Anti Depresan

Antidepresan terutama digunakan untuk mengobati depresi, gangguan obsesif-

kompulsif, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan panik, gangguan fobik dan
pada kasus tertentu, enuresis nokturnal (antidepresn trisiklik) dan bulimia nervosa
(fluoxetine). 1

Penggolongan obat antidepresan yaitu sebagai berikut : 1

Pengaruh antidepressan
pada neurotransmitter biogenik amin memiliki mekanisme yang berbeda pada setiap
golongan antidepressan. Terapi jangka panjang dengan obat-obat tersebut telah
membuktikan pengurangan reuptake norepinephrine atau serotonin atau keduanya,
penurunan jumlah reseptor beta pascasinaptik, dan berkurangnya pembentukan cAMP.
1

Gambar : skema diagram kemungkinan tempat kerja obat antidepressan

AMITRIPTYLINE

Imipramin suatu derivat dibenzazepin dan amitriptilin derivat

dibenzosikhloheptadin, merupakan antidepresi klasik yang karena struktur kimianya
disebut sebagai anti depresi trisiklik.Anti depresi trisiklik memiliki struktur dasar cincin
tiga, mirip dengan struktur antipsikotropika fenothiazine dan thioxanten. Berdasarkan
rumus bangun kedua antidepresi ini telah ditemukan antidepresi lain. Sebagai derivat
desmetil telah ditemukan desipramin (demetilasi impiramin) dan nortriptilin (demetilasi
amitriptilin). Obat trisiklik yang memiliki 2 gugus metal dinamakan amin tersier,
sedangkan produk demetilasi dengan hanya 1 gugus metal dinamakan amin sekunder.
Dengan mengubah beberapa unsur rumus bangun, diperoleh obat klomipramin, doksepin,
opipramol daan trimipramin.1,5
A. FARMAKOKINETIK

Umumnya trisiklik tidak diabsorbsi sempurna dan mengalami first pass

metabolism yang besar. Volume distribusi besar karena banyak terikat pada
protein dan kelaritan lipid yang relatif tinggi. Antidepresi trisiklik dimetabolisme
melalui 2 cara yaitu transformasi inti trisiklik dan perubahan pada rantai samping
alifatik. Yang pertama berupa hidroksilasi dan konjugasi membentuk glukuronid,
dan yang berikutnya sebagian besar demetilasi nitrogen.1,5

B. FARMAKODINAMIK

Obat antidepresi trisiklik menghambat pompa reuptake amin

(noreoineprine atau serotonin), yaitu “off switches” neurotransmisi amin.Dengan
demikian memberi kemungkinan pada neurotransmitter lebih lama berada pada
reseptor. Secara biokimia, obat amin sekunder diduga berbeda mekanisme
dengan obat amin tersier. Amin sekunder menghambat ambilan kembali
norepinefrin, sedangkan amin tersier menghambat ambilan kembali serotonin
pada sinaps neuron.1,4

C. DOSIS

Imipiramin tersedia dalam bentuk tablet berlapis gula 10 mg dan 25 mg

dan dalam bentuk sediaan suntik 25 mg/2 ml. dosis biasanya dimulai dengan 75
mg atau 100 mg terbagi dalam beberapa kali pemberian untuk 2 hari pertama,
kemudian 50 mg tiap hari sampai dicapai dosis total harian 200-250 mg. Efek
mulai timbul setelah 2-3 minggu. Dosis yang memeberikan antidepresi
dipertahankan selama beberapa minggu, lalu lambat laun dikurangi hingga 50-100
mg sehari dan dipertahankan selama 2-6 bulan atau lebih.5
Amitriptilin tersedia dalam bentuk tablet 10 mg dan 25 mg, dan dalam
bentuk larutan suntik 100 mg/10 ml. Dosis awal 75 mg sehari kemudian
ditinggikan sampai timbul efek terapeutik, biasanya antara 150 mg-300 mg
sehari.5
D. EFEK SAMPING

