BIOFARMASI

BAB I

Rute per oral merupakan pemberian obat yang paling umum dalam penelitian dan
pengembangan obat baru dan bentuk sediaan, tetapi pemberian oral tidak selalu
menghasilkan efek yang diinginkan atau dapat diterima oleh pasien. Obat yang
absorpsinya tidak baik di saluran gastrointestinal dan tidak stabil oleh enzim proteolitik
merupakan beberapa masalah pada pemberian obat pada rute oral. Beberapa obat
menyebabkan iritasi lokal pada lambung atau saluran gastrointestinal atas atau
membutuhkan dosis lebih dari 500 mg. Populasi pasien tertentu, umumnya anak-anak,
orang tua dan pasien yang sulit menelan, seringnya kesulitan untuk mengonsumsi tablet
dan kapsul oral. Sebagai tambahan, pengobatan beberapa penyakit paling baik dilakukan
dengan pemberian langsung pada tempat yang sakit, umumnya pada penyakit di mata,
mulut, dermal, rongga oral, dan jaringan anorektal. Pemberian oral dapat digunakan
untuk tujuan drug targeted untuk jaringan yang terkena penyakit, namun terpaparnya
seluruh kompartemen tubuh pada pemberian obat melalui oral tidak efisien dan bisa
memicu efek yang tidak diinginkan.
Pemberian obat rektal dapat diterima baik untuk penghantaran obat lokal dan
sistemik. Pemberian obat rektal efektif digunakan untuk mengobati penyakit local pada
area anorektal juga untuk menghasilkan efek sistemik sebagai alternatif dari pemberian
oral. Obat-obat yang mengalami metabolisme lintas pertama ketika diberikan oral,
masalah ini dapat diatasi dengan pemberian obat tersebut melalui rute rektal. Formulasi
penghantaran obat melalui rektal terdapat dalam berbagai bentuk sediaan, antara lain
supositoria, gel, aerosol, busa (foam), krim maupun controlled release. Meskipun
pemberian obat secara rektal tidak dapat menjadi rute pemberian yang umumnya
diterima, penggunaan teknologi penghantaran obat rektal untuk penggunaan tertentu dan
masalah terapeutik tertentu memberikan rute penghantaran obat alternatif yang dapat
sukses diterapkan dalam terapi obat.
 BAB II
2.1 Anatomi dan fisiologi rektal
Usus besar merupakan tabung muskular berongga dengan panjang sekitar 5 kaki
(sekitar 1,5 m) yang terbentang dari sekum sampai kanalis ani. Diameter usus besar lebih
besar daripada usus kecil. Rata-rata sekitar 2,5 inci (sekitar 6,5 cm), tetapi makin dekat
anus diameternya makin kecil. Usus besar dibagi menjadi sekum, kolon, dan rektum.
Pada sekum terdapat katup ileosekal dan apendiks yang melekat pada ujung sekum.
Sekum menempati sekitar dua atau tiga inci pertama dari usus besar. Katup ileosekal
mengontrol aliran kimus dari ileum ke sekum. Kolon dibagi lagi menjadi kolon asendens,
transversum, desendens, dan sigmoid. Tempat dimana kolon membentuk kelokan tajam,
yaitu pada abdomen kanan dan kiri atas berturut-turut dinamakan fleksura hepatika dan
fleksura lienalis. Kolon sigmoid dimulai dari krista iliaka dan berbentuk suatu lekukan
berbentuk S. Lekukan bagian bawah membelok ke kiri waktu kolon sigmoid bersatu
dengan rektum. Rektum terbentang dari kolon sigmoid sampai dengan anus. Satu inci
terakhir dari rektum terdapat kanalis ani yang dilindungi oleh sfingter ani eksternus dan
internus. Panjang rektum sampai kanalis ani adalah 5,9 inci (Lindseth, 2005)
Dinding kolon terdiri dari empat lapisan, tunika serosa, muskularis, tunika
submukosa, dan tunika mukosa akan tetapi usus besar mempunyai gambaran-gambaran
yang khas berupa lapisan otot longitudinal usus besar tidak sempurna, tetapi terkumpul
dalam tiga pita yang disebut taenia koli yang bersatu pada sigmoid distal. Panjang taenia
lebih pendek daripada usus sehingga usus tertarik dan berkerut membentuk kantong-
kantong kecil yang disebut haustra. Pada taenia melekat kantong-kantong kecil
peritoneum yang berisi lemak yang disebut apendices epiploika. Lapisan mukosa usus
besar lebih tebal dengan kriptus lieberkuhn terletak lebih dalam serta mempunyai sel
goblet lebih banyak daripada usus halus. (Taylo, 2005).
Vaskularisasi usus besar diatur oleh arteri mesenterika superior dan inferior.
Arteri mesenterika superior memvaskularisasi kolon bagian kanan (mulai dari sekum
sampai dua pertiga proksimal kolon transversum). Arteri mesenterika superior
mempunyai tiga cabang utama yaitu arteri ileokolika, arteri kolika dekstra, dan arteri
kolika media. Sedangkan arteri mesenterika inferior memvaskularisasi kolon bagian kiri
(mulai dari sepertiga distal kolon transversum sampai rektum bagian proksimal). Arteri
mesenterika inferior mempunyai tiga cabang yaitu arteri kolika sinistra, arteri
hemorroidalis superior, dan arteri sigmoidea. Vaskularisasi tambahan daerah rektum
diatur oleh arteria sakralis media dan arteria hemorroidalis inferior dan media. Aliran
balik vena dari kolon dan rektum superior melalui vena mesenterika superior dan inferior
serta vena hemorroidalis superior, yaitu bagian dari sistem portal yang mengalirkan darah
ke hati. Vena hemorroidalis media dan inferior mengalirkan darah ke vena iliaka dan
merupakan bagian dari sirkulasi sistemik. Ada anastomosis antara vena hemorroidalis
superior, media, dan inferior sehingga peningkatan tekanan portal dapat mengakibatkan
aliran balik ke dalam vena-vena ini dan mengakibatkan hemorroid. Aliran pembuluh
limfe kolon mengikuti arteria regional ke limfenodi preaorta pada pangkal arteri
mesenterika superior dan inferior. Aliran balik pembuluh limfe melalui sisterna kili yang
bermuara ke dalam sistem vena pada sambungan vena subklavia dan jugularis sinistra.
Hal ini menyebabkan metastase karsinoma gastrointestinal bisa ada dalam kelenjar limfe
leher (kelenjar limfe virchow). Aliran balik pembuluh limfe rektum mengikuti aliran
pembuluh darah hemorroidalis superior dan pembuluh limfe kanalis ani menyebar ke
nodi limfatisiiliaka interna, sedangkan aliran balik pembuluh limfe anus dan kulit
perineum mengikuti aliran limfe inguinalis superficialis. (Taylo, 2005).
Inervasi usus besar dilakukan oleh sistem saraf otonom kecuali sfingter eksternus
yang diatur secara volunter. Serabut parasimpatis berjalan melalui saraf vagus ke bagian
tengah kolon transversum, dan saraf pelvikus yang berasal dari daerah sakral mensuplai
bagian distal. Serabut simpatis yang berjalan dari pars torasika dan lumbalis medula
spinalis melalui rantai simpatis ke ganglia simpatis preortika. Disana bersinaps dengan
post ganglion yang mengikuti aliran arteri utama dan berakhir pada pleksus mienterikus
(Aurbach) dan submukosa (Meissner). Perangsangan simpatis menyebabkan
penghambatan sekresi dan kontraksi, serta perangsangan sfingter rektum, sedangkan saraf
parasimpatis mempunyai efek yang berlawanan. Kendali usus yang paling penting adalah
aktivitas refleks lokal yang diperantarai oleh pleksus nervosus intramural (Meissner dan
Aurbach) dan interkoneksinya. Jadi pasien dengan kerusakan medula spinalis maka
fungsi ususnya tetap normal, sedangkan pasien dengan penyakit hirschsprung akan
mempunyai fungsi usus yang abnormal karena pada penyakit ini terjadi keabsenan
pleksus aurbach dan meissner (Taylo, 2005)
Luas daerah absorpsi kolon diperkirakan sekitar 900cm2 Epitel kolon
menggunakan butirat yang dihasilkan oleh flora normal kolon dengan memfermentasi
karbohidrat sebagai bahan bakar. Butirat yang dihasilkan bakteri ini dapat membantu
penyerapan air dan sodium di kolon, stimulasi aliran darah di kolon, memperbaiki
mukosa kolon, dan meregulasi pH untuk menjaga homeostasis flora normal kolon. (Fry et
al, 2008) .
Sekitar 1000 hingga 1500 ml cairan mengalir dari ileum ke kolon setiap harinya,
sedangkan jumlah air yang berada dalam feses hanya sekitar 100 hingga 150 ml saja.
Pengurangan hingga 10 kali lipat ini menunjukkan kolon merupakan tempat
pengabsorpsian paling baik pada saluran pencernaan. (Fry et al, 2008)

