerima yang
normotensif menghasilkan hipertensi yang tidak akan terjadi; sementara transplantasi mikrobiota
dari tikus normotensif palsu (yaitu, alat apnea obstruktif tidur yang ditanamkan tetapi tidak
diaktifkan) tidak memiliki efek pada tekanan darah.1 Dalam studi tambahan, hipertensi yang
diinduksi apnea obstruktif tidur terbukti disertai dengan penurunan yang signifikan dalam asetat
cecal, sebuah SCFA penting yang memberikan sinyal molekul.5 Hipertensi dicegah dengan
mengembalikan konsentrasi acetate cecal melalui prebiotik oral atau probiotik atau infus asetat
langsung ke dalam cecum.5

Disbiosis, Obesitas, dan Diabetes Mellitus

Bukti yang kuat menunjukkan hubungan sebab dan akibat antara dysbiosis usus dan
penyakit metabolik. Contohnya, tikus bebas kuman, yang kekurangan mikrobiota usus,
menunjukkan pengurangan adipositas, peningkatan homeostasis glukosa, dan dilindungi
terhadap intoleransi glukosa yang diinduksi oleh diet tinggi lemak dibandingkan dengan tikus
yang dibesarkan secara konvensional. Transplantasi mikrobiota usus dari tikus yang obesitas
atau manusia ke tikus yang bebas kuman menginduksi fenotipe yang obesitas.11 Akhirnya,
transplantasi mikrobiota usus dari donor manusia kurus ke pasien dengan sindrom metabolik
meningkatkan sensitivitas insulin. Sementara penelitian ini menunjukkan hubungan antara
mikrobiota dan obesitas serta diabetes mellitus, mendefinisikan mekanisme yang mendasarinya
terbukti sulit.
Obesitas dan diabetes mellitus adalah kelainan metabolisme yang beragam; dan yang
menarik, mikrobiota telah terbukti mempengaruhi beberapa jalur yang terlibat dalam
perkembangan kondisi penyakit ini. Mikrobiota usus berperan penting dalam menstimulasi
pelepasan hormon usus yang terlibat dalam pemberian sinyal kenyang, termogenesis, dan
keseimbangan energi. Asam empedu, yang diatur dan dimodifikasi oleh mikrobiota usus, telah
terbukti mempengaruhi nafsu makan dan pengeluaran energi. Akhirnya, mikrobiota usus sangat
mempengaruhi pematangan dan aktivasi sel imun inang. Obesitas dan diabetes mellitus disertai
dengan peningkatan LPS plasma, suatu endotoksin dari membran luar bakteri gram negatif.
Mengurangi sumber bakteri yang bertanggung jawab untuk LPS dengan antibiotik tidak hanya
menurunkan LPS plasma tetapi juga menurunkan kenaikan berat badan, massa lemak, inflamasi
jaringan adiposa, dan meningkatkan toleransi glukosa dan sensitivitas insulin pada tikus obesitas.
Singkatnya, ada bukti kuat bahwa bakteri usus terlibat langsung dengan gangguan metabolisme.

Disbiosis dan Disfungsi Vaskular

Mikroba usus dapat menghasilkan metabolit yang memengaruhi sistem kardiovaskular host
baik secara menguntungkan maupun merugikan. Seperti halnya hipertensi dan diabetes mellitus,
mikrobiota usus dapat berkontribusi pada disfungsi vaskular yang, pada gilirannya,
meningkatkan risiko stroke dan memperburuk keparahan dan hasil setelah stroke terjadi. Contoh-
contoh metabolit bakteri yang memiliki efek pada sistem kardiovaskular termasuk SCFA, nitrit,
metabolit flavanol, trimetil amina N-oksida, seperti sifat relaks SCFA, indoles, dan H2S.
Metabolit mikroba tertentu seperti SCFA dan H2S memiliki telah menunjukkan memiliki sifat
vasorelaksan, dan spesies bakteri yang menghasilkan senyawa ini telah terbukti menurun pada
model hipertensi.1–3,5 Metabolit mikroba, indol sulfat, dan trimetil amina N-oksida,
meningkatkan produksi spesies oksigen reaktif endotelial dan mengganggu vasodilatasi yang
dimediasi endotel. Dalam kasus trimetil amina N-oksida, hubungan sebab dan akibat yang
menghubungkan metabolit mikroba ini dengan aterosklerosis telah terbukti.
Mikrobiota usus dapat berfungsi sebagai target terapi baru untuk pengobatan disfungsi
vaskular dan patologi terkait. Probiotik selektif mencegah atau memulihkan disfungsi endotelial
pada tikus, melalui downregulasi NADPH oksidase 2 vaskular dan perbaikan kopling sintase
nitrat oksida endotel.

