Derivat Trisiklik

Imipramin suatu derivat dibenzazepin, dan amitriptilin derivat dibenzosikloheptadin,

merupakan antidepresi klasik yang karena struktur kimianya disebut sebagai antidepresi
trisiklik. Kedua obat ini paling banyak digunakan untuk terapi depresi; boleh dianggap
sebagai pengganti penghambat MAO yang tidak banyak digunakan lagi, kecuali moklobemid.
Derivat dibenzazepin telah dibuktikan dapat mengurangi keadaan depresi, terutama depresi
endogen. Perbaikan berwujud sebagai perbaikan suasana perasaan (mood),bertambahnya
aktivitas fisik, kewaspadaan mental, perbaikan nafsu makan, dan pola tidur yang lebih baik,
serta berkurangnya pikiran morbid. Obat ini tidak menimbulkan euforia pada orang normal.
Golongan obat ini bekerja dengan menghambat ambilan kembali neurotransmiter di
otak. Dari beraneka jenis antidepresi trisiklik terdapat perbedaan potensi dan selektivitas
hambatan ambilan kembali berbagai neurotransmiter. Ada yang sangat sensitif terhadap
norepinefrin, ada yang sensitif terhadap serotonin dan ada pula yang sensitif terhadap
dopamin. Tidak jelas hubungan antara mekanisme penghambatan ambilan kembali
katekolamin dengan efek antidepresinya.
Berdasarkan rumus bangun kedua antidepresi klasik ini telah dicari antidepresi lain.
Sebagai derivat desmetil telah ditemukan desipramin (demetilasi imipramin) dan nortriptilin
(demetilasi amitriptilin). Obat trisiklik yang mempunyai dua gugus metil dinamakan amin
tersier, sedangkan produk demetilasi dengan hanya satu gugus metil dinamakan amin
sekunder. Dengan mengubah beberapa unsur rumus bangun, tetapi dengan mempertahankan
gugus trisiklik, diperoleh obat: klomipramin, doksepin, opipramol, dan trimipramin. Secara
biokimia obat amin sekunder diduga berbeda mekanisme kerjanya dengan obat amin tersier.
Amin sekunder menghambat ambilan kembali norepinefrin sedangkan amin tersier
menghambat ambilan kembali serotonin pada sinaps neuron. Hal ini mempunyai implikasi
antara lain bahwa depresi akibat kekurangan norepinefrin lebih responsif terhadap amin
sekunder, sedangkan depresi akbiat kekurangan serotonin akan lebih responsif terhadap amin
tersier.

a. Farmakodinamik
Sebagian efek farmakodinamik antidepresi trisiklik mirip efek promazin.
1. Efek Psikologik.
Pada manusia normal imipramin menimbulkan ·rasa lelah, obat tidak
meningkatkan alam perasaan (elevation of mood), dan meningkatnya rasa cemas
disertai gejala yang menyerupai efek atropin. Pemberian berulang selama
beberapa hari akan memperberat gejala ini dan menimbulkan kesukaran
konsentrasi dan berpikir, serupa dengan yang ditimbulkan oleh CPZ.
Sebaliknya, bila obat diberikan untuk jangka lama pada pasien depresi; terjadi
peningkatan alam perasaan. Belum dapat dijelaskan mengapa hilangnya gejala
depresi baru terlihat setelah pengobatan sekitar 2-3 minggu. Tidak jelas hubungan
antara efek obat dan kadar dalam plasma. Mekanisme antidepresi imipramin tidak
jelas, tetapi terjadinya mania, euforia dan insomnia pada pasien psikiatri
menunjukkan bahwa obat ini berefek stimulasi.
2. Susunan Saraf Otonom.
Imipramin jelas sekali memperlihatkan efek antimuskarinik, sehingga dapat
terjadi penglihatan kabur, mulut kering, obstipasi dan retensi urin. lmipramin juga
menghambat efek spasmogen histamin dan 5-HT pada sediaan ileum marmot.
3. Kardiovaskular.
Pemberian imipramin dalam dosis terapi pada manusia sering menimbulkan
hipotensi ortostatik. lnfark jantung dan presipitasi gagal jantung pemah
 dihubungkan dengan pemberian imipramin. Dalam dosis toksik, imipramin dapat
menimbulkan aritmia dan takikardia.
b. Sediaan dan Posologi
Imipramin tersedia dalam bentuk tablet berlapis gula 10 dan 25 mg dan dalam bentuk
sediaan suntik 25 mg/2 ml. Dosis harus ditentukan untuk tiap kasus. Biasanya dimulai
dengan 75 atau 100 mg terbagi dalam beberapa kali pemberian untuk 2 hari pertama,
kemudian 50 mg tiap hari sampai dicapai dosis total harian 200-250 mg. Biasanya
efek mulai timbul setelah 2-3 minggu. Dosis yang memberikan efek antidepresi
dipertahankan selama beberapa minggu. Lambat laun dosis dikurangi hingga 50-100
mg sehari dan dipertahankan selama 2-6 bulan, atau lebih . Pada awal pengobatan
mungkin diperlukan pemberian IM, baru setelah pasien lebih kooperatif, dapat
diberikan pengobatan oral.
Desmetilimipramin berbentuk tablet 25 mg. Dosis permulaan biasanya 3 kali 25 mg
sehari, selama 7-10 hari. Dosis kemudian ditambahkan atau dikurangi sesuai dengan
kebutuhan. Dosis. Pemeliharaan 50 mg sehari dengan dosis maksimal per hari 200
mg.
Amitriptilin tersedia dalam bentuk tablet 10 dan 25 mg, dan dalam bentuk larutan
suntik 100 mg/10 mL. Dosis permulaan 75 mg sehari. Dosis ini kemudian ditinggikan
sampai timbul efek terapeutik, biasanya antara 150 mg-300 mg sehari.
c. Efek Samping
Sebagian efek samping dibenzazepin mirip atropin. Tetapi sering terjadi pengeluaran
keringat yang berlebihan, yang bertentangan dengan efek atropin; mekanisme efek
samping ini tidak diketahui. Obat ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien
glaukoma atau hipertrofi prostat. Dibenzazepin menyebabkan perasaan lemah dan
lelah menyerupai efek fenotiazin. Pasien lanjut usia lebih sering menderita pusing,
hipotensi postural, sembelit, sukar berkemih, edema dan tremor. lmipramin serupa
dengan fenotiazin menimbulkan ikterus kolestatik, gejala ini hilang jika pengobatan
dihentikan. Berdasarkan idiosinkrasi atau alergi, imipramin dapat menimbulkan
agranulositosis. Kadang-kadang timbul eksantema, fotosensitivitas, serupa akibat
fenotiazin. Efek toksik imipramin akut ditandai dengan hiperpireksia, hipertensi,
konvulsi dan koma. Pada keracunan dapat menirnbulkan gangguan konduksi jantung
dan aritmia.