Gambar I : Anatomi Rektal

2.2 Mekanisme pelepasan obat dalam tubuh
Nasib obat dalam tubuh merupakan peristiwa-peristiwa yang di alami obat dalam
tubuh. Aksi beberapa obat membutuhkan suatu proses untuk mencapai konsentrasi yang
cukup dalam jaringan sasarannya. Dua proses penting yang menentukan konsentrasi obat
di dalam tubuh pada waktu tertentu adalah :
• Translokasi dari molekul obat.
• Transformasi senyawa obat.
Translokasi obat yang menentukan proses absorpsi dan distribusi. Transformasi
obat menerangkan proses metabolisme obat atau proses eliminasi lain yang terlibat dalam
tubuh.

1. TRANSPORT OBAT
Transport merupakan suatu peristiwa perpindahan dari satu tempat
ke tempat yang lain disertai dengan penembusan membran seluler. Kecuali
metabolisme, proses farmakokinetika melibatkan transport membran
tersebut. Obat berpindah-pindah dalam tubuh melalui dua jalan yaitu
transfer difusional misalnya molekul ke molekul, dengan jarak yang
pendek, transfer beraliran misalnya dalam aliran darah. Dalam aliran darah
(sistem kardiovaskuler), transfer beraliran tidak dipengaruhi oleh sifat
kimiawi obat. Sedangkan pada transfer difusi dipengaruhi oleh ukuran
molekul obat dan kelarutannya dalam lipid. Semakin kecil ukuran partikel
suatu obat maka proses transport obat juga semakin besar dan semakin
larut dalam lipid maka transfer pada barrier hidrofobik semakin besar
pula.
Membran Sel
Barrier antara dua kompartemen dalam tubuh terdiri dari membran sel.
Membran tersebut memisahkan antara kompartemen ekstraseluler dengan
intraseluler. Yang dimaksud dengan membran sel adalah suatu organel
 yang memisahkan isi sel dari lingkungan sekitarnya. Komposisi dari
membran sel dan fungsinya disajikan pada tabel I dan gambaran membran
sel disajikan pada gambar 2.

Tabel I. Komposisi membran sel dan fungsinya

Komposisi membran sel Fungsi Ketebalan ( A )
Protein lapisan hidrofilik 20-25
Trigliserida lapisan lipofilik 25-35
Steroid (kolesterol) barier bimoleuler 25-35
Fosfolipida (lesitin) barier bimoleuler 25-35
Protein lapisan hidrofilik 20-25

Gambar II : Struktur Membran sel

 Dari gambar II dan tabel I, mebran sel mempunyai gugus yang dapat
membentuk ikatan ionik atau hidrogen dengan gugus yang sesuai dari
suatu obat. Sehingga sifat dari suatu membran adalah semipermiabel,
mempunyai tegangan permukaan yang rendah dan mempunyai tegangan
listrik (potensial membran). Terdapat dua macam model membran sel
yaitu model Davson Danielli dan Mosaik Cair. Pada model Davson
Danielli, membran sel terdiri dari 2 lapis lipid yaitu gugus hidrofil pada
permukaan mebran dan gugus hidrofob berada dalam membran sel.
llustrasi membran ini seperti pada gambar 10, dimana kedua gugus
tersebut diselubungi oleh protein. Bangunan membran pada model ini
adalh statis. Di lain pihak, model mosaik cair terdiri dari matrik cair
dengan dua lapis molekul lipid. Molekul protein terletak menyebar secara
tidak merata. Protein membran ini dapat berfungsi sebagai pemerkuat
membran, molekul pembawa, enzim, pori senyawa larut dalam air atau
reseptor. Bangunan membran bersifat dinamis.
Mekanisme transport
Tabel II. Mekanisme absorpsi (Ritschel, 1992)

Mekanisme absorpsi Karakteristik Contoh

Difusi pasif
􀂃 Obat bergerak searah 􀂃 Asam organik lemah
gradien kadar – obat 􀂃 Basa organik lemah
􀂃 Keadaan seimbang 􀂃 Alkohol, urea,
tercapat jika kadar obat amidopirin
kedua kompartemen 􀂃 Glikosida jantung
sama
􀂃 Kecepatan difusi
tergantung pH medium
􀂃 Tergantung koefisien
partisi, pKa senyawa,
ketebalan membran dan
luas area.
 Transport aktif
􀂃 Obat bergerak 􀂃 Na+, K+, I-, heksosa,
melawan gradien kadar monosakarida,
atau potensial 􀂃 asam amino, asam
eiektrokimia organik kuat, basa
􀂃 Mebutuhkan energi organik kuat, fosfat
dan pembawa organic
􀂃 Proses dapat jenuh 􀂃 Glikosida jantung
􀂃 Proses satu arah 􀂃 Vit. B, testosteron,
􀂃 Bersifat spesifik estradiol, vit 812
􀂃 Berbagai obat dapat
Inhibitor kompetitif
􀂃 Racun metabolisme
(sianida, dinitrofenol)
menghambat transport

Transport konvektif
􀂃 Obat terlarut dalam 􀂃 Elektrolit organik
medium berair maupun anorganik (150
􀂃 Kecepatan tergantung - 400 MW)
pada koef. Filtrasi dan 􀂃 Ion yang bermuatan
terbalik dengan berbeda dg pori
viskositas 􀂃 Sulfonamid
􀂃 Diameter pori 7 A terisonisiasi
􀂃 Tergantung ketebalan
membran, jumlah pori,
perbedaan tekanan
hidrostatik

Transport fasilitatif
􀂃 Obat bergerak searah 􀂃 VitB12
gradien kadar – obat
􀂃 Membutuhkan karier
􀂃 Bersifat spesifik
􀂃 Proses dapat jenuh
􀂃 Berbagai obat dapat
inhibitor kompetitif
􀂃 Racun metabolisme
(sianida, dinitrofenol)
menghambat transport
Transport pasangan ion
 Komplek anion 􀂃 Asam sulfonat
organik dari 􀂃 Ammonium
suatu senyawa kuartener
dengan kation
dari medium /
membran

 Medium
biasanya musin
(seny. Endogen)

 Melalui difusi
pasif

Pinositosis
􀂃 Pergerakan dengan 􀂃 Lemal, gliserin, vit
bantuan vesikel dalam ADEK, partikel plastik,
membran sel insulin