Disbiosis dan Penuaan

Saluran gastrointestinal dan mikrobiota penghuninya rentan terhadap penurunan progresif
fungsional yang terkait dengan penuaan. Dengan penuaan, ada kerusakan sawar penghalang
epitel usus, hilangnya neuron enterik, dan perubahan fungsi kekebalan mukosa yang
mengakibatkan produksi sitokin proinflamasi yang berlebihan. Seiring dengan perubahan dalam
fisiologi gastrointestinal, penuaan juga terkait dengan perubahan signifikan dalam susunan
mikrobiota usus termasuk penurunan kekayaan dan keanekaragaman mikroba dan penurunan
bakteri dengan sifat anti-inflamasi. Perubahan-perubahan ini kemungkinan memiliki peran utama
peradangan tingkat rendah persisten, sering disebut sebagai inflammaging. Keadaan radang ini
mengurangi kemampuan individu yang lebih tua untuk mengatasi stres antigenik, toksik, fisik,
dan iskemik.
Studi transplantasi mikrobiota telah berguna dalam menunjukkan keadaan mikrobiota yang
merusak dan proinflamasi. Tikus bebas kuman yang menerima mikrobiota dari tikus tua (17
bulan) menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam ekspresi gen pro-inflamasi di ileum,
peningkatan sel TH1 dan TH2 dalam limpa, dan peningkatan produk bakteri di sirkulasi sistemik
ketika dibandingkan dengan tikus bebas kuman yang ditransplantasikan dengan mikrobiota dari
tikus muda (7-10 minggu). Saling bertukar mikrobiota usus antara tikus yang berumur (≈20
bulan) dan yang muda (3 bulan) menunjukkan bahwa tikus yang menerima mikrobiota yang
sudah tua, terlepas dari usia kronologisnya, menunjukkan gangguan kekuatan motorik, dan
fungsi kognitif bila dibandingkan dengan tikus yang menerima mikrobiota muda.4 Pemahaman
peran dysbiosis dengan penuaan membawa serta harapan bahwa mengubah mikrobiota usus
mungkin terbukti efektif dalam pelemahan inflammaging dan penyebab terkait. Ini menjadi lebih
signifikan ketika mempertimbangkan bahwa stroke adalah penyakit yang terutama menyerang
lansia.

DISBIOSIS USUS DAN STROKE

Seperti dibahas di atas, komunikasi sepanjang axis mikrobiota-usus-otak adalah dua arah.
Dengan demikian, pemasangan bukti yang menunjukkan bahwa stroke mengubah mikrobiota
usus dalam pensinyalan top-down dan susunan mikrobiota usus dapat mempengaruhi hasil stroke
dalam pensinyalan bottom-up (Tabel). Dengan demikian, stroke dapat menghasilkan siklus
umpan-maju untuk kerusakan sekunder ke otak.

