Hipertensi Resisten dan Refrakter: Resistensi Pengobatan Antihipertensi vs

Kegagalan Pengobatan
Mohammed Siddiqui, MD, Tanja Dudenbostel, MD, dan David A. Calhoun, MD

Program Biologi dan Hipertensi Vaskular, Universitas Alabama di Birmingham, Birmingham,

Alabama, AS

Abstrak

Hipertensi resisten atau hipertensi yang sulit diobati didefinisikan sebagai tekanan darah tinggi
yang tidak bisa dikontrol dengan pemberian 3 atau lebih obat antihipertensi yang berbeda,
termasuk diuretik. Definisi terbaru juga mengklasifikasikan tekanan darah terkontrol dengan
pemberian 4 atau lebih obat antihipertensi sebagai hipertensi resisten. Baru-baru ini, hipertensi
refrakter, fenotipe ekstrem dari kegagalan pengobatan antihipertensi didefinisikan sebagai
hipertensi yang tidak terkontrol dengan pemberian 5 atau lebih agen antihipertensi, termasuk
diuretik thiazide jangka panjang dan antagonis reseptor mineralokortikoid. Pasien dengan
hipertensi resisten vs hipertensi refrakter memiliki karakteristik dan komorbiditas yang serupa,
termasuk obesitas, ras Afrika-Amerika, jenis kelamin perempuan, diabetes, penyakit jantung
koroner, penyakit ginjal kronis, dan apnea tidur obstruktif. Pasien dengan hipertensi refrakter vs
hipertensi resisten cenderung lebih muda dan didiagnosis dengan gagal jantung kongestif.
Hipertensi refrakter mungkin berbeda dari hipertensi resisten dalam hal penyebab yang
mendasarinya. Bukti awal menunjukkan bahwa hipertensi refrakter lebih cenderung neurogenik
dalam etiologi (yaitu,peningkatan nada simpatik), vs hipertensi terkait volume yang pada
umumnya menjadi ciri khas dari hipertensi resisten.

Istilah, hipertensi "resisten" dan "refrakter" secara historis telah digunakan secara bergantian
untuk merujuk pada pasien dengan hipertensi yang sulit diobati, yaitu, hipertensi yang resisten
terhadap intervensi farmakologis.1,2, Hipertensi resisten atau refrakter secara umum didefinisikan
sebagai tekanan darah tinggi yang membutuhkan 3 atau lebih obat untuk mengendalikannya,
termasuk obat diuretik.3 Namun, baru-baru ini, istilah hipertensi refrakter merujuk pada fenotipe
ekstrim dari kegagalan perawatan antihipertensi. Dalam konteks ini, definisi hipertensi refrakter
telah berkembang, tetapi sebagian besar didasarkan pada kegagalan mencapai tekanan darah
normal dengan menggunakan 5 atau lebih obat antihipertensi, termasuk diuretik thiazide jangka
panjang. Pertimbangan terbaru oleh para peneliti yang mengevaluasi subkelompok pasien ini
mendefinisikan fenotipe sebagai hipertensi yang tidak terkontrol (> 140/90 mm Hg) dengan
menggunakan 5 atau lebih agen antihipertensi yang berbeda, termasuk diuretik thiazide jangka
panjang dan antagonis reseptor mineralokortikoid.4,5 Dalam sudut pandang ini, kami membahas
data yang muncul pada fenotip baru dari kegagalan pengobatan antihipertensi ini dan bagaimana
membandingkan serta membedakannya dengan hipertensi resisten dalam hal definisi, prevalensi,
karakteristik pasien, faktor risiko, komorbiditas, dan kemungkinan etiologi yang mendasarinya.
Definisi

Hipertensi Resisten

Hipertensi resisten didefinisikan sebagai tekanan darah tinggi yang tetap tidak terkontrol
(>140/90 mm Hg) meskipun telah diberi tindakan dengan dosis efektif dari 3 atau lebih agen
antihipertensi yang berbeda termasuk diuretik. Pernyataan Ilmiah dari American Heart
Association tentang hipertensi resisten adalah pasien yang tekanan darahnya terkontrol (<140/90
mm Hg) dengan pemberian 4 obat atau lebih termasuk dalam kategori hipertensi resisten.3

Hipertensi Refrakter

Istilah, hipertensi refrakter baru-baru ini digunakan untuk merujuk pada fenotipe ekstrem dari
kegagalan pengobatan antihipertensi. Istilah ini pertama kali digunakan dalam analisis
retrospektif fenotip dari para peneliti di University of Alabama, Birmingham.4 Dalam laporan
itu, hipertensi refraktori didefinisikan sebagai tekanan darah tidak terkontrol dengan pemberian 5
atau lebih antihipertensi yang berbeda, termasuk diuretik.

