JOURNAL READING

Examining The Role Of The Microbiota-gut-

brain Axis In Stroke
Pembimbing :
dr. Ken Wirastuti Sp.S (K)

Disusun oleh :
Rizal bayu W
Darwin Ali
Dita Astri
Ratih Kumalasari
 IDENTITAS JURNAL
• Judul : Examining The Role Of The Microbiota-gut-brain Axis
In Stroke
• Penulis : David J. Durgan, PhD; Juneyoung Lee, PhD; Louise D.
McCullough, MD, PhD; Robert M. Bryan Jr, PhD
• Penerbit : AHA Journal
• Tahun terbit : 2019
 PENDAHULUAN
Pada awal abad 20, Elie Metchnikoff, penerima nobel dan pelopor di
imunologi, berhipotesis bahwa bakteri yang berada di usus besar berperan
dalam memulai banyak penyakit, termasuk penyakit neurodegeneratif yang
berkaitan dengan penuaan.

Pada sebagian besar abad terakhir, ide-ide Metchnikoff yang menghubungkan

bakteri usus dengan kesehatan host dan penyakit relatif tanpa arti.

temuan baru-baru ini bahwa bakteri usus dan kesehatan usus memiliki implikasi
besar pada penyakit yang mempengaruhi seluruh tubuh.
 Tujuan

Tujuan ulasan ini adalah untuk meringkas literatur terbaru karena

berkaitan dengan interaksi bakteri dalam usus dan kesehatan host,
dengan penekanan pada stroke dan pemulihan stroke
 PENGANTAR
Mayoritas bakteri, sekelompok utama mikrobiota yang berada didalam atau di
tubuh kita, terkandung dalam saluran pencernaan.

Dalam kondisi fisiologis normal, bakteri berperan penting dalam

pengembangan dan kontrol kekebalan tubuh host, bertindak sebagai sumber
nutrisi, dan mempertahankan homeostasis metabolik.

Pergeseran dalam susunan mikroba ini, disebut dysbiosis, dapat memiliki

konsekuensi patologis yang signifikan untuk host dan telah dikaitkan dengan
perkembangan berbagai kondisi penyakit
 Axis Mikrobiota-Usus-Otak
 komunikasi dua arah antara usus dan mikobiotanya serta otak

Komunikasi 2 jalur
antara otak dan usus
Kiri : jalur otak ke usus
Kanan : jalur usus ke
otak
Komunikasi jalur neural
antara otak dan usus.
Panah hitam : sinyal
aferen dari usus ke otak
Panah putih : sinyal
eferen dari otak ke usus
 Sinyal atas-bawah (otak → usus)
dinding usus menerima komunikasi langsung
melalui serabut saraf parasimpatis dan simpatis,
atau secara tidak langsung mengikuti stimulasi
sistem saraf enterik
Input neuron ini memengaruhi motilitas usus,
permeabilitas usus, susunan mikrobiota, dan
aktivasi sel imun usus. Selain input saraf langsung,
axis hipotalamus-hipofisis-adrenal sangat penting
sebagai jalur komunikasi sebagai respons
terhadap stres
 Sinyal bawah-atas (usus → otak)

1. saraf vagus, terdiri dari 80% serat aferen dan

20% serat eferen, berperan ganda dalam
menyampaikan sinyal antara usus dan otak
 Sinyal bawah-atas (usus → otak)
3. mikrobiota menghasilkan atau merangsang pelepasan
sejumlah metabolit, seperti neurotransmitter, asam lemak
rantai pendek (SCFAs), indole, dan asam empedu, yang
diperkirakan memasuki darah sistemik dan berjalan ke otak
untuk memodulasi fungsi neuron, mikroglia, astrosit, dan
sawar darah-otak (BBB
Serat aferen ini dapat distimulasi oleh
senyawa mikroba dan metabolit serta
hormon (misalnya serotonin, kolesistokinin,
glucagon like peptida-1, dan peptida YY)
yang dilepaskan dari sel-sel enteroendokrin
dari lapisan epitel usus untuk menginisiasi
pensinyalan ke atas . Stimulasi proyeksi
aferen ini memberi sinyal ke seluruh otak,
termasuk neuron hipotalamus yang mengatur
sekresi hipofisis dan nukleus traktus
solaritarius dengan proyeksi.
2. endotoksin imunogenik dari mikobiota,
seperti lipopolysacchride (LPS), dapat
menginduksi inflamasi baik secara langsung
atau melalui aktivasi sel imun perifer yang
kemudian dapat bermigrasi ke otak
Disbiosis Usus Mempengaruhi Faktor Risiko
Stroke
Hipertensi