Efek Stroke pada Usus dan Mikrobiota Usus

Meskipun jumlahnya terbatas, penelitian yang ada pada manusia menunjukkan bahwa
stroke mengubah mikrobiota usus. Yamashiro et al.12 menganalisis mikrobiota usus fecal dan
asam organik tinja dalam penelitian kohort Jepang pada kelompok stroke dan kontrol. Stroke
iskemik mengubah kelimpahan beberapa genus dan spesies yang bergantung pada usia, diabetes
mellitus tipe 2, dan hipertensi. Peningkatan kelimpahan Lactobacillus ruminis berhubungan
positif dengan penanda peradangan pada pasien stroke. Perubahan mikrobiota ini disertai dengan
penurunan 13% total asam organik dengan SCFA, asam valerat dan asetat, meningkat dan
menurun masing-masing sebesar 54% dan 18% pada pasien dengan stroke. Mengingat bahwa
SCFA adalah produk dari fermentasi bakteri, diduga bahwa perubahan dalam SCFA adalah hasil
dari perubahan mikrobiota setelah stroke. Namun, juga mungkin bahwa perubahan diet pada
pasien dengan stroke setelah masuk rumah sakit mungkin berkontribusi terhadap mikrobiota
yang diamati dan perbedaan metabolit.
Dalam penelitian lain, pasien dengan stroke aterosklerotik arteri besar atau serangan
iskemik transien dibandingkan dengan kontrol asimptomatik dengan dan tanpa plak
aterosklerotik karotid. Pada kontrol asimptomatik, mikrobiota usus adalah serupa terlepas dari
ada atau tidak adanya plak karotis. Susunan mikrobiota usus dari stroke / serangan iskemik
sementara menunjukkan peningkatan kelimpahan relatif dari beberapa patogen oportunistik dan
mengurangi kelimpahan genus komensal atau menguntungkan; lebih lanjut menunjukkan efek
buruk stroke pada susunan mikrobiota usus.
Studi yang melibatkan model hewan pada stroke telah memberikan bukti lebih lanjut
tentang dysbiosis usus yang diinduksi stroke dan membantu mengidentifikasi melalui
mekanisme mana stroke mempengaruhi usus dan mikrobiota usus. Menciptakan lesi hemisferik
besar dengan menyumbat aliran darah di dasar arteri serebral tengah (yaitu, proksimal) selama
60 menit menghasilkan dysbiosis usus, kelumpuhan usus, peningkatan permeabilitas usus,
hilangnya persarafan kolinergik di ileum, dan peningkatan aktivitas simpatis (Gambar 3A).6,14,15
Hilangnya pensinyalan kolinergik yang mendukung pensinyalan adrenergik diketahui
menyebabkan peradangan pada usus. Peningkatan stimulasi adrenergik usus setelah oklusi arteri
serebral tengah proksimal (MCAO) juga dikaitkan dengan berkurangnya jumlah sel goblet di
sekum dan gangguan produksi musin, glikogen protein utama dalam lendir gastrointestinal.16
Lapisan lendir, yang bertindak sebagai penghalang pelindung antara epitel dan lumen usus,
adalah tempat tinggal bakteri yang membantu dalam komunikasi antara inang dan mikrobiota
luminal. Setelah MCAO proksimal, permeabilitas usus, dan translokasi bakteri meningkat pada
tikus muda dan tua (Gambar 3A).17 Selain itu, anggota bakteri yang biasanya berada di usus kecil
telah terbukti berkolonisasi di paru-paru pasca stroke. Faktanya, 24 jam setelah MCAO
proksimal >60% komunitas mikrobiota paru diperkirakan berasal dari usus kecil.15,20 Namun,
peningkatan translokasi bakteri setelah stroke belum diamati pada semua penelitian.6 Secara
keseluruhan, dysbiosis usus yang disebabkan oleh stroke tampaknya memulai kaskade kejadian
yang mengarah pada infeksi pasca stroke, penyebab utama rawat inap yang berkepanjangan dan
kematian setelah stroke.

