SKRIPSI

PERBANDINGAN IKATAN KANDUNGAN QUERCETIN

PADA APEL (Malus Domestica.) DAN CAPTOPRIL
TERHADAP ACE (ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME)
MENGGUNAKAN STUDI IN SILICO

Dibuat oleh:
MAULIDATUL MUSYARROFAH (152111015)

STIKes WIDYA CIPTA HUSADA MALANG

PROGRAM STUDI S1 ILMU GIZI
2019
 2

JULI 2019

PRASYARAT GELAR JENJANG SARJANA

SKRIPSI

PERBANDINGAN IKATAN KANDUNGAN QUERCETIN PADA

APEL (Malus Domestica.) DAN CAPTOPRIL TERHADAP ACE
(ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME) MENGGUNAKAN
STUDI IN SILICO

Diajukan untuk Memenuhi Persyaratan dalam Memperoleh Gelar Sarjana Gizi

Disusun oleh:

Maulidatul Musyarrofah
152111015

STIKes WIDYA CIPTA HUSADA MALANG

PROGRAM STUDI S1 ILMU GIZI
JULI 2019

2
 3

SURAT PERNYATAAN KEASLIAN

Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : Maulidatul Musyarrofah

NIM : 152111015

Program Studi : S1 Ilmu Gizi

Menyatakan dengan sebenarnya bahwa skripsi saya yang berjudul: “Perbandingan

Ikatan Kandungan Quercetin pada apel (Malus Domestica.) dan Captopril terhadap

ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) Menggunakan Studi In Silico” adalah benar-

benar hasil karya asli dan bukan hasil plagiat. Apabila di kemudian hari ternyata hal

ini terbukti tidak benar, saya bersedia dituntut sesuai dengan peraturan perundangan

yang berlaku dan dicabut gelar akademik yang telah diperoleh.

Malang, Juli 2019

Maulidatul Musyarrofah

152111015

3
 4

LEMBAR PERSETUJUAN UJIAN AKHIR

Nama : Maulidatul Musyarrofah

Nomor Induk Mahasiswa : 152111015

Program Studi : SI Ilmu Gizi

Judul : “ Perbandingan Ikatan Kandungan Quercetin pada apel (Malus

Domestica.) dan Captopril terhadap ACE (Angiotensin-
Converting Enzyme) Menggunakan Studi In Silico”

Malang, Juli 2019

Disetujui Untuk Dilaksanakan Ujian Akhir

Dosen Pembimbing I Dosen Pembimbing II

Choirun Nissa., S.Gz, M.Biomed Mukhamad Hermanto, MPd

NRP : NRP : ………………

LEMBAR PENGESAHAN

Nama : Maulidatul Musyarrofah

Nomor Induk Mahasiswa : 152111015

4
 5

Program Studi : S1 Ilmu Gizi

Judul : “Perbandingan Ikatan Kandungan Quercetin
pada apel (Malus Domestica.) dan Captopril
terhadap ACE (Angiotensin-Converting
Enzyme) Menggunakan Studi In Silico”
Malang,....... Juli 2019

DISETUJUI DAN DITERIMA

Dosen Pembimbing I Dosen Pembimbing II

Choirun Nissa, S.Gz., M.Biomed Mukhamad Hermanto, MPd

NRP. NRP :….................................

MENGETAHUI,

Ketua STIKes Widya Cipta Husada Ketua Program Studi S1 Gizi

Dr. H. Tayubi Hariyanto, SE, MM Choirun Nissa, S.Gz., M.Biomed

Skripsi ini diajukan oleh:

Nama : Maulidatul Musyarrofah

Nomor Induk Mahasiswa : 152111015

5
 6

Program Studi : S1 Ilmu Gizi

Judul : “Perbandingan Ikatan Kandungan Quercetin

pada apel (Malus Domestica.) dan Captopril
terhadap ACE (Angiotensin-Converting
Enzyme) Menggunakan Studi In Silico”

Telah berhasil dipertahankan di hadapan Dewan Penguji dan diterima sebagai

bagian persyaratan yang diperlukan untuk memperoleh gelar Sarjana pada
Program Studi Gizi, Sekolah Tinggi Kesehatan Widya Cipta Husada.

DEWAN PENGUJI

Pembimbing 1 : Choirun Nissa, S.Gz., M.Biomed (………..…..)

Pembimbing 2 :Mukhamad Hermanto, MPd (……..……..)

Penguji Tamu : (………….…)

Ditetapkan di : Malang

Tanggal : Juli 2019

LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH

UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Sekolah Tinggi Kesehatan Widya Cipta Husada, saya yang
bertanda tangan dibawah ini:
Nama : Maulidatul Musyarrofah
NIM : 152111015
Program Studi : S1 Ilmu Gizi
Jenis karya : Skripsi

6
 7

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan Sekolah

Tinggi Kesehatan Widya Cipta Husada Hak Bebas Royalti Noneksklusif (Non-
exclusive Royalty-Free Right) atas karya ilmiah saya yang berjudul:
“Perbandingan Ikatan Kandungan Quercetin pada apel (Malus Domestica) dan
Captopril terhadap ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) Menggunakan Studi In
Silico”

Beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti
Noneksklusif ini Sekolah Tinggi Kesehatan Widya Cipta Husada berhak menyimpan,
mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk pangkalan data (database),
merawat, dan mempublikasikan tugas akhir saya selama tetap mencantumkan nama
saya sebagai penulis/penipta dan sebagai pemilik Hak Cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Malang
Pada tanggal : Juli 2019

Yang menyatakan,

(Maulidatul Musyarrofah)

7
 8

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah yang Maha Kuas, atas limpahan Rahmat dan

Karunia-nya, sehingga saya dapat menyelesaikan skripsi dengan judul “Perbandingan

Ikatan Kandungan Quercetin pada apel (Malus Domestica.) dan Captopril terhadap

ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) Menggunakan Studi In Silico”, sebagai salah

satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana SI Gizi di STIKes Widya Cipta Husada.

Penulisan skripsi ini tidak lepas dari hambatan dan kesulitan, namun berkat

bimbingan, bantuan, nasihat dan saran serta kerjasama dari berbagai pihak, khususnya

orang tua dan dosen pembimbing, segala hambatan akhirnya dapat diatasi dengan

baik. Pada kesempatan ini saya menyampaikan penghargaan dan terimakasih yang

setulusnya – tulusnya kepada berbagai pihak yang senantiasa sabar dalam

membimbing dan membantu penulis. Pihak – pihak tersebut antara lain :

1. Dr. Tayubi H, SE, MM selaku ketua STIKes Widya Cipta Husada Kepanjen.

2. Ibu Choirun Nissa, S.Gz, M.Biomed selaku Ketua Program Studi Ilmu Gizi

STIKes Widya Cipta Husada Kepanjen sekaligus selaku dosen pembimbing

yang telah menyediakan waktu, tenaga dan pikiran untuk mengarahkan

peneliti dalam penyusunan skripsi ini.

3. Pak Mukhamad Hermanto, MPd selaku dosen pembimbing yang telah

pembimbing yang telah menyediakan waktu, tenaga dan pikiran untuk

mengarahkan peneliti dalam penyusunan skripsi ini.

4. Orang tua, keluarga dan sahabat yang telah banyak membantu dalam

menyelesaikan skripsi ini.

Akhir kata, skripsi ini tentunya tidak lepas dari kekurangan, baik aspek kualitas

maupun aspek kuantitas dari materi yang disajikan, sehingga penulis membutuhkan

8
 9

kritikdan saran yang bersifat membangun untuk kemajuan pendidik di masa

mendatang.

Kepanjen, Juli 2018

Penulis

9
 10

ABSTRAK
Musyarrofah Maulidatul, 2019. Perbandingan Ikatan kandungan Quercetin pada Apel
(Malus Domestica.) dan Captopfil terhadap ACE (angiotensin-converting enzyme)
menggunakan Studi In Silico. Skripsi. Program Studi S1 Ilmu Gizi, STIKes Widya
Cipta Husada. Pembimbing : (1) Choirun Nissa S.Gz M.Biomed (2) Mukhamad
Hermanto M.Pd

Salah satu masalah kesehatan utama bagi masyarakat global.yaitu hipertensi, jumlah
kematian di dunia akibat hipertensi mencapai 9,4 juta kasus per tahun. Sehingga
memerlukan pengobatan yang diperlukan terapi secara farmakologis serta modifikasi
gaya hidup untuk mengontrol tekanan darah. Buah apel memilki banyak banyak
kandungan, salah satu kandungan didalamnya yaitu Quercetin, quercetin merupakan
zat zat bioaktif flavonoid yang terkandung dalam buah-buahan yang seperti apel yang
diketahui memilki aktifitas anthi-hipertensi . Penelitian ini bertujuan mempelajari
perbandingan antara ikatan Quercetin dan Captopril terhadap ACE dengan
menggunakan perangkat lunak Hex 8.0 yang merupakan program untuk penambatan
makromolekul dan ligan. Hasil visualisasi penambatan molekul ditampilkan dengan
perangkat lunak Discovery Studio. Hasil penelitian ini menunjukkan Energi
penambatan molekul Quercetin sebesar -236,47 kkal/mol, Captopril sebesar -494.56
kkal/mol, Penelitian ini menyimpulkan bahwa Captopril lebih kuat ikatannya
dibandingkan dengan Quercetin karena Captopril lebih kecil dibandingkan Quercetin
sehingga semakin kecil energi ikatan itu maka semakin kuat .

Kata Kunci: Hipertensi, Antosianin, Captopril, ACE ∆G bind

10
 11

ABSTRACT

Musyarrofah Maulidatul, 2019. Comparison of the content of Quercetin in Apples

(Malus Domestica.) And Captopfil to ACE (angiotensin-converting enzyme) using
Study In Silico. Essay. S1 Nutrition Science Study Program, STIKes Widya Cipta
Husada. Advisors: (1) Choirun Nissa S.Gz M.Biomed (2) Mukhamad Hermanto M.Pd

One of the main health problems for the global community is hypertension, the
number of deaths in the world due to hypertension reaches 9.4 million cases per year.
So that it requires treatment that is needed pharmacologically and lifestyle
modification to control blood pressure. Apples have many ingredients, one of which
is Quercetin, quercetin is a bioactive flavonoid substance contained in fruits such as
apples that are known to have antihypertensive activity. This study aims to study the
comparison between the Quercetin and Captopril bonds to ACE using Hex 8.0
software, which is a program for belaying macromolecules and ligands. The results of
molecular belay visualization are displayed with Discovery Studio software. The
results of this study indicate the belay energy of Quercetin molecules amounting to -
236.47 kcal / mol, Captopril of -494.56 kcal / mol, This study concluded that
Captopril had stronger bonds compared to Quercetin because Captopril was smaller
than Quercetin so that the smaller the bonding energy the more strong .

