ANTIDEPRESI TRISIKLIK

Imipramin suatu derivat dibenzazepin dan amitriptilin derivat dibenzosikloheptadin, merupakan

antidepresi klasik yang karena struktur kimianya disebut dengan antidepresi trisiklik. Kedua
obat ini paling banyak digunakan untuk terapi depresi; boleh dianggap sebagai pengganti
penghambat MAO yang tidak banyak digunakan lagi. Derivat dibenzazepin telah dibuktikan
dapat mengurangi keadaan depresi, terutama depresi endogen. Perbaikan berwujud sebagai
perbaikan suasana perasaan (mood), bertambahnya aktivitas fisik, kewaspadaan mental,
perbaikan nafsu makan, dan pola tidur yang lebih baik, serta berkurangnya pikiran morbid. Obat
ini tidak menimbulkan euforia pada orang normal.
Golongan obat ini bekerja dengan menghambat ambilan kembali neurotransmiter di otak. Dari
beraneka jenis antidepresi trisiklik terdapat perbedaan potensi dan selektivitas hambatan ambilan
kembali berbagai neurotransmiter. Ada yang sangat sensitif terhadap norepinefrin, ada yang
sensitif terhadap serotonin dan ada pula yang sensitif terhadap dopamin. Tidak jelas hubungan
antara mekanisme penghambatan ambilan kembali katekolamin dengan efek antidepresinya.
Berdasarkan rumus bangun kedua antidepresi klasik ini telah dicari antidepresi lain. Sebagai
derivat desmetil telah ditemukan desipramin (demetilasi imipramin) dan nortriptilin
(demetilasi amitriptilin). Obat trisiklik yang mempunyai dua gugus metil dinamakan amin
tersier, sedangkan produk demetilasi dengan hanya satu gugus metil dinamakan amin sekunder.
Dengan merubah beberapa unsur bangun, tetapi dengan mempertahankan gugus trisiklik,
diperoleh obat: klomipramin, doksepin, opipramol, dan trmipramin. Secara biokimia obat amin
sekunder diduga berbeda mekanisme kerjanya dengan obat amin tersier. Amin sekunder
menghambat ambilan kembali norepinefrin sedangkan amin tersier menghambat ambilan
kembali serotonin pada sinaps neuron. Hal ini mempunyai implikasi antara lain bahwa depresi
akibat kekurangan norepinefrin lebih responsif terhadap amin sekunder, sedangkan depresi
akibat kekurangan serotonin akan lebih responsif terhadap amin tersier.
Struktur kimia imipramin dan amitriptilin:

FARMAKODINAMIK: Sebagai efek farmakodinamik antidepresi trisiklik mirip efek

promazin.
Efek Psikologik: pada manusia normal imipramin menimbulkan rasa lelah, obat tidak
meningkatkan alam perasaan (elevation of mood), dan meningkatnya rasa cemas disertai gejala
yang menyerupai efek atropine (lihat bawah). Pemberian berulang selama beberapa hari akan
memperberat gejala ini dan menimbulkan kesukaran konsentrasi dan berpikir, serupa dengan
yang ditimbulkan oleh CPZ.
Sebaliknya, bila obat diberikan untuk jangka lama pada pasien depresi; terjadi peningkatan alam
perasaan. Belum dapat dijelaskan mengapa hilangnya gejala depresi baru terlihat setelah
pengobatan 2-3 minggu. Tidak jelas hubungan antara efek obat dan kadar dalam plasma.
Mekanisme antidepresi imipramin tidak jelas, tetapi terjadinya mania, euforia dan insomnia pada
pasien psikiatri menunjukkan bahwa obat ini berefek stimulasi.
Susunan Saraf Otonom: imipramin jelas sekali memperlihatkan efek antimuskarinik, sehingga
dapat terjadi penglihatan kabur, mulut kering, obstipasi, dan retensi urin. Imipramin juga
menghambat efek spasmogen histamin dan 5-HT pada sediaan ileum marmot.
Kardiovaskuler: pemberian imipramin dalam dosis terapi pada manusia sering menimbulkan
hipotensi ortostatik. Infrak jantung dan presipitasi gagal jantung pernah dihubungkan dengan
pemberian imipramin. Dalam dosis toksik, imipramin dapat menimbulkan aritmia dan takikardia.

PENGHAMBAT MONO-AMIN-OKSIDASE
Penghambat mono-amin-oksidase (MAO) digunakan sebagai antidepresi sejak 15 tahun yang
lalu. MAO dalam tubuh berfungsi dalam proses deaminasi oksidatif katekolamin di mitokondria.
Proses ini dihambat oleh penghambat MAO karena terbentuk suatu kompleks antara penghambat
MAO dan MAO. Akibatnya kadar epinefrin, norepinefrin dan 5-HT dalam otak naik. Hubungan
antara fakta ini dengan efek stimulasi psikis belum terpecahkan.
Penghambat MAO tidak hanya menghambat MAO, tetapi juga enzim-enzim lain, karena itu obat
ini mengganggu metabolisme banyak obat di hati. Penghambatan enzim ini sifatnya ireversibel.

Penghambatan ini mencapai puncaknya dalam beberapa hari, tetapi efek antidepresannya baru
terlihat 2-3 minggu. Sedangkan pemulihan metabolisme katekolamin baru terjadi setelah obat
dihentikan 1-2 minggu.
Penghambat MAO digunakan untuk mengatasi depresi, tetapi penggunaannya sangat terbatas
karena toksik. Kadang-kadang dapat dicapai efek yang baik, pasien menjadi aktif dan mau
bicara. Keadaan ini mungkin berubah menjadi suatu keadaan mania. Hasil stimulasi psike oleh
penghambat MAO tidak selalu baik, banyak keadaan depresi yang tidak dapat diubah sama
sekali.
Hipotensi dan hipertensi, kedua-uanya dapat terjadi. Hipertensi dapat disebabkan oleh
tertimbunnya katekolamin di dekat reseptor. Hipotensi mungkin terjadi karena penghambat
MAO mencegah pengelepasan norepinefrin dari ujung saraf. Efek samping penghambat MAO
merangsang SSP berupa gejala tremor, insomnia, dan konvulsi. Penghambat MAO dapat
merusak sel hati. Penghambat MAO jangan diberikan bersama makanan yang mengandung
tiramin, fenilpropanolamin, amfetamin, norepinefrin, dopamin, obat antihipertensi dan levodopa.
Golongan obat ini tidak banyak digunakan lagi karena telah ada obat yang lebih aman.
SEDIAAN DAN POSOLOGI: Isokarboksazid sebagai tablet 10 mg. dosis isokarboksazid 3
kali 10 mg sehari. Efek terapi baru terlihat setelah 1-4 minggu.
Nialamid sebagai tablet 25 dan 100 mg. sifat obat ini kurang toksik, tetapi juga kurang efektif.
Saat ini telah dikembangkan penghambat MAO tipe A yang lebih selektif untuk pengobatan
depresi, misalnya moklobemid.
Moklobemid menghambat MAO-A secara spesifik dan reversible. Sembilanpuluh persen
aktivitas MAO di usus ialah tipe A. Jadi moklobemid menghambat deaminasi katekolamin..
setelah pemberian 100 mg, 3,4-dihidroksifenil glikol dalam plasma jelas turun. Dalam uji klinik
efek antidepresi obat ini terlihat mulai hari ke-7. Dosis rata-rata 300 mg/hari.
Berbeda dengan MAO yang tidak selektif misalnya tranilsipromin, moklobemid kurang
menyebabkan fenomena tiramin. Fenomena ini berupa terjadinya krisis hipertensi pada pasien
yang sedang diobati dengan MAO (yang tidak selektif) yang makan makanan kaya tiramin
misalnya keju. Tiramin yang masuk melalui makanan biasanya diinaktifkan oleh MAO yang

terdapat di mukosa usus dan hati. Pemberian penghambat MAO akan mengakibatkan tiramin
makanan mencapai vesikel saraf adrenergik kadar tinggi dan perangsangan reseptor adrenergic
secara berlebihan.
Pada uji klinik terbatas makanan yang mengandung sampai 150 mg tiramin yang diberikan
bersama moklobemid tidak membahayakan.
Dalam dosis terapi, obat ini tidak mempengaruhi GH (Gonadotropic Hormone) dan kortisol.
Dosis yang umum digunakan ialah 150 mg oral 2-3 kali sehari.
Belum cukup data untuk menentukan status obat ini dalam pengobatan depresi. Dari data yang
tersedia, efek antidepresinya sebanding dengan AD trisiklik.

SENYAWA LAIN
Obat-obat dibawah ini merupakan antidepresi yang relatif baru. Obat-obat ini merupakan hasil
dari usaha mendapatkan obat yang efek sampingnya lebih ringan dari AD terdahulu.
AMOKSAPIN: Antidepresi ini merupakan metabolit antipsikosis loksapin dan memiliki dan
memiliki efek antipsikosis. Gabungan efek antidepresi dan antipsikosis membuat obat ini cocok
bagi pasien psikosis dengan depresi. Namun sama seperti antipsikosis lain obat ini dapat
menimbulkan gejala akasia, parkinsonisme, amenore-galaktore dan diskinesia tardif. Obat ini
juga menunjukkan efek sedasi dan antimuskarinik seperti antidepresi trisiklik. Dibandingkan
terhadap amitriptilin dan imipramin, obat ini jarang menimbulkan gejala takikardia dan aritmia,
tetapi tetap perlu hati-hati digunakan pada pasien dengan kelainan jantung dan tidak dianjurkan
pemakaiannya pada pasien infrak jantung. Obat ini dilaporkan menimbulkan bangkitan dengan
insiden yang tinggi, terutama setelah penggunaan dosis terapi tinggi atau pada takar lajak.
Amoksapin di absorbsi secara cepat dan baik setelah pemberian oral. Kira-kira 90% terikat
protein

plasma

dan

mengalami

hidroksilasi

menjadi

7-hidroksiamoksapin

dan

8-

hidroksiamoksapin. Metabolit yang kedua memiliki efek antidepresi dan waktu paruh yang lebih
panjang (30 jam) daripada obat asalnya (8 jam). Setelah mengalami konjugasi dengan asam
glukuronat, obat ini diekskresi lewat urin.

Dosis dewasa 75 mg, dapat dinaikkan hingga 200 mg per hari diberikan dalam dosis terbagi.
Untuk pemeliharaan, dianjurkan dosis terendah yang dapat mempertahankan efek terapi. Pada
pasien usia lanjut dan anak-anak, dosis awal 25-50mg/hari, ditingkatkan hingga 100 mg per hari
dalam dosis terbagi.
MAPROTILIN: Obat ini merupakan antidepresi tetrasiklik, namun memiliki profil
farmakologik dan klinik serta efektivitas yang mirip imipramin.
Efek samping yang paling umum ialah kantuk dan efek antikolinergik, tetapi tidak seberat yang
disebabkan amitriptilin. Rash terjadi pada 3% pasien setelah 2 minggu pengobatan. Hipotensi
dan takikardia tidak seberat pada amitriptilin dan imipramin, namun insidensnya sama bagi
ketiga obat tersebut karena itu maprotilin juga harus digunakan hati-hati pada pasien dengan
riwayat infark jantung atau kelainan-kelainan jantung. Bangkitan yang ditimbulkan obat ini lebih
sering terjadi dibandingkan senyawa trisiklik. Bangkitan ini terjadi pada kisaran dosis yang lebar,
dapat terjadi sewaktu penambahan pada dosis untuk mencapai efek terapi. Insidens pada pasien
dengan takar lajak ialah 25%. Oleh karena itu obat ini tidak dapat digunakan pada pasien dengan
kelainan bangkitan.
Maprotilin diabsorbsi secara sempurna oleh oral, ikatan dengan protein, kira-kira 90%, volume
distribusi 23 L/kg. Waktu paruh eliminasi obat asal berkisar antara 43-51 jam. Obat ini
dimetabolisme secara ekstensif menurut kinetika first-order. Kira-kira 70% metabolitnya
diekskresi lewat urin. Dosis oral awal pada pasien dewasa yang dirawat 100-150 mg/hari,
diberikan dalam dosis terbagi secara bertahap ditingkatkan. Untuk pasien yang berobat jalan,
dosis oral awal dewasa 75 mg/hari diberikan dalam dosis tunggal atau terbagi selama 2 minggu,
bila perlu dapat ditingkatkan secara bertahap. Dosis terbagi yang dianjurkan adalah 225 mg/hari.
TRAZODON: Obat ini merupakan derivate triazoloperidin dengan struktur kimia yang berbeda
dari antidperesi trisiklik maupun tetrasiklik. Obat ini tidak memiliki sifat penghambatan MAO
atau efek seperti amfetamin. Trazodon menghambat ambilan serotonin di saraf, ambilan
norepinefrin dan dopamin tidak dipengaruhi. Efekivitas antidepresi kira-kira sama dengan
amitriptilin dan imipramin, karena efek sedasinya, trazodon berguna bagi pasien depresi disertai
ansietas. Efek samping kantuk merupakan efek samping yang paling umum, terjadi pada kirakira 15-20%, efek samping lainnya yang belum terjadi antara lain mual dan muntah, mulut

kering, konstipasi, retensi urin. Trazodon juga menimbulkan hipotensi ortostatik, namun
biasanya hilang dalam 4-6 jam. Agitasi terjadi pada 1% pasien. Priapisme kira-kira 1:6.000, dan
bila memerlukan pembedahan dapat menyebabkan impotensi permanen.
Interaksi Obat: Trazodon mengantagonis efek hipotensif klonidin dan metildopa, dan menaikkan
kadar plasma fenitoin dan digoksin. Berhubung efek sedatifnya harus digunakan hati-hati
bersama dengan depresi SSP yang lain, termasuk alkohol.
Pada pemberian oral, diabsorbsinya secara cepat, bioavailabilitasnya sempurna, waktu
pencapaian kadar puncak plasma pada keadaan puasa, kira-kira 1,5 jam (0,5-2,0 jam). Pada yang
tidak puasa kira-kira 2,5 jam. Dianjurkan pemberian