Susunan Mikrobiota Usus Mempengaruhi Hasil Stroke

Literatur yang muncul menunjukkan bahwa keadaan mikrobiota usus memiliki efek
penting pada perkembangan, keparahan, dan persistensi sejumlah kondisi patologis yang
mempengaruhi otak termasuk kecemasan dan depresi, penyakit Parkinson, multiple sclerosis,
penyakit Alzheimer, cedera otak traumatis, dan gangguan spektrum autisme.
Studi sampai saat ini menentukan apakah mikrobiota usus dapat mempengaruhi hasil
stroke telah dilakukan hanya pada model hewan. Sebagian besar studi ini telah menyimpulkan
bahwa mikrobiota usus dapat dimanipulasi dengan cara untuk meningkatkan atau memperburuk
hasil stroke. Secara umum, mikrobiota usus yang menstabilkan dinding usus dan
mempertahankan peradangan adalah pelindung. Namun, kondisi yang menghasilkan peradangan
pada usus cenderung memperburuk cedera dan memperpanjang atau merusak pemulihan.
Benakis et al7 menunjukkan bahwa anti-inflamasi mikrobioma usus yang diinduksi oleh
antibiotik mengurangi volume infark sebesar 60% dan fungsi sensorik motorik yang lebih baik
untuk setidaknya 1 minggu setelah MCAO proksimal. Dalam menggambarkan penelitian ini, kita
akan merujuk pada tikus yang memiliki mikrobiota proinflamasi atau mikrobiota anti-inflamasi.
Mikrobioma anti-inflamasi menggunakan antibiotik untuk mengurangi kelimpahan dan
keanekaragaman spesies, dan mikrobioma proinflamasi dikembangkan agar tahan terhadap
antibiotik.
FMT dari donor antiinflamasi ke tikus naif mengurangi volume infark sebesar 54% pada
tikus penerima setelah MCAO.7 Kami menunjukkan kepada pembaca bahwa istilah dysbiosis
digunakan dalam berbagai cara dalam literatur. Benakis et al7 menggunakan istilah, dysbiosis,
yang berarti hanya perubahan mikrobiota usus. Namun, banyak peneliti mencadangkan istilah
ini, dysbiosis, hanya untuk perubahan dalam mikrobiota usus yang disertai dengan perubahan
patologis pada host. Dengan demikian, dalam kasus Benakis et al,7 dysbiosis bersifat protektif
sedangkan dalam penelitian lain dysbiosis bersifat merugikan menurut definisi.
Singh et al6 juga melaporkan bahwa keadaan mikrobiota usus dapat mempengaruhi hasil
setelah stroke pada tikus. Tikus bebas kuman menerima transfer mikrobiota dari tikus palsu atau
tikus setelah MCAO proksimal. Model MCAO proksimal yang digunakan untuk tikus-tikus
donor ini menghasilkan dysbiosis usus (lihat bagian sebelumnya Top-Down Signaling).6 Analisis
metagenomik feses mengungkapkan bahwa mikrobiota tikus penerima mirip dengan tikus donor.
Setelah transfer mikrobiota, tikus penerima menjalani oklusi permanen dari arteri serebral tengah
distal, model yang menghasilkan lesi kortikal yang lebih kecil dan tidak ada dysbiosis jika
dibandingkan dengan oklusi sementara pada asal MCA. Tikus yang menerima transplantasi
mikrobiota (3 hari sebelum distal MCAO) dari tikus yang sebelumnya mengalami transien
proksimal sementara MCAO memiliki volume infark yang lebih besar dan menunjukkan
penurunan fungsi fungsional jika dibandingkan dengan tikus yang menerima transplantasi dari
tikus palsu.6 Selain itu, FMT dari tikus kontrol, mengawali hari MCAO proksimal, melemahkan
dysbiosis usus yang terkait dengan MCAO proksimal dan secara signifikan menurunkan volume
infark.6
Winek et al.18 meneliti volume lesi setelah MCAO proksimal pada kelompok tikus
dengan berbagai dosis koktail antibiotik rangkap lima dalam air minum. Volume lesi pada semua