Keywords: Hypertension, Anthocyanin, Captopril, ACE ∆G bind

11
 12

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ................................................................................... i

HALAMAN PRASYARAT GELAR ....................................................... ii
PERSYARATAN KEASLIAN ................................................................ iii
LEMBAR PERSETUJUAN .................................................................... iv
LEMBAR PENGESAHAN ....................................................................... v
LEMBAR PENGESAHAN DEWAN PENGUJI ................................... vi
LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI .............. vii
KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS .............. viii
ABSTRAK .................................................................................................. ix
ABSTRAK .................................................................................................. x
DAFTAR ISI .............................................................................................. xi
DAFTAR TABEL ...................................................................................... xvi
DAFTAR GAMBAR ................................................................................. xvii
DAFTAR SINGKATAN ........................................................................... xviii
DAFTAR SIMBOL ................................................................................... xix
DAFTAR ISTILAH ................................................................................... xx
DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................. xxi
BAB I PENDAHULUAN ............................................................................... 1
1.1 Latar Belakang ............................................................................... 1
1.2 Rumusan Masalah .......................................................................... 4
1.3 Tujuan Penelitian ........................................................................... 4
1.3.1 Tujuan Umum......................................................................... 4
1.3.2 Tujuan Khusus ........................................................................ 4
1.4 Manfaat ........................................................................................... 5
1.4.1 Manfaat Teoritis ..................................................................... 5
1.4.2 Manfaat Praktis....................................................................... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ................................................................... 6
2.1 Konsep Dasa .................................................................................... 6
2.1.1 Hipertensi ................................................................................... 6
2.1.2 Etiologi ...................................................................................... 7
2.1.3 Klasifikasi .................................................................................. 10
2.1.4 Patofisiologi .............................................................................. 12

12
 13

2.2 ACE (Angiotensin converting enzym) ......................................... 13

2.3 Buah Apel (Mlaus Domestica) ...................................................... 16
2.3.1 Deskripsi buah apel .................................................................... 16
2.3.2 Kandungan buah apel ................................................................. 17
2.3.3 Flavonoid Quercetin ................................................................... 18
2.3.4 Struktur Quercetin ...................................................................... 20
2.3.5 Cara kerja Quercetin terhadap ACE ........................................... 21
2.4 Captopril atau obat antihipertensi ............................................. 21
2.5 Metode In Silico ............................................................................. 23
2.5.1 Penambatan molekul .................................................................. 28
2.5.2 Dinamika Molekuler .................................................................. 29
2.5.3 Protein Data Bank ...................................................................... 30
2.5.4 PuBCem ...................................................................................... 30
2.5.5 Molinsiration .............................................................................. 31
2.5.6 Discovery Studio 2019 ............................................................... 31
2.5.7 HEX 8.0 ..................................................................................... 31
2.5.8 Open Babel ................................................................................. 32
2.6.9 Autodock .................................................................................... 32
2.5.10 Energi Ikatan ............................................................................ 32
2.6 Penelitian Terdahulu ...................................................................... 33
2.7 Kerangka konsep ........................................................................... 35
2.8 Hipotesa .......................................................................................... 35
BAB III METODE PENELITIAN ............................................................... 37
3.1 Desain Penelitian ............................................................................ 37
3.2 Kerangka Operasional ................................................................... 37
3.3 Tempat dan Waktu Penelitian ...................................................... 38
3.4 Variabel Penelitian ........................................................................ 38
3.5 Definisi Operasional ...................................................................... 38
3.6 Instrumen ....................................................................................... 41
3.6.1 Perangkat Keras ......................................................................... 41
3.6.2 Perangkat Lunak ......................................................................... 41
3.7 Bahan .............................................................................................. 41
3.7.1 Penyiapan Struktur Ligan ............................................................ 41
3.7.2 Struktur tiga demensi ACE ......................................................... 41

13
 14

3.7.3 Penambatan Molekul .................................................................. 42

3.7.4 Analisa dan Visualisasi Penambatan Molekul ........................... 42
3.8 Analisis Data ................................................................................... 42
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ...................................................... 43
4.1 Ikatan Quercetin pada apel terhadap ACE ................................... 38
4.2 Ikatan Captopril terhadap ACE .................................................... 40
4.3 Perbandingan Quercetin dan Captopril terhadap ACE .............. 43
4.3.1 Deskripsi Makromolekul ACE ................................................ 43
4.3.2 Analisis Perbandingan Quercetin terhadap ACE dan Captopril
terhadap ACE .......................................................................... 44
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................ 47
5.1 Kesimpulan........................................................................................ 47
5.2 Saran ................................................................................................. 48
DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................... 49
LAMPIRAN ................................................................................................... 52

14
 15

DAFTAR TABEL

No Teks Halaman

Tabel 2.1 Kategori Hipertensi menurut the join national ………………………10

Tabel 2.2 Hipertensi Berdasarkan American Heart Association……………….11
Tabel 3.1 Definisi operasional ………………………………………………… 36
Tabel 4.1 Penambatan Molekul ……………………………………………….. 49

15
 16

DAFTAR GAMBAR

No Teks Halaman

Gambar 1 Struktur ACE .................................................................................. 14

Gambar 2 Sistem Renin Angiotensin Aldosteron………………………..…. 14

Gambar 3 Buah Apel ...................................................................................... 16

Gambar 4 Struktur Quercetin ………………………………………………... 20

Gambar 5 Struktur Captopril …………………………………………..…… 23

Gambar 6 Kerangka Konsep ……………………………………………..…. 35

Gambar 7 Kerangka operasion ………………………...………………..….. 36

Gambar 8 Quercetin diunduh dari pubchem ……………………………….. 38

Gambar 9 Struktur Molekul 2D dan 3D Quercetin ………………………….38

Gambar 10 Visualisasi Quercetin terhadap ACE ............................................ 40

Gambar 11 Captopril diunduih dari punchem ................................................ 40

Gambar 12 Struktur Molekul 2D dan 3D Captopril ....................................... 41

Gambar 13 Visualisasi Captopril terhadap ACE ............................................ 42

Gambar 14 ACE diunduh dari pubchem ......................................................... 43

Gambar 13 Struktur 2D dan 3D ACE ............................................................. 43

16
 17

DAFTAR SINGKATAN

Kg : Kilo gram

Cm : Centimeter.

Dinkes : Dinas Kesehatan.

Depkes : Departemen Kesehatan.

Kepmen : Keputusan Mentri.

Gr : Gram.

Mg : Miligram

Kemenkes : Kementrian Kesehatan.

Th : Tahun

Permenkes : Peraturan Menteri Kesehatan

RI : Republik Indonesia

Riskesdas : Riset Kesehatan Dasar

17
 18

DAFTAR SIMBOL

≤ : Kurang darim sama dengan

≥ : Lebih dari sama dengan

% : Persen

“ : Tanda Petik

- : Kurang

+ : Tambah

ἁ : Alfa

β : Beta

ρ : Value

= : Sama dengan

18
 19

DAFTAR ISTILAH

ACE : Angiotensin Converting Enzyme

ACE-I : Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor

PDB : Protein Data Bank

RMSD : Root Mean Square Deviation

19
 20

DAFTAR SINGKATAN

Kg : Kilo gram

Cm : Centimeter.

Dinkes : Dinas Kesehatan.

Depkes : Departemen Kesehatan.

Kepmen : Keputusan Mentri.

Gr : Gram.

Mg : Miligram

Kemenkes : Kementrian Kesehatan.

Th : Tahun

Permenkes : Peraturan Menteri Kesehatan

RI : Republik Indonesia

Riskesdas : Riset Kesehatan Dasar

20
 21

DAFTAR SIMBOL

≤ : Kurang darim sama dengan

≥ : Lebih dari sama dengan

% : Persen

“ : Tanda Petik

- : Kurang

+ : Tambah

= : Sama dengan

21
 22

DAFTAR ISTILAH

ACE : Angiotensin Converting Enzyme

ACE-I : Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor

PDB : Protein Data Bank

RMSD : Root Mean Square Deviation

22
 23

DAFTAR LAMPIRAN

No Teks Halaman

1. Discovery studio 2019 ................................................................................ 53

2. Open Babel ............................................................................................... 56

3. Hex 8.0 ........................................................................................................ 58

4. Hasil Docking Quercetin ............................................................................ 64

5. Hasil Docking Captopril ............................................................................. 65

6. Molinspiration............................................................................................. 66

23
 24

BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang

Hipertensi menjadi salah satu masalah kesehatan utama bagi masyarakat

global. Jumlah kematian di dunia akibat hipertensi mencapai 9,4 juta kasus per

tahun. Data riset kesehatan dasar tahun 2013 menyebutkan prevalensi hipertensi

di Indonesia tidak terlalu tinggi yaitu sebesar 25,8%. Namun hasil riset tersebut

diperoleh dengan jangkauan tenaga kesehatan 36,8%, artinya lebih banyak kasus

hipertensi di masyarakat yang tidak terdiagnosis yaitu sebesar 63,2%. Terjadinya

hipertensi dapat disebabkan oleh berbagai faktor di antaranya adalah genetik,

lingkungan, usia serta pola makan. Kondisi hipertensi yang tidak tertangani

dengan baik beresiko tinggi menimbulkan penyakit kardiovaskuler lain yang

lebih parah sehingga diperlukan terapi secara farmakologis serta modifikasi gaya

hidup untuk mengontrol tekanan darah (Rahajeng dan Tuminah, 2009).

Penyakit ini telah mendapat perhatian dari semua kalangan masyarakat

mengingat dampak yang timbul baik jangka pendek maupun jangka panjang Data

WHO tahun 2010 menyebutkan dari total penderita hipertensi yang diketahui

hanya seperempatnya (25%) yang mendapat pengobatan. Sementara hipertensi

yang diobati dengan baik hanya 12,5%. Diketahui hipertensi dapat menyebabkan

rusaknya organ-organ tubuh seperti ginjal, jantung, hati, mata hingga kelumpuhan

organ-organ gerak, sehingga evaluasi penggunaan obatnya perlu dilakukan

(Rahajeng dan Tuminah, 2009).

Berdasarkan penjelasan di atas bahwa hipertensi itu dikenal dengan nama

lain yaitu penyakit darah tinggi. Penyakit darah tinggi adalah keadaan terjadi

peningkatan tekanan darah diatas batas normal yaitu 120/80 mmHg. Tekanan

darah disebabkan oleh dua faktor, yaitu tekanan darah primer dan sekunder.

24
 25

Tekanan darah primer penyebabnya tidak diketahui dan tekanan darah sekunder

penyebabnya oleh penyakit yaitu penyakit ginjal, penyakit endokrin dan penyakit

jantung.

Hipertensi dapat diterapi antara lain menggunakan obat golongan

angiotensin-I converting enzyme inhibitor. ACE-I menghambat kerja ACE secara

kompetitif sehingga menghambat pembentukan angiotensin II dalam tubuh.

Angiotensin II merupakan vasokonstriktor yang mempengaruhi penyempitan

pembuluh darah dan pada akhirnya menyebabkan kenaikan tekanan darah.

ACE menjadi salah satu penyebab meningkatnya tekanan darah melalui

proses konversi dekapeptida inaktif Angiotensin I menjadi Angiotensin II sebagai

bentuk aktifnya. Prevalensi hipertensi yang cukup tinggi dapat meningkatkan

morbiditas dan mortalitas juga mengurangi harapan hidup seseorang akibat dari

komplikasinya. Mengingat akan hal itu, hipertensi menjadi salah satu dari sekian

masalah kesehatan yang serius sehingga memerlukan penanganan secara baik dan

berkesinambungan (Yanti 2010).

Saat ini telah tersedia berbagai ACE-I sintetik, tetapi obat sintetik tersebut

diketahui dapat menimbulkan efek samping baik ringan hingga berat, sehingga

diperlukan alternatif anti-hipertensi lain yang lebih aman. Antihipertensi yang

bersifat lebih aman dapat diperoleh dari produk alam, salah satunya adalah ACE-I

yang diisolasi dari berbagai tanaman. Beberapa bahan makanan dan obat

tradisional diketahui mengandung senyawa yang mempunyai fungsi dan aksi sama

dengan ACE-I. Bahan makanan yang memiliki kandungan fenolik dapat

berkhasiat menurunkan tekanan darah melalui penghambatan dan penurunan

ekspresi ACE. Salah satu golongan senyawa fenolik yang mempunyai aktivitas

ACE-I adalah flavonoid. Mekanisme penghambatan ACE oleh flavonoid

25
 26

dihasilkan melalui komponen fenolik yang berinteraksi dengan ACE Senyawa

flavonoid banyak terkandung di dalam bahan konsumsi terutama buah dan sayur.

Salah satu tanaman tropis yang memiliki kandungan flavonoid adalah buah apel

(Asif , 2013).

Buah Apel memiliki banyak kegunaan dan kemanfaatan dalam kesehatan,

yang mengandung zat fitokimia dan flavonoid. Salah satu zat yang terkandung

dalam kulit buah apel adalah quersetin. Quersetin adalah senyawa kelompok

flavonol terbesar, kuersetin dan glikosidanya berada dalam jumlah sekitar 60-75

% dari flavonoid. Menurut Waji, (2009) Apel rome sangat bermanfaat untuk

kesehatan diantaranya menurunkan kolesterol darah, menurunkan tekanan darah,

meningkatkan HDL (High density lipoprotein), memperlancar pencernaan,

menjaga kesehatan jantung dan mengeluarkan toksin yang ada dalam tubuh,

menjaga kestabilan sistem imun dan mempelancar perederan darah. Berdasarkan

sebuah penelitian yang dilakukan di luar finandlia disebutkan bahwa zat yang

terkandung dalam apel rome tersebut mampu mengurangi resiko terjadinya

serangan jantung sebesar 20% jika mengkonsumsi apel secara rutin.

Penelitian ini penting dilakukan dalam rangka mengembangkan alternatif

terapi antihipertensi yang lebih aman menggunakan agen ACE-I alami yaitu fraksi

flavonoid fenolik dari quercetin pada buah apel (malus domestica) karena obat

antihipertensi alami lebih aman dari pada obat kimia golongan antihipertensi

seperti obat captopril .