2. ABSORPSI
Absoprsi menggambarkan kecepatan pada saat obat meninggalkan
tempat / sisi pemberian. Obat agar dapat diabsorpsi harus dilepaskan dari
bentuk sediaannya sebagai contoh apabila obat dalam bentuk tablet maka
harus mengalami disintegrasi sediaan dan disolusi senyawa aktifnya.
Pelepasan obat dari sediaannya tergantung dari faktor fisika kimiawi obat,
bentuk sediaan, dan lingkungan dalam tubuh tempat obat diabsorpsi.
Dalam hal ini, formulasi bentuk sediaan adalah faktor paling penting
dalam pelepasan obat.
Apabila molekul obat terikat pada permukaan kulit atau mukosa
oleh ikatan ion, ikatan hidrogen atau van der Waal dinamakan adsorpsi.
Sedangkan jika obat mencapai lapisan yang lebih dalam tapi tidak
mencapai kapiler darah dinamakan peristiwa penetrasi. Kemudian, obat
menembus melalui dinding kapiler dan menuju sirkulasi sistemik
dinamakan absorpsi. Secara ringkas, Defmisi absorpsi adalah perpindahan
obat dari tempat pemberian ke sirkulasi sistemik (peredaran darah).
Obat harus berada dalam larutan air pada tempat absorpsi agar
dapar dapat diabsorpsi. Absorpsi suatu obat dapat terjadi pada bagian
bukal, sublingual (bawah lidah), gastrointestinal (saluran cerna), kulit
(kutan), otot (muskular), rongga perut (peritoneal), mata (okular), nasal
(hidung), paru atau rektal. Mekanisme absorpsi bisa dengan cara difusi
pastf, transport aktif, transport konvektif, difusi terfasilitasi, transport
pasangan ion dan pinositosis.
Faktor yang mempengaruhi Absorpsi
Proses awal farmakokinetika adalah absorpsi obat apabila obat diberikan
secara ekstravaskuler. Pada proses absorpsi obat melibatkan transport
melewati membran sel sebelum obat mencapai jaringan atau organ.
Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi obat antara lain :
1. Kecepatan disolusi obat
Kecepatan disolusi obat merupakan syarat utama bagi obat-obat
dalam bentuk padatan misalnya tablet dan kecepatan disolusi ini
dipengaruhi oleh luas permukaan obat yang melarut.
2. Ukuran partikel
Untuk obat yang sukar larut dalam air, ukuran partikel sangat
mempengaruhi. Obat-obat dengan ukuran partikel kecil relatif mudah
larut dalam cairan dibandingkan partikel dengan ukuran yang besar.
3. Kelarutan dalam lipid atau air
Absorpsi obat juga dipengaruhi oleh koefisien partisi. Telah
disampaikan bahwa medium absorpsi sebagian besar berupa air
sedangkan membran sel lebih bersifat lipofilik. Oleh karena itu, suatu
obat harus dapat larut dalam air maupun lipid.
4. lonisasi
Sebagian besar obat merupakan suatu elektrolit lemah sehingga
ionisasinya dipengaruhi oleh pH medium. Dalam mediumnya obat
tersebut dalam dua bentuk yaitu bentuk terion yang lebih mudah larut
 dalam air dan bentuk tak terionkan yang mudah larut dalam lipid dan
lebih mudah diabsorpsi.
5. Aliran darah pada tempat absorpsi
Aliran darah pada tempat absorpsi adalah penting karena membantu
proses absorpsi yaitu mengambil obat menuju sirkulasi sistemik.
Semakin besar aliran darah maka absorpsi juga semakin besar.