kelompok antibiotik serupa dengan kelompok kontrol yang tidak menerima antibiotik. Dari
catatan, volume lesi diukur pada hari 1 setelah MCAO, waktu ketika cedera sekunder dari
neuroinflamasi yang sedang berlangsung mungkin tidak lengkap. Para penulis mencatat bahwa
kolitis parah dan peningkatan mortalitas diamati pada tikus yang diobati dengan antibiotik ketika
pengobatan dihentikan sebelum MCAO. Para penulis menyarankan bahwa peningkatan
mortalitas adalah hasil dari invasi patogen ketika antibiotik dihentikan. Pada manusia,
pengobatan antibiotik pada awal stroke mengurangi kejadian infeksi pasca stroke tetapi tidak
secara signifikan mengurangi tingkat pneumonia pasca stroke, mengubah mortalitas, atau
mengubah hasil fungsional pada pasien stroke. Perlu ditunjukkan bahwa antibiotik dan protokol
administrasi yang berbeda memiliki efek yang sangat berbeda pada mikrobiota usus,
kemungkinan berkontribusi pada perbedaan di antara studi serta mempersulit pemahaman kita
tentang peran mikrobiota dalam pemulihan stroke.
Spychala et al4 menukar komunitas mikroba usus antara tikus muda (≈ 3 bulan) dan tikus
tua (≈20 bulan). Penuaan saja diketahui menghasilkan dysbiosis usus. Memiliki mikrobiota
muda, terlepas dari usia kronologis tikus, penurunan angka kematian, peningkatan fungsi alat
gerak dan kecemasan, dan meningkatkan kekuatan motorik selama pemulihan dari MCAO
proksimal.4 Telah diketahui bahwa volume lesi MCAO pada tikus tua naif (yaitu, tidak ada
FMT) lebih kecil daripada volume lesi pada tikus muda naif. Meskipun memiliki volume lesi
yang lebih kecil, pemulihan dari stroke secara signifikan terganggu pada usia lanjut. Terlepas
dari memiliki mikrobiota muda atau tua, volume lesi pada tikus muda adalah serupa dan tetap
lebih besar dari pada tikus tua. Sebaliknya, volume lesi pada tikus tua sama tanpa memandang
mikrobiota dan tetap lebih kecil dari pada tikus muda.4 Dalam tindak lanjut penelitian ini, Lee et
al21 menunjukkan efek menguntungkan yang sama dari mikrobiota muda pada kejadian
pemulihan bahkan ketika FMT dimulai 72 jam setelah MCAO proksimal.
Menariknya, mikrobiota tampaknya memiliki komponen pelindung dan merugikan.
Volume infark setelah MCAO distal masing-masing adalah 50% dan 300% lebih besar pada
tikus bebas kuman daripada tikus bebas-kuman yang direkolonisasi dan bebas patogen spesifik,
masing-masing.19 Setelah memeriksa sel T mikroglia, perifer, dan infiltrasi otak di masing-
masing kelompok, penulis menyimpulkan bahwa ada "... neuroinflamasi yang digerakkan oleh
limfosit setelah stroke di bawah kendali mikrobiota."19 Kehadiran bakteri, mungkin spesies
terpilih, selama pematangan sistem inflamasi diperlukan untuk sistem kekebalan yang berfungsi
penuh termasuk sistem kekebalan tubuh di sel-sel di otak.8 Karena mikrobiota mempengaruhi
perkembangan mielinisasi saraf, tidak mengejutkan bahwa tikus bebas patogen spesifik memiliki
volume lesi yang lebih kecil daripada tikus bebas kuman.19
Secara keseluruhan, kesimpulan dari literatur mendukung peran mikrobiota usus dalam
mempengaruhi hasil setelah stroke. Tergantung pada bagaimana mikrobiota usus dimanipulasi,
hasil setelah stroke bisa berbahaya atau protektif. Studi-studi ini pada hewan laboratorium
membawa harapan untuk mengubah mikrobiota untuk membatasi kerusakan dan mempercepat
pemulihan dari stroke pada manusia.