Diharapkan dari penelitian ini, pemanfaatan buah apel akan semakin luas,

tidak hanya terbatas sebagai bahan konsumsi tetapi juga sebagai obat

antihipertensi.

26
 27

1.2 Rumusan Masalah

Dalam penelitian akan membahas beberapa hal yang menjadi rumusan

masalah adalah sebagai berikut.

1. Bagaimana ikatan quercetin dari buah apel terhadap ACE ?

2. Bagaimana ikatan captopril terhadap ACE ?

3. Bagaimana perbandingan ikatan antara quercetin dan kaptopril terhadap ACE

1.3 Tujuan Penelitian

Tujuan penilitian ini memiliki dua tujuan, yaitu tujuan umum dan tujuan

khusus yang meliputi dua hal dibawah ini .

1.3.1 Tujuan umum

Tujuan umum dari penelitian ini menganalisis perbandingan ikatan

quercetin dan captopril terhadap ACE.

1.3.2 Tujuan khusus

Tujuan dari penelitian ini adalah sebagai berikut :

1. Mendiskripsikan struktur senyawa ligan quercetin

2. Mendiskripsikan struktur senyawa ligan captopril

3. Mendiskripsikan struktur protein ACE (Angiotensin Converting

Enzym)

4. Mengetahui energi dan visualisasi ikatan quercetin terhadap ACE

(Angiotensin Converting Enzym)

5. Mengetahui energi dan visualisasi ikatan obat anthipertensi (captopril)

terhadap ACE (Angiotensin Converting Enzym).

6. Membandingkan energi dan visualisasi ikatan quercetin dan obat

captopril terhadap ACE (Angiotensin Converting Enzym).

27
 28

1.4 Manfaat

Penelitian ini memilki beberapa manfaat secara teoritik dan praktis

dijelaskan dibawah ini.

1.4.1 Manfaat teoritik

Manfaat penelitian ini sebagai berikut :

1. Menambah pengetahuan tentang penggunaan metode in-silico dalam

bidang gizi

2. Menambah pengetahuan tentang manfaat kandungan buah apel sebagai

pengobatan hipertensi

3. Memperkuat pengetahuan teoritis tentang fungsi spesifik buah apel

dalam tubuh manusia.

1.4.2 Manfaat praktis

Dapat menjadi bahan acuan untuk mengembangkan pemanfaatan buah

apel sebagai pengobatan hipertensi.

28
 29

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Konsep Dasar

2.1.1 Hipertensi

Hipertensi atau tekanan darah tinggi adalah suatu peningkatan abnormal

tekanan darah dalam pembuluh darah arteri yang mengangkut darah dari

jantung dan memompa keseluruh jaringan dan organ–organ tubuh secara

terus–menerus lebih dari suatu periode (Irianto, 2014). Hal ini terjadi bila

arteriol–arteriol konstriksi. Konstriksi arterioli membuat darah sulit mengalir

dan meningkatkan tekanan melawan dinding arteri. Hipertensi menambah

beban kerja jantung dan arteri yang bila berlanjut dapat menimbulkan

kerusakan jantung dan pembuluh darah (Udjianti, 2010).

Hipertensi dapat didifinisikan sebagai tekanan darah persisten yaitu

tekanan sistoliknya diatas 140 mmHg dan tekanan diastoliknya di atas 90

mmHg. Populasi manula, hipertensi didefinisikan sebagai tekanan darah

sistolik 160 mmHg dan tekanan darah diastolik 90 mmHg. Hipertensi

merupakan penyebab utama gagal jantung, stroke, infak miokard, diabetes dan

gagal ginjal. Hipertensi disebut juga sebagai “pembunuh diam–diam” karena

orang dengan hipertensi sering tidak menampakan gejala, Institut Nasional

Jantung, Paru dan Darah memperkirakan separuh orang yang menderita

hipertensi tidak sadar akan kondisinya (Syamsudin, 2011).

29
 30

2.1.2 Etiologi

Berdasarkan penyebabnya hipertensi terbagi menjadi dua golongan

menurut Syamsudin (2011) sebagai berikut :

a. Hipertensi esensial atau hipertensi primer.

Merupakan 90% dari seluruh kasus hipertensi adalah hipertensi

esensial yang didefinisikan sebagai peningkatan tekanan darah yang

tidak diketahui penyebabnya (Idiopatik). Beberapa faktor diduga

berkaitan dengan berkembangnya hipertensi esensial seperti berikut ini:

1. Genetik: individu yang mempunyai riwayat keluarga dengan

hipertensi, beresiko tinggi untuk mendapatkan penyakit ini. Faktor

genetik ini tidak dapat dikendalikan, jika memiliki riwayat keluarga

yang memliki tekanan darah tinggi.

2. Jenis kelamin dan usia: laki – laki berusia 35- 50 tahun dan wanita

menopause beresiko tinggi untuk mengalami hipertensi. Jika usia

bertambah maka tekanan darah meningkat faktor ini tidak dapat

dikendalikan serta jenis kelamin laki–laki lebih tinggi dari pada

perempuan.

3. Diet: konsumsi diet tinggi garam atau lemak secara langsung

berhubungan dengan berkembangnya hipertensi. Faktor ini bisa

dikendalikan oleh penderita dengan mengurangi konsumsinya

karena dengan mengkonsumsi banyak garam dapat meningkatkan

tekanan darah dengan cepat pada beberapa orang, khususnya dengan

penderita hipertensi, diabetes, serta orang dengan usia yang tua

karena jika garam yang dikonsumsi berlebihan, ginjal yang bertugas

untuk mengolah garam akan menahan cairan lebih banyak dari pada

30
 31

yang seharusnya di dalam tubuh. Banyaknya cairan yang tertahan

menyebabkan peningkatan pada volume darah seseorang atau

dengan kata lain pembuluh darah membawa lebih banyak cairan.

Beban ekstra yang dibawa oleh pembuluh darah inilah yang

menyebabkan pembuluh darah bekerja ekstra yakni adanya

peningkatan tekanan darah didalam dinding pembuluh darah.

Kelenjar adrenal memproduksi suatu hormon yang dinamakan

Ouobain. Kelenjar ini akan lebih banyak memproduksi hormon

tersebut ketika seseorang mengkonsumsi terlalu banyak garam.

Hormon ouobain ini berfungsi untuk menghadirkan protein yang

menyeimbangkan kadar garam dan kalsium dalam pembuluh darah,

namun ketika konsumsi garam meningkat produksi hormon ouobain

menganggu kesimbangan kalsium dan garam dalam pembuluh

darah.

4. Kalsium dikirim kepembuluh darah untuk menyeimbangkan

kembali, kalsium dan garam yang banyak inilah yang menyebabkan

penyempitan pembuluh darah dan tekanan darah tinggi. Konsumsi

15 garam berlebih membuat pembuluh darah pada ginjal menyempit

dan menahan aliran darah. Ginjal memproduksi hormone rennin dan

angiostenin agar pembuluh darah utama mengeluarkan tekanan

darah yang besar sehingga pembuluh darah pada ginjal bisa

mengalirkan darah seperti biasanya. Tekanan darah yang besar dan

kuat ini menyebabkan seseorang menderita hipertensi.

Konsumsi garam per hari yang dianjurkan adalah sebesar 1500 –

2000 mg atau setara dengan satu sendok teh. Perlu diingat bahwa

31
 32

sebagian orang sensitif terhadap garam sehingga mengkonsumsi garam

sedikit saja dapat menaikan tekanan darah. Membatasi konsumsi

garam sejak dini akan membebaskan anda dari komplikasi yang bisa

terjadi.

b. Hipertensi sekunder

Hipertensi sekunder merupakan 10% dari seluruh kasus hipertensi

adalah hipertensi sekunder, yang didefinisikan sebagai peningkatan

tekanan darah karena suatu kondisi fisik yang ada sebelumnya seperti

penyakit ginjal atau gangguan tiroid, hipertensi endokrin, hipertensi

renal, kelainan saraf pusat yang dapat mengakibatkan hipertensi dari

penyakit tersebut karena hipertensi sekunder yang terkait dengan ginjal

disebut hipertensi ginjal (renal hypertension). Gangguan ginjal yang

paling banyak menyebabkan tekanan darah tinggi karena adanya

penyempitan pada arteri ginjal, yang merupakan pembuluh darah utama

penyuplai darah ke kedua organ ginjal. Bila pasokan darah menurun

maka ginjal akan memproduksi berbagai zat yang meningkatkan

tekanan darah serta ganguuan yang terjadi pada tiroid juga merangsang

aktivitas jantung, meningkatkan produksi darah yang mengakibatkan

meningkatnya resistensi pembuluh darah sehingga mengakibtkan

hipertensi. Faktor pencetus munculnya hipertensi sekunder antara lain:

penggunaan kontrasepsi oral, coarctation aorta, neurogenik (tumor otak,

ensefalitis, gangguan psikiatris), kehamilan, peningkatan volume

intravaskuler, luka bakar, dan stress karena stres bisa memicu sistem

saraf simapatis sehingga meningkatkan aktivitas jantung dan tekanan

pada pembuluh darah.

32
 33

2.1.3 Klasifikasi

Menurut WHO (2013), batas normal tekanan darah adalah tekanan

darah sistolik kurang dari 120 mmHg dan tekanan darah diastolik kurang

dari 80 mmHg. Seseorang yang dikatakan hipertensi bila tekanan darah

sistolik lebih dari 140 mmHg dan tekanan diastolik lebih dari 90 mmHg.

Berdasarkan The Joint National Commite VIII (2014) tekanan darah dapat

diklasifikasikan berdasarkan usia dan penyakit tertentu. Diantaranya

adalah sebagai berikut .

Tabel 2.1 Hipertensi Berdasarkan The Joint National Commite VIII Tahun
2014

Batasan tekanan darah Kategori

(mmHg)
≥150/90 mmHg Usia ≥60 th tanpa penyakit DM dan cronic
kidney disease
≥140/90 mmHg Usia ≥19-59 th tanpa penyakit penyerta
≥140/90 mmHg Usia ≥18 th dengan penyakit ginjal
≥140/90
T mmHg Usia ≥18 th dengan penyakit diabetes
a
Tabel 2.2 Hipertensi Berdasarkan American Heart Association

Kategori tekanan darah Sistolik Diastolik

Normal <120 mmHg <80 mmHg
Pre-hipertensi 120-139 mmHg 80-89 mmHg
Hipertensi stage 1 140-159 mmHg 90-99 mmHg
Hipertensi stage 2 ≥160 mmHg ≥100 mmHg
A
Hipertensi stage 3 ≥180 mmHg ≥110 mmHg

Klasifikasi hipertensi berdasarkan penyebabnya yaitu hipertensi primer

dan hipertensi sekunder. Hipertensi primer adalah peningkatan tekanan darah

yang tidak diketahui penyebabnya. Berdasarkan data dari 90% kasus

33
 34

hipertensi merupakan hipertensi primer. Beberapa faktor yang diduga

berkaitan dengan berkembangnya hipertensi primer adalah genetik, jenis

kelamin, usia, diet, berat badan, gaya hidup. Hipertensi sekunder adalah

peningkatan tekanan darah karena suatu kondisi fisik yang ada sebelumnya

seperti penyakit ginjal atau gangguan tiroid. Sehingga 10% kasus hipertensi

merupakan hipertensi sekunder. Faktor pencetus munculnya hipertensi

sekunder antara lain: penggunaan kontrasepsi oral, kehamilan, peningkatan

volume intravaskular, luka bakar dan stres (Udjianti, 2010)

2.1.4 Patofisiologi

Tekanan arteri sistemik adalah hasil dari perkalian cardiac output

(curah jantung) dengan total tahanan prifer. Cardiac output (curah

jantung) diperoleh dari perkalian antara stroke volume dengan heart rate

(denyut jantug). Pengaturan tahanan perifer dipertahankan oleh sistem

saraf otonom dan sirkulasi hormon. Empat sistem kontrol yang berperan

dalam mempertahankan tekanan darah antara lain sistem baroreseptor

arteri, pengaturan volume cairan tubuh, sistem renin angiotensin dan

autoregulasi vaskular (Udjianti, 2010).

Mekanisme yang mengontrol konstriksi dan relaksasi pembuluh darah

terletak di vasomotor, pada medulla diotak. Pusat vasomotor ini bermula

jaras 19 saraf simpatis, yang berlanjut ke bawah korda spinalis dan keluar

dari kolumna medulla spinalis ganglia simpatis di toraks dan abdomen.