I. PENGERTIAN
Biofarmasi adalah cabang ilmu farmasi yang mempelajari hubungan antara
sifat-sifat fisiko kimia dari bahan baku obat dan bentuk sediaan dengan efek terapi
sesudah pemberian obat tersebut kepada pasien”. Perbedaan sifat fisiko kimia dari
sediaan ditentukan oleh bentuk sediaan, formula dan cara pembuatan, sedangkan
perbedaan sifat fisiko kimia bahan baku obat dapat berasal dari bentuk bahan baku
(ester , garam, kompleks atau polimorfisme) dan ukuran partikel.
Selanjutnya perkembangan ilmu biofarmasi , melihat bentuk sediaan sebagai
suatu “drug delivery system” yang menyangkut pelepasan obat berkhasiat dari
sediaannya, absorpsi dari obat berkhasiat yang sudah dilepaskan, distribusi obat yang
sudah diabsorpsi oleh cairan tubuh, metabolisme obat dalam tubuh serta eliminasi
obat dari tubuh.
Sebelum obat yang diberikan pada pasien sampai pada tujuannya dalam
tubuh, yaitu tempat kerjanya atau target site, obat harus mengalami banyak proses.
Dalam garis besar proses-proses ini dapat dibagi dalam tiga tingkat, yaitu Fase
Biofarmasi, Fase Farmakodinamik, Fase Farmakokinetika.
Dapat digambarkan dengan skema berikut untuk obat dalam bentuk tablet
yaitu :
 Tablet dengan Zat Aktif (FASE BIOFARMASI) Tablet pecah, granul pecah,
zat aktif lepas dan larut Obat tersedia untuk resorpsi Absorpsi,
Metabolisme, Distribusi, Ekskresi (FASE FARMAKOKINETIKA) Obat
tersedia untuk bekerja Interaksi dengan reseptor di tempat kerja (FASE
FARMAKODINAMIKA) EFEK.
Pada makalah ini hanya akan dijelaskan fase biofarmasi saja yaitu fase
pelepasan senyawa aktif obat dari sediaannya hingga senyawa aktif tersebut di
absorbsi oleh tubuh.
II. BENTUK SEDIAAN OBAT
I. Sediaan Peroral
- Larutan - Kapsul
- Suspensi - Tablet
- Emulsi
II. Sediaan Rektal dan Vaginal
III. Sediaan Parenteral
- Intravena
- Intramuskular
- Subkutan
IV. Sediaan Topikal dan Transdermal
V. Sediaan Respiratori
VI. Sediaan Mata
III. RUTE PEMAKAIAN DAN BENTUK SEDIAAN
IV. FORMULASI OBAT DAN PHARMACEUTICAL AVAILABILITY
Farmaceutical Availability merupakan ukuran waktu yang diperlukan untuk
obat yang dilepaskan dari bentuk pemberiannya dan tersedia untuk proses resorpsi,
sehingga bentuk obat padat memerlukan ukuran waktu yang lebih panjang dari pada
bentuk obat cair (F.A. tablet lebih besar dari pada F.A. sirup). Banyak penyelidikan
tentang hal ini telah dilangsungkan dengan tablet sebagai bentuk sediaan yang paling
umum.
Tablet Granul Terlepas Zat Aktif Terlepas Zat Aktif Melarut
Keterangan Skema :
Setelah ditelan, tablet di dalam lambung akan pecah (disintegrasi) menjadi
banyak granul kecil yang terdiri dari zat-zat aktif dengan eksipien antara lain zat
pengisi dan pelekat. Kemudian granul-granul ini pecah pula, zat aktif terlepas, dan
jika zat larutnya cukup besar akan larut dalam cairan lambung atau usus. Baru setelah
obat larut, proses resorpsi oleh usus dapat dimulai, proses yang disebut
Farmaceutical Availability. Jelaslah dari uraian diatas, bahwa obat bila diberikan
dalam bentuk larutan akan mencapai keadaan Farmaceutical Availability dalam
waktu yang lebih singkat daripada tablet.
Kecepatan melarut obat tergantung dari berbagai bentuk sediaan dengan
urutan sebagai berikut :
Larutan - Suspensi - Emulsi - Serbuk - Kapsul - Tablet - Enterik Coated - Tablet
Kerja Panjang
Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam
tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya produk lain dirancang untuk
melepaskan obatnya secara perlahan–lahan supaya pelepasannya lebih lama dan
memperpanjang kerja obat. Tipe obat yang disebutkan terakhir umumnya dikenal
tablet atau kapsul yang kerjanya controlled release, delayed-release, sustained-action,
prolonged-action, sustained release, prolonged-release, timed-release, slow-release,
extended-action atau extended-release (Ansel, 1999).
Gambar 1. menunjukkan perbandingan profil kadar obat di dalam darah yang
diperoleh dari pemberian bentuk sediaan konvensional, terkontrol (controlled-
release), lepas lambat (sustained-release). Tablet konvensional atau kapsul hanya
memberikan kadar puncak tunggal dan sementara (transient). Efek farmakologi
kelihatan sepanjang jumlah obat dalam interval terapetik. Masalah muncul ketika
konsentrasi puncak dibawah atau diatas interval terapetik, khususnya untuk obat
dengan jendela terapetik sempit. Pelepasan orde satu yang lambat yang dihasilkan
oleh sediaan lepas lambat dicapai dengan memperlambatpelepasan dari bentuk
sediaan obat. Pada beberapa kasus, hal ini dapat diperoleh melalui proses pelepasan
yang kontinyu (Jantzen & Robinson, 1996).
Gambar 1. Profil kadar obat vs waktu yang menunjukkan perbedaan antara
pelepasan terkontrol orde nol (zero-order release), pelepasan lambat orde satu
(sustained release) dan pelepasan dari sediaan tablet atau kapsul konvensional
(immediate release) (Jantzen & Robinson, 1996).
Faktor fisika-kimia yang mempengaruhi desain bentuk sediaan lepas lambat
peroral (Jantzen & Robinson, 1996) adalah :
a. Ukuran dosis
Sediaan lepas lambat tidak cocok untuk obat – obat yang memiliki dosis
relative besar.
b. Kelarutan
Senyawa dengan kelarutan yang sangat rendah (< 0,01 mg/ml) sudah bersifat
lepas lambat, pelepasan obat dari bentuk sediaan dalam cairan gastrointestinal
dibatasi oleh kecepatan disolusinya.
c. Koefisien partisi
Senyawa dengan koefisien partisi yang rendah akan mengalami kesulitan
menembus membran sehingga bioavailabilitasnya rendah.
d. Stabilitas
Untuk obat yang tidak stabil dalam usus halus akan menunjukkan penurunan
bioavailabilitas jika diberikan dalam bentuk sediaan lepas lambat.
V. ZAT EKSIPIEN PADA OBAT
Pada tahun 1971 di Australia terjadi peristiwa difantoin (=fenitoin), pada mana
banyak pasien yang menelan tablet anti-apilepsi ini menunjukkan gejala-gejala
keracunan. Ternyata bahwa kadar fenitoin dari tablet-tablet tersebut sangat tepat,
tetapi pada pembuatannya zat pengisi kalsiumsulfat telah diganti dengan laktosa.
Akibat perubahan itu FA fenitoin dipertinggi, yang mengakibatkan meningkatnya
resorpsi dengan efek-efek toksis. Begitu pula terdapatnya zat-zat dengan kegiatan
permukaan (Tween dsb) atau zat hidrofil yang mudah larut dalam air
(polivinilpirolidon, carbowax) dapat mempercepat melarutnya zat aktif dari tablet.
Efek kebalikannya terjadi bila zat-zat hidrofob digunakan pada produksi tablet
sebagai pelicin untuk mempermudah mengalirnya campuran tablet ke tempat
percetakan mesin dan mencegah melekatnya pada stempel. Contoh zat ini adalah
magnesium stearat, zat ini dapat menghambat melarutnya zat aktif, maka itu
sebaiknya dipakai sesedikit mungkin pada pembuatan tablet, serbuk, atau kapsul.
Kini,sering digunakan Aerosil (asam silikat koloidal) sebagai zat pelicin dan anti
lengket, karena tidak menghambat melarutnya zat aktif.
Zat pengikat (pada tablet) dan zat pengental seperti gom, gelatin, dan tajin
umunya juga memperlambat larutnya obat,sedangkan zat desintegrasi (seperti
amylum) justru mempercepat. Akhirnya, semakin keras pencetakan tablet, semakin
sukar melarutnya zat aktif. Begitu pula tablet yang disimpan lama sering kali
mengeras dan lebih sukar larut.
VI. BIOLOGICAL AVAILABILITY
Bio-Availability (ketersediaan hayati) adalah presentase obat yang diresorspi