Berdasarkan literatur yang menjelaskan keunggulan chlorthalidone dibandingkan

hydrocholorothiazide (HCTZ) dan manfaat spesifik spironolactone6–9 untuk pengobatan
hipertensi resisten, 5 kombinasi obat termasuk 2 agen ini, kemungkinan mewakili pengobatan
antihipertensi maksimal. Dengan demikian, definisi kerja dari hipertensi refrakter telah
berkembang menjadi peningkatan level tekanan darah (>140/90 mm Hg) walaupun dengan
penggunaan dosis optimal dari 5 atau lebih agen antihipertensi yang berbeda, termasuk
chlorthalidone dan antagonis reseptor mineralokortikoid (Gbr. 1).

Prevalensi

Hipertensi Resisten

Sejumlah penelitian observasional telah menggambarkan pasien dengan hipertensi resisten dari
berbagai kelompok yang berbeda. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa prevalensi hipertensi
resisten adalah sekitar 10% -15% dari pasien hipertensi yang diobati. Misalnya, dalam analisis
cross-sectional >470.000 orang, 60.327 memiliki hipertensi resisten.10 Ini mewakili 12,8% dari
semua individu hipertensi dan 15,3% dari mereka yang menggunakan obat antihipertensi.

Hipertensi Refrakter

Dua penelitian mengenai hipertensi refrakter berdasarkan pada definisi yang membedakannya
dari hipertensi resisten telah dipublikasikan. Yang pertama adalah analisis retrospektif pasien
yang dirujuk ke Universitas Alabama di Birmingham untuk evaluasi dan pengobatan hipertensi
resisten.4 Dari 304 pasien yang dirujuk karena hipertensi resisten dan telah mendapat tindakan
yang memadai (minimal 3 kali kunjungan klinik), 29 pasien (10%) tidak pernah mencapai
tekanan darah terkontrol meskipun telah diberikan terapi antihipertensi maksimal dari 6 agen
antihipertensi yang berbeda, termasuk chlorthalidone dan spironolactone.

Penelitian kedua mengenai hipertensi refrakter yang telah dipublikasikan adalah evaluasi cross-
sectional pada partisipan penelitian "Alasan untuk Perbedaan Geografis dan Ras dalam Stroke
(REGARDS)" yang meneliti kohort berbasis komunitas yang besar (n=30.239). Dalam penelitian
ini, hipertensi refrakter didefinisikan sebagai tekanan darah tinggi yang tidak terkontrol (>140/90
mm Hg) walaupun menggunakan 5 atau lebih agen antihipertensi yang berbeda. Prevalensi
hipertensi refraktori adalah 3,6% dari pasien dengan hipertensi resisten (tekanan darah tidak
terkontrol dengan 3 obat atau lebih atau tekanan darah terkontrol dengan 4 obat atau lebih) dan
0,5% dari semua pasien hipertensi dalam kelompok.

Karakteristik Pasien dan Komorbiditas Terkait

Hipertensi resisten

Dibandingkan dengan hipertensi yang tidak resisten, yaitu tekanan darah terkontrol (<140/90 mm
Hg) dengan 1 atau 2 obat, orang dengan hipertensi resisten cenderung lebih tua, gemuk,
kemungkinan besar orang Amerika keturunan Afrika, dan berjenis kelamin wanita,11 serta
memiliki prevalensi lebih besar dengan kondisi komorbiditas termasuk diabetes, penyakit
jantung iskemik, penyakit serebrovaskular, dan penyakit ginjal kronik.

Hipertensi Refrakter

Dalam analisis retrospektif oleh Acelajado dkk., pada pasien yang dirujuk ke klinik khusus
hipertensi, 29 subjek yang diidentifikasi memiliki hipertensi refrakter dibandingkan dengan 275
subjek dengan hipertensi resisten terkontrol. Subjek dengan hipertensi refrakter cenderung lebih
muda dan gemuk dibandingkan dengan subjek dengan hipertensi resisten terkontrol. Selain itu,
subjek dengan hipertensi refrakter cenderung orang Afrika-Amerika dan wanita. Berkenaan
dengan komorbiditas subjek hipertensi refrakter lebih cenderung memiliki riwayat gagal jantung
kongestif, stroke, dan apnea tidur obstruktif. Asosiasi Penyakit Ginjal Kronis dan Diabetes tidak
signifikan secara statistik pada kedua kelompok ini.