Rangsangan pusat vasomotor dihantarkan dalam bentuk implus yang

bergerak kebawah melalui sistem saraf simpatis ke ganglia simpatis. Titik

neuron preganglion melepaskan asetilkolin, yang akan merangsang

serabut saraf paska ganglion ke pembuluh darah, dimana dengan

34
 35

dilepaskannya noreepineprin mengakibatkan konstriksi pembuluh darah

(Padila, 2013).

Berbagai faktor seperti kecemasan dan ketakutan dapat

mempengaruhi respon pembuluh darah terhadap rangsangan vasokontriksi.

Individu dengan hipertensi sangat sensitif terhadap norepinefrin, meskipun

tidak diketahui dengan jelas mengapa hal tersebut bisa terjadi. Namun

etiologi hipertensi masih belum jelas, banyak faktor diduga memegang

peranan dalam genesis hiepertensi seperti yang sudah dijelaskan dan faktor

psikis, sistem saraf, ginjal, jantung pembuluh darah, kortikosteroid,

katekolamin, angiotensin, sodium, dan air (Syamsudin, 2011).

Sistem saraf simpatis merangsang pembuluh darah sebagai respon

rangsang emosi, kelenjar adrenal juga terangsang, mengakibatkan

tambahan aktivitas vasokontriksi. Medulla adrenal mensekresi epinefrin,

yang menyebabkan vasokontriksi. Korteks adrenal mensekresi kortisol dan

steroid lainnya, yang dapat memperkuat respon vasokonstriktor pembuluh

darah (Padila, 2013).

Vasokonstriksi yang mengakibatkan penurunan aliran keginjal,

menyebabkan pelepasan rennin. Renin merangsang pembentukan

angiotensin I yang kemudian diubah menjadi angiotensin II, suatu

vasokonstriktor kuat, yang pada gilirannya merangsang sekresi aldosteron

oleh korteks adrenal. Hormon ini menyebabkan retensi natrium dan air

oleh tubulus ginjal, menyebabkan peningkatan volume intra vaskuler.

Semua faktor ini cendrung mencetuskan keadaan hipertensi (Padila, 2013).

35
 36

2.2 ACE (Angiotesin I-Converting Enzyme)

ACE merupakan suatu glikoprotein yang mempunyai 2 gugus karboksi di

bagian ujung dan berperan sebagai sisi aktif enzim. ACE adalah enzim non-

spesifik yang banyak terlibat dalam metabolisme peptida. ACE berperan sebagai

katalisator konversi angiotensin I menjadi angiotensin II, dan juga

menginaktivasi vasodilator, bradikinin. Angiotensin I merupakan dekapeptida

inaktif, sedangkan angiotensin II adalah suatu oktapeptida yang merupakan

vasokonstriktor poten (Guan-Hong, 2005).

Gambar 1 Struktur ACE (www.PubChem.com)

ACE secara strategis meregulasi kesetimbangan antara angiotensin II dan

bradikinin. Gambaran sistem renin-angiotensin dan sistem kallikrein-kinin serta

pengaruh ACE terhadap regulasi angiotensin II dan bradikinin secara skematis

dapat dilihat pada Gambar dibawah ini :

36
 37

Gambar 2 Sistem Renin Angiotensin Aldosteron (www.PubChem.com)

ACE merupakan enzim golongan eksopeptidase yang posisinya terlokalisasi

pada membran plasma dalam berbagai sel, termasuk sel endotelial pembuluh

darah. Letak ACE yang terlokalisasi di membran sel endotelial berperan penting

pada sistem renin-angiotensin aldosteron dalam hal regulasi tekanan darah dan

kesetimbangan elektrolit. Angiotensin-I Converting Enzyme juga terdapat dalam

bentuk larut pada plasma, tetapi bentuk larut tersebut secara cepat berganti

menjadi ACE yang terikat pada membrane (Fuchs, 2008).

Angiotensin-I Converting Enzyme Inhibitor (ACE-1) merupakan agen yang

menghambat pembentukan angiotensin II. Pada banyak penyakit kardiovaskuler,

ditemukan jumlah angiotensin II yang terlalu tinggi. Angiotensin II merupakan

suatu hormon yang beredar dalam darah dan mempunyai berbagai pengaruh

terhadap sistem kardiovaskuler; terutama pada mekanisme hipertensi (Sweitzer,

2003).

ACE-I dapat diklasifikasikan ke dalam 3 golongan berdasarkan sisi aktif

yang merupakan ligan atom zinc (Zn) yaitu golongan sulfihidril (kaptopril),

karboksil (enalapril, lisinopril, benazepril, quinapril, ramipril, trandolapril,

moexipril), dan fossofinil (fosinopril). Agen ACE-I juga dibedakan berdasarkan

potensi, bioavailabilitas, 1/2 plasma, rute eliminasi serta distribusi dan afinitas

terhadap ACE.

37
 38

ACE-I menghambat pengubahan angiotensin I menjadi angiotensin II oleh

ACE secara kompetitif, sehingga mengurangi kadar angiotensin II baik lokal

maupun sistemik. Penghambatan pembentukan angiotensin II akan mencegah

penyempitan pembuluh darah, penurunan tekanan darah, serta meringankan kerja

jantung, Selain angiotensin II, ACE-I juga menghambat enzim kininase secara

kompetitif. Enzim kininase merupakan katalisator degradasi bradikinin dan

vasodilator poten lainnya. Turunnya level kininase mengakibatkan jumlah

bradikinin meningkat, sehingga bradikinin berikatan dengan reseptor B2 memicu

pelepasan nitrit oksida, prostasiklin, dan prostaglandin E2. Bradikinin

menyebabkan kontraksi otot polos, meningkatkan permeabilitas vaskuler dan

meningkatkan sekresi mucus (Sendón, 2004).

2.3 Buah Apel (Malus domestica)

2.3.1 Deskripsi Buah Apel

Gambar 3 Buah Apel (http://plants.usda.gov/ )

Apel (Malus domestica) merupakan tanaman buah tahunan berasal

dari Asia Barat yang beriklim sub tropis. Apel dapat tumbuh di Indonesia

setelah tanaman apel ini beradaptasi dengan iklim Indonesia, yaitu iklim

tropis. Penanaman apel di Indonesia dimulai sejak tahun 1934 dan

berkembang pesat pada tahun 1960 hingga sekarang. Apel di Indonesia dapat

38
 39

tumbuh dan berbuah baik di dataran tinggi, khususnya di Malang (Batu dan

Poncokusumo) dan Pasuruan (Nongkojajar), Jawa Timur (Fajri, 2011).

Berikut adalah klasifikasi tanaman apel (Malus domestica):

1. Kingdom : Plantae

2. Subkingdom : Tracheobionta

3. Superdivisi : Spermatophyta

4. Divisi : Magnoliophyta

5. Kelas : Dicotyledone

6. Subkelas : Rosidae

7. Ordo : Rosales

8. Famili : Rosaceae

9. Genus : Malus

10. Spesies : Malus domestica auct. non Borkh.

Varietas apel impor dari spesies (Malus domestica) contohnya Fuji, Red

delicious, Granny smith, Golden Delicious, dan lain-lain, sedangkan contoh

varietas lokal yaitu Rome Beauty, Manalagi, dan Anna. Buah apel (Malus

domestica) memiliki banyak manfaat, diantaranya untuk menurunkan

kolesterol dalam darah, penstabil gula darah, penurun tekanan darah, agen anti

kanker, dan untuk program diet (Nafillah, 2015).

2.3.2 Kandungan Buah Apel

Beberapa senyawa fitokimia yang ada pada buah apel dan berfungsi

sebagai antioksidan adalah golongan flavonoid, tokoferol, senyawa fenolik,

kumarin, turunan asam sinamat, dan asam-asam organik polifungsional. Selain

itu, apel mengandung betakaroten yang berfungsi sebagai provitamin A untuk

mencegah serangan radikal bebas. Seiring dengan meningkatnya pengetahuan

39
 40

masyarakat akan manfaat buah Apel bagi kesehatan merupakan salah satu

alasan tingginya kebutuhan buah Apel di masyarakat (Baskara, 2010).

Kandungan apel berupa zat berguna bagi tubuh manusia diantaranya

pektin (sejenis serat), quersetin (bahan anti kanker dan anti radang) serta

vitamin C yang tinggi merupakan sebagian alasan mengapa ahli gizi sangat

menganjurkan masyarakat untuk mengkonsumsi buah Apel secara teratur.

Beberapa persoalan kesehatan seperti susah buang air besar, obesitas,

kolesterol tinggi, arthritis dan ainnya dapat diatasi dengan terapi buah Apel.

Kandungan anti oksidan yang sangat tinggi juga menjadi alasan tingginya

konsumsi buah Apel oleh masyarakat sebagai upaya pencegahan terhadap

penyakit dan disfungsi kesehatan tubuh lainnya. Dalam angka kematian

penduduk Jepang yang disebabkan oleh cardiovascular disease jumlahnya

relatif rendah karena orang Jepang sering mengkonsumsi makanan yang

mengandung flavonoid dan isoflavon (Cempaka 2014).

2.3.3 Flavonoid Quercetin

Flavonoid adalah suatu golongan metabolit sekunder yang tersebar merata

dalam dunia tumbuh-tumbuhan, termasuk salah satu golongan fenol alam

terbesar. Flavonoid dapat diklasifikasikan ke dalam beberapa golongan, seperti

antosianin, proantosianidin, flavonol, flavon, glikoflavon, flavonil, khalkon,

auron, flavonon dan isoflavon (Viani, 2015).

Flavonoid termasuk senyawa fenolik alam yang potensial sebagai

antioksidan dan mempunyai bioaktifitas sebagai obat. Senyawa-senyawa ini

dapat ditemukan pada batang, daun, bunga dan buah. Flavonoid dalam tubuh

manusia berfungsi sebagai antioksidan sehingga sangat baik untuk pencegahan

kanker. Manfaat lainnya adalah untuk melindungi struktur sel, meningkatkan

40
 41

efektifitas vitamin C, anti-inflamasi, mencegah keropos tulang dan sebagai

antibiotik. Quersetin adalah kelompok senyawa flavonol terbesar, quersetin

dan glikosidanya berada dalam jumlah sekitar 60—75 % dari flavonoid (Waji

dan Sugrani, 2009).

Quersetin nomenklatur menurut International Union of Pure and Applied

Chemistry (IUPAC) adalah 3,3', 4', 5,7 -pentahydroxyflavanone (atau

sinonimnya 3,3', 4', 5,7-pentahydroxy-2-phenylchromen-4-one), berwarna

kuning cemerlang citron dan tidak larut sepenuhnya dalam air dingin, sukar

larut dalam air panas, tapi cukup larut dalam alkohol dan lemak (Kelly, 2011).

Quersetin mempunyai titik lebur 3100C, sehingga tahan terhadap pemanasan

(Daud, 2011).

Menurut penelitian Malik (2014), quersetin adalah suatu molekul

serbaguna, contohnya sebagai antioksidan, neurologikal, antivirus, anti

inflamasi, hepatoprotektif, melindungi sisterm reproduksi tubuh dan agen anti

obesitas. Kemampuan flavonoid sebagai antioksidan belakangan ini banyak

diteliti, karena flavonoid memiliki kemampuan untuk merubah atau mereduksi

radikal bebas dan juga sebagai anti radikal bebas. Quersetin merupakan salah

satu zat aktif kelas flavonoid yang secara biologis amat kuat, bila vitamin C

mempunyai aktivitas antioksidan 1, maka quersetin mepunyai aktivitas

antioksidan 4,7 (Waji 2009).

2.3.4 Struktur Quercetin

Ketika flavonol kuersetin bereaksi dengan radikal bebas, kuersetin

mendonorkan protonnya dan menjadi senyawa radikal, akan tetapi elektron

tidak berpasangan yang dihasilkan didelokaslisasi oleh resonansi, hal ini

41
 42

membuat senyawa kuersetin radikal memilki energi yang sangat rendah untuk

menjadi radikal yang reaktif.

Gambar 4 Struktur Quercetin teron (www.PubChem.com)

Tiga gugus dari struktur kuersetin yang membantu dalam ketabilan

dan bertindak sebagai antioksidan ketika bereaksi dengan radikal bebas antara

lain :

1. Gugus O-dihidroksil pada cincin B

2. Gugus 4-oxo dalam konjugasi dengan alkena 2,3

3. Gugus 3- dan 5- hidroksil

Gugus fungsi tersebut dapat mendonorkan electron kepada cincin

yang akan meningkatkan jumlah resonansi dari struktur benzene senyawa

quersetin.