tubuh dari suatu dosis yang diberikan dan tersedia untuk melakukan efek
terapetiknya. Dengan kata lain, Bio-Availability menyatakan jumlah obat dalam
porsen terhadap dosis yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh
atau aktif.
Hal ini terjadi karena untuk obat-obat tertentu tidak semua yang
diabsorpsi akan mencapai sirkulasi sistemik.Sebagian akan dimetabolisme
oleh enzim di dinding usus (pada pemberian oral) dan atau dihati pada
lintas pertama melalui organ-organ tersebut. Metabolisme ini disebut
metabolisme atau eliminasi lintas pertama atau eliminasi prasistemik.
Aspek biofarmasetika dari obat dan produk, yaitu :
1. Kelarutan
Kelarutan didefinisikan sebagai banyaknya materi (obat) yang dapat terlarut
dalam suatu solven (pelarut) pada kesetimbangan Kelarutan berkaitan dengan
disolusi (pelarutan) yaitu laju larutnya suatu zat dalam satuan waktu.
Kelarutan merupakan parameter biofarmasetik untuk pemberian oral, karena
obat harus larut dalam cairan lambung sebelum diabsorpsi.
2. Hidrofilisitas / lipofilisitas
Koefisien partisi atau distribusi dari suatu obat merupakan suatu ukuran relatif
dari kecenderungan senyawa untuk berbagi antara solven hidrofil dan lipofil,
dan ini mengindikasikan sifat hidrofilik/lipofilik material tersebut.
Lipofilisitas penting dalam biofarmasetik karena sifat tersebut berefek
terhadap partisi pada membran biologis dan karenanya mempengaruhi
permeabilitas melalui membran yaitu berikatan atau berdistribusi pada
jaringan in vivo.
3. Bentuk garam dan polimorf
Senyawa obat dapat berada dalam beragam bentuk, termasuk garam, solvat,
hidrat, polimorf atau amorf. Bentuk padatan akan mempengaruhi sifat zat
padat tersebut antara lain kelarutan, laju disolusi, stabilitas, higroskopisitas,
dan juga memberi dampak pada proses manufaktur dan kinerja klinis. Bentuk
garam dapat dipilih, yang mempunyai kelarutan lebih besar, dan ini akan
memperbaiki laju disolusi dari zat aktif.
4. Stabilitas
Stabilitas kimia dari obat amat penting untuk menghindarkan implikasi
aktivitas farmakologik dan/atau toksikologik. Profil stabilitas pH juga penting
dari perspektif fisiologik dengan pertimbangan rentang nilai pH yang terjadi
in vivo, khususnya dalam saluran cerna. Stabilitas fisik mengacu pada
perubahan senyawa obat padat yaitu termasuk transisi polimorfik,
solvatasi/desolvatasi. Ditingkat produk stabilitas menyangkut integritas sifat
mekanis (kekerasan, friabilitas, swelling) dan perubahan pada tampilan
produk.
5. Sifat partikel dan serbuk
Sifat ruah (curah) serbuk farmasetis termasuk ukuran partikel, kerapatan,
aliran, wettability, dan luas permukaan. Beberapa sifat tersebut penting dari
pandangan proses pabrikasi (manufaktur) , misalnya kerapatan dan aliran,
sedangkan sifat lainnya dapat berpengaruh kuat pada laju disolusi produk
obat (ukuran partikel, wettability, dan luas permukaan).
6. Formulasi
Bahan tambahan (eksipien) ditambahkan dalam suatu produk dapat
mempengaruhi absorpsi obat.
 Menaikkan kelarutan obat, menaikkan laju absorpsi obat
 Menaikkan waktu penahan obat dalam saluran cerna, hingga dapat
menaikkan jumlah obat yang terabsorpsi
 Menaikkan difusi obat melintasi dinding usus
 Memperlambat pelarutan (disolusi), menurunkan absorpsi obat.
VII. KELARUTAN
Secara kuantitatif, kelarutan suatu zat dinyatakan sebagai suatu konsentrasi
zat terlarut di dalam larutan jenuhnya pada suhu dan tekanan tertentu. Kelarutan
dinyatakan dalam satuan mililiter pelarut yang dapat melarutkan satu gram zat.
Misalnya 1 gr asam salisilat akan larut dalam 550 ml air. Suatu kelarutan juga dapat
dinyatakan dalam satuan molalitas, molaritas dan persen.
Pelepasan zat aktif dari suatu bentuk sediaannya sangat dipengaruhi oleh sifat-
sifat kimia dan fisika zat tersebut serta formulasinya.
Pelepasan zat aktif dari suatu bentuk sediaannya sangat dipengaruhi oleh sifat-
sifat kimia dan fisika zat tersebut serta formulasinya.
Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi kelarutan suatu zat antara lain :
 pH
 Temperatur
 Jenis pelarut
 Bentuk dan ukuran partikel zat
 Konstanta dielektrik pelarut
 Adanya zat-zat lain, misalnya surfaktan pembentuk kompleks, ion sejenis dll.
1. Pengaruh pH
Zat aktif yang sering digunakan di dalam dunia pengobatan umumnya adalah
zat organik yang bersifat asam lemah, dimana kelarutannya sangat dipengaruhi oleh
pH pelarutnya. Kelarutan asam-asam organik lemah seperti barbiturat dan
sulfonamide dalam air akan bertambah dengan naiknya pH karena terbentuk garam
yang mudah larut dalam air. Sedangkan basa-basa organik lemah seperti alkoholida
dan anastetika lokal pada umumnya sukar larut dalam air. Bila pH larutan diturunkan
dengan penambahan asam kuat maka akan terbentuk garam yang mudah larut dalam
air.
2. Pengaruh temperatur (suhu)
Kelarutan zat padat dalam larutan ideal tergantung kepada temperatur, titik
leleh zat padat dan panas peleburan molar zat tersebut. Kelarutan suatu zat padat
dalam air akan semakin tinggi bila suhunya dinaikan. Adanya panas (kalor)
mengakibatkan semakin renggangnya jarak antar molekul zat padat tersebut.
Merenggangnya jarak antar molekul zat padat menjadikan kekuatan gaya antar
molekul tersebut menjadi lemah sehingga mudah terlepas oleh gaya tarik molekul-
molekul air. Berbeda dengan zat padat, adannya pengaruh kenaikan suhu akan
menyebabkan kelarutan gas dalam air berkurang. Hal ini disebabkan karena gas yang
terlarut di dalam air akan terlepas meninggalkan air bila suhu meningkat.
3. Pengaruh jenis pelarut
Kelarutan suatu zat sangat dipengaruhi oleh polaritas pelarut. Pelarut polar
akan melarutkan lebih baik zat-zat polar dan ionik, begitu pula sebaliknya. Kelarutan
juga bergantung pada struktur zat, seperti perbandingan gugus polar dan non polar
dari suatu molekul. Makin panjang rantai gugus non polar suatu zat, makin sukar zat
tersebut larut dalam air.
Menurut Hilderbrane : kemampuan zat terlarut untuk membentuk ikatan
hydrogen lebih pentig dari pada kemolaran suatu zat. Senyawa polar (mempunyai
kutub muatan) akan mudah larut dalam senyawa polar. Misalnya gula, NaCl, alkohol,
dan semua asam merupakan senyawa polar sehingga mudah larut dalam air yang juga
merupakan senyawa polar. Sedangkan senyawa nonpolar akan mudah larut dalam
senyawa nonpolar, misalnya lemak mudah larut dalam minyak. Senyawa nonpolar
umumnya tidak larut dalam senyawa polar, misalnya NaCl tidak larut dalam minyak
tanah.
Pelarut polar bertindak sebagai pelarut dengan mekanisme sebagai berikut :
 Mengurangi gaya tarik antara ion yang berlawanan dalam Kristal.
 Memecah ikatan kovalen elektrolit-elektrolit kuat, karena pelarut ini bersifat
amfiprotik.
 Membentuk ikatan hidrogen dengan zat terlarut.
Pelarut non polar tidak dapat mengurangi daya tarik-menarik antara ion-ion
karena konstanta dielektiknya yang rendah. Iapun tidak dapat memecahkan ikatan
kovalen dan tidak dapat membentuk jembatan hidrogen. Pelarut ini dapat melarutkan
zat-zat non polar dengan tekanan internal yang sama melalui induksi antara aksi
dipol. Pelarut semi polar dapat menginduksi tingkat kepolaran molekul-molekul
pelarut non polar. Ia bertindak sebagai perantara (Intermediete Solvent) untuk