Mekanisme Pensinyalan Dari Bawah Ke Atas

Pensinyalan dari bawah ke atas setelah stroke kurang dipahami. Satu-satunya jalur yang
terlibat pada saat ini terdiri dari aktivasi sel-sel imun di usus yang kemudian melacak ke otak
dengan cara sirkulasi (Gambar 1 dan 3B). Kami menekankan bahwa jalur lain untuk pensinyalan
bottom-up setelah stroke belum dikesampingkan, sehingga membuka kemungkinan bahwa
banyak mekanisme berperan.
Benakis et al7 memberikan bukti bahwa polarisasi sel T naif dalam usus tergantung pada
keadaan mikrobioma usus. Tikus dengan microbiome anti-inflamasi menunjukkan hasil yang
lebih baik setelah MCAO proksimal bila dibandingkan dengan tikus dengan microbiome
proinflamasi (lihat bagian di atas untuk deskripsi kelompok proinflamasi dan antiinflamasi).
Mikrobioma anti-inflamasi membujuk polarisasi sel T naif dalam lamina propria, lapisan sel di
sisi serosa epitel usus, menuju Treg anti-inflamasi (Gambar 3B). Polarisasi untuk Treg ini
melibatkan sel dendritik, sel penyaji antigen di dinding usus, dan kelenjar getah bening
mesenterika.7 Setelah stroke pada tikus dengan mikrobioma proinflamasi, polarisasi sel T naif
menjadi Treg terhalang mendukung polarisasi menuju proinflamasi IL (interleukin) -17+ sel T
γδ. Setelah terpolarisasi dalam lamina propria, proinflamasi IL 17 + sel T γδ melacak terutama
ke meninges di otak di mana mereka melepaskan IL-17. IL-17 diusulkan untuk meningkatkan
produksi kemokin dalam parenkim otak yang menarik leukosit (neutrofil menjadi yang paling
menonjol) dan meningkatkan ukuran infark (Gambar 3B).7
Sementara penelitian oleh Benakis et al7 melibatkan aktivasi IL-17 yang memproduksi
sel T γδ di lamina propria, Singh et al.6 melibatkan aktivasi sel Th1 dan Th17 mungkin dari
patch Peyer usus kecil (Gambar 3B). Singh dkk. mengambil isi cecal, diperoleh dari mencit
dysbiotic setelah MCAO proksimal atau dari tikus palsu, menjadi tikus bebas kuman. Tikus yang
sebelumnya bebas kuman ini mengalami MCAO distal, bentuk stroke yang lebih ringan daripada
MCAO proksimal. Pada tikus yang menerima konten cecal poststroke dysbiotic, kinerja perilaku
terganggu, volume lesi berlipat ganda dan mRNA IFN (interferon) -γ dan IL-17 (masing-masing
penanda sel T Th1 dan Th17) di otak meningkat secara masif dibandingkan dengan tikus yang
menerima FMT dari tikus palsu.6 Dalam patch Peyer dari usus, sel Th1 proinflamasi (IFN-γ+),
dan sel Th17 (IL-17+) meningkat 3 hingga 4 kali lipat pada tikus yang menerima konten cecal
dysbiotic pasca -stroke. Dalam percobaan terpisah, penulis menunjukkan migrasi sel T, sel Th,
dan monosit dari patch Peyer ke belahan otak iskemik (Gambar 3B).6 Konsisten dengan peran
penting untuk limfosit, tikus Rag1-/-, yang kekurangan limfosit fungsional, menunjukkan ukuran
lesi yang serupa terlepas dari keadaan dysbiosis di usus. 6,19
Secara bersama-sama, penelitian ini menunjukkan bahwa komposisi mikrobiota usus
memainkan peran penting dalam hasil stroke. Oleh karena itu, memanipulasi mikrobiota usus
dapat menawarkan pendekatan yang menjanjikan dalam meningkatkan terapi stroke.