Obesitas

Diabetes melitus

Disfungsi vaskular

Penuaan
 Disbiosis dan Hipertensi
• Hipertensi pada model hewan dan manusia berkorelasi dengan dysbiosis usus
seperti yang ditunjukkan oleh penurunan keanekaragaman mikrobiota usus
dan peningkatan rasio filum bakteri, Firmicutes menjadi Bacteroidetes.
• Profil dysbiosis dan metabolit pada pasien prehipertensi menunjukkan bahwa
dysbiosis mendahului hipertensi, daripada menjadi konsekuensi dari
hipertensi.
• Baik tikus hipertensi spontan, model genetik hipertensi, dan tikus yang
diberikan hipertensi oleh infus Ang II (angiotensin II) menunjukkan dysbiosis
bila dibandingkan dengan tikus normotensif
• Ang II tidak menimbulkan hipertensi pada tikus bebas kuman, yang
dilahirkan dan dibesarkan dalam kondisi steril dan kekurangan mikrobiota.
• Pengamatan ini memperkuat gagasan bahwa mikrobiota diperlukan untuk
pengembangan hipertensi.
 Disbiosis, obesitas dan diabetes melitus
• Bukti yang kuat menunjukkan hubungan sebab dan akibat antara dysbiosis
usus dan penyakit metabolik.
• Contohnya, tikus bebas kuman, yang kekurangan mikrobiota usus,
menunjukkan pengurangan adipositas, peningkatan homeostasis glukosa, dan
dilindungi terhadap intoleransi glukosa yang diinduksi oleh diet tinggi lemak
dibandingkan dengan tikus yang dibesarkan secara konvensional.
• Transplantasi mikrobiota usus dari tikus yang obesitas atau manusia ke tikus
yang bebas kuman menginduksi fenotipe yang obesitas.
• Akhirnya, transplantasi mikrobiota usus dari donor manusia kurus ke pasien
dengan sindrom metabolik meningkatkan sensitivitas insulin.
• Sementara penelitian ini menunjukkan hubungan antara mikrobiota dan
obesitas serta diabetes mellitus, mendefinisikan mekanisme yang
mendasarinya terbukti sulit.
 Disbiosis dan disfungsi vaskular
• Mikroba usus dapat menghasilkan metabolit yang memengaruhi
sistem kardiovaskular host baik secara menguntungkan maupun
merugikan.
• Seperti halnya hipertensi dan diabetes mellitus, mikrobiota usus dapat
berkontribusi pada disfungsi vaskular yang, pada gilirannya,
meningkatkan risiko stroke dan memperburuk keparahan dan hasil
setelah stroke terjadi.
• Contoh-contoh metabolit bakteri yang memiliki efek pada sistem
kardiovaskular termasuk SCFA, nitrit, metabolit flavanol, trimetil
amina N-oksida, seperti sifat relaks SCFA, indoles, dan H2S.
 Disbiosis dan penuaan
• Saluran gastrointestinal dan mikrobiota penghuninya rentan terhadap
penurunan progresif fungsional yang terkait dengan penuaan.
• Dengan penuaan, ada kerusakan sawar penghalang epitel usus, hilangnya
neuron enterik, dan perubahan fungsi kekebalan mukosa yang
mengakibatkan produksi sitokin proinflamasi yang berlebihan.
• Seiring dengan perubahan dalam fisiologi gastrointestinal, penuaan juga
terkait dengan perubahan signifikan dalam susunan mikrobiota usus termasuk
penurunan kekayaan dan keanekaragaman mikroba dan penurunan bakteri
dengan sifat anti-inflamasi.
• Perubahan-perubahan ini kemungkinan memiliki peran utama peradangan
tingkat rendah persisten, sering disebut sebagai inflammaging.
• Keadaan radang ini mengurangi kemampuan individu yang lebih tua untuk
mengatasi stres antigenik, toksik, fisik, dan iskemik.
 Disbiosis dan penuaan
• Tikus bebas kuman yang menerima mikrobiota dari tikus tua (17 bulan)
menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam ekspresi gen pro-inflamasi
di ileum, peningkatan sel TH1 dan TH2 dalam limpa, dan peningkatan
produk bakteri di sirkulasi sistemik ketika dibandingkan dengan tikus bebas
kuman yang ditransplantasikan dengan mikrobiota dari tikus muda (7-10
minggu).
• Saling bertukar mikrobiota usus antara tikus yang berumur (≈20 bulan) dan
yang muda (3 bulan) menunjukkan bahwa tikus yang menerima mikrobiota
yang sudah tua, terlepas dari usia kronologisnya, menunjukkan gangguan
kekuatan motorik, dan fungsi kognitif bila dibandingkan dengan tikus yang
menerima mikrobiota muda.4
DISBIOSIS USUS DAN
STROKE
 Efek Stroke pada Usus dan Mikrobiota Usus