Mengantuk, efek aditif dengan obaat sedatif lain, tremor, insomnia,

penglihatan kabur, konstipasi, sukar kencing, hipotensi ortostatik, gangguan
konduksi jantung, aritmia, psikosis bertambah berat, sindrom putus obat, kejang,
gangguan seksual.2

E. INTERAKSI OBAT

Interaksi farmakokinetik obat dengan antidepresi trisiklik3

 Meningkatkan konsentrasi plasma antidepresi trisiklik
Simetidin diltiazem, etanol pada konsumsi akut, SSRI, haloperidol, labetalol,
metilfenidat, kontrasepsi oral, fenotiazin, rpopoksifen, kuinin, verapamil.
 Menurunkan konsentrasi plasma antidepresi trisiklik
Golongan barbiturate, karbamazepin, etanol pada konsumsi kronis
 Meningkatkan konsentrasi plasma obat yang berinteraksi dengan antidepresi
trisiklik
Golongan hidantoin, golongan oral antikoagulan
 Menurunkan konsentrasi plasma obat yang berinteraksi dengan antidepresi
trisiklik
Levodopa

Interaksi farmakodinamik obat dengan antidepresi trisiklik3

Obat yang berinteraksi dengan Efek

antidepresi trisiklik

 Alkohol  meningkatkan efek depresi SSP

 Golongan amfetamin  meningkatkan efek golongan amfetamin
 Golongan androgen  delusi, sikap bermusuhan
 Golongan obat dengan efek  efek antikolinergik yang berlebihan
antikolinergik
 Bepredil  meningkatkan efek anti aritmia
 Klonidin  menurunkan efikasi antihipertensi
  Disulfiram  sindrom otak organik akut
 Golongan estrogen  meningkatkan atau menurunkan respon
antidepresi, meningkatkan toksisitas
 Insulin  meningkatkan efek hipoglikemik
 Litium  potensial menambah efek penurunan ambang
kejang
 Metildopa  menurunkan efikasi antihipertensi, takikardi,
stimulasi SSP
 Golongan penghambat  meningkatkan efek terapeutik dan
monoamine oksidase kemungkinan juga efek toksik dari
keduanya, krisis hipertensi, delirium,kejang,
hiperpireksia, sindrom serotonin
 Golongan obat hipoglikemik  meningkatkan efek hipoglikemik
oral
 Fenitoin  potensial menurunkan ambang kejang dan
menurunkan respon antidepresi
 Golongan obat sedatif  meningkatkan depresi SSP
 Golongan obat dengan efek  meningkatkan efek farmakologi golongan
simpatomimetik simpatomimetik yang bekerja secara
langsung (direct acting), menurunkan efek
golongan simpatomimetik yang bekerja tidak
langsung (indirect acting)
 Hormon tiroid  meningkatkan efek terapeutik dan
kemungkinan juga efek toksik dari
keduanya, stimulasi SSP, takikardia.

SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR (SSRI)

SSRI merupakan kelompok kimia obat antidepresan yang unik yang khusus
menghambat re-uptake serotonin, memiliki selektivitas 300-3000 kali lebih besar
terhadap transporter serotonin dibandingkan transporter norepinefrin.SSRI memiliki
sedikit kemampuan untuk memblok transporter dopamine.Obat ini berlawanan dengan
antidepresan trisiklik yang tidak selektif menghambat uptake norepinefrin dan
serotonin.Selain itu, SSRI sedikit memblok aktivitas muskarinik, α-adrenergik, dan
reseptor histamine H1.Sehingga efek samping yang umum terjadi yang berhubungan
dengan antidepresan trisiklik, seperti hipotensi orthostatic, sedasi, mulut kering, dan
pandangan kabur, tidak terlihat pada SSRI.Karena SSRI memiliki efek samping lebih
sedikit dan relative aman meski pada penggunaan overdosis, SSRI secara luas digunakan
sebagai obat pilihan untuk mmengobati depresi menggantikan antidepresan trisiklik dan
monoamine oxidase inhibitor. SSRI terdiri dari fluoxetine, citalopram, escitalopram,
fluvoxamine, paroxetine, dan sertraline.7,10