Sawar Darah-Otak
Setelah stroke, seperti pada penyakit neurodegeneratif lainnya, integritas BBB
merupakan pertimbangan penting untuk perlindungan otak. Komponen utama BBB terdiri dari
sel endotel serebrovaskular, astrosit, dan pericytes. Sejumlah protein tight junction antara sel-sel
endotel mencegah difusi paracellular dari berbagai molekul dalam darah ke otak dan cairan
ekstraselulernya. Mikrobiota usus memiliki peran penting dalam mengatur integritas BBB.22
Braniste et al22 menunjukkan bahwa tikus bebas kuman menunjukkan peningkatan permeabilitas
BBB bila dibandingkan dengan tikus bebas patogen spesifik. Peningkatan permeabilitas
dikaitkan dengan penurunan ekspresi protein tight junction, occludin, dan claudin-5.
Transplantasi tikus bebas kuman dengan mikrobiota tikus bebas patogen spesifik menurunkan
permeabilitas BBB dan meningkatkan ekspresi protein tight junction.22 Mengingat bahwa SCFA
membantu menjaga integritas penghalang epitel usus melalui tight junction, penulis beralasan
bahwa hal yang sama bisa jadi benar untuk BBB. Gavage dari Clostridium butyricum, penghasil
butirat, Bacteroides thetaiotaomicron, penghasil asetat dan propionat, atau natrium butirat
terhadap tikus dewasa bebas kuman meningkatkan integritas BBB.22 Meskipun penelitian ini
menunjukkan bahwa SCFA dapat menurunkan permeabilitas BBB pada tikus bebas kuman, itu
tidak diketahui apakah penurunan SCFA setelah BBB matur mengganggu BBB. Peran SCFA ini
penting karena mikrobiota tikus tua dikaitkan dengan penurunan konsentrasi acetate dan
propionate fecal.
Sun et al9 menunjukkan bahwa pengobatan prestroke Clostridium butyricum
menghasilkan peningkatan skor defisit neurologis dan mengurangi apoptosis hippocampus
setelah oklusi arteri karotis umum bilateral. Efek protektif dari C butyricum dikaitkan dengan
peningkatan butirat dan mengurangi stres oksidatif di otak.9 Dalam model iskemia fokus
sementara (MCAO proksimal) natrium butirat melemahkan permeabilitas BBB dan menurunkan
aktivitas matrix metaloproteinase 9.23 Masih belum pasti apakah perlindungan SCFA pada stroke
mengubah penghalang usus, BBB, keduanya, atau melalui mekanisme yang belum
teridentifikasi.