2.3.5 Cara Kerja Quercetin terhadap ACE

Jenis flavonoid yaitu quercetin, apigenin, luteolin, salvigenin, genkwanin.

Kandungan senyawa flavonoid yang berperan sebagai antihipertensi.

Flavonoid mempengaruhi kerja dari angiotensin converting enzym (ACE)

yang akan menghambat perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II

sehingga menghambat pengeluaran aldosteron. Aldosteron akan

mempengaruhi ginjal untuk menahan natrium dan air, apabila pengeluaran

42
 43

aldosteron dihambat maka lebih banyak air dikeluarkan dari tubuh dan tekanan

darah akan turun (Almatsier, 2001).

2.4 Captopril atau Obat Antihipertensi

Captopril merupakan salah satu obat antihipertensi golongan ACE inhibitor yang

telah banyak digunakan untuk pengobatan hipertensi dan gagal jantung kongestif, dan

diresepkan untuk pasien kronis yang membutuhkan agen terapi jangka panjang.

Captopril juga menjadi salah satu obat pilihan untuk pasien demam rematik yang telah

mengalami kebocoran jantung (penyakit jantung rematik).

Pada sediaan tablet konvensional frekuensi pemberian kaptopril 2-3 kali sehari.

Sebagian besar produk obat konvensional diformulasi untuk melepaskan obat aktif

dengan segera dan menghasilkan absorpsi sistemik obat yang cepat dan sempurna.

Akan tetapi setelah di absorpsi, konsentrasi obat dalam darah menurun menurut profil

farmakokinetika obat. Agar dapat mempertahankan konsentrasi obat dalam darah

dalam waktu 8-12 jam, dilakukan alternatif dengan pelepasan modifikasi untuk

mengendalikan laju pelepasan obat/waktu (controlled release) (Shargel, 2012).

Menurut Yadav: 2014, dalam penggunaan terapi jangka panjang, pengembangan

sediaan pelepasan terkendali (controlled release) akan lebih memberikan keuntungan

yaitu: dapat mengurangi frekuensi pemberian obat, mengurangi penggunaan jumlah

obat dibandingkan sediaan konvensional, dan dapat mempertahankan kadar obat

konstan dalam darah sehingga dapat membantu meningkatkan kepatuhan pasien.

Menurut Siswandono dan Soekardjo, 2008 captopril bersifat mudah larut dalam

air, captopril dapat diabsorpsi di saluran cerna sekitar 60-75%. Adanya makanan

dapat mengurangi absorbsi obat 30-40% sehingga baik diberikan saat perut kosong

untuk membantu meningkatkan penyerapan captopril perlu diperhatikan strategi

43
 44

pengembangan bentuk sediaan controlled release (pelepasan terkendali) yang bertahan

di saluran cerna dalam waktu 8-12 jam dan dapat diserap dengan baik.

Efek samping obat dapat menyebabkan kehilangan motivasi dan mengurangi

kerelaan atau kesadaran pasien dalam menjalani terapi pengobatan yang berkaitan

dengan ketidakpatuhan pasien serta dapat menurunkan kualitas hidup dari pasien

tersebut (Fahmiruddin, 2011).

Gambar 5 Struktur Captopril teron (www.PubChem.com)

Sekitar 60-75% dari dosis captopril diabsorbsi dari sistem gastrointestinal dan

puncak konsentrasi plasma dicapai sampai sekitar 1 jam,Kaptopril mempunyai t1/2 =

3 jam, Vd = 2 liter/ Kg, f = 0,65. Captopril mempunyai kelarutan yang baik (mudah

larut dalam 250 ml air pada pH 1-8) dan permeabilitas yang rendah (absorpsinya

kurang dari 90 % sehingga termasuk BCS (Biopharmaceutics Classification System)

kelas III (Shargel dkk., 2005).

2.5 Metode In Silico

Studi in silico merupakan pendekatan pada suatu kondisi/keadaan nyata ke dalam

simulasi komputer dengan menggunakan program tertentu dalam mendesain obat.

Metode in silico merupakan suatu metode yang menarik dan menjanjikan dalam

mengidentifikasi senyawa baru karena lebih cepat dan biaya yang lebih ekonomis

(Geldenhuys, 2006).

In silico ini cakupannya cukup luas, termasuk diantaranya (Geldenhuys, 2006) :

44
 45

1. Studi Docking, dimana merupakan pembelajaran komputasi pada ligan atau

obat yang akan berikatan dengan protein target.

2. Formasi Kimia, dimana aktivitas dan struktur berkorelasi dengan

menggunakan sarana statistika.

3. Bioinformatika, target obat berasal dari data genom. Perangkat lunak yang

tersedia untuk desain dan pengembangan obat di dalam komputer, berasal dari

sumber yang berbeda. Termasuk diantaranya, perusahaan komersial, lembaga

akademik, dan sumber terbuka. Masing masing sumber ini memiliki kelebihan

dan kontra, pemilihan perangkat lunak yang sesuai bervariasi untuk tiap

lembaga yang menggunakannya. Paket perangkat lunak ini juga berbeda

dalam hal biaya, fungsionalitas dan kemanjuran (Geldenhuys, 2006).

In silico yang secara terminologis berarti di dalam silikon merupakan

salah satu metode yang digunakan untuk memahami gejala-gejala alam

melalui simulasi model menggunakan komputer. Penelitian kimia kini tidak

hanya di dalam tabung reaksi (in vitro) atau di dalam sel mahluk hidup (in

vivo). Dengan bantuan komputer, semua mekanisme reaksi dapat dipelajari

termasuk mempelajari keadaan transisi yang sangat sulit/cepat terjadi.

Kegunaan rekonstruksi in silico antara lain untuk masalah-masalah:

a) Identifikasi jalur, gen dan proses / fungsi yang telah dikodekan dalam

seluruh genom organisme.

b) Rekonstruksi detail network reaksi yang muncul dengan pathway atau

sirkuit yang spesifik.

Beberapa jenis pendekatan secara in silico, antara lain

1. Molecular Docking

45
 46

docking merupakan salah satu metode yang dapat memprediksi interaksi

antar molekul, dapat berupa protein termasuk enzim, DNA, karbohidrat, lemak

terhadap substrat, tetapi lebih banyak yang mengeksplorasi terhadap enzim.

Klasifikasi docking antara lain sebagai berikut:

a. Metode berdasarkan reseptor (Reseptor based Method)

Metode ini menggunakan struktur 3D dari reseptor target untuk mencari

susunan kandidat potensial yang dapat memodulisasi fungsi target.

Metode ini melibatkan docking molekul dari tiap komponen dari database

kimia ke dalam sisi ikatan dari target dan memprediksikan kecocokan

elektrostatis antar komponen.

b. Metode berdasarkan ligan (Ligan based Method)

Metode berdasarkan ligan menggunakan informasi yang disediakan oleh

inhibitor yang diketahui oleh target reseptor karena ketidakhadiran

informasi struktural target. Struktur serupa inhibitor yang diketahui

diindetifikasi dari database kimia dengan menggunakan beragam metode,

beberapa metode secara luas menggunakan pencarian kemiripan dan

substruktural, kecocokan farmachopore atau garis 3D.

Langkah – langkah metode ini melibatkan :

a. Persiapan reseptor

Tergantung pada program docking yang digunakan – seleksi struktur –

seleksi bagian – memasukkan unduhan – seringkali harus memasukkan

hydrogen. Beberapa program lebih menitik beratkan pada posisi dari pada

program yang lain – meniadakan memasukkan molekul air, kofaktor, metal –

pre docking (ingat untuk mempertimbangkan residu yang hilang atau atom –

atom).

46
 47

b. Persiapan ligan

Input struktur (ekstrak dari PDB, draw, convert dari SMILES) –

memasukkan perintah pengikatan – isomer umum jika chiralcenter (atom

dalam molekul yang berikatan dengan 4 jenis kimiawi yang berbeda yang

menunjukkan isomer optik) menghitung perubahannya.

 Memperkirakan Derajat Diasosiasi (pKa) untuk setiap perubahan potensial

atom

 Menyusun struktur dari setiap kombinasi perubahan dari rentang ph 5-9

c. Meminimalkan struktur

Secara umum menggunakan mekanisme pemaksaan molekul.

d. Untuk screening, dapat mendownload setting umum dari ZINC (susunan

yang tersedia) atau PubChem.com.

Softwares komersial yang tersedia, antara lain:

Autodock (Art Olsen, David Goodsell, Scripps), UCSFDOCK (Kuntzgroup),

Glide (Schrodinger), Gold (CCDC), FlexX (BiosolveIT), ICM (Molsoft,

Surlflex (Tripos)

2. Virtual High Throughput Screening

Virtual screening adalah metode komputerisasi dimana perpustakaan

besar dari susunan molekul diperiksa kemungkinan potensialnya untuk

berikatan dengan sisi spesifik pada molekul target seperti protein dan

kecocokan susunan molekul yang diteliti. Penelitian ini berkaitan dengan

pencarian yang cepat dari kumpulan besar struktur kimia untuk

mengidentifikasi struktur mana yang paling mendekati untuk berikatan dengan

target antara lain reseptor protein atau enzim dengan menggunakan computer.

3. QSAR (Quantitative Structure-activity relationship)

47
 48

QSAR adalah pendekatan statistik yang bertujuan untuk menghubungkan

kelengkapan fisik dan kimia molekul dengan aktivitas biologisnya. Tujuan

dari QSAR adalah prediksi kelengkapan molekul dari stukturnya tanpa

penelitian in vivo maupun in vitro, sehingga menghemat waktu maupun

sumber daya. Beragam penjelasan seperti berat molekul, nomor rotasi ikatan,

LogP, dan lain-lain yang biasanya digunakan. Dasar dari QSAR adalah asumsi

bahwa aktivitas, atau properti, efek racun dihubungkan dengan struktur kimia

melalui algoritma matematika atau aturan mainnya.

4. Pharmacophore Mapping

Adalah proses mendapatkan pharmacophore 3D. Pharmacophore adalah

sekelompok ciri-ciri dengan orientasi spasial relative yang diperkirakan dapat

beriteraksi dengan target biologis partikel seperti ikatan donor hydrogen dan

aseptor, perubahan positif dan negatif, rantai aromatic dan hidrofobik. Hal ini

tergantung dari kelengkapan atom daripada tipe elemennya, sehingga tidak

bergantung pada konektifitas kimawi spesifik.

Tujuan dari Pharmachopore Mapping adalah mengubah informasi

struktur aktif 2D menjadi 3D untuk mengikat biomolekul target.

Pharmachopore mapping memperbolehkan pencarian databases 3D dari

molekul lain yang cocok dengan kelengkapan 3D atau untuk mendesain

molekul aktif yang baru. Pharmachopore mapping mengidentifikasi

konfirmasi bioaktif dari setiap molekul aktif dan menunjukkan bagaimana

superimpose, perbandingan dalam 3D, variasi komponen aktif. Mapping

mengidentifikasikan tipe mana dari setiap poin yang cocok dengan formasi

komponen- komponennya.

5. Fragment Based Screening

48
 49

Adalah pendekatan pencarian terbaru dimana komponen berat molekul

yang lebih rendah (120 – 250Da) disaring. Fragment based screening ini

biasanya digunakan untuk inhibitor lemah (10µM – mM).

2.5.1 Penambatan Molekul (Molekular Docking)

Docking adalah metode untuk memprediksi orientasi yang lebih

diutamakan dari suatu molekul ketika terikat satu sama lain untuk membentuk

kompleks yang stabil. Informasi tentang orientasi ini dapat digunakan untuk

memprediksi kekuatan hubungan atau afinitas ikatan antara dua molekul yang

digunakan misalnya fungsi penilaian. Hubungan antara molekul biologis yang

relevan seperti protein, asam nukleat, karbohidrat, dan lipid memainkan peran

sentral dalam transduksi sinyal. Orientasi relative dari dua pasangan yang

berinteraksi dapat mempengaruhi jenis sinyal yang dihasilkan. Oleh karena

itu, docking berguna untuk memprediksi baik kekuatan dan jenis sinyal yang

dihasilkan. Docking sering digunakan untuk memprediksi orientasi ikatan

kandidat obat bermolekul kecil terhadap target proteinnya untuk memprediksi

afinitas dan aktifitas molekul kecil. (Mukesh and Rakesh, 2011)

Berdasarkan interaksi yang terjadi, terdapat beberapa jenis molecular

docking yaitu:

1. Docking protein / ligan kecil

2. Docking protein / peptide

3. Docking protein / protein

4. Docking protein / nukleotida (Mukesh and Rakesh, 2011).

2.5.2 Dinamika Molekuler

Dinamika molekuler merupakan suatu metode simulasi dengan media

komputer yang memungkinkan untuk mempresentasikan interaksi molekul-

49
 50

molekul atom dalam jangka waktu tertentu. Teknik ini berdasarkan pada

persamaan hukum newton dan hukum mekanika klasik. Dinamika molekuler

mensimulasikan molekul- molekul yang saling menarik dan mendorong dan

menabrak satu sama lain. Simulasi dinamika molekul memberikan informasi

static dan dinamik pada skala atomik, seperti posisi dan kecepatan. Informasi ini

lalu dapat diolah menjadi informasi pada skala makroskopis seperti tekanan, suhu

dan lain – lain. Dinamika molekul bersifat deterministik. Jika keadaan suatu

materi diketahui pada waktu tertentu, maka keadaan materi tersebut pada waktu

berbeda dapat ditentukan dengan sempurna. Simulasi dinamika molekuler dapat

dilakukan menggunakan program seperti Amber dan Gromac.