SSRI

Obat ini merupakan golongan obat yang ·secara spesifik menghambat ambilan
serotonin (SSRI = Serotonin selective reuptake inhibitor). Obat yang termasuk golongan ini
adalah fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, sitalopram dan S-sitalopram. Obat ini
merupakan inhibitor spesifik P450 isoenzim. Efek samping yang sering adalah mual,
penurunan libido dan fungsi seksual lainnya.
Masa kerjanya panjang antara 15-24 jam, fluoksetin paling panjang 24-96 jam.
Paroksetin dan fluoksetin dapat meningkatkan kadar antidepresi trisiklik berdasarkan
hambatan enzim CYP.
lnteraksi farmakodinamik yang berbahaya akan terjadi bila SSRI dikombinasikan
dengan ·MAO inhibitor, yaitu akan terjadi peningkatan efek serotonin secara berlebihan yang
disebut sindrom serotonin dengan gejala hipertermia, kekakuan otot, kejang, kolaps
kardiovaskular dan gangguan perilaku serta gangguan tanda vital.

a. Fluoksetin
 Obat ini merupakan obat golongan SSRI yang paling luas digunakan, karena obat ini
kurang menyebabkan antikolinergik, hampir tidak menimbulkan sedasi dan cukup
diberikan satu kali sehari.
Dosis awal dewasa 20 mg/hari diberikan setiap pagi, bila tidak diperoleh efek terapi
setelah beberapa minggu, dosis dapat ditingkatkan 20 mg/ hari hingga 30 mg/hari.
Belakangan ini tengah diujicobakan pemberian fluoksetin 1 kali/minggu dalam bentuk
tablet salut enterik 90 mg sebagai terapi pemeliharaan.
b. Sertralin
Suatu SSRI serupa fluoksetin, tetapi bersifat lebih selektif terhadap SERT (transporter
serotonin) dan kurang selektif terhadap DAT (transporter dopamin). Sama dengan
fluoksetin dapat meningkatkan kadar benzodiazepin, klozapin dan warfarin.
c. Flufoksamin
Efek sedasi dan efek antimuskarinik kurang dari fluoksetin. Obat ini cenderung
meningkatkan metabolit oksidatif benzodiazepin, klozapin, teofilin dan warfarin,
karena menghambat GYP 1A2, GYP 2G19 dan GYP 3A3/4.
d. Paroksetin
Dimetabolisme oleh GYP 2D6, masa paruh 22 jam. Obat ini dapat meningkatkan
kadar klozapin, teofilin dan warfarin. lritabilitas terjadi pada penghentian obat secara
mendadak.
e. R-S-Sitalopram dan S-Sitalopram
Selektivitasnya terhadap SERT paling tinggi. Tidak jelas apakah berarti secara klinis.
Metabolismenya oleh GYP 3A4 dan GYP 2C19 meningkatkan interaksinya dengan
obat lain.

Berbeda dengan MAO yang tidak selektif misalnya tranilsipromin, moklobemid

kurang menyebabkan fenomena tiramin. Fenomena ini berupa terjadinya krisis hipertensi
pada pasien yang sedang diobati dengan MAO (yang tidak selektif) yang makan makanan
kaya tiramin misalnya keju. Tiramin yang masuk melalui makanan biasanya diinaktifkan oleh
MAO yang terdapat di mukosa usus dan hati. Pemberian penghambat MAO akan
mengakibatkan tiramin makanan mencapai vesikel saraf adrenergik kadar tinggi dan
perangsangan reseptor adrenergik secara berlebihan.
Pada uji klinik terbatas makanan yang mengandung sampai 150 mg tiramin yang
diberikan bersama moklobemid tidak membahayakan.
Dalam dosis terapi, obat ini tidak mempengaruhi sekresi GH (Gonadotropic
Hormone) dan kortisol. Dosis yang umum digunakan ialah 150 mg oral 2-3 kali sehari.