KESIMPULAN
Selama dekade terakhir, telah menjadi jelas bahwa mikrobiota usus sangat relevan untuk
pengembangan dan perkembangan sejumlah penyakit neurologis termasuk gangguan spektrum
autisme, kecemasan, depresi, penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, gangguan kognitif
vaskular, ensefalomielitis autoimun eksperimental model tikus multiple sclerosis, dan stroke.
Axis mikrobiota-usus-otak, frasa yang relatif umum yang menggambarkan sistem komunikasi
dua arah antara usus dan otak, merupakan titik fokus untuk interaksi usus dan otak (Gambar 1).
Meskipun kami telah memperoleh beberapa pengetahuan tentang axis ini, kami tidak sepenuhnya
memahami mekanisme komunikasi yang terlibat.
Kami telah meninjau mikrobiota usus dan axis mikrobiota-usus-otak yang berkaitan
dengan stroke. Penting untuk dicatat bahwa dysbiosis adalah faktor risiko yang dapt dimodifikasi
yang berpotensi untuk hipertensi, disfungsi vaskular, diabetes mellitus, dan obesitas. Oleh karena
itu, masuk akal bahwa dysbiosis harus memiliki setidaknya beberapa hubungan yang mendasari
dengan timbulnya stroke melalui inisiasi dan perkembangan faktor-faktor risiko stroke ini.
Penuaan adalah faktor risiko penting lain untuk stroke; Sayangnya, saat ini kami tidak dapat
mencegah sebagian besar dampak buruk penuaan. Namun, masuk akal untuk melihat dysbiosis
usus yang berkaitan dengan usia sebagai yang dapat dimodifikasi melalui kombinasi diet,
probiotik, prebiotik, dan gaya hidup sehat lainnya (yaitu, olahraga). Perhatikan bahwa perilaku
ini, semua untuk tujuan praktis, adalah perubahan gaya hidup yang direkomendasikan oleh Elie
Metchnikoff lebih dari 100 tahun yang lalu. Mempertahankan mikrobiota usus muda atau sehat
dalam penuaan dapat mengurangi kejadian stroke melalui pengurangan faktor risiko yang
disebutkan di atas. Selain itu, mikrobiota muda tampaknya sangat bermanfaat selama pemulihan
dari stroke seperti yang disebutkan dalam pekerjaan kami sebelumnya. Mikrobiota muda tidak
hanya memiliki manfaat mendalam yang melibatkan stroke tetapi juga harus menghambat atau
mengurangi proses radang pada umumnya. Kesimpulan sementara ini hanya bergantung pada
studi yang dilakukan pada hewan laboratorium. Sebagai komunitas ilmiah, kami telah belajar
bahwa kesimpulan yang berasal dari penelitian pada hewan tidak selalu diterjemahkan ke
keadaan penyakit manusia. Beberapa rintangan harus diatasi untuk menerjemahkan temuan ini
pada hewan laboratorium ke manusia. Kita harus sepenuhnya memahami komunitas mikrobiota
di usus. Lebih jauh lagi, dysbiosis atau perubahan yang tidak sehat pada mikrobiota usus
kemungkinan bukan merupakan perubahan pada satu atau beberapa spesies bakteri. Sebaliknya,
dysbiotic usus harus dilihat sebagai komunitas ekologis yang bertindak bersama untuk
mempengaruhi inang dengan cara yang menguntungkan atau merugikan. Mempertimbangkan
bahwa mikrobiota usus manusia terdiri dari lebih dari 1000 spesies bakteri (belum termasuk
jenis-jenis mikroba lain yang ada), disbiosis yang menghasilkan efek patologis yang sama dapat
dicapai dengan banyak perubahan berbeda dalam komunitas mikrobiota. Contoh yang bagus dari
ide ini adalah SCFA yang berasal dari bakteri, umumnya dianggap bermanfaat bagi inang.
Karena banyak spesies bakteri memiliki kapasitas untuk menghasilkan SCFA, kehilangan satu
atau beberapa spesies ini mungkin memiliki sedikit pengaruh atau tidak sama sekali pada
konsentrasi dan jenis SCFA dalam usus. Mungkin diperlukan hilangnya sejumlah kritis dari
bakteri penghasil SCFA ini sebelum terjadi penurunan patologis pada SCFA. Atau, pembentukan
dan konsentrasi masing-masing SCFA mungkin bukan menjadi tanggung jawab satu spesies
bakteri melainkan fungsi dari komunitas bakteri secara keseluruhan di mana spesies bakteri yang
berbeda berkontribusi pada langkah-langkah berbeda dalam jalur sintetis.
Untuk secara efektif menerjemahkan studi provokatif ini dalam model hewan, ke keadaan
penyakit manusia, pertama-tama kita harus sepenuhnya memahami komunitas mikroba usus dan
bagaimana mereka berinteraksi dengan tuan rumah. Mengingat bahwa ada variasi antar-individu
yang besar dalam mikrobiota usus manusia, kebutuhan akan obat yang dipersonalisasi menjadi
keharusan. Dapat dibayangkan bahwa mikrobiota usus dapat dianalisis secara efektif dengan
pengetahuan dan kemampuan untuk membawa keadaan dysbiotic ini kembali ke keadaan sehat.
Meskipun tugas ini mungkin tampak sulit, kami sebagai penulis ulasan ini sepenuhnya percaya
bahwa itu dapat dicapai.