A. FARMAKOKINETIK

 Absorbsi: diabsorbsi dengan baik. Kadar puncak dicapai rata-rata 5 jam. Hanya
sertraline yang mengalami metabolism lintas pertama.
 Distribusi: semua obat didistribusi dengan baik. Kebanyakan SSRI nemiliki waktu
paruh plasma abtara 16-36 jam.
 Metabolisme: dimetabolisme oleh enzim P450-dependent dan glukoronida atau
konjugasi sulfat. Fluoxetine berbeda disbanding obat SSRI lainnya karena
fluoxetine memiliki waktu paruh yang lebih lama (50 jam), dan tersedia dalam
bentuk sustained release sehingga dapat digunakan sekali seminggu. Fluoxetine
dan paroxetine adalah penghambat poten isoenzime sitokrom P450 (CYP2D6)
bertanggung jawab terhadap eliminasi obat antidepresan trisiklik, obat
neuroleptic, dan beberapa obat antiaritmia dan antagonis β-adrenergic.

Ekskresi: SSRI secara primer diekskresikan melalui ginjal, kecuali paroxetine dan
sertraline, yang juga mengalami ekskresi melalui feses (35-50%). Dosis semua
obat SSRI harus disesuaikan pada pasien dengan gangguan hati.

B. FARMAKODINAMIK

SSRI memblok re-uptake serotonin, menyebabkan peningkatan

konsentrasi neurotransmitter di celah sinap sehingga meningkatan aktivitas
neuron post sinap.7

C. INDIKASI

Indikasi primer SSRI adalah untuk depresi, yang sama efektifnya dengan
antidepresan trisiklik. Sejumlah gangguan psikiatrik lainnya juga memberikan
respon yang baik terhadap SSRI, meliputi gangguan obsesif-kompulsif (indikasi
 satu-satunya untuk fluoxamine), gangguan panic, kecemasan umum, dan bulimia
nervosa.7

D. DOSIS

Dosis awal dewasa fluoxetine 20 mg/hari diberikan setiap pagi, bila tidak
diperoleh efek terapi setelah beberapa minggu, dosis dapat ditingkatkan 20
mg/hari hingga 30 mg/hari. Dosis awal sertraline untuk dewasa adalah 50 mg/hari
pagi atau sore.Dapat dinaikkan hingga 50 mg/hari dengan rentang waktu 7 hari.
Dosis awal citalopram adalah 20 mg sekali sehari pagi atau sore dengan dosis
maksimum 60 mg/hari.5

E. EFEK SAMPING

Walaupun SSRI memiliki efek samping yang lebih rendah dan sedikit
dibandingkan antidepresan trisiklik dan monoamine oxidase inhibitor, SSRI dapat
menyebabkan efek gastrointestinal, lemah, disfungsi seksual, dan interaksi obat.7