mencampurkan pelarut non polar dengan non polar.
4. Pengaruh bentuk dan ukuran partikel
Kelarutan suatu zat akan naik dengan berkurangnya ukuran partikel suatu zat.
Konfigurasi molekul dan bentuk susunan kristal juga berpengaruh terhadap kelarutan
zat. Partikel yang bentuknya tidak simetris lebih mudah larut bila dibandingkan
dengan partikel yang bentuknya simetris.
5. Pengaruh konstanta dielektrik
Kelarutan suatu zat sangat dipengaruhi oleh polaritas pelarut. Pelarut polar
mempunyai konstanta dielektrik yang tinggi dapat melarutkan zat-zat non polar sukar
larut di dalamnya, begitu pula sebaliknya. Besarnya tetapan dielektrik ini menurut
moore dapat diatur dengan penambahan pelarut lain. Tetapan dielektrik suatu
campuran pelarut merupakan hasil penjumlahan dari tetapan dielektrik masing-
masing yang sudahdikalikan dengan % volume masing-masing komponen pelarut.
6. Pengaruh penambahan zat-zat lain
Surfaktan adalah suatu zat yang sering digunakan untuk menaikan kelarutan
suatu zat. Molekul surfaktan terdiri atas dua bagian yaitu bagian polar dan non polar.
Apabila didispersikan dalam air pada konsentrasi yang rendah, akan berkumpul pada
permukaan dengan mengorientasikan bagian polar ke arah air dan bagian non polar
kearah udara, surfaktan mempunyai kecenderungan berasosiasi membentuk agregat
yang dikenal sebagai misel.
VIII. ABSORPSI
Absorpsi atau penyerapan zat aktif adalah masuknya molekul-molekul obat
kedalam tubuh atau menuju ke peredaran darah tubuh setelah melewati sawar
biologik. Absorpsi obat adalah peran yang terpenting untuk akhirnya menentukan
efektivitas obat (Joenoes, 2002). Agar suatu obat dapat mencapai tempat kerja di
jaringan atau organ, obat tersebut harus melewati berbagai membran sel. Pada
umumnya, membran sel mempunyai struktur lipoprotein yang bertindak sebagai
membran lipid semipermeabel (Shargel dan Yu, 1985). Sebelum obat diabsorpsi,
terlebih dahulu obat itu larut dalam cairan biologis. Kelarutan (serta cepat-lambatnya
melarut) menentukan banyaknya obat terabsorpsi. Dalam hal pemberian obat per oral,
cairan biologis utama adalah cairan gastrointestinal; dari sini melalui membran
biologis obat masuk ke peredaran sistemik. Disolusi obat didahului oleh pembebasan
obat dari bentuk sediaannya.
Secara ringkas proses biofarmasetik digambarkan dalam gambar 4 (Joenoes,
2002).
Gambar 4. Fase Biofarmasetik Obat (Joenoes, 2002)
Obat yang terbebaskan dari bentuk sediaannya belum tentu diabsorpsi kalau
obat tersebut terikat pada kulit atau mukosa disebut adsorpsi. Kalau obat sampai
tembus ke dalam kulit, tetapi belum masuk ke kapiler disebut penetrasi. Hanya kalau
obat meresap/menembus dinding kapiler dan masuk ke dalam saluran darah baru itu
disebut absorpsi (Joenoes, 2002).
Berarti suksesnya perpindahan obat dari suatu bentuk sediaan dosis oral
kedalam sirkulasi umum bisa dicapai dengan empat langkah proses yaitu :
1. Penghantaran obat pada tempat absorpsinya
2. Keberadaan obat dalam bentuk larutan
3. Pergerakan dari obat larut melalui membran saluran cerna
4. Pergerakan obat dari tempat absorpsi ke dalam sirkulasi umum (Syukri,
2002).
Absorpsi obat adalah langkah utama untuk disposisi obat dalam tubuh dari
sistem LADME (Liberasi-Absorpsi-Distribusi-Metabolisme-Ekskresi). Bila
pembebasan obat dari bentuk sediaannya (liberasi) sangat lamban, maka disolusi dan
juga absorpsinya lama, sehingga dapat mempengaruhi efektivitas obat secara
keseluruhan (Joenoes, 2002).
Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi obat :
1. Pengaruh besar-kecilnya partikel obat
Kecepatan disolusi obat berbanding langsung dengan luas permukaan yang
dalam kontak dengan cairan/pelarut; bertambah kecil partikel, bertambah luas
permukaan total, bertambah mudah larut (Joenoes, 2002).
2. Pengaruh daya larut obat
Pengaruh daya larut obat/bahan aktif tergantung pada:
a. Sifat kimia : modifikasi kimiawi obat
b. Sifat fisik : modifikasi fisik obat
c. Prosedur dan teknik pembuatan obat
d. Formulasi bentuk sediaan/galenik dan penambahan eksipien (Joenoes, 2002).
3. Beberapa faktor lain fisiko-kimia obat
a. pKa dan derajat ionisasi obat
Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pKa obat dan juga
pada pH lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah; oleh
karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi
(atau molekul), maka perbandingan obat yang tidak terionisasi sangat menentukan
absorpsi. pKa obat merupakan faktor penting, apakah obat itu bila diberikan per oral
diabsorpsi lebih banyak di lambung atau lebih banyak di usus (Joenoes, 2002).
b. Koefisien partisi lemak/air (Joenoes, 2002).
Mekanisme Lintas Membran
Mekanisme lintas membran berkaitan dengan peristiwa absorpsi, meliputi
mekanisme pasif dan aktif (termasuk pembentukan) bersaing dalam proses
perlintasan zat aktif melalui membran (Syukri, 2002).
a. Filtrasi atau konvektif
Filtrasi atau yang disebut juga “difusi secara konvensi” adalah mekanisme
penembusan pasif melalui pori-pori suatu membran. Semua senyawa yang berukuran
cukup kecil dan larut dalam air dapat melewati kanal membran. Sebagian besar
membran (membran seluler epitel usus halus dan lain-lain) berukuran kecil (4-7 Å)
dan hanya dapat dilalui oleh molekul dengan bobot molekul yang kecil yaitu lebih
kecil dari 150 untuk senyawa yang bulat, atau lebih kecil dari 400 jika molekulnya
terdiri atas rantai panjang (Syukri, 2002).
b. Difusi pasif “pH partisi hipotesis”
Difusi pasif menyangkut senyawa yang larut dalam komponen penyusun
membran. Penembusan terjadi karena adanya perbedaan konsentrasi atau
elektrokimia tanpa memerlukan energi, sehingga mencapai keseimbangan dikedua
sisi membran. Waktu yang diperlukan untuk mencapai keseimbangan tersebut
mengikuti hukum difusi Fick (Syukri, 2002).
Laju penetrasi :
Konstanta Permeabilitas x Luas Permukaan x Perbedaan Konsentrasi
Konstanta permeabilitas :
Koefisien difusi x Koefisien partisi
Ketebalan membran
Jadi konsentrasi (C) senyawa di kedua sisi membran berpengaruh pada proses
penembusan, tetapi perlu ditekankan bahwa hanya fraksi bebas dari zat aktif yang
diperhitungkan dalam perbedaan konsentrasi. Kombinasi zat aktif-protein yang
terbentuk tersebut tidak dapat terdifusi karena alasan bobot molekulnya. Dalam hal
ini hanya fraksi bebas yang dapat berdifusi, rantai protein merupakan faktor yang
secara tidak langsung mempengaruhi laju difusi melalui membran (Syukri, 2002).
Kebanyakan zat aktif merupakan basa atau asam organik, maka dalam
keadaan terlarut sebagian molekul berada dalam bentuk terionkan dan sebagian dalam
bentuk tak terionkan. Jika ukuran molekul tidak dapat melalui kanal-kanal membran,
maka polaritas yang kuat dari bentuk terionkan akan menghambat proses difusi
transmembran. Hanya fraksi zat aktif yang tak terionkan dan larut dalam lemak yang
dapat melalui membran dengan cara difusi pasif. Pentingnya faktor-faktor yang
berpengaruh pada difusi transmembran dari suatu molekul (derajat ionisasi molekul,
pH kompartemen) digarisbawahi dalam “Teori Difusi Non Ionik atau Hipotesa pH
Partisi” (Syukri, 2002).
Untuk obat yang zat aktifnya merupakan garam dari suatu asam kuat atau basa