Dalam penilaian cross-sectional kohort REGARDS, dari 14.809 partisipan yang dirawat karena
hipertensi, 78 diidentifikasi memiliki hipertensi refrakter berdasarkan tekanan darah yang tidak
terkontrol (>140/90 mm Hg) setelah pemberian 5 atau lebih obat antihipertensi, yang termasuk
dalam semua kasus, HCTZ.5 78 subjek refrakter ini dibandingkan dengan semua peserta dengan
hipertensi yang diobati dan semua peserta dengan hipertensi resisten. Dalam perbandingan yang
tidak disesuaikan dan disesuaikan dengan semua peserta hipertensi, ras Afrika-Amerika, jenis
kelamin laki-laki, dan indeks massa tubuh yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan rasio
prevalensi hipertensi refrakter. Dalam perbandingan yang disesuaikan, ras Afrika-Amerika
adalah prediktor terkuat untuk hipertensi refrakter, dengan rasio prevalensi 4,88 (interval
kepercayaan 95%, 2,79-8,72). Dibandingkan dengan hipertensi resisten, ras Afrika-Amerika
hanya dikaitkan dengan rasio prevalensi yang lebih tinggi, sebelum dan sesudah penyesuaian
multivariat. Bertambahnya usia tidak dikaitkan dengan risiko hipertensi refrakter yang lebih
tinggi, usia rata-rata partisipan dengan hipertensi refrakter cenderung lebih rendah daripada
partisipan dengan hipertensi resisten.

Komorbiditas yang terkait dengan hipertensi refrakter dibandingkan dengan semua partisipan
hipertensi dalam kohort REGARDS termasuk perkiraan penurunan laju filtrasi glomerulus,
albuminuria, diabetes, riwayat stroke, dan penyakit jantung koroner yang diketahui setelah
penyesuaian multivariat.5 Dari komorbiditas ini, prediktor terkuat adalah albuminuria, dengan
rasio prevalensi yang disesuaikan sebesar 4,02 (interval kepercayaan 95%, 2,53-6,41).
Dibandingkan dengan partisipan dengan hipertensi resisten, komorbiditas yang terkait dengan
hipertensi refrakter adalah albuminuria dan diabetes.

Mekanisme Hipertensi Resisten vs Refrakter

Sejumlah besar literatur mengimplikasikan retensi cairan intravaskuler persisten sebagai

penyebab umum hipertensi resisten, termasuk studi yang mendokumentasikan ekspansi
intravaskular yang diperkirakan sesuai dengan kadar cairan toraks.12 Penyebab retensi cairan
berlebih adalah multifaktorial termasuk penyakit ginjal kronis, hiperaldosteronisme,12,13
sensitivitas peningkatan natrium, dan asupan natrium yang tinggi

Berbeda dengan hipertensi resisten, hipertensi refrakter mungkin mewakili fenotipe yang
berbeda dalam hal etiologi karena tidak terkait volume. Analisis oleh Acelajado dkk.
menunjukkan detak jantung istirahat yang lebih tinggi secara konsisten pada individu dengan
hipertensi refrakter dibandingkan dengan hipertensi resisten terkontrol, menunjukkan
kemungkinan etiologi neurogenik dari kegagalan antihipertensi.4 Sebaliknya, kegagalan terapi
diuretik intensif dengan chlorthalidone dan spironolactone untuk mengontrol tekanan darah pada
pasien refrakter membantah penyebab kegagalan pengobatan hipertensi terkait volume

Kesimpulan

Hipertensi refrakter diusulkan sebagai fenotipe ekstrim dari kegagalan pengobatan antihipertensi.
Definisi hipertensi refrakter, meskipun berevolusi, baru-baru ini telah diusulkan sebagai
kegagalan untuk mengontrol tekanan darah meskipun talah diberikan obat antihipertensi
maksimal menggunakan setidaknya 5 agen antihipertensi yang berbeda, termasuk chlorthalidone
dan spironolactone jika ditoleransi.