F. INTERAKSI OBAT

Interaksi farmakodinamik yang berbahaya akan terjadi bila SSRI

dikombinasikan dengan penghambat MAO, yaitu akan terjadi peningkatan efek
serotonin secara berlebihan yang disebut sindrom serotonin.5
Obat Eficacy Safety Suitability Cost
Sertraline FD: bersifat ES: sindrom KI:Gangguan Berkisar Rp.
lebih selektif Ekstrapiramidal, hati, gangguan 200 ribu ke atas
terhadap SERT mulut kering, ginjal, Laktasi,
(transporter mual, muntah, dan anak
serotonin) dan dyspepsia,
kurang selektif konstipasi, diare,
terhadap DAT anoreksia,
(transporter penurunan berat
dopamine), badan, ansietas,
FK: A: insomnia,
diabsorpsi halusinasi,
lambat di GIT, ortostatik
puncak kadar hipotensi, retensi
plasma 4,5 -8,4 urine, gangguan
 jam. menstruasi dan
D: didistribusi jarang: eritema,
luas di tubuh, dan pancreatitis
iikatan
proteinnya 98%
M: di
metabolism di
hati, t ½ 26 jam
E: di urine dan
feses
Paroxetine FK: A: cepat di ES: sindrom KI: Laktasi,
absorpsi di GIT Ekstrapiramidal, Anak,
D: ikatan protein mulut kering, kehamilan,
plasmanya 95% mual, muntah, gangguan hati,
M: di dyspepsia, gangguan ginjal
metabolism di konstipasi, diare,
hati oleh anoreksia,
sitokrom p450 penurunan berat
E: t ½ 21 jam, badan, ansietas,
via urine dan insomnia,
feses halusinasi,
FD: ortostatik
Menghambat hipotensi, retensi
secara spesifik urine
menghambat
ambilan
serotonin.
Fluvoxamine FK: A: ES: sindrom KI: pasien Rp. 300.000-
diabsorpsi cepat Ekstrapiramidal, dengan 600.000
di GIT, tidak mulut kering, peningkatan
dipengaruhi mual, muntah, enzim hati,
makanan, dyspepsia, Laktasi,
D: didistribusi konstipasi, diare, geriatric,
secara luas, anoreksia, gangguan hati
dengan ikatan penurunan berat dan ginjal
protein badan, ansietas,
plasmanya 80%, insomnia,
M: di halusinasi,
metabolism di ortostatik
hati menjadi hipotensi, retensi
metabolit inaktif, urine, bradikardi
E: melalui urine
, 2% dalam
bentuk awal, t ½
15 jam
FD:
 Menghambat
secara selektif
ambilan
serotonin
Fluoxetin FK: A: cepat di ES: sindrom KI: kejang, Rp. 40.000-
absorbs di GIT Ekstrapiramidal, Penyakit 200.000
D: Didistribusi mulut kering, jantung,
secara luas mual, muntah, gangguan hati
dengan protein dyspepsia, dan ginjal,
binding 95% konstipasi, diare, Hamil dan
M: di anoreksia, laktasi
metabolism di penurunan berat
hati dan badan, ansietas,
menghasilkan insomnia,
metabolit aktif halusinasi,
E: melalui urine, ortostatik
t ½ 1-3 hari hipotensi, retensi
setelah urine
pemberian
jangka pendek
dan 4-6 setelah
penggunaan
jangka panjang
FD:
menghambat
secara spesifik
ambilan
serotonin
Citalopram FK: A: ES: sindrom KI: Laktasi,
diabsorpsi secara Ekstrapiramidal, anak, gangguan
cepat di GIT, mulut kering, hati, gangguan
D: distribusi ke mual, muntah, jantung
seluruh tubuh, dyspepsia,
protein plasma < konstipasi, diare,
80%, anoreksia,
M: di penurunan berat
metabolism di badan, ansietas,
hati menjadi insomnia,
bentuk metabolit halusinasi,
aktif dan inaktif, ortostatik
E: eksresi hipotensi, retensi
terutama lewat urine,
hati dan dan peningkatan
sisanya lewat selera makan,
urine, di eksresi penambahan
dalam bentuk berat badan,
tidak cardiotoxic
terkonjugasi, t ½
36 jam
FD: bekerja
dengan
menghambatan
secara spesifik
ambilan dari
serotonin
 Amitriptilin bekerja dengan cara menghambat ambilan kembali (reuptake) neuron
transmitter seperti norepinefrin dan serotonin di ujung saraf pada sistem saraf pusat. Berdasarkan
struktur kimianya, obat antidepresi golongan trisiklik pada gugus metilnya terdapat perbedaan
potensi dan selektivitas hambatan ambilan kembali berbagai neurotransmitter. Amin sekunder
yang menghambat ambilan kembali norepinefrin dan amin tertier menghambat ambilan kembali
serotonin pada sinap neuron.

Gambar mekanisme kerja obat amitriptilin

1. Menghambat uptake neurotransmiter: TCA menghambat ambilan norepinefrin dan

serotonin neuron masuk ke terminal saraf prasinaptik. Dengan menghambat jalan utama
pengeluaran neurotransmiter, TCA akan meningkatkan konsentrasi monoamin dalam celah
sinaptik, menimbulkan efek antidepresan. Teori ini dibantah karena beberapa pengamatan
seperti potensi TCA menghambat ambilan neurotransmiter sering tidak sesuai dengan efek
antidepresi yang dilihat di klinik. Selanjutnya, penghambatan ambilan neurotransmiter
terjadi segera setelah pemberian obat sedangkan efek antidepresan TCA memerlukan
beberapa waktu setelah pengobatan terus menerus. Hal ini menunjukkan ambilan
neurotransmiter yang menurun hanyalah satu peristiwa awal yang tidak ada hubungan
dengan efek antidepresan. Diperkirakan bahwa densitas reseptor monoamin dalam otak
dapat berubah setelah 2-4 minggu penggunaan obat dan mungkin penting dalam mulainya
kerja obat.

2. Penghambatan reseptor: TCA juga menghambat reseptor serotonik, adrenergik, histamin

dan muskarinik.

TCA meningkatkan pikiran, memperbaiki kewaspadaan mental,meningkatkan aktivitas fisik

dan mengurangi angka kesakitan depresi utama sampai 5O-70% pasien. Peningkatan
perbaikan alam pikiran lambat, memerlukan 2 minggu atau lebih. Obat-obat ini tidak
menyebabkan stimulasi SSP atau peningkatan pikiran pada orang normal. Toleransi
terhadap sifat antikolinergik TCA berkembang dalam waktu singkat. Beberapa toleransi
terhadap efek autonom TCA juga terjadi. Ketergantungan fisik dan psikologik telah dilaporkan.
Obat dapat digunakan untuk memperpanjang pengobatan depresi tanpa kehilangan efektivitas.

2.7 INDIKASI

Antidepresan trisiklik efektif mengobati depresi mayor yang erat. Beberapa

gangguan panik juga responsif dengan TCA. Indikasi TCA yaitu untuk depresi berat termasuk
depresi psikotik kombinasi dengan pemberian antipsikotik, depresi melankolik dan beberapa
jenis ansietas.

2.8 CARA PEMBERIAN

 Pemberian TCA dimulai dengan dosis rendah yang ditingkatkan secara bertahap setelah 7-10
hari tidak ada reaksi. Bila setelah 2 minggu masih tidak ada reaksi, dosis boleh ditingkatkan lagi. Reaksi
klinik mungkin terlambat dan dicapai setelah 4 minggu pemberian. Pada usia lanjut dan pasien dengan
gagal ginjal dan hepar, berikan dalam dosis kecil dan titrasi yang lebih bertahap untuk
meminimalkan toksisitas. Penghentian obat secara mendadak dapat menyebabkan fenomena rebound
pada efek samping kolinergik, oleh karena itu turunkan dosis secara bertahap sebanyak 25-50 mg
setiap 3-7 hari. puskes

Tabel: Gambaran obat antidepresan trisiklik

PENGATURAN DOSIS :
 Dalam pengaturan dosis perludipertimbangkan. Onset efek Primer : sekitar 2-4
minggu.Onset efek sekunder : sekitar 12-24 jam.Waktu paruh : 12 –48 jam (pemberian 1-
2 x/hari.
 Ada 5 proses dalam pengaturan dosis :
1. .Initiating Dosage (test dose)untuk mencapai dosis anjuran selamaMinggu I.
Misalnya, Amitriptyline 25 mg/hari 1 dan 250 mg/h = hari 3 dan 4100 mg/h =
hari 5 dan hari 6.
2. Titrating Dosage (optimal dose) mulai dosis anjuran sampai mencapaidosis
efektif dosis optimal.
Misalnya Amitriptyline 150 mg/hari 7 s/d14 (minggu II). Minggu III : 200 mg/h
minggu IV : 300 mg/h3.
 3. Stabilizing Dosage (stabilization dose)dosis optimal yangdipertahankan selama
2-3 bulan.
Misalnya Amitriptyline 300 mg/h dosisoptimal selama 2-3 bulan diturunkan
sampai dosis pemeliharaan.
4. Maintaining Dosage (maintainance dose)selama 3-6 bulan. Biasanya dosis
pemeliharaan ½ dosis optimal.
Misalnya, Amitriptyline 150 mg/h selama 3-6 bulan
5. Tapering Dosage (tapering dose) selama 1 bulan. Kebalikan dariproses “
initatingdosage
Misalnya, Amitriptyline 150 mg/h100 mg/h (1minggu)75 mg/h (1 minggu), 75
mg/h50 mg/h (1 minggu), 50 mg//h25 mg/h (1 minggu)

Dengan demikian obat anti-depresi dapat diberhentikan total. Kalau

kemudianSindrom Depresi kambuh lagi, proses dimulai lagi dari awal dan
seterusnya.Pada dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada malam hari
(singledose one hour before sleeping ) untuk golongan Trisiklik dan Tetrasiklik. Untuk
golongan SSRI diberikan dosis tunggal pada pagi hari setelah sarapan

Lama Pemberian:
Pemberian Obat Anti-Depresi dapat dilakukan dalam jangka panjang olehkarena
“addiction potential”nya sangat minimal.

Perhatian khusus :
 Kegagalan terapi obat anti-depresi pada umumnya disebabkan :
 Kepatuhan pasien menggunakan obat (compliance), yang dapat hilangoleh karena
adanya efek samping, perlu diberikan edukasi dan informasi
 Pengaturan dosis obat belum adekuat
 Tidak cukup lama mempertahankan dosis optimal
 Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh persepsi pasien yang tendensinegatif,
Sehingga penilaian menjadi “bias”
2.9 INTERAKSI OBAT
2.10 EFEK SAMPING

1. Efek antimuskarinik: Penghambatan reseptor asetilkolin menyebabkan penglihatan

kabur ,xerostomi (mulut kering), retensi urine, konstipasi dan memperberat glaukoma
dan epilepsi.
2. Kardiovaskular: Peningkatan aktivitas katekolamin menyebabkan stimulasi iantung
berlebihan yang dapat membahayakan jika takar lajak dari salah satu obat dimakan.
Perlambatan konduksi atrioventrikular di antara pasien tua yang depresi perlu mendapat
Perhatian.
3. Hipotensi ortostatik: TCA menghambat reseptor a-adrenergik sehingga terjadi
hipotensi ortostatik dan takikardia yang refleks. Pada praktik klinik, masalah ini sangat
penting terutama untuk orang tua.
4. Sedasi: Sedasi dapat menonjol,terutama selama beberapa minggu Pertama Pengobatan.
5. Perhatian: Antidepresan trisiklik harus digunakan berhati-hati pada pasien mania
depresi, karena dapat menutupi tingkah maniak. Pemberian pada pasien usia lanjut dan
penderita kondisi medis lain khususnya penderita jantung juga harus berhati-hati. Usia
lanjut sangat sensitif terhadap efek samping berkaitan dengan interaksi TCA dengan
reseptor kolinergik dan alpha adrenergik sehingga menyebabkan pasien jatuh dan
patah tulang.Antidepresan trisiklik mempunyai indeks terapi yang sempit sehingga
berbahaya bila mengalami overdosis;puskes dan juara. misalnya 5-6 kali dosis
maksimal harian imipramin dapat letal. Pasien depresi yang ingin bunuh diri harus
diberikan obat secara terbatas dan perlu dimonitor.