• Yamashiro et al.12 menganalisis mikrobiota usus fecal dan asam organik tinja
dalam penelitian kohort Jepang pada kelompok stroke dan kontrol.
• Stroke iskemik mengubah kelimpahan beberapa genus dan spesies yang
bergantung pada usia, diabetes mellitus tipe 2, dan hipertensi.
• Peningkatan kelimpahan Lactobacillus ruminis berhubungan positif dengan
penanda peradangan pada pasien stroke.
• Perubahan mikrobiota ini disertai dengan penurunan 13% total asam organik
dengan SCFA, asam valerat dan asetat, meningkat dan menurun masing-
masing sebesar 54% dan 18% pada pasien dengan stroke.
• SCFA adalah produk dari fermentasi bakteri, diduga bahwa perubahan dalam
SCFA adalah hasil dari perubahan mikrobiota setelah stroke.
 Efek Stroke pada Usus dan Mikrobiota Usus
• Dalam penelitian lain, pasien dengan stroke aterosklerotik arteri
besar atau serangan iskemik transien dibandingkan dengan kontrol
asimptomatik dengan dan tanpa plak aterosklerotik karotid.
• Pada kontrol asimptomatik, mikrobiota usus adalah serupa terlepas
dari ada atau tidak adanya plak karotis.
• Susunan mikrobiota usus dari stroke / serangan iskemik sementara
menunjukkan peningkatan kelimpahan relatif dari beberapa patogen
oportunistik dan mengurangi kelimpahan genus komensal atau
menguntungkan; lebih lanjut menunjukkan efek buruk stroke pada
susunan mikrobiota usus.
Menciptakan lesi hemisferik besar dengan
menyumbat aliran darah di dasar arteri
serebral tengah (yaitu, proksimal) selama
60 menit menghasilkan dysbiosis usus,
kelumpuhan usus, peningkatan
permeabilitas usus, hilangnya persarafan
kolinergik di ileum, dan peningkatan
aktivitas simpatis (Gambar 3A).
Hilangnya pensinyalan kolinergik yang
mendukung pensinyalan adrenergik
diketahui menyebabkan peradangan pada
usus. Peningkatan stimulasi adrenergik
usus setelah oklusi arteri serebral tengah
proksimal (MCAO) juga dikaitkan dengan
berkurangnya jumlah sel goblet di sekum
dan gangguan produksi musin, glikogen
protein utama dalam lendir gastrointestinal.
 Susunan Mikrobiota Usus Mempengaruhi
Hasil Stroke
• Literatur yang muncul menunjukkan bahwa keadaan mikrobiota usus
memiliki efek penting pada perkembangan, keparahan, dan persistensi
sejumlah kondisi patologis yang mempengaruhi otak termasuk kecemasan
dan depresi, penyakit Parkinson, multiple sclerosis, penyakit Alzheimer,
cedera otak traumatis, dan gangguan spektrum autisme.
• Sebagian besar studi ini telah menyimpulkan bahwa mikrobiota usus dapat
dimanipulasi dengan cara untuk meningkatkan atau memperburuk hasil
stroke.
• Secara umum, mikrobiota usus yang menstabilkan dinding usus dan
mempertahankan peradangan adalah pelindung. Namun, kondisi yang
menghasilkan peradangan pada usus cenderung memperburuk cedera dan
memperpanjang atau merusak pemulihan.
 Susunan Mikrobiota Usus Mempengaruhi
Hasil Stroke
• Benakis et al7 menunjukkan bahwa anti-inflamasi mikrobioma usus yang
diinduksi oleh antibiotik mengurangi volume infark sebesar 60% dan fungsi
sensorik motorik yang lebih baik untuk setidaknya 1 minggu setelah MCAO
proksimal.
• Singh et al6 juga melaporkan bahwa keadaan mikrobiota usus dapat
mempengaruhi hasil setelah stroke pada tikus.
• Winek et al.18 meneliti volume lesi setelah MCAO proksimal pada kelompok
tikus dengan berbagai dosis koktail antibiotik rangkap lima dalam air minum.
Volume lesi pada semua kelompok antibiotik serupa dengan kelompok
kontrol yang tidak menerima antibiotik.
• Secara keseluruhan, kesimpulan dari literatur mendukung peran mikrobiota
usus dalam mempengaruhi hasil setelah stroke. Tergantung pada bagaimana
mikrobiota usus dimanipulasi, hasil setelah stroke bisa berbahaya atau
protektif.
 Mekanisme Pensinyalan Dari Bawah Ke Atas
• Pensinyalan dari bawah ke atas setelah stroke kurang dipahami. Satu-satunya
jalur yang terlibat pada saat ini terdiri dari aktivasi sel-sel imun di usus yang
kemudian melacak ke otak dengan cara sirkulasi
• Benakis et al7 memberikan bukti bahwa polarisasi sel T naif dalam usus
tergantung pada keadaan mikrobioma usus. Tikus dengan microbiome anti-
inflamasi menunjukkan hasil yang lebih baik setelah MCAO proksimal bila
dibandingkan dengan tikus dengan microbiome proinflamasi
• penelitian ini menunjukkan bahwa komposisi mikrobiota usus memainkan
peran penting dalam hasil stroke.
Mikrobioma anti-inflamasi membujuk polarisasi
sel T naif dalam lamina propria, lapisan sel di sisi
serosa epitel usus, menuju Treg anti-inflamasi
(Gambar 3B). P
olarisasi untuk Treg ini melibatkan sel dendritik,
sel penyaji antigen di dinding usus, dan kelenjar
getah bening mesenterika.7
Setelah stroke pada tikus dengan mikrobioma
proinflamasi, polarisasi sel T naif menjadi Treg
terhalang mendukung polarisasi menuju
proinflamasi IL (interleukin) -17+ sel T γδ.
Setelah terpolarisasi dalam lamina propria,
proinflamasi IL 17 + sel T γδ melacak terutama ke
meninges di otak di mana mereka melepaskan IL-
17.
IL-17 diusulkan untuk meningkatkan produksi
kemokin dalam parenkim otak yang menarik
leukosit (neutrofil menjadi yang paling
menonjol) dan meningkatkan ukuran infark
 Sawar Darah-Otak
• Setelah stroke, seperti pada penyakit neurodegeneratif lainnya, integritas BBB
merupakan pertimbangan penting untuk perlindungan otak.
• Komponen utama BBB terdiri dari sel endotel serebrovaskular, astrosit, dan
pericytes.
• Mikrobiota usus memiliki peran penting dalam mengatur integritas BBB.22
• Braniste et al22 menunjukkan bahwa tikus bebas kuman menunjukkan
peningkatan permeabilitas BBB bila dibandingkan dengan tikus bebas
patogen spesifik.
• Sun et al9 menunjukkan bahwa pengobatan prestroke Clostridium butyricum
menghasilkan peningkatan skor defisit neurologis dan mengurangi apoptosis
hippocampus setelah oklusi arteri karotis umum bilateral.
 KESIMPULAN
• Selama dekade terakhir, telah menjadi jelas bahwa mikrobiota usus sangat
relevan untuk pengembangan dan perkembangan sejumlah penyakit
neurologis termasuk gangguan spektrum autisme, kecemasan, depresi,
penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, gangguan kognitif vaskular,
ensefalomielitis autoimun eksperimental model tikus multiple sclerosis, dan
stroke.
• Axis mikrobiota-usus-otak, frasa yang relatif umum yang menggambarkan
sistem komunikasi dua arah antara usus dan otak, merupakan titik fokus
untuk interaksi usus dan otak.
• Penting untuk dicatat bahwa dysbiosis adalah faktor risiko yang dapat
dimodifikasi yang berpotensi untuk hipertensi, disfungsi vaskular, diabetes
mellitus, obesitas, dan penuaan.
 KESIMPULAN
• Dysbiosis usus yang berkaitan dengan usia sebagai yang dapat dimodifikasi
melalui kombinasi diet, probiotik, prebiotik, dan gaya hidup sehat lainnya
(yaitu, olahraga).
• Mempertahankan mikrobiota usus muda atau sehat dalam penuaan dapat
mengurangi kejadian stroke melalui pengurangan faktor risiko yang
disebutkan di atas.
• Selain itu, mikrobiota muda tampaknya sangat bermanfaat selama pemulihan
dari stroke seperti yang disebutkan dalam pekerjaan kami sebelumnya.
• Mikrobiota muda tidak hanya memiliki manfaat mendalam yang melibatkan
stroke tetapi juga harus menghambat atau mengurangi proses radang pada
umumnya.
 KESIMPULAN
• kesimpulan yang berasal dari penelitian pada hewan tidak selalu
diterjemahkan ke keadaan penyakit manusia.
• Mempertimbangkan bahwa mikrobiota usus manusia terdiri dari lebih dari
1000 spesies bakteri (belum termasuk jenis-jenis mikroba lain yang ada),
disbiosis yang menghasilkan efek patologis yang sama dapat dicapai dengan
banyak perubahan berbeda dalam komunitas mikrobiota.
• Untuk secara efektif menerjemahkan studi provokatif ini dalam model
hewan, ke keadaan penyakit manusia, pertama-tama kita harus sepenuhnya
memahami komunitas mikroba usus dan bagaimana mereka berinteraksi
dengan host.
• Mengingat bahwa ada variasi antar-individu yang besar dalam mikrobiota
usus manusia, kebutuhan akan obat yang dipersonalisasi menjadi keharusan.
CRITICAL APPRAISAL
•Judul <12 kata : + (11
kata)
•Deskripsi judul : +
•Penulis : +
•Korespondensi : +
•Tempat dan waktu : -