kuat, derajat ionisasi berperan pada hambatan difusi transmembran. Sebaliknya untuk
elektrolit lemah berupa garam yang berasal dari asam lemah atau basa lemah yang
sedikit terionisasi, maka difusi melalui membran tergantung kelarutan bentuk tak
terionkan (satu-satunya yang berpengaruh pada konsentrasi), serta derajat ionisasi
molekul (Syukri, 2002).
Derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, (persamaan Henderson
Hasselbach) yaitu:
a. Tetapan ionisasi dari suatu senyawa atau pKa
b. pH cairan dimana terdapat molekul zat aktif
Untuk asam : pH = pKa + log Konsentrasi bentuk terionkan
Konsentrasi bentuk tak terionkan
Untuk basa : pH = pKa + log Konsentrasi bentuk tak terionkan
Konsentrasi bentuk terionkan
Karakteristik fisiko-kimia sebagian besar molekul (polaritas, ukuran molekul,
dan sebagainya) merupakan hambatan penembusan transmembran oleh mekanisme
pasif secara filtrasi dan difusi. Pengikutsertaan proses aktif dapat menjelaskan
perjalanan obat yang kadang-kadang melintasi membran sel dengan sangat cepat
(Syukri, 2002).
Gambar 2. Transpor trans membran difusi pasif (Joenoes, 2002).
c. Tranpor aktif
Transpor aktif suatu molekul merupakan cara pelintasan transmembran sangat
berbeda dengan difusi pasif. Pada transpor aktif diperlukan adanya pembawa.
Pembawa ini dengan molekul yang dapat membentuk kompleks pada permukaan
membran. Kompleks tersebut melintasi membran dan selanjutnya molekul
dibebaskan pada permukaan lainnya, lalu pembawa kembali menuju ke permukaan
asalnya (Syukri, 2002).
Sistem transpor aktif bersifat jenuh. Sistem ini menunjukkan adanya suatu
kekhususan untuk setiap molekul atau suatu kelompok molekul. Oleh sebab itu dapat
terjadi persaingan beberapa molekul yang berafinitas tinggi dapat menghambat
kompetisi transpor dari molekul yang berafinitas lebih rendah. Transpor dari satu sisi
membran ke sisi membran yang lain dapat terjadi dengan mekanisme perbedaan
konsentrasi. Tranpor ini memerlukan energi yang diperoleh dari hidrolisa adenosin
trifosfat (ATP) dibawah pengaruh suatu ATP-ase (Syukri, 2002).
Gambar 3. Transpor trans membran transpor aktif (Joenoes, 2002)
d. Difusi sederhana (dipermudah = fasilitas)
Difusi sederhana merupakan cara pelintasan membran yang memerlukan
suatu pembawa dengan karakteristik tertentu (kejenuhan, spesifik dan kompetitif).
Pembawa tersebut bertanggungjawab terhadap transpor aktif, tetapi di sini perlintasan
terjadi akibat gradien konsentrasi dan tanpa pembebasan energi (Syukri, 2002).
Gambar 4. Transpor trans membran transpor yang dipermudah
e. Pinositosis
Pinositosis merupakan suatu proses perlintasan membran oleh molekul-
molekul besar dan terutama oleh molekul yang tidak larut. Perlintasan terjadi dengan
pembentukan vesikula (bintil) yang melewati membran (Syukri, 2002).
Gambar 5. Transpor trans membran pinositosis (Joenoes, 2002)
f. Transpor oleh pasangan ion
Transpor oleh pasangan ion adalah suatu cara perlintasan membran dari suatu
senyawa yang sangat mudah terionkan pada pH fisiologik. Perlintasan terjadi dengan
pembentukan kompleks yang netral (pasangan ion) dengan senyawa endogen seperti
musin, dengan demikian memungkinkan terjadinya difusi pasif kompleks tersebut
melalui membran (Syukri, 2002).
Gambar 6. Transpor trans membran transpor pasangan ion (Joenoes, 2002)
Permeabilitas
Suatu senyawa obat untuk dapat memberikan aktivitas harus mampu
menembus membran biologis dan mencapai jaringan target dalam jumlah yang cukup
untuk menimbulkan aktivitas. Parameter sifat fisika kimia yang paling berperan
dalam proses distribusi tersebut adalah parameter lipofilik (Siswandono dan
Soekardjo, 2000).
Membran-membran biologis dengan sifat lipoid, biasanya lebih permeabel
terhadap zat-zat yang larut dalam lemak. Oleh karena itu pengangkutan melewati
membran-membran ini sebagian tergantung pada kelarutan lemak dari jenis zat yang
mendifusi. Kelarutan dalam lemak dari suatu obat ditentukan oleh adanya gugus-
gugus nonpolar dalam struktur molekul obat tersebut, sebagaimana gugus-gugus yang
dapat terion dipengaruhi oleh pH setempat (Lachman, dkk, 1989).
Sering dikatakan bahwa molekul yang terionisasi tidak menembus membran,
kecuali untuk ion dengan diameter kecil. Hal ini tidak sepenuhnya benar, karena
terdapatnya membran karier untuk beberapa ion, yang mana efektif akan melindungi
atau menetralisasi muatan (bentuk pasangan ion). Ketika obat merupakan suatu asam
atau basa lemah, dalam bentuk tak terionisasi, dengan memiliki koefisien partisi
melewati membran biologis lebih cepat daripada bentuk terionisasi, bahwa hanya
bentuk tidak terionisasi yang dikaitkan dengan penembusan membran (Gennaro,
2001).
Koefisien partisi dari obat tergantung pada polaritas dan ukuran dari molekul.
Obat dengan momen dipol yang tinggi, walaupun tidak terionisasi, mempunyai
kelarutan dalam lemak rendah, dan oleh karena itu sedikit terpenetrasi. Ionisasi bukan
saja mengurangi kelarutan dalam lemak sangat besar tetapi juga menghalangi
perlintasan melewati membran yang bermuatan (Gennaro, 2001). Umumnya koefisien
partisi lemak/air dari suatu molekul merupakan indeks yang berguna dalam
kecenderungan untuk absorpsi oleh difusi pasif (Lachman, dkk, 1989).
Koefisien partisi minyak/air merupakan ukuran sifat lipofilik suatu molekul,
ini merupakan rujukan untuk sifat fase hidrofilik atau lipofilik. Koefisien partisi harus
dipertimbangkan dalam pengembangan bahan obat menjadi bentuk obat. Koefisien
partisi (P) menggambarkan rasio pendistribusian obat kedalam pelarut sistem dua
fase, yaitu pelarut organik dan air (Ansel, 1989). Bila molekul semakin larut lemak,
maka koefisien partisinya semakin besar dan difusi trans membran terjadi lebih
mudah. Tidak boleh dilupakan bahwa organisme terdiri dari fase lemak dan air,
sehingga bila koefisien partisi sangat tinggi ataupun sangat rendah maka hal tersebut
merupakan hambatan pada proses difusi zat aktif.
Suatu senyawa yang dapat larut dalam dua pelarut yang tidak saling campur
maka senyawa akan terdistribusi ke dalam fase polar (misal: air) dan fase non polar
(misal: oktanol, kloroform, karbontetraklorida). Setelah tercapai kesetimbangan
ternyata kadar senyawa dalam kedua pelarut tersebut selalu tetap (pada suhu yang
tetap) sehingga dapat ditentukan nilai koefisien partisinya (Siswandono dan
Soekardjo, 2000).
Menurut Nernst, koefisien partisi dapat disederhanakan sesuai dengan
persamaan:
P= Co/Cw atau Log P= log Co – log Cw
Keterangan :
Co : Kadar molal dalam fase non-air
Cw : Kadar molal dalam air, setelah mengalami kesetimbangan partisi (Sardjoko,
1993).
Nilai P : Seringkali dinyatakan dengan nilai log P. Sebagai contoh nilai log P 1 setara
dengan nilai P 10. Nilai P = 10 merupakan nilai P untuk senyawa tertentu
yang mengalami partisi ke dalam pelarut organik dalam jumlah yang sama. P
= 10 berarti bahwa 10 bagian senyawa berada dalam lapisan organik dan 1
bagian berada dalam lapisan air (Rohman, 2007).
Membran Sel
Sel kehidupan dikelilingi oleh membran yang berfungsi untuk memelihara
keutuhan sel, mengatur pemindahan makanan dan produk yang terbuang, mengatur
keluar masuknya senyawa-senyawa dari dan ke sitoplasma. Membran sel bersifat