2.5.2 Protein Data Bank

Protein Data Bank (PDB; http://www.rcsb.org/pdb/) adalah sebuah dokumen

atau kumpulan data eksperimental struktur tiga dimensi dari makromolekul

biologis, yang sekarang berjumlah lebih dari 32.500, termasuk protein dan asam

nukleat. Molekul – molekul tersebut adalah molekul yang ditemukan di semua

organsime termasuk bakteri, ragi, tanaman, lalat, hewan lain dan manusia.

Informasi ini dapat digunakan untuk membantu menyimpulkan peran struktur

dalam kesehantan manusia dan penyakit, dan dalam pengembangan bahan

pangan. Struktur yang terdapat dalam arsip ini mulai dari protein kecil dan

potongan – potongan DNA sampai molekul kompleks seperti ribosom (RCSB,

2014).

2.5.4 PubChem

PubChem (http://PubChem.ncbi.nlm.nih.gov) adalah gudang informasi

molekuler untuk umum., sebuah karya ilmiah dari Institut Kesehatan Nasional

Amerika (US National Institutes of Health / NIH). Basis data PubChem memiliki

50
 51

lebih dari 27 juta catatan struktur kimia khusus dari senyawa yang berasal dari

hampir 70 juta senyawa endapan, dan berisi lebih dari 449.000 catatan bioassay

dengan lebih dari ribuan biokimia in vitro dan skrining berbasis sel, dengan

menargetkan lebih dari 7000 protein da gen yang terhubung dengan lebih dari 1,8

juta senyawa (Xie, 2010). Pada situs PubChem ini dapat diunduh struktur kimia

dari suatu senyawa secara gratis yang dibutuhkan dalam studi penambatan

molekul.

2.5.5 Molinspiration.com

Molinspiration merupakan perangkat lunak informatika kimiawi yang berasal

dari Slovakia. Kegunaan molinspiration ini untuk menghitung properti kimiawi

berbagai macam molekul seperti logP, area permukaan polar, jumlah donor

ikatan hidrogen dan aseptor, selain itu dapat juga digunakan untuk memprediksi

nilai bioaktivitasnya (inhibitor kinase, receptor nuclear). Penggunaan

molinspiration ini bisa dilakukan dengan cara online dengan alamat website

http://molinspiration.com. Program ini dapat dijalankan dengan bentuk file

struktur molekul berupa SMILES yang diperoleh dari PubChem.com.

(http://molinspiration.com)

2.5.6 Discovery Studio 2019

Discovery studio visualizer adalah penampil gratis yang dapat digunakan

untuk membuka, mengedit data serta alat untuk melakukan analisis data yang

dihasilkan oleh perangkat lunak lain. Perangkat ini dirancang untuk memberikan

gambaran yang interaktif untuk melihat dan mengedit struktur molekul, urutan,

data refleksi X-ray, script dan data lainnya. Aplikasi ini dapat digunakan pada

windows dan linux dan terintegrasi dengan desktop yang menyediakan akses ke

51
 52

fitur sistem operasi standar seperti sistem berkas, clipboard, dan percetakan

(Accelrys Enterprise Platform, 2005).

2.5.6 HEX 8.0

Hex merupakan software program docking yang dapat diunduh secara gratis

di internet. Hex adalah program molecular interaktif yang digunakan untuk

menghitung dan menampilkan model docking pasangan protein dan molekul

DNA. Hex juga dapat menghitung docking ligan dengan asumsi bahwa ligan

tidak dapat berubah dan dapat berpasangan dengan molekul yang hanya diketahui

bentuk 3Dnya.(Ritchie,2013)

2.5.7 Open Babel

Open Babel adalah perangkat lunak untuk mengubah beberapa format berkas

kimia. Selain itu, perangkat ini menyediakan berbagai fungsi berguna yaitu

pencarian conformer dan penggambaran 2D, penapisan, konversi batch, dan

pencarian substruktur dan kemiripan. Open babel mendukung 111 format berkas

kimia yang dapat membaca 82 format dan menulis 85 format. Perangkat ini

tersedia secara gratis dari http://openbabel.org (Fikry,2014)

2.5.8 Energi Ikatan

Reaksi kimia merupakan proses pemutusan dan pembentukan ikatan. Proses

ini selalu disertai perubahan energi. Energi yang dibutuhkan untuk memutuskan 1

mol ikatan kimia dalam suatu molekul gas menajdi atom- atomnya dalam fase

gas disebut energi ikatan atau energi disosiasi (D). Energi yang dibutuhkan untuk

memecah molekul kompleks sehingga membentuk atom – atom bebas disebut

energi atomisasi. Harga atomisasi ini merupakan jumlah energi ikatan atom –

atom dalam molekul tersebut. Molekul kovalen dari dua atom seperti H2, O2, N2

mempunyai satu ikatan, maka energi atomisasi sama dengan energi ikatan.

52
 53

Satuan SI (standar internasional) energi ikatan adalah kilojoule permol ikatan

(kkal/mol). Kekuatan suatu ikatan kimia ditentukan oleh energi ikatan yang

besarnya bergantung pada sifat ikatan antara atom – atom, yaitu ikatan ganda tiga

lebih kuat ikatan rangkap dua dan ikatan rangkap dua lebih kuat ikatan tunggal.

Jarak ikatan atau panjang ikatan ganda tiga lebih pendek dibandingkan ikatan

rangkap dua dan lebih pendek dibanding ikatan tunggal. semakin pendek suatu

ikatan kimia maka ikatan tersebut semakin kuat.

2.6 Penelitian Terdahulu

Menurut penelitian siti khoiroh 2017, dalam penelitiannya yang berjudul Pengaruh

Jus Apel Terhadap Penurunan Tekanan Darah Pada Lansia Hipertensi di Puskesmas

Muara Kaman. Penelitian ini metode yang digunakan adalah desain quasi eksperimen

(eksperimen semu) dengan menggunakan rancangan pretest posttest with control group.

Untuk sampel dalam penelitian ini adalah responden hipertensi di Puskesmas Muara

Kaman sebanyak 30 responden dibagi menjadi 2 kelompok, 15 kelompok intervensi dan

15 kelompok kontrol. Teknik pengambilan sampel dengan cara purposive sampling.

Instrumen penelitian berupa stethoscope dan sphygmomanometer, analisa data

menggunakan uji t dependen dan uji t independen. Hasil dari penelitian ini adalah Ada

pengaruh yang signifikan antara pemberian jus apel pretest dan posttest pada kelompok

intervensi (P value = 0,000 ; P < 0,005). Selisih rata-rata tekanan darah sistolik pada

kelompok intervensi dan kelompok kontrol juga memiliki perbedaan yang signifikan (P

value = 0,002 ; P < 0,05), sedangkan Selisih rata-rata tekanan darah diastolik pada

kelompok intervensi dan kelompok kontrol juga memiliki perbedaan yang signifikan (P

value = 0,039 ; P < 0,05) .

Kemudian menurut kinanti zidni ulfah 2016, dengan berjudul Apel Manalagi

(Malus Sylvestris Mill) Sebagai Penurun Tekanan Darah Pada Penderita

Hipertensi. Penelitian ini metode yang digunakan adalah Quasy Experiment

53
 54

Design dengan rancangan One Group Pre-Test – Post-Test Design, terdiri dari

kelompok eksperimendan kelompok kontrol. Tehnik pengambilan sampel dengan

random sampling. Dengan jumlah total responden sebanyak 20 orang. Hasil dari

penelitian ini adalah Hasil uji Wilcoxon pada kelompok eksperimen

menunjukkan pengaruh tekanan darah sistolik pre test-post test ditunjukkan

dengan nilai p value 0,004, diastolik dengan p value 0,038. Adapun pada

kelompok kontrol p value tekanan darah sistolik sebesar 0,014, diastolik ,792.

Nilai p value dari uji Wilcoxon p<0,05, yang berarti ada perbedaan yang

bermakna sebelum dan sesudah perlakuan pada tekanan darah sistolik dan

diastolik. Uji Mann Whitney menunjukkan tidak ada perbedaan antara kelompok

eksperimen dan kelompok kontrol pada selisih tekanan darah sistolik yang

ditunjukkan dengan nilai p value 0,165 dan diastolik 0,469, p>0,05.

2.7 Kerangka Konsep

Quercetin Captopril

ACE

Uji in silico/docking molekul

Energi ikatan hasil docking dalam bentuyk

kkal/ mol

Gambar 6 Kerangka konsep

54
 55

2.7 HIPOTESA

Ho :

1. Kandungan quercetin pada apel tidak mampu berikatan dengan ACE

H1:

1. Kandungan quercetin pada apel mampu berikatan dengan ACE

2. Perbandingan ikatan antara quercetin pada apel lebih stabil daripada ikatan

Captopril terhadap ACE.

55
 56

BAB III
METODE PENELITIAN
3.1 Desain Penelitian

Desain penelitian yang digunakan pada penelitian ini adalah penelitian deskriptif
dengan penelusuran melalui metode in silico (pengunduhan molekul dan
penambatan molekul) secara komputerisasi yaitu sofware hex 8.0.

3.2 Kerangka Operasional

PERSIAPAN LIGAN PERSIAPAN MAKROMOLEKUL

Pengunduhan Ligan Pengunduhan ligan Pengunduhan makromolekul

pembanding uji quercetin ACE-Inhibitor (Angiotensin
captopril converting enzym)
(http://PubChem.com
(http://PubChem.com) (http://protein data bank.com)

Optimasi ligan Optimasi makromolekul

Disimpan dalam bentuk Disimpan dalam bentuk .PDB
.PDB dan pdbqt

Penambatran Molekul
dengan program Hex 8.0

Hasil penambatan molekul

Energi docking (∆G),
RMSD

Simulasi Dinamika
Molecular
(Discovery studio)

Gambar 7 Kerangka Operasional

56
 57

3.3 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilaksanakan di Akademi Farmasi Putra Indonesia pada bulan

Maret - Juli 2019

3.4 Variabel Penelitian

Variabel penelitian terdiri atas 2 (dua) macam yaitu: variabel bebas

(independent variabel) atau variabel yang tidak terikat pada variabel lainnya, dan

variabel tergantung (dependent variabel) atau variabel yang tergantung pada

variabel lainnya. Variabel yang digunakan dalam penelitian ini adalah:

a. Variabel bebas

Struktur kimia quercetin, captopril dan ACE (Angiotensin converting

enzym)

b. Variabel Terikat

Bentuk konformasi ikatan antara quercetin dengan ACE dan captopril

dengan ACE (Angiotensin converting enzyme).

3.5 Definisi Operasional

Tabel 3.1 Definisi operasional

Variabel Definisi Cara ukur Skala Hasil ukur

ACE ACE (Angiotensin Pengunduhan - Data ACE dalam
(Angioten Converting Enzym) ACE dari bank format text
sin adalah enzim yang data protein
convertin berperan dalam (PubChem.com)
g enzym) sistem renin -
angiotensin tubuh
yang mengatur
volume ekstra
sesluler.

57
 58

Quercetin Quersetin adalah Pengunduhan Format quercetin

senyawa kelompok quercetin dari yang dihasilkan
flavonol terbesar, PubChem.com dalam
kuersetin dan dalam bentuk 3D ( bentuk.pdb
glikosidanya berada format.sdf ).
dalam jumlah sekitar format.sdf
60-75 % dari dikonfersi ke
flavonoid. bentuk. Pdb
dengan open
babel.
Cptopril Captopril merupakan Pengunduhan Format captopril
salah satu obat captopril dari yang dihasilkan
antihipertensi PubChem.com dalam
golongan ACE dalam bentuk 3D ( bentuk.pdb
inhibitor yang telah format.sdf ).
banyak digunakan format.sdf
untuk pengobatan dikonfersi ke
hipertensi bentuk. Pdb
dengan open
babel.
Penambat Metode untuk Penambatan ∆G Hasil ukur
an memprediksi molekul bond, berupa energi
molekul orientasi yang lebih menggunakan Hex RMS docking dalam
(Docking) diutamakan dari 8.0 D≤2 bentuk kkal/mol
suatu molekul ketika dan bentuk
terikat satu sama lain interaksi ikatan.
untuk membentuk Jadi, semakin
kompleks yang stabil kecil nilai energi
suatu ikatan
kimia maka
ikatan tersebut
semakin kuat.

58
 59

Skor Nilai ikatan energi Menggunakan Ordin Nilai energi (∆G

penambat suatu senyawa nilai energi bebas al bind) dalam
an terhadap proteinnya (∆G bind) dan kJ/mol dan nilai
Root Mean Square RMSD ≤ 2
Deviation
(RMSD)
Interaksi Terikatnya ligan Menggunakan
makromol terhadap berat molekul dan
ekul dan makromolekul log P
ligan dengan syarat berat
molekul

3.6 Instrumen
3.6.1 Perangkat keras
Komputer terhubung internet dengan spesifikasi precessor intel ® celeron

® N4000 CPU @ 1.10 Ghz 1.10 GHz RAM (Random Access Memory) 4 GB.

3.6.2 Perangkat lunak

Sistem operasi Window 8.1 Enterprise 64 bit, paket Hex 8.0, Autodock

tools, Discovery Studio 3.5 Visualizer (Accelrys Enterprise Platform),

openbabel, Protein Data Bank (http://www.resb.org/pdb/), Molinspiration

(http://molinspiration.com).

3.7 Bahan
3.7.1 Penyiapan Struktur Ligan
1. Pengunduhan dan Pembuatan ligan

Ligan yang digunakan adalah obat anti hipertensi sebagai pembanding dan

ligan uji dibuat dengan format .pdb, dan ligan quercetin diunduh dari situs

http://PubChem.ncbi.nlm.nih.gov sebagai pembanding senyawa amidase

59
 60

dengan format .sdf. Format ligan quercetin tersebut diubah menjadi .pdb

menggunakan open Babel.

2. Optimasi ligan

Struktur ligan yang telah telah dibuat, kemudian dioptimasi dengan

menggunakan open babel. Kemudian , buka ligan yang telah dibuat (ligan →

input → open → convert), setelah itu disimpan dalam bentuk. Pdb (ligan →

output→ save as pdb→ save).

3.7.2 Struktur tiga dimensi ACE

a. Pengunduhan makromolekul

Pengunduhan makromolekul ACE Dari bank Data Protei. Data

makromolekul diunduh dalam format text (gz)

b. Pemisahan makromolekul ACE dari molekul air dan ligan

Makromolekul ACE dipisahkan dari pelarut dan ligan atau residu non

standar. Pemisahan makromolekul ACE dari molekul air dan ligan yang

tidak diperlukan dilakukan dengan menggunakan program Discovery Studio

3.5 Visualizer. Hasil pemisahan makromolekul ACE atau ACE murni

disimpan dalam format .pdb.

c. Optimasi molekul

 Hex 8.0 : Optimasi makromolekul dilakukan dengan menggunakan open

babel dan buka makromolekul yang disimpan dalam format.pdb

(file→read molecule→ .pdb.)

60
 61

3.7.3 Penambatan molekul

a) Hex 8.0 (untuk visualisasi hasil)

Penambatan molekul dengan dengan ligan dilakukan dengan

menggunakan Hex 8.0 pertama buka file makromolekul ACE yang sudah

dioptimasi dalam bentuk .pdb (file →open→molekul→lokasi file ACE).

Kemudian buka file ligan yang diujikan (file→open→ligan→lokasi file

ligan). Langkah ketiga buka control→docking.

3.7.4 Analisa dan Visualisasi Penambatan molekul

1. Hasil docking

Hasil kalkulasi docking dilihat pada hasil output yang ditampilkan dalam

visualisasi gambar dengan nilai RMSD dan energi docking dari penambatan

molekul.

2. visualisasi interaksi makromolekul dan ligan dengan menggunakan discovery

studio 2017 dalam bentuk gambar penambatan molekul .

3.8 Analisa Data

Hasil uji in-silico berupa skor docking dan nilai RMSD (Root Mean Square

Deviation). Syarat dikatakan metode yang digunakan itu baik atau valid memiliki

nilai RMSD ≤ 2 Ǻ. (Jain & Nicholls, 2008). Skor docking digunakan sebagai

parameter potensi ligan terhadap reseptor.

61
 62

BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1 Analisis Ikatan Quercetin pada Apel terhadap ACE
Penyiapan ligan Quercetin

Gambar 8 Quercetin yang diunduh dari Pubchem.com

Ligan quercetin yang digunakan diunduh dari pubchem.com dengan situs

http://PubChem.ncbi.nlm.nih.gov seperti ditampilkan pada gambar 8. Quercetin

diunduh dalam bentuk 3D dengan format .sdf. Ligan quercetin yang telah

dkiunduh dibuka dengan perangkat lunak Open babel untuk mengkonversikan

bentuk ligan dari format .sdf menjadi format .pdb sebagai output file nya. (klik

file → pilih file ligan→ convert→ output file(pilih lokasi file)→bentuk format

.pdb→ save ).

(2D ) Berat molekul : 240,08 dan LogP : 1,68 ( 3D)

Gambar 9. Struktur Molekul 2D dan 3D Quercetin

62
 63

Bentuk 3D dan 2D Quercetin setelah dikonversikan dalam format .pdb.

Bentuk 3D dan 2D dari Quercetin dapat dilihat menggunakan Discovery Studio

dan dicocokan dengan bentuk Quercetin dalam situs Pubchem.com. Berat

molekul Quercetin yaitu 240,08 dan logP 1,68 .

Buah apel berfungsi sebagai antioksidan adalah golongan flavonoid,

tokoferol, senyawa fenolik, kumarin, turunan asam sinamat, dan asam-asam

organik polifungsional. Apel mempunyai banyak kandungan salah satunya

mempunyai kandungan yaitu Quercetin. Quercetin merupakan zat bioaktif

flavonoid yang terkandung dalam buah-buahan yang seperti apel yang diketahui

memilki aktifitas anthi-hipertensi .

Hasil Penambatan Molekul

Hasil ikatan Quercetin dengan ACE menggunakan program hex 8.0 untuk

energi ikatan itu. Hasil dari penambatan ligan Quercetin terhadap ACE dengan

menggunakan hex 8.0 menghasilkan nilai energi dan RMSD yaitu -236,47

kkl/mol dan RMSD sebesar 1,00 .Interaksi Ikatan Quercetin dengan ACE

Visualisasi interaksi ikatan Quercetin dengan ACE didapatkan dari perangkat

lunak Hex 8.0 dengan nilai RMSD 1,00 Ǻ. Hasil dari penambatan molekul

Quercetin dengan Hex 8.0 dalam bentuk pdb. dimasukkan dalam perangkat lunak

Discovery Studio untuk ditampilkan visualisasi interaksi ikatannya . hasil ikatan

dari Ddiscovery terdapat pada gambar di bawah ini :

63
 64

Gambar 10. Visualisasi interaksi I katan Quercetin terhadap ACE

Hasil dari penelitian menunjukkan bahwa Quercetin bisa berikatan dengan

ACE dengan syarat yang telah ditentukan dengan menghasilkan nilai energi dan

RMSD yaitu -236,47 kkl/mol dan RMSD sebesar 1,00 , berat molekul Quercetin

yaitu 240,08 dan logP 1,68 . ………………………………..

Visualisasi interaksi ikatan didapatkan dari perangkat lunak Hex 8.0 .

Hasil dari penambatan molekul Antosianin dengan Hex 8.0 dalam bentuk pdb.
dimasukkan dalam perangkat lunak Discovery Studio untuk ditampilkan
visualisasi interaksi ikatannya. Hasil penambatan molekul interaksi Quercetin
terhadap ACE yaitu nilai RMSD 1,00 Ǻ dan energi yang dihasilkan sebesar –
236,47 kkal/mol. Berat molekul Quercetin yang diperoleh dari
molinspiration.com sebesar 240,08 sma dan logP senilai 1,68. Menurut
penelitian Apriani (2015), Berat molekul dan logP ini menentukan
kemampuan Quercetin berikatan dengan ACE, sebab syarat agar ligan dapat
berikatan dengan reseptor target jika berat molekulnya kurang dari 500 sma
dan logP < 5 .

Hasil deskripsi ligan Quercetin menunjukkan berat molekul kurang

500 sma dan logP kurang dari 5. Hasil dari penelitian ini menggambarkan
bahwa Quercetin mampu berikatan dengan ACE, sehingga Quercetin
berpotensi untuk menghambat ACE, namun Quercetin tidak memenuhi syarat
untuk bisa dijadikan obat karena masih belum memenuhi syarat lain karena
syarat dari bisa menggantikan obat yaitu

64
 65

4.2 Ikatan Capatopril terhadap ACE

Tahap pertama penyiapan ligan Captopril

Ligan Captopril yang digunakan diunduh dari pubchem.com dengan situs

http://PubChem.ncbi.nlm.nih.gov. ligan Captopril diunduh dengan format .sdf.

Serta menggunakan bentuk 3D seperti ditampilkan dibawah pada gambar 10 .

Ligan quercetin yang telah diunduh dibuka dengan perangkat lunak Open babel

untuk mengkonversikan bentuk ligan dari format .sdf menjadi format .pdb

sebagai output file nya. (klik file → pilih file ligan→ convert→ output file(pilih

lokasi file)→bentuk format .pdb→ save ).

Gambar 11. Captopril yang diunduh dari PubChem.com

Ligan captopril dalam bentuk 3D dan 2D setelah dikonversi ke dalam format

.pdb. dapat dilihat seperti ditampilkan pada gambar 12. Visualisasi bentuk 3D

dan 2D ligan captopril didapatkan dengan tampilan Discovery Studio. Berat

molekul dari ligan captopril sebesar 195,65 dan logP yaitu -1,09 .

65
 66

2D Berat molekul :195,65 3D

logP : -1,09
Gambar 12 Struktur 2D Captopril (PubChem.com)

Tahap Kedua Hasil Penambatan Molekul

Tahap selanjutnya setelah penyiapan makromolekul dan ligan selesai

dilakukan adalah penambatan molekul. Penambatan molekul menggunakan

perangkat lunak Hex 8.0. Penggunaan Hex 8.0 digunakan untuk melihat energi

dan visualisasi hasil penambatan molekul. Proses penambatan molekul

menggunakan Hex 8.0 ini dengan cara proses pertama yang dilakukan adalah

dengan membuka file makromolekul ACE yang telah disiapkan dalam bentuk

.pdb (file → open → makromolekul → lokasi file). Proses selanjutnya muncul

gambar makromolekul ACE di layar, kemudian buka file ligan yang akan diuji

(file → open → ligan → lokasi file). Menu control dibuka untuk memulai proses

penambatan (control → docking → shape+elektro+DARS). Waktu yang

dibutuhkan untuk proses penambatan molekul tergantung dari jenis

makromolekul dan ligan yang digunakan.

Analisis ikatan Captopril dengan ACE menggunakan program hex 8.0 untuk

energi ikatan itu. Hasil dari penambatan ligan Captopril terhadap ACE dengan

menggunakan hex 8.0 menghasilkan nilai energi dan RMSD yaitu -494,56

66
 67

kkl/mol dan RMSD sebesar -1,00 .Interaksi Ikatan Quercetin dengan ACE

Visualisasi interaksi ikatan Quercetin dengan ACE didapatkan dari perangkat

lunak Hex 8.0 dengan nilai RMSD 1,00 Ǻ. Hasil dari penambatan molekul

Quercetin dengan Hex 8.0 dalam bentuk pdb. dimasukkan dalam perangkat lunak

Discovery Studio untuk ditampilkan visualisasi interaksi ikatannya .

Gambar visualisasi captopril terhadap ACE

4.3 Perbandingan ikatan antara Quercetin dan Captopril terhadap ACE

4.3.1 Deskripsi Makromolekul ACE

Gambar 14. ACE yang diunduh dari www.rcsb.org

Penyiapan struktur makromolekul yang akan digunakan. Struktur

makromolekul diunduh dari Protein Data Bank (http://www.rcsb.org/).

Struktur molekul ACE yang diunduh masih terikat dengan`ligan dan molekul

air. Struktu rmolekul ACE dipisahkan dari residu non standar dengan cara

menghilangkannya. Penghilangan residu non standar dari ACE menggunakan

perangkat lunak Discovery Studio, sehingga dihasilkan struktur molekul yang

siap melalui tahap selanjutnya. Struktur hasil pemisahan ini disimpan dengan

format .pdb seperti pada Gambar 14 yang menunjukkan bentuk 3D dari ACE.

67
 68

Gambar 15. Struktur Angiotensin Converting Enzyme (ACE)

Penyiapan tahap selanjutnya makromolekul Angiotensin Converting Enzym

(ACE) dilakukan dengan menggunakan hex 8.0 . Proses pengoptimasian

makromolekul dilakukan proses penghilangan rantai hidrogen dan ligan aktif

yang ada pada makromolekul tersebut. Makromolekul ACE yang diunduh

merupakan makromolekul dari manusia. Ligan dan molekul air ini harus

dihilangkan dari makromolekul protein karena dapat mengganggu proses

penambatan, walaupun pada dasarnya molekul air dapat membantu interaksi

ligan dan reseptor sehingga hasil docking yang didapat semakin lebih baik.

Adanya molekul air proses penambatan molekul akan berlangsung lebih

kompleks. (Aditya, 2012). Penelitian ini juga dilakukan optimasi makromolekul

agar hasil penelitian yang dihasilkan bisa lebih valid dan menghindari

penyimpangan yang mungkin terjadi akibat adanya molekul air dan ligan yang

terikat pada makromolekul.

4.3.2 Analisis Perbandingan Quercetin terhadap ACE dan Captopril terhadap

ACE

Ligan Quercetin merupakan kandungan alami dari bahan makanan yang

terdapat di alam. Hasil penambatan ligan uji menunjukkan kurang baik atau

kurang stabil dari pada ligan pembanding. Senyawa alami yang ditambatkan pada

ACE semuanya mempunyai nilai energi ikatan yang lebih rendah bila

68
 69

dibandingkan dengan senyawa pembanding dari obat antihipertensi standar yaitu

Captopril. Penyebabnya adalah struktur kimia dari Captopril dapat diatur karena

merupakan obat atau ligan sintetis, tetapi efek samping dari penggunaan obat

sintetis jangka panjang dapat menimbulkan efek negatif dalam tubuh yaitu

memperberat fungsi hati, sehingga hasil penelitian ini dapat memberi harapan

kemungkinan penggunaan Quercetin pada apel untuk semua pasien Hipertensi

sebagai antihipertensi karena Quercetin adalah senyawa alami yang terdapat di

alam.

Hasil penambatan molekul pada penelitian ini meliputi nilai energi bebas

(∆Gbind) docking dan Root Mean Square Deviation (RMSD), serta interaksi

ligan dengan residu pada makromolekul protein. Energi yang dibutuhkan ligan

untuk berinteraksi (ikatan) dengan reseptor pada binding site adalah ∆Gbind.

Nilai ∆Gbind yang semakin kecil menunjukkan semakin stabilnya ikatan ligan

dengan reseptor. Keluaran (output) hasil docking berupa struktur molekul dengan

format .pdb yang berisi nilai RMSD. Nilai RMSD dik atakan baik dan dapat

diterima apabila < 2Ǻ (Apriani, 2015).

Tabel 4.1 Hasil Penambatan Molekul

No Hasil Penambatan RMSD ∆Gbind docking

1 ACE dengan Quercetin 1,00 Ǻ -236,47 kkal/mol

2 ACE dengan Captopril -1,00 Ǻ -494,56 kkal/mol

Hasil perbandingan penambatan molekul pada tabel 4.1 menunjukkan bahwa

dengan menggunakan perangkat hex 8.0 yaitu hasil penambatan molekul

69
 70

Quercetin yang ditambatkan terhadap ACE menghasilkan energi sebesar -236,47

kkal/mol dan menghasilkan nilai RMSD sebesar 1,00Ǻ . Sedangkan penambatan

ligan captopril terhadap ACE menghasilkan nilai energi sebesar -496,47 kkal/mol

dengan nilai RMSD sebesar -1, 00Ǻ . Hasil penambatan Quercetin lebih besar

dibandingkan Captopril. Hasil analisa dan visualisasi interaksi ligan dengan

reseptor bahwa Captopril lebih kuat ikatannya dibandingkan dengan Quercetin

karena semakin kecil energi ikatan itu maka semakin kuat .

70
 71

BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 Simpulan

Hasil dari penelitian aktivitas ikatan Quercetin dan Captopril terhadap

Angiotensin converting enzym (ACE) dengan metode in silico, menyimpulkan

bahwa :

1. Berat molekul dari Quercetin sebesar 240,08 kkal/mol sama dan logP sebesar

1,68 .

2. Berat molekul dari Captopril sebesar 195,65 kkal/mol sama dan logP sebesar

-1,09 .

3. Makromolekul ACE dioptimasi dengan menghilangkan molekul air dan ligan

aktif agar tidak menghambat atau menganggu proses penambatan molekul .

4. Ligan Quercetin terhadap ACE menghasilkan energi sebesar -236,47

kkal/mol dengan nilai RMSD sebesar 1,00 . hasil visualisasi interaksi ikatan

Quercetin dengan captopril mampu berikatan dengan ACE .

5. Ligan Captopril terhadap ACE menghasilkan energi sebesar -494,56 kkal/mol

dengan RMSD sebesar -1,00 .

6. Energi penambatan Quercetin lebih besar dibandingkan Captopril. Hasil

analisa dan visualisasi interaksi ligan dengan reseptor bahwa Captopril lebih

71
 72

kuat ikatannya dibandingkan dengan Quercetin karena semakin kecil energi

ikatan itu maka semakin kuat .

5.2 SARAN

1. Bagi mahasiswa

- Penelitian ini bisa dikembangkan dalam bidang gizi khususnya dengan

perangkat komputer atau secara in silico untuk melihat jenis ikatan, aktivasi

ACE yang ditimbulkan akibat ikatan dengan ligan uji dan jenis asam amino

yang terikat .

- Penelitian ini bisa menjadi bahan pembelajaran bagi pengembangan

penelitian dengan menggunakan apel dan baik dalam teknologi pangan,

penelitian in vitro dan in vivo untuk pengobatan Hipertensi.

2. Bagi masyarakat

Penelitian ini dapat dikembangkan lebih lanjut terutama tentang dosis

pemberian Apel yang tepat bagi penderita Hipertensi.

72
 73

DAFTAR PUSTAKA

Accelrys Enterprise Platform. 2005. Introduction to the Discovery Studio Visualizer,

San Diego, U.S.A: Accelrys Software Inc.
Almatsier, S. 2001. Prinsip Dasar Ilmu Gizi. Jakarta : PT Gramedia Pustaka Utama.
Asif, M, and Khodadadi E. 2013. Medical uses and chemistry of flavonoid contents of
some common edible tropical plants. Juornal of Paramedical Science. Vol :4. No
3: 119-38.
Baskara , M. 2010. Pohon Apel itu masih (bisa) berbuah lebat. Jawa timur : Majalah
ilmiah populer Bakosurtanal - Ekpedisi Geografi indonesia.

73
 74

Cempaka, A. R, S. Santoso, L, K. Tanuwijaya. 2014. Pengaruh Metode Pengolaan

(juicing dan blending) terhadap kandungan quercetin berbagai varietas Apel
Lokal dan Impor (Malus Domestica). Indonesian Journal of Human Nutrition Vol
:01.
Daud, M. F. E. R. Sadiyah. E. Rismawati. 2011. Pengaruh Perbedaan Metode
Ekstrasi Terhadap Aktivitas Antioksidan Ekstrak Etanol Daun Jambu Biji
Berdaging buah putih . Prosiding SnaaP Sains, Teknologi dan Kesehatan.
Fahmiruddin, A. 2011. Studi Gejala efek samping Captopril Pada Pasien Hipertensi
Rawat jalan Di Rumah Sakit Daerah Dr. Soebandi. Jember : bagian komunitas
dan farmasi klinis fakultas farmasi jember.
Fajri, A. 2011. Budidaya Apel (Malus Domestica). http://ragam-usaha-
pertanian.co.id/2011/11/budidaya-apel.html Di Akses Pada 08 November 2016.
Fikry, M.A. 2014. Studi Penambatan Molekul Senyawa – Senyawa Flavonoid dari
Buah Mengkudu (Morinda citriflolia L). Pada Peroxisome Proliferator.
Irianto, K , 2014. Memahami Berbagai Macam Penyakit. Bandung : Alfabeta.
Kemenkes Ri, 2013. Riset Kesehatan Dasar ; RISKESDAS. Jakarta : Balitbang
Kemenkes.
Kinanti Zidni, U. 2016. Apel Manalagi (Malus Styvestris Mill) Sebagai Penurun
Tekanan Darah Pada Penderita Hipertensi. Yogyakarta : Universitas Aisiyah.
Malik, A.F.A.Khan, A. Mumtaz, A. Methmood, S. Azhar, M. Atif. S. Karim, Y. Altaf,
I. Tariq. 2014. Pharmacological Applications of Quercetin and its Derivatives : A
Short Review. Tropical Journal of Pharmaceutical Research. Vol. 13, No, 09.
Morris, G. M., Goodsell, D. S., Pique, M. E., Lindstrom, W., Huey, R., Forli, S.,
Olson, A.J. 2009. Autodock Version 4.2: Automed Docking of Flexible Ligands
to Flexible Receptors. La Jolla, California, U.S.A: The Scripps Research
Institute.
Mukesh, B., and Rakesh, K. 2011. Molecular Docking: A Review. Int J Res Ayurv
Pharm. 2 (6) : 1746 – 1751.
Nafillah ,2015. 15 Buah-buahan langka yang kini banyak dirindukan, diperoleh
jul2018,Darihttp://www.brilio.net/life/15-buah-buahan-langka-yang-kini-
dirindukan--151202o.html.
Padila, 2013. Asuhan Keperawatan Medikal Bedah. Yogyakarta : Nuha Medika.
Rahajeng E, Tuminah S, 2009. Prevalensi Hipertensi dan determinanya diindonesia.
Jakarta : Pusat Penelitian Biomedis dan Farmasi Badan penelitian Kesehatan
Departemen Kesehatan RI : Jakarta.
RCSB. 2014. About the PDB Archive and the RCSB PDB. Retrieved from Protein
Data Bank,
(http://www.rcsb.org/pdb/static.do?p=general_information/about_pdb/index.html
).
Ritchie, D. 2013. Hex 8.0.0 User Manual. France : INRIA Nancy Grand Est, LORIA.

74
 75

Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2008. Kimia Medisinal Edisi 2. Surabaya:

Elangga.
Siti Khoiroh. 2017. Pengaruh Jus Apel Terhadap Penurunan Tekanan Darah Pada
Lansia Hipertensi Di Puskesmas Muara Kaman. Jurnal Ilmu Kesehatan Vol, 05
No 02 . Ilmu keperawatan : Fakultas Ilmu Kesehatan UMKT.
Susanto, W. H, Styohadi, B. 2011. Pengaruh Varietas apel (Malus Domestica) dan
lama fermentasi oleh khamir Saccharromyces serivisiase sebagai perlakuan pra-
pengolahan terhadap karakteristik sirup, JTP-UB. 12(3): 135-142.
Syamsudin, 2011. Buku Ajar Farmakoterapi Kardiovaskuler Dan Renal. Jakarta :
Penerbit Salemba medika.
Udjianti, Wajan. 2010. Keperawatan Kardiovaskuler. Jakarta : Salemba Medika.
Waji, R. Sugrani 2009. Makalah Kimia Organik Bahan Alam :Flavonoid (Quercetin).
Makassar : Universitas Hasanuddin.
Xie, X,-Q. 2010. Exploiting PubChem for Virtual Screening. NIH Public Access.
Yanti. 2010. Buku Ajar Asuhan Kebidanan Persalinan. Yogyakarta : Pustaka Rahma.

75
 76

LAMPIRAN

76
 77

discovery studio 2019

77
 78

78
 79

79
 80

Open babel

80
 81

81
 82

hex 8.0

82
 83

83
 84

84
 85

85
 86

86
 87

87
 88

Hasil Docking Quercetin

88
 89

Hasil Docking Captopril

89
 90

90