MEDICINUS

Vol.21, Nov - Des | No.4 | 2008 | ISSN 1979 - 391x

SCIENTIFIC JOURNAL OF PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND MEDICAL APPLICATION

Diagnosis dan Terapi

Cairan pada Demam
Berdarah Dengue

9 Apakah Fungsi 14 Asam Valproat 22 Pencegahan Quorum

Kognitif Penderita untuk Mencegah Sensing: Suatu
Diabetes Dipengaruhi Migren Pendekatan Baru
oleh Status Vitamin E untuk Mengatasi
Infeksi Bakteri
IKLAN
TRIXIM
dari redaksi
Demam berdarah dengue
tetap menjadi salah satu masalah
kesehatan di Indonesia. Dengan
mengikuti kriteria WHO 1997, di-
agnosis klinis dapat segera diten-
tukan. Dan dengan memahami
patogenesis, perjalanan penyakit,
gambaran klinis dan pemeriksaan
laboratorium, diharapkan penata-
laksanaan dapat dilakukan secara
efektif dan efisien. Untuk lebih
lengkapnya kami sajikan artikel
Cairan pada Demam Berdarah
Dengue”.
Kami juga menyajikan berb-
daftar isi
agai article research dan case report
yang menarik untuk menambah 1 Dari Redaksi
wawasan kalangan dokter.
Pada rubrik medical review 2 Petunjuk Penulisan
kami menyajikan tentang Quo-
rum Sensing. Pengetahuan baru Leading Article
tentang Quorum Sensing memberi-
kan strategi alternatif dalam usa- 3 Diagnosis dan Terapi Cairan pada Demam
ha manusia untuk mengendalikan
bakteri patogen, baik itu patogen
Berdarah Dengue
pada manusia, hewan, dan tana- Original Article (Research)
man.
Peran gap junction intercel- 9 Apakah Fungsi Kognitif Penderita Diabe-
lular communication (GJIC) pada
karsinogenesis adalah artikel tes Dipengaruhi oleh Status Vitamin E?
pada rubrik medical review yang
lain yang tidak kalah menarik Original Article (Case Report)
untuk dibaca.
14 Asam Valproat untuk Mencegah Migren
17 Timpanolpasti Pendekatan Ganda pada
Selamat membaca!!!!
Otitis Media Supuratif Kronik dengan Ja-

MEDICINUS
pada rubrik leading article yang
berjudul “Diagnosis dan Terapi
REDAKSI ringan Granulasi
Medical Review

Ketua Pengarah/Pemimpin Redaksi Dr. Raymond R. Tjandrawinata

22 Pencegahan Quorum Sensing: Suatu Pen- 1
Redaktur Pelaksana Dwi Nofiarny, Pharm., Msc.
Staf Redaksi dr. Della Manik Worowerdi Cintakaweni, dr. Lydia Fransisca Hermina dekatan Baru untuk Mengatasi Infeksi Bak-
Tiurmauli Tambunan, Liana W Susanto, M biomed., dr. Lubbi Ilmiawan, dr. Prihatini,
dr. Ratna Kumalasari, Tri Galih Arviyani, SKom. teri
Peer Review Prof.Arini Setiawati, Ph.D, Jan Sudir Purba, M.D., Ph.D, Prof.Dr.Med.
Puruhito,M.D.,F.I.C.S., F.C.T.S, Prof DR. Dr. Rianto Setiabudy, SpFK
Redaksi/Tata Usaha Jl. RS Fatmawati Kav 33, Cilandak, Jakarta Selatan
28 Peran Gap Junction Intercellular Communi-
Tel. (021) 7509575, Fax. (021) 75816588, Email: medical@dexa-medica.com
cation (GJIC) pada Karsinogenesis
Meet the Expert

32 Prof. Dr. H. Slamet Suyono, SpPD-KE

35 Events

43 Calender Events

44 Literatur Services

DBD

SUMBANGAN TULISAN
Redaksi menerima partisipasi berupa tulisan, foto dan materi
lainnya sesuai dengan misi majalah ini. Redaksi berhak menge-
dit atau mengubah tulisan/susunan bahasa tanpa mengubah isi
yang dimuat apabila dipandang perlu.

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 instructions for authors
Petunjuk Penulisan
Redaksi menerima tulisan asli/tinjauan pustaka, penelitian atau laporan kasus
dengan foto-foto asli dalam bidang Kedokteran dan Farmasi.
1. Tulisan yang dikirimkan kepada Redaksi adalah tulisan yang belum pernah
dipublikasikan di tempat lain dalam bentuk cetakan.
Keaslian dan keakuratan informasi dalam tulisan menjadi tanggungjawab pe-
nulis
2. Tulisan berupa ketikan dan diserahkan dalam bentuk disket, diketik di pro-
gram MS Word dan print-out dan dikirimkan ke alamat redaksi atau melalui
e-mail kami.
3. Pengetikan dengan point 12 spasi ganda pada kertas ukuran kuarto (A4) dan
tidak timbal balik.
4. Semua tulisan disertai abstrak dan kata kunci (key words). Abstrak hendaknya
tidak melebihi 200 kata.
5. Judul tulisan tidak melebihi 16 kata, bila panjang harap di pecah menjadi anak
judul.
6. Nama penulis harap di sertai alamat kerja yang jelas.
7. Harap menghindari penggunaan singkatan-singkatan
8. Penulisan rujukan memakai sistem nomor (Vancouver style), lihat contoh pe-
nulisan daftar pustaka.
9. Bila ada tabel atau gambar harap diberi judul dan keterangan yang cukup.
10. Untuk foto, harap jangan ditempel atau di jepit di kertas tetapi dimasukkan ke
dalam sampul khusus. Beri judul dan keterangan yang lengkap pada tulisan.
11. Tulisan yang sudah diedit apabila perlu akan kami konsultasikan kepada peer
reviewer.
MEDICINUS
12. Tulisan disertai data penulis/curriculum vitae, juga alamat email (jika ada),
no. telp/fax yang dapat dihubungi dengan cepat.
Contoh Penulisan Daftar Pustaka
Daftar pustaka di tulis sesuai aturan Vancouver, diberi nomor sesuai urutan pemu-
nculan dalam keseluruhan tulisan, bukan menurut abjad. Bila nama penulis lebih
2 dari 6 orang, tulis nama 6 orang pertama diikuti et al. Jumlah daftar pustaka di-
batasi tidak lebih dari 25 buah dan terbitan satu dekade terakhir.
Artikel dalam jurnal
1. Artikel standar
Vega KJ,Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased
risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3. Lebih
dari 6 penulis: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E,
et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J
Cancer 1996; 73:1006-12
2. Suatu organisasi sebagai penulis
The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Exercise Stress
Testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282-4
3. Tanpa nama penulis
Cancer in South Africa (editorial). S Afr Med J 1994; 84:15
4. Artikel tidak dalam bahasa Inggris
Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar seneruptur hos
tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116:41-2
5. Volum dengan suplemen
Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupa-
tional lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82
6. Edisi dengan suplemen
Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reactions to breast
cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-97
7. Volum dengan bagian
Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin
dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):303-6
8. Edisi dengan bagian
Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the
leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt 1):377-8
9. Edisi tanpa volum
Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrodesis in rheu-
matoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320):110-4
10. Tanpa edisi atau volum
Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer patient and
the effects of blood transfusion on antitumor responses. Curr Opin Gen Surg
1993;325-33
11. Nomor halaman dalam angka romawi
Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hematology. Intro-
duction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr; 9(2):xi-xii
Buku dan monograf lain
12. Penulis perseorangan
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed.
Albany (NY):Delmar Publishers; 1996
13. Editor sebagai penulis
Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery people. New
York:Churchill Livingstone; 1996
14. Organisasi sebagai penulis
Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid program.
Washington:The Institute; 1992
15. Bab dalam buku
Catatan: menurut pola Vancouver ini untuk halaman diberi tanda p, bukan
tanda baca titik dua seperti pola sebelumnya).
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM,
editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Management. 2nded.
New York:Raven Press; 1995.p.465-78
16. Prosiding konferensi
Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neurophysiology.
Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neuro-
physiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam:Elsevier; 1996
17. Makalah dalam konferensi
Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and secu-
rity in medical information. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, editors. MED-
INFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992
Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam:North-Hollan; 1992.p.1561-5
18. Laporan ilmiah atau laporan teknis
Diterbitkan oleh badan penyandang dana/sponsor:
Smith P, Golladay K. Payment for durable medi-cal equipment billed during
skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept.of Health and Hu-
man Services (US), Office of Evaluation and Inspections; 1994 Oct. Report No.:
HHSIGOEI69200860
Diterbitkan oleh unit pelaksana:
Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Research: Work
Force and Education Issues. Washington:National Academy Press; 1995. Con-
tract No.: AHCPR282942008. Sponsored by the Agency for Health Care Policy
and Research
19. Disertasi
Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access and utilization
[dissertation]. St. Louis (MO): Washington Univ.; 1995
20. Artikel dalam koran
Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates 50,000 ad-
missions annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sept A:3 (col.5)
21. Materi audio visual
HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis (MO): Mosby-
Year Book; 1995
Materi elektronik
22. Artikel jurnal dalam format elektronik
Morse SS. Factors in the emergence of infection diseases. Emerg Infect Dis [se-
rial online] 1995 jan-Mar [cited 1996 Jun 5];1(1):[24 screens]. Available from:
URL:HYPERLINK
23. Monograf dalam format elektronik
CDI, Clinical dermatology illustrated [monograph on CD-ROM]. Reeves JRT,
maibach H. CMEA Multimedia Group, producers. 2nd ed. Version 2.0. San
Diego: CMEA; 1995
24. Arsip komputer
Hemodynamics III: The ups and downs of hemodynamics [computer pro-
gram]. Version 2.2. Orlando [FL]: Computerized Educational Systems
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
 leading article

Khie Chen, Herdiman T. Pohan, Robert Sinto

Divisi Penyakit Tropik dan Infeksi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, RS Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta

Abstrak. Demam dengue (DD) dan demam berdarah dengue (DBD) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue. Sampai
saat ini, infeksi virus Dengue tetap menjadi masalah kesehatan di Indonesia. Indonesia dimasukkan dalam kategori “A” dalam strati-
fikasi DBD oleh World Health Organization (WHO) 2001 yang mengindikasikan tingginya angka perawatan rumah sakit dan kematian
akibat DBD, khususnya pada anak.1-3 Data Departemen Kesehatan RI menunjukkan pada tahun 2006 (dibandingkan tahun 2005)
terdapat peningkatan jumlah penduduk, provinsi dan kecamatan yang terjangkit penyakit ini, dengan case fatality rate sebesar 1,01%
(2007).4-5
Sampai saat ini, belum ada terapi yang spesifik untuk DBD, prinsip utama dalam terapi DBD adalah terapi suportif, yakni pemberian
cairan pengganti.6 Dengan memahami patogenesis, perjalanan penyakit, gambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium, diharapkan

MEDICINUS
penatalaksanaan dapat dilakukan secara efektif dan efisien.

3
51

Pendahuluan DBD. DBD adalah salah satu manifestasi simptomatik dari infeksi vi-
7

Demam dengue (DD) dan demam berdarah dengue (DBD) adalah rus dengue.
penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue. Sampai saat ini,
infeksi virus Dengue tetap menjadi masalah kesehatan di Indonesia.
Indonesia dimasukkan dalam kategori “A” dalam stratifikasi DBD oleh
World Health Organization (WHO) 2001 yang mengindikasikan tinggi-
nya angka perawatan rumah sakit dan kematian akibat DBD, khusus-
nya pada anak.1-3 Data Departemen Kesehatan RI menunjukkan pada
tahun 2006 (dibandingkan tahun 2005) terdapat peningkatan jumlah
penduduk, provinsi dan kecamatan yang terjangkit penyakit ini, deng-
an case fatality rate sebesar 1,01% (2007).4-5
Berbagai faktor kependudukan berpengaruh pada peningkatan
dan penyebaran kasus DBD, antara lain:
1. Pertumbuhan penduduk yang tinggi,
2. Urbanisasi yang tidak terencana dan tidak terkendali,
3. Tidak efektifnya kontrol vektor nyamuk yang efektif di daerah en-
demis, dan
4. Peningkatan sarana transportasi.4 Gambar 1. Spektrum klinis infeksi virus Dengue8

Upaya pengendalian terhadap faktor kependudukan tersebut (ter-

utama kontrol vektor nyamuk) harus terus diupayakan, di samping
pemberian terapi yang optimal pada penderita DBD, dengan tujuan
menurunkan jumlah kasus dan kematian akibat penyakit ini. Sampai
saat ini, belum ada terapi yang spesifik untuk DBD, prinsip utama
dalam terapi DBD adalah terapi suportif, yakni pemberian cairan peng-
ganti.6 Dengan memahami patogenesis, perjalanan penyakit, gambaran
klinis dan pemeriksaan laboratorium, diharapkan penatalaksanaan da-
pat dilakukan secara efektif dan efisien.
Definisi
Demam berdarah dengue (DBD) adalah penyakit demam akut yang
disebabkan oleh virus dengue serta memenuhi kriteria WHO untuk
Manifestasi simptomatik infeksi virus dengue adalah sebagai berikut
(gambar 1):5
1. Demam tidak terdiferensiasi
2. Demam dengue (dengan atau tanpa perdarahan): demam akut se-
lama 2-7 hari, ditandai dengan 2 atau lebih manifestasi klinis (nyeri
kepala, nyeri retroorbital, mialgia/ atralgia, ruam kulit, manifesta-
si perdarahan [petekie atau uji bendung positif], leukopenia) dan
pemeriksaan serologi dengue positif atau ditemukan pasien yang
sudah dikonfirmasi menderita demam dengue/ DBD pada lokasi
dan waktu yang sama.
3. DBD (dengan atau tanpa renjatan)

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 Patogenesis
Dua teori yang banyak dianut dalam menjelaskan patogenesis infeksi
dengue adalah hipotesis infeksi sekunder (secondary heterologous infec-
tion theory) dan hipotesis immune enhancement.
Gambar 2. Hipotesis infeksi sekunder9
Menurut hipotesis infeksi sekunder yang diajukan oleh Suvatte,
1977 (gambar 2), sebagai akibat infeksi sekunder oleh tipe virus deng-
ue yang berbeda, respon antibodi anamnestik pasien akan terpicu,
menyebabkan proliferasi dan transformasi limfosit dan menghasilkan
MEDICINUS
titer tinggi IgG antidengue. Karena bertempat di limfosit, proliferasi
limfosit juga menyebabkan tingginya angka replikasi virus dengue.
Hal ini mengakibatkan terbentuknya kompleks virus-antibodi yang
selanjutnya mengaktivasi sistem komplemen. Pelepasan C3a dan C5a
menyebabkan peningkatan permeabilitas dinding pembuluh darah
4
dan merembesnya cairan ke ekstravaskular. Hal ini terbukti dengan
peningkatan kadar hematokrit, penurunan natrium dan terdapatnya
cairan dalam rongga serosa.9,10
Hipotesis immune enhancement menjelaskan menyatakan secara
tidak langsung bahwa mereka yang terkena infeksi kedua oleh virus
heterolog mempunyai risiko berat yang lebih besar untuk menderita
DBD berat. Antibodi herterolog yang telah ada akan mengenali virus
lain kemudian membentuk kompleks antigen-antibodi yang berikatan
dengan Fc reseptor dari membran leukosit terutama makrofag. Sebagai
tanggapan dari proses ini, akan terjadi sekresi mediator vasoaktif yang
kemudian menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah,
sehingga mengakibatkan keadaan hipovolemia dan syok.9,10
Diagnosis
Berdasarkan kriteria WHO 1997, diagnosis DBD ditegakkan bila semua
hal ini terpenuhi:2,5,9
1. Demam atau riwayat demam akut, antara 2-7 hari biasanya bi-
fasik.
2. Terdapat minimal 1 manifestasi perdarahan berikut: uji bendung
positif; petekie, ekimosis, atau purpura; perdarahan mukosa; he-
matemesis dan melena.
3. Trombositopenia (jumlah trombosit <100.000/ ml).
4. Terdapat minimal 1 tanda kebocoran plasma sbb:
• Peningkatan hematokrit >20% dibandingkan standar sesuai
umur dan jenis kelamin.
• Penurunan hematokrit >20% setelah mendapat terapi cairan,
dibandingkan dengan nilai hematokrit sebelumnya.
• Tanda kebocoran plasma seperti: efusi pleura, asites, hipopro-
teinemia, hiponatremia.
Terdapat 4 derajat spektrum klinis DBD (WHO, 1997), yaitu:2,5,9
Derajat 1: Demam disertai gejala tidak khas dan satu-satunya mani-
festasi perdarahan adalah uji torniquet.
Derajat 2: Seperti derajat 1, disertai perdarahan spontan di kulit dan
perdaran lain.
Derajat 3: Didapatkan kegagalan sirkulasi, yaitu nadi cepat dan lemah,
tekanan nadi menurun (20 mmHg atau kurang) atau hipo-
tensi, sianosis di sekitar mulut kulit dingin dan lembab, tam-
pak gelisah.
Derajat 4: Syok berat, nadi tidak dapat diraba dan tekanan darah tidak
terukur.
Keempat derajat tersebut ditunjukkan pada gambar 3.
Gambar 3. Patogenesis dan spektrum klinis DBD (WHO, 1997)5
Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan laboratorium meliputi kadar hemoglobin, kadar hema-
tokrit, jumlah trombosit, dan hapusan darah tepi untuk melihat adanya
limfositosis relatif disertai gambaran limfosit plasma biru (sejak hari
ke 3). Trombositopenia umumnya dijumpai pada hari ke 3-8 sejak tim-
bulnya demam. Hemokonsentrasi dapat mulai dijumpai mulai hari ke
3 demam.5
Pada DBD yang disertai manifestasi perdarahan atau kecurigaan
terjadinya gangguan koagulasi, dapat dilakukan pemeriksaan hemos-
tasis (PT, APTT, Fibrinogen, D-Dimer, atau FDP). Pemeriksaan lain
yang dapat dikerjakan adalah albumin, SGOT/SGPT, ureum/ krea-
tinin.
Untuk membuktikan etiologi DBD, dapat dilakukan uji diagnostik
melalui pemeriksaan isolasi virus, pemeriksaan serologi atau biologi
molekular. Di antara tiga jenis uji etiologi, yang dianggap sebagai
baku emas adalah metode isolasi virus. Namun, metode ini membu-
tuhkan tenaga laboratorium yang ahli, waktu yang lama (lebih dari
1–2 minggu), serta biaya yang relatif mahal. Oleh karena keterbatasan
ini, seringkali yang dipilih adalah metode diagnosis molekuler dengan
deteksi materi genetik virus melalui pemeriksaan reverse transcription-
polymerase chain reaction (RT-PCR). Pemeriksaan RT-PCR memberikan
hasil yang lebih sensitif dan lebih cepat bila dibandingkan dengan iso-
lasi virus, tapi pemeriksaan ini juga relatif mahal serta mudah meng-
alami kontaminasi yang dapat menyebabkan timbulnya hasil positif
semu. Pemeriksaan yang saat ini banyak digunakan adalah pemerik-
saan serologi, yaitu dengan mendeteksi IgM dan IgG-anti dengue.
Imunoserologi berupa IgM terdeteksi mulai hari ke 3-5, meningkat
sampai minggu ke 3 dan menghilang setelah 60-90 hari. Pada infeksi
primer, IgG mulai terdeteksi pada hari ke 14, sedangkan pada infeksi
sekunder dapat terdeteksi mulai hari ke 2.11
Salah satu metode pemeriksaan terbaru yang sedang berkem-
bang adalah pemeriksaan antigen spesifik virus Dengue, yaitu antigen
nonstructural protein 1 (NS1). Antigen NS1 diekspresikan di permukaan
sel yang terinfeksi virus Dengue. Masih terdapat perbedaan dalam
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
berbagai literatur mengenai berapa lama antigen NS1
dapat terdeteksi dalam darah. Sebuah kepustakaan
mencatat dengan metode ELISA, antigen NS1 dapat
terdeteksi dalam kadar tinggi sejak hari pertama sam-
pai hari ke 12 demam pada infeksi primer Dengue
atau sampai hari ke 5 pada infeksi sekunder Dengue.
Pemeriksaan antigen NS1 dengan metode ELISA juga
dikatakan memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang
tinggi (88,7% dan 100%). Oleh karena berbagai ke-
unggulan tersebut, WHO menyebutkan pemeriksaan
deteksi antigen NS1 sebagai uji dini terbaik untuk
pelayanan primer.11
Pemeriksaan radiologis (foto toraks PA tegak dan Gambar 4. Penanganan tersangka DBD tanpa syok5
lateral dekubitus kanan) dapat dilakukan untuk me-
lihat ada tidaknya efusi pleura, terutama pada hemi-
toraks kanan dan pada keadaan perembesan plasma
hebat, efusi dapat ditemukan pada kedua hemitoraks.
Asites dan efusi pleura dapat pula dideteksi dengan
USG.5,9

Penatalaksanaan
Pada dasarnya terapi DBD adalah bersifat supor-
tif dan simtomatis. Penatalaksanaan ditujukan un-
tuk mengganti kehilangan cairan akibat kebocoran
plasma dan memberikan terapi substitusi komponen
darah bilamana diperlukan. Dalam pemberian terapi
cairan, hal terpenting yang perlu dilakukan adalah Gambar 5. Pemberian cairan pada tersangka DBD dewasa di ruang rawat5
pemantauan baik secara klinis maupun laboratoris.

MEDICINUS
Proses kebocoran plasma dan terjadinya trombosito-
penia pada umumnya terjadi antara hari ke 4 hingga
6 sejak demam berlangsung. Pada hari ke-7 proses
kebocoran plasma akan berkurang dan cairan akan
kembali dari ruang interstitial ke intravaskular. Te- 5
rapi cairan pada kondisi tersebut secara bertahap
dikurangi. Selain pemantauan untuk menilai apakah
pemberian cairan sudah cukup atau kurang, peman-
tauan terhadap kemungkinan terjadinya kelebihan
cairan serta terjadinya efusi pleura ataupun asites
yang masif perlu selalu diwaspadai.
Terapi nonfarmakologis yang diberikan meli-
puti tirah baring (pada trombositopenia yang berat)
dan pemberian makanan dengan kandung-an gizi
yang cukup, lunak dan tidak mengandung zat atau
bumbu yang mengiritasi saluaran cerna. Sebagai ter-
api simptomatis, dapat diberikan antipiretik berupa
parasetamol, serta obat simptomatis untuk mengatasi
keluhan dispepsia. Pemberian aspirin ataupun obat
antiinflamasi nonsteroid sebaiknya dihindari karena
berisiko terjadinya perdarahan pada saluran cerna
bagaian atas (lambung/duodenum).
Protokol pemberian cairan sebagai komponen
utama penatalaksanaan DBD dewasa mengikuti 5 pro-
tokol, mengacu pada protokol WHO. Protokol ini ter-
bagi dalam 5 kategori, sebagai berikut:
1. Penanganan tersangka DBD tanpa syok (gambar
4).
2. Pemberian cairan pada tersangka DBD dewasa di
ruang rawat (gambar 5).
3. Penatalaksanaan DBD dengan peningkatan hema-
tokrit >20% (gambar 6).
4. Penatalaksanaan perdarahan spontan pada DBD
dewasa
5. Tatalaksana sindroma syok dengue pada dewasa
(gambar 7).

Gambar 6. Penatalaksanaan DBD dengan peningkatan hematokrit >20%5

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 yang akan diberikan. Karena
tujuan terapi cairan adalah
untuk mengganti kehilangan
cairan di ruang intravaskular,
pada dasarnya baik kristaloid
(ringer laktat, ringer asