BARBITURAT DAN OBAT LAIN DENGAN KERJA SERUPA

Barbiturat pertama yang digunakan dalam kedokteran adalah barbital (Veronal), yang pertama
kali diperkenalkan pada 1903. Selanjutnya diikuti oleh fenobarbital (Luminal), amobarbital
(Amytal), pentobarbital (Nembutal), secobarbital (Seconal) dan thiopental (Pentothal). Banyak
agen lain yang disintesis, namun hanya sedikit yang digunakan secara klinis (Tabel 7-1).
Banyak masalah yang dikaitkan dengan obat-obatan ini, termasuk tingginya potensi
penyalahgunaan dan ketergantungan, range terapeutik yang sempit dengan indeks terapeutik
yang rendah, dan efek samping yang cukup bermakna. Penggunaan barbiturate dan zat serupa
lainnya seperti meprobamate (Miltown) secara klinis disingkirkan oleh benzodiazepine dan
hipnotik, seperti zolpidem (Ambien), eszopiclone (Lunesta), dan zaleplon (Sonata), yang
memiliki potensi penyalahgunaan obat lebih kecil dan indeks terapeutik lebih tinggi
dibandingkan dengan barbiturate. Meski demikian, barbiturate tetap memiliki peran penting
dalam tatalaksana gangguan mental dan konvulsi tertentu.

AKSI FARMAKOLOGIS

Barbiturat diabsorbsi dengan baik setelah pemberian oral. Barbiturat memiliki ikatan dengan
protein plasma yang tinggi, namun memiliki solubilitas lipid yang beragam. Barbiturate
dimetabolisme oleh liver dan diekskresikan oleh ginjal. Waktu paruh barbiturate yang spesifik
berkisar antara 1 hingga 120 jam. Barbiturate juga dapat menginduksi enzim hepatic
(CYP450), sehingga dapat menurunkan kadar barbiturate dan obat lain yang dikonsumsi
bersamaan, yang juga dimetabolisme oleh liver. Mekanisme kerja barbiturate melibatkan
kompleks reseptor γ-aminobutyric acid (GABA) – reseptor benzodiazepine – kanal ion klorida.

INDIKASI TERAPEUTIK

Terapi Elektrokonvulsi

Methohexital (Brevital) seringkali digunakan sebagai agen anestesi untuk terapi

elektrokonvulsi (ECT). Agen ini memiliki risiko kardiak yang lebih rendah dibandingkan
dengan anestesi barbiturate lainnya. Digunakan secara intravena (IV), methohexital
menyebabkan efek tidak sadar sangat cepat, dan karena redistribusinya yang cepat, agen ini
memiliki durasi kerja yang singkat (5 hingga 7 menit). Dosis umum untuk ECT adalah 0.7
hingga 1.2 mg/kg. methohexital juga dapat digunakan untuk menghentikan kejang prolong
pada ECT atau untuk membatasi agitasi postictal.
Tabel 7-1. Dosis Barbiturat (Dewasa)

Obat Merk Dagang Sediaan Range Dosis Range Dosis

Hipnotik Antikonvulsan
Amobarbital Amytal 200mg 50-300 mg 65-500 mg IV
Aprobarbital Alurate elixir 40-mg/5- 40-120 mg Belum diketahui
mL
Butabarbital Butisol tablet 15-, 30-, 45-120 mg Belum diketahui
dan 50-mg
elixir 30-mg/5-
mL
Mephobarbital Mebaral tablet 32-, 50-, 100-200 mg 200-600 mg
dan 100-mg
Methohexital Brevital 500 mg/50 cc 1 mg/kg untuk Belum diketahui
ECT
Pentobarbital Nembutal Kapsul 50- dan 100-200mg 100 mg IV,
100-mg setiap menit
Injeksi atau hingga 500 mg
elixir 50-mg/mL
Suppositoria 30-
, 60-, 120-, dan
200-mg
Phenobarbital Luminal Tablet 30-150 mg 100-300 mg IV,
bervariasi antara hingga 600
15-100 mg mg/hari
Elixir 20-mg/5-
mL
Injeksi 30-
hingga 130-
mg/mL
Secobarbital Seconal Kapsul 100-mg 100mg 5.5 mg/kg IV
Injeksi 50-
mg/mL
Kejang

Fenobarbital (Solfoton, Luminal), barbiturate yang paling sering digunakan sebagai tatalaksana
kejang, memiliki indikasi untuk tatalaksana kejang umum tonik klonik dan kejang parsial
sederhana. Barbiturat parenteral digunakan dalam tatalaksana kejang gawat darurat tergantung
pada penyebabnya. Fenobarbital IV harus diberikan secara perlahan yaitu 10 sampai 20 mg/kg
untuk status epilepticus.

Narcoanalisis

Amobarbital (Amytal) telah digunakan untuk membantu penegakan diagnosis beberapa

kondisi medis, meliputi reaksi konversi, katatonia, stupor histerikal, dan mutisme yang tidak
dapat dijelaskan, serta untuk membedakan stupor pada depresi, skizofrenia dan lesi structural
otak.

Amytal interview dilakukan dengan cara memposisikan pasien terlentang dan memberikan
amobarbital IV sebanyak 50 mg dalam satu menit. Infus dilanjutkan hingga terdapat nystagmus
atau perasaan mengantuk, biasanya pada dosis 75 hingga 150 mg. setelah itu, dapat diberikan
35 hingga 50 mg setiap 5 menit untuk mempertahankan narcosis. Pasien harus dipersilakan
istirahat selama 15 sampai 30 menit setelah interview sebelum mencoba berjalan.

Karena adanya risiko laringospasme akibat amobarbital IV, diazepam menjadi obat pilihan
untuk narkoanalisis.

Tidur

Barbiturat dapat menurunkan latensi tidur dan jumlah terbangun selama tidur, meskipun
toleransi efek ini secara umum muncul dalam 2 minggu. Penghentian barbiturate seringkali
mengakibatkan peningkatan rebound pada pemeriksaan tidur ensefalografik dan memperparah
insomnia.

WITHDRAWAL SEDATIF HIPNOTIK

Barbiturat kadang kala digunakan untuk memeriksa sejauh mana toleransi terhadap barbiturate
atau hipnotik lain untuk memandu detoksifikasi. Setelah intoksikasi dapat diatasi, dosis uji
pentobarbital (200 mg) diberikan peroral. Satu jam kemudian, pasien diperiksa. Toleransi dan
kebutuhan dosis dihitung berdasar pada derajat mana pasien memperoleh pengaruh obat. Jika
pasien tidak tersedasi, dapat diberikan 100 mg pentobarbital setiap 2 jam, hingga tiga kali
(maksimal 500 mg dalam 6 jam). Jumlah yang dibutuhkan untuk intoksikasi ringan
berhubungan dengan perkiraan dosis harian barbiturate yang digunakan. Fenobarbital (30 mg)
dapat digantikan dengan 100 mg pentobarbital. Kebutuhan dosis harian ini dapat diberikan
dalam dosis terbagi dan diturunkan bertahap sebanyak 10% per hari, dengan penyesuaian
bergantung pada tanda withdrawal.

PERHATIAN DAN REAKSI ADVERSI

Beberapa efek adversi barbiturate serupa dengan benzodiazepine, meliputi disforia paradox,
hiperaktivitas, dan disorganisasi kognitif. Efek adversi yang lebih jarang berkaitan dengan
penggunaan barbiturate antara lain munculnya Sindroma Steven-Johnson, anemia
megaloblastic dan neutropenia.

Sebelum adanya benzodiazepine, penggunaan barbiturate secara luas sebagai hipnotik dan
ansiolitik membuat barbiturate menjadi penyebab paling sering terjadinya reaksi porfiria.
Serangan porfiria berat telah sangat berkurang karena barbiturate sekarang jarang dipakai dan
dikontraindikasikan pada pasien dengan penyakit ini.

Perbedaan mayor antara barbiturate dan benzodiazepine adalah rendahnya indeks terapeutik
barbiturate. Overdosis barbiturate dapat berakibat fatal. Selain sempitnya indeks terapeutik,
barbiturate berhubungan dengan risiko bermakna potensi penyalahgunaan dan berkembangnya
toleransi serta ketergantungan obat. Intoksikasi barbiturate ditandai dengan kebingungan,
perasaan mengantuk, iritabilitas, hiporefleksia atau arefleksia, ataksia dan nystagmus. Gejala
withdrawal barbiturate hampir serupa, namun lebih jelas, dengan withdrawal benzodiazepine.

Sepuluh kali lipat dosis harian atau 1 g barbiturate dapat mengakibatkan toksisitas berat; 2-10
g secara umum berakibat fatal. Manifestasi intoksikasi barbiturate meliputi delirium,
kebingungan, rasa bersemangat, nyeri kepala, depresi SSP dan pernapasan mulai dari somnolen
hingga koma. Reaksi adversi lainnya antara lain pernapasan Cheyne-Stokes, syok, miosis,
oliguria, takikardi, hipotensi, hipotermi, iritabilitas, hiporefleksia atau arefleksia, ataksia dan
nystagmus. Tatalaksana overdosis antara lain induksi muntah atau bilas lambung, karbon aktif,
dan katarsis saline; tatalaksana suportif, meliputi usaha mempertahankan jalan napas dan
respirasi serta menangani syok jika diperlukan; mempertahankan tanda vital dan keseimbangan
cairan; alkalinisasi urine yang dapat meningkatkan ekskresi; diuretic kuat jika fungsi ginjal
normal; atau hemodialisa pada kasus berat.

Karena terdapat beberapa bukti teratogenik, barbiturate tidak boleh diberikan pada wanita
hamil atau menyusui. Barbiturate harus digunakan dengan pengawasan pada pasien dengan
riwayat penyalahgunaan obat, depresi, diabetes, gangguan hati, penyakit ginjal, anemia berat,
nyeri, hipertiroid, atau hipoadrenalisme. Barbiturate juga kontraindikasi pada pasien dengan
porfiria akut intermiten, gangguan pernapasan atau cadangan napas yang terbatas.

INTERAKSI OBAT

Focus utama mengenai interaksi obat adalah potensi efek depresi napas yang berbahaya.
Barbiturate harus digunakan dengan pengawasan ketat jika digunakan dengan obat SSP lain
(termasuk obat antipsikotik dan antidepresan) dan agen SSP yang tidak diresepkan (misalnya
alcohol). Pengawasan juga harus diberikan jika memberikan barbiturate pada pasien yang juga
mengonsumsi obat lain yang dimetabolisme di liver, terutama obat kardiak dan antikonvulsan.
Karena masing-masing pasien memiliki range yang sangat luas dalam hal sensitivitas terhadap
induksi enzim akibat barbiturate, tidak mungkin dapat diprediksi pada tingkat mana
metabolisme obat lain akan terganggu. Obat yang metabolismenya ditingkatkan oleh
barbiturate antara lain opioid, agen antiaritmia, antibiotic, antikoagulan, antikonvulsan,
antidepresan, antagonis reseptor β-adrenergik, antagonis reseptor dopamine, kontrasepsi dan
imunosupresan.

INTERFERENSI LABORATORIS

Tidak ada interferensi laboratoris yang diketahui berkaitan dengan pemberian barbiturate.

DOSIS DAN PEDOMAN KLINIS

Barbiturat dan obat-obat lain yang dijelaskan kemudian mulai bekerja dalam 1 hingga 2 jam
setelah pemberian. Dosis barbiturate berbeda-beda, dan terapi dimulai dengan dosis rendah
kemudian ditingkatkan hingga mencapai efek klinis. Anak-anak dan usia tua lebih sensitive
terhadap efek barbiturate daripada dewasa muda. Barbiturate yang paling sering dipakai
tersedia dalam berbagai bentuk sediaan. Barbiturate dengan waktu paruh 15- hingga 40 jam
lebih disarakan karena obat kerja lama cenderung terakumulasi dalam tubuh. Dokter harus
menginstruksikan pasien dengan jelas mengenai efek adversi dan potensi ketergantungan
terkait dengan barbiturate.

Meskipun menghitung konsentrasi plasma barbiturate jarang dianggap perlu dalam psikiatri,
monitoring konsentrasi fenobarbital merupakan praktik standar jika obat ini digunakan sebagai
antikonvulsan. Konsentrasi terapeutik fenobarbital dalam darah untuk indikasi ini berkisar dari
15 hingga 40 mg/L, meskipun beberapa pasien mungkin mengaalami efek adversi yang
bermakna dalam kisaran dosis tersebut.

Barbiturat terkandung dalam produk kombinasi yang sebaiknya dikenali oleh dokter.

OBAT LAIN DENGAN KERJA SERUPA

Sejumlah agen yang bekerja dengan mekanisme serupa seperti barbiturate telah digunakan
dalam tatalaksana ansietas dan insomnia. Tiga obat yang tersedia adalah paraldehyde (Paral),
mepobramat, dan chloralhydrate (Noctec). Obat-obat ini jarang digunakan karena potensi
penyalahgunaan dan efek yang berpotensi toksik.

Paraldehyde

Paraldehyde adalah ether siklik dan pertama kali digunakan pada tahun 1882 sebagai hipnotik.
Obat ini juga telah digunakan untuk mengobati epilepsy, gejala withdrawal alcohol, dan
delirium tremens. Karena rendahnya indeks terapeutik, obat ini digantikan dengan
benzodiazepine dan antikonvulsan lain.

Aksi farmakologis. Paraldehyde diabsorbsi dengan sangat cepat pada traktus gastrointestinal
dan pada injeksi intramuskuler. Agen ini dimetabolisme terutama menjadi asetaldehyde oleh
liver, dan obat yang tidak dimetabolisme dikeluarkan dari paru-paru. Waktu paruh yang
dilaporkan berkisar dari 3.4 hingga 9.8 jam. Onset kerja obat ini adalah 15 hingga 30 menit.

Indikasi terapeutik. Paraldehyde tidak diindikasikan sebagai ansiolitik maupun hipnotik dan
memiliki peran yang sangat terbatas dalam psikofarmakologi saat ini.

Perhatian dan Reaksi Adversi. Paraldehyde seringkali menyebabkan bau napas akibat obat
yang diekspirasi melalui paru-paru. Hal ini dapat menyebabkan radang pada kapiler pulmo dan
mengakibatkan batuk. Agen ini juga dapat mengakibatkan tromboflebitis jika digunakan secara
IV. Pasien mungkin mengalami mual dan muntah dengan pemberian oral. Overdosis
mengakibatkan asidosis metabolic dan menurunnya output renal. Terdapat risiko
penyalahgunaan pada orang dengan ketergantungan obat.

Interaksi Obat. Disulfiran (Antabuse) menghambat acetaldehyde dehydrogenase dan

menekan metabolisme paraldehyde, menyebabkan konsentrasi paraldehyde yang berpotensi
toksik. Paraldehyde memiliki efek sedative dalam kombinasi dengan depresan SSP lain seperti
alcohol atau benzodiazepine.
Interferensi Laboratoris. Paraldehyde dapat mempengaruhi uji metyrapone, phentolamine
dan 17-hydroxycorticosteroid urine.

Dosis dan Pedoman Klinis. Paraldehyde tersedia dalam sediaan vial 30-mL untuk penggunaan
oral, IV atau rektal. Untuk kejang pada orang dewasa, dapat diberikan hingga 12 mL (dilusi
dalam solusio 10%) melalui gastric tube setiap 4 jam. Untuk anak, dosis oral adalah 0.3 mg/kg.

Mepobramate

Mepobramate, suatu carbamate, diperkenalkan tepat sebelum benzodiazepine, terutama untuk

tatalaksana ansietas. Agen ini juga digunakan untuk efek relaksasi otot.

Aksi Farmakologis. Mepobramat diabsorbsi dengan sangat cepat pada traktus GI dan injeksi
IM. Agen ini dimetabolisme oleh liver dan sebagian kecil dieksresikan di urine. Waktu paruh
plasma kurang lebih 10 jam.

Indikasi Terapeutik. Mepobramate diindikasikan untuk tatalaksana jangka pendek gangguan

ansietas. Obat ini juga digunakan sebagai hipnotik dan diresepkan sebagai relaksan otot.

Perhatian dan Reaksi Adversi. Mepobramat dapat menyebabkan depresi SSP dan kematian
pada kejadian overdosis dan membawa risiko penyalahgunaan oleh pasien dengan
ketergantungan obat atau alcohol. Penghentian mendadak setelah penggunaan jangka panjang
dapat mengakibatkan sindroma withdrawal, meliputi kejang dan halusinasi. Mepobramat dapat
memicu porfiria intermiten akut. Efek samping yang jarang lainnya antara lain reaksi
hipersensitivitas, wheezing, gatal, paradoxical excitement, dan leukopenia. Agen ini tidak
boleh diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi hati.

Interaksi Obat. Mepobramat memiliki efek sedasi aditif dalam kombinasi dengan depresan
SSP lain, seperti alcohol, barbiturate atau benzodiazepine.

Interferensi Laboratoris. Mepobramate dapat mempengaruhi uji metyrapone, phentolamine

dan 17-hydroxycorticosteroid urine.

Dosis dan Pedoman Klinis. Mepobramat tersedia dalam bentuk tablet 200-, 400-, dan 600-
mg; kapsul lepas lambat 200- dan 400-mg; serta berbagai macam kombinasi, sebagai contoh,
aspirin, 325 mg dan 200 mg mepobramat (Equagesic) untuk pemberian oral. Untuk pasien
dewasa, dosis umum adalah 400 hingga 800 mg dua kali sehari. Pasien usia tua dan anak-anak
usia 6 hingga 12 tahun membutuhkan setengah dari dosis dewasa.
Chloral Hydrate

Chloral hydrate merupakan agen hipnotik yang jarang dipakai dalam psikiatri karena adanya
berbagai pilihan lain yang lebih aman, seperti benzodiazepine.

Aksi Farmakologis. Chloral hydrate diabsorbsi dengan baik dalam traktus GI. Komponen
awal dimetabolisme dalam hitungan menit oleh liver menjadi metabolit aktif trikloroetanol,
yang memiliki waktu paruh 8 hingga 11 jam. Satu dosis chloral hydrate dapat menginduksi
tidur dalam waktu 30 hingga 60 menit dan mempertahankan tidur selama 4 hingga 8 jam. Agen
ini mungkin dapat meningkatkan neurotransmisi GABAergik, yang menekan eksitabilitas
neuronal.

Indikasi Terapeutik. Indikasi mayor chloral hydrate adalah untuk menginduksi tidur. Agen
ini dapat digunakan tidak lebih dari 2 atau 3 hari karena penggunaan dengan jangka yang lebih
panjang berhubungan dengan peningkatan insidensi dan keparahan efek adversi. Toleransi
dapat terjadi terhadap efek hipnotik chloral hydrate setelah penggunaan selama 2 minggu.
Benzodiazepine lebih bersifat superior dibandingkan chloral hydrate untuk semua indikasi
psikiatrik.

Perhatian dan Reaksi Adversi. Chloral hydrate memiliki efek adversi pada SSP, system GI,
dan kulit. Dosis tinggi (>4 g) dapat berkaitan dengan stupor, kebingungan, ataksia, jatuh, atau
koma. Efek GI meliputi iritasi nonspesifik, mual, muntah, flatulens, dan rasa tidak nyaman.
Dengan penggunaan jangka panjang dan overdosis, dapat terjadi gastritis dan ulkus gaster.
Selain munculnya toleransi, ketergantungan chloral hydrate dapat terjadi, dengan gejala yang
serupa dengan ketergantungan alcohol. Dengan dosis letal antara 5000 dan 10000 mg, chloral
hydrate merupakan pilihan yang buruk untuk orang yang berpotensi bunuh diri.

Interaksi Obat. Karena adanya interferensi metabolic, chloral hydrate harus dihindarkan
dengan alcohol, campuran yang berbahaya yang dikenal dengan Mickey Finn. Chloral hydrate
dapat menyingkirkan warfarin (Coumadin) dari protein plasma dan meningkatkan aktivitas
antikoagulan; maka kombinasi ini harus dihindari.

Interferensi Laboratoris. Pemberian chloral hydrate dapat mengakibatkan hasil positif palsu
pada pemeriksaan glukosa urine yang menggunakan cupric sulfate (misalnya Clinitest) tetapi
tidak pada pemeriksaan yang menggunakan glucose oxidase (misalnya Clinistix dan Tes-
Tape). Chloral hydrate juga dapat mempengaruhi pemeriksaan katekolamin urin pada 17-
hydroxycorticosteroid.
Dosis dan Pedoman Klinis. Chloral hydrate terdapat dalam sediaan kapsul 500-mg; solusio
500-mg/5-mL; dan suppositoria rektal 324-, 500-, dan 648-mg. Dosis standar chloral hydrate
adalah 500 hingga 2000 mg sebelum tidur. Karena obat ini mengiritasi lambung, obat ini harus
dikonsumsi dengan banyak air, susu, minuman lain, atau antacid untuk mengurangi iritasi
lambung.

Propofol

Propofol (Diprivan) merupakan agonis GABAA yang digunakan sebagai anestesi. Obat ini
menginduksi pelepasan GABA dan dopamine presinaps (kemungkinan berikutnya melalui
aksinya terhadap reseptor GABAB ) dan merupakan agonis parsial pada reseptor dopamine D2
dan NMDA. Karena sangat larut dalam lipid, agen ini melewati sawar darah otak dan
menginduksi anestesi dalam waktu kurang dari 1 menit. Redistribusi yang cepat ke luar SSP
menyebabkan tercapainya keseimbangan kerja obat dalam 3 hingga 8 menit setelah infus
dihentikan. Agen ini ditoleransi dengan baik ketika digunakan untuk sedasi, tetapi memiliki
potensi terjadinya efek adversi akut, meliputi depresi napas, apnea, dan bradiaritmia, dan infus
yang prolonged dapat menyebabkan asidosis dan miopati mitokondrial. Carrier yang
digunakan untuk infus adalah emulsi kedelai yang dapat menjadi media kultur untuk berbagai
organisme. Carrier juga dapat mengganggu fungsi makrofag dan mengakibatkan abnormalitas
hematologis dan lipid serta reaksi anafilaktik.

Etomidat

Etomidat merupakan imidazole terkarboksilasi yang bekerja pada subunit β2 dan β3 pada
reseptor GABAA. Obat ini memiliki onset yang cepat (1 menit) dan durasi yang pendek (kurang
dari 5 menit). Propylene glycol sebagai pembawa dikaitkan pada asidosis metabolic
hyperosmolar. Agen ini bersifat prokonvulsan maupun antikonvulsan, dan menghambat
pelepasan kortisol, dengan kemungkinan adanya konsekuensi adversi setelah penggunaan
jangka panjang.