semipermeabel dan mempunyai ketebalan total ± 8 nm. Membran sel merupakan
bagian sel yang mengandung komponen-komponen terorganisasi dan dapat
berinteraksi dengan mikromolekul secara khas. Struktur membran biologis sangat
kompleks dan dapat mempengaruhi intensitas dan masa kerja obat. Sesudah
pemberian secara oral, obat harus melalui sel epitel saluran cerna, membran sistem
peredaran tertentu, melewati membran kapiler menuju sel-sel organ atau reseptor obat
(Siswandono dan Soekardjo, 2000).
Membran sel terdiri komponen-komponen yang terorganisasi, yaitu :
a. Lapisan Lemak Bimolekul
Tebal lapisan lemak bimolekul ± 35 , mengandung kolesterol netral danǺ
fosfo lipid terionkan, yang terdiri dari fosfatidiletanolamin, fosfatidilkolin,
fosfatidilserin dan spingomielin. Berdasarkan sifat kepolarannya lapisan lemak
bimolekul dibagi menjadi dua bagian yaitu bagian non polar, terdiri dari rantai
hidrokarbon, dan bagian polar yang terdiri dari gugus hidroksil kolesterol dan gugus
gliserilfosfat fosfolipid (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
b. Protein
Bentuk protein bervariasi, ada yang besar, berat molekulnya ± 300.000 dan
ada pula yang sangat kecil. Protein bersifat ampifil karena mengandung gugus
hidrofil dan hidrofob (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
c. Mukopolisakarida
Jumlah mukopolisakarida pada membran biologis kecil dan strukturnya tidak
dalam keadaan bebas tetapi dalam bentuk kombinasi dengan lemak, seperti glikolipid,
atau dengan protein, seperti glikoprotein (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
Membran sel mempunyai pori yang bergaris tengah antara 3,5-4,2 ,Ǻ
merupakan saluran berisi air dan dikelilingi oleh rantai samping molekul protein yang
bersifat polar. Zat terlarut dapat melewati pori ini secara difusi karena kekuatan
tekanan darah (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
Contoh membran biologis: sel epitel saluran cerna, sel epitel paru, sel endotel
buluh darah kapiler, sawar darah-otak, sawar darah-cairan serebrospinal, plasenta,
membran glomerulus, membran tubulus renalis, dan sel epidermis kulit (Siswandono
dan Soekardjo, 2000).
Usus Halus
Pencernaan makanan yang dimulai dalam lambung, dilanjutkan dalam usus
halus oleh enzim-enzim yang dihasilkan mukosanya dan dibantu agen pengemulsi
dan enzim yang disekresi ke dalam lumennya oleh hati dan pankreas (Fawcett, 1994).
Usus halus merupakan lanjutan lambung yang terdiri atas tiga bagian yaitu duodenum
yang terfiksasi, jejunum dan ileum yang bebas bergerak. Diameter usus halus
beragam tergantung pada letaknya (2-3 cm) dan panjang keseluruhan antara 5-9 m.
Panjang tersebut akan berkurang oleh gerakan regangan otot, yang melingkari
peritoneum (Aiache, dkk, 1993).
Gambar 7. Usus Halus (Deferme, et al, 2008)
Duodenum, dengan panjang sekitar 25 cm, terikat erat pada dinding dorsal
abdomen, dan sebagian besar terletak retroperitoneal. Jalannya berbentuk-C,
mengitari kepala pankreas dan ujung distalnya menyatu dengan jejunum, yang terikat
pada dinding dorsal rongga melalui mesenterium. Jejunum dapat digerakkan bebas
pada mesenteriumnya dan merupakan dua-perlima bagian proksimal usus halus,
sedangkan ileum merupakan sisa tiga-perlimanya. Kelokan-kelokan jejunum
menempati bagian pusat abdomen, sedangkan ileum menempati bagian bawah
rongga. Terdapat perbedaan kecil dalam histologi mukosa ketiga segmen usus halus
itu, namun batas di antara ketiganya tidak jelas. Dinding usus halus terdiri atas empat
lapis konsentris: mukosa, submukosa, muskularis, dan serosa (Fawcett, 1994).
Mukosa terdiri dari empat lapisan: permukaan lapisan tunggal, membran basal,
lamina propia dan lamina muskularis mukosa (Deferme, et al, 2008). Mukosa usus
halus, kecuali yang terletak pada bagian atas duodenum berbentuk lipatan-lipatan atau
disebut juga valvula conniventes. Lipatan-lipatan inilah yang berfungsi sebagai
permukaan penyerapan dan penuh dengan villi yang tingginya 0,75-1 mm dan selalu
bergerak. Adanya vili ini lebih memperluas permukaan mukosa penyerapan hingga
40-50 m2 (Aiache,dkk,1993).
Bahan obat dari lambung masuk ke duodenum; fungsi utama duodenum dan
bagian pertama jejunum adalah untuk sekresi, sedangkan fungsi bagian kedua dari
jejunum dan ileum ialah untuk absorpsi. pH usus halus meningkat dari duodenum 4-
6, jejunum 6-7, ileum 7-8. pH dalam usus halus berperan besar dalam hal absorpsi
obat, sebagai akibat disolusi dari berbagai bentuk sediaannya. Pada pH yang berbeda-
beda absorpsi optimal suatu obat tergantung juga pada pKa obat (Joenoes, 2002).
XI. BCS (Biopharmaceutical Classification System)
Sistem Klasifikasi Biofarmasetika adalah suatu konsep untuk
mengklasifikasikan zat obat berdasarkan kelarutan air dan permeabilitas usus. Sistem
klasifikasi ini ditemukan oleh Amidon et al. Sistem klasifikasi biofarmasetik
(biopharmaceutical Classification System, BCS) ini dapat digunakan untuk
menjustifikasi persyaratan-persyaratan penelitian in vitro (sediaan) obat yang melarut
secara cepat, mengandung bahan aktif yang sangat larut dan sangat permeable
(Goeswin,2009).
Jika diterima oleh Badan POM/FDA, ketersediaan hayati dan bioekivalensi
sediaan yang memenuhi persyaratan ini dapat dibuktikan melalui pengujian kelarutan
secara in vitro, permeabilitas dan studi disolusi (Goeswin,2009).
Sebaiknya obat dengan permeabilitas buruk, kelarutan buruk dan/atau
diformulasikan dalam bentuk sediaan yang melarut secara lambat sangat mungkin
akan menunjukkan masalah ketersediaan hayati, dan bukan merupakan calon obat
untuk diteliti ketersediaan hayati secara in vivo (Goeswin,2009).
Sistem klasifikasi Biofarmasetika (BCB)
Kelas1 High solubility High permeability
Kelas2 Low solubility High permeability
Kelas 3 High solubility Low permeability
Kelas 4 Low solubility Low permeability
Kelas solubility didasarkan kepada volume media air yang diperlukan untuk
melarutkan dosis tertinggi obat pada rentang pH 1 – 7.5
Suatu obat dimasukkan dalam “high” soluble, jika dosis tertinggi obat (missal
6 mg) (obat, dosis 2.4 mg dan 6 mg) dalam volume 250 ml air. Sediaan oral padat
pelepasan segera (immediate release, IR) dikelompokkan dalam yagn menunjukkan
kecepatan disolusi cepat dan kecepatan dissolusi lambat. Sediaan IR adalah sediaan
farmasi dimana dissolusi ≥ 85% dari dosis (jumlah pernyataan) pada label obat dalam
waktu 30 menit (Q 30).
Pengujian disolusi harus dilakukan menurut cara UPS Apparatus I pada 100
rpm (atau Apparatus II pada 50 rpm) dalam volume ≤ 900 ml dari medium berikut:
(i) 0.1 N asam hidroklorida atau cairan simulasi lambung USP tanpa enzim
(ii) Pada dapar pH 4.5 dan
(iii) Pada dapar pH 6.8 atau cairan simulasi intestinal USP tanpa enzim
Profil disolusi produk T (test) dan R (reference) dibandingkan menggunakan
faktor kemiripan (similarity) (f2). Nilai f2 > 50 (atau mendekati 100) menjamin
kemiripan (ekivalensi) dari kedua profil disolusi yagn berarti kinerja dari produk yang
diuji dan referensi sebanding. Perbandingan profil menggunakan f2 tidak diperlukan
jika ≥ 85%, jumlah pernyataan kadar obat pada lebel baik produk yang diuji atas
referensi terdisolusi dalam waktu 15 menit menggunakan masing masing media
tersebut (Q15 ≥ 85% (Goeswin,2009