Hipertensi refrakter jarang terjadi, dengan perkiraan prevalensi 10% dari pasien yang dirujuk ke
klinik khusus hipertensi untuk hipertensi resisten dan <1% dari partisipan hipertensi yang diobati
dalam kohort berbasis komunitas.4,5 Sebagaimana pada hipertensi resisten, obesitas, diabetes,
penyakit ginjal kronis, dan terutama ras Amerika Afrika dikaitkan dengan hipertensi refrakter
dibandingkan dengan pasien dengan hipertensi yang lebih mudah dikontrol. Pasien dengan
hipertensi refrakter berisiko lebih tinggi mengalami komplikasi kardiovaskular, seperti stroke
dan gagal jantung kongestif, dibandingkan dengan pasien dengan hipertensi resisten namun
terkontrol.

Mekanisme hipertensi refrakter memiliki penjelasan yang kurang lengkap, tetapi penilaian awal,
sebagian besar didasarkan pada kegagalan untuk mengontrol tekanan darah dengan perawatan
diuretik intensif dan detak jantung yang lebih tinggi yang konsisten, menunjukkan bahwa
hipertensi refrakter mungkin lebih neurogenik dalam etiologi (yaitu, peningkatan output
simpatis), sebagai kebalikan dari hipertensi terkait volume. Studi tambahan mengenai nada
simpatik, termasuk penilaian resistensi perifer, variabilitas detak jantung, tingkat norepinefrin,
dan lalu lintas saraf perifer dapat memberikan wawasan lebih lanjut mengenai kemungkinan ini.

Referensi

1. Setaro JF, Black HR. Refractory hypertension. N Engl J Med. 1992; 327:543–7. [PubMed:
1635569]
2. Redon J, Campos C, Narciso ML, et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure
monitoring in refractory hypertension: a prospective study. Hypertension. 1998; 31:712–8.
[PubMed: 9461245]
3. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and
treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education
Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension. 2008; 51:1403–19.
[PubMed: 18391085]
4. Acelajado MC, Pisoni R, Dudenbostel T, et al. Refractory hypertension: definition,
prevalence, and patient characteristics. J Clin Hypertens. 2012; 14:7–12.
5. Calhoun DA, Booth JN 3rd, Oparil S, et al. Refractory hypertension: determination of
prevalence, risk factors, and comorbidities in a large, population-based cohort. Hypertension.
2014; 63:451–8. [PubMed: 24324035]
6. Nishizaka MK, Zaman MA, Calhoun DA. Efficacy of low-dose spironolactone in subjects
with resistant hypertension. Am J Hypertens. 2003; 16:925–30. [PubMed: 14573330]
7. Chapman N, Dobson J, Wilson S, et al. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects
with resistant hypertension. Hypertension. 2007; 49:839–45. [PubMed: 17309946]
8. Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, et al. Comparative antihypertensive effects of
hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension.
2006; 47:352–8. [PubMed: 16432050]
9. Khosla N, Chua DY, Elliott WJ, Bakris GL. Are chlorthalidone and hydrochlorothiazide
equivalent blood-pressure-lowering medications? J Clin Hypertens. 2005; 7:354–6.
10. Sim JJ, Bhandari SK, Shi J, et al. Characteristics of resistant hypertension in a large,
ethnically diverse hypertension population of an integrated health system. Mayo Clin Proc. 2013;
88:1099–107. [PubMed: 24079679]
11. Cushman WC, Ford CE, Cutler JA, et al. Success and predictors of blood pressure control in
diverse North American settings: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial (ALLHAT). J Clin Hypertens. 2002; 4:393–404.
12. Gaddam KK, Nishizaka MK, Pratt-Ubunama MN, et al. Characterization of resistant
hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent
intravascular volume expansion. Arch Intern Med. 2008; 168:1159–64. [PubMed: 18541823]
13. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, Thakkar RB, Weissmann P. Hyperaldosteronism
among black and white subjects with resistant hypertension. Hypertension. 2002; 40:892–6.
[PubMed: 12468575]
14. Pimenta E, Gaddam KK, Oparil S, et al. Effects of dietary sodium reduction on blood
pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension.
2009; 54:475–81. [PubMed: 19620517]

Gambar 1. Klasifikasi hipertensi berdasarkan kontrol tekanan darah dan jumlah obat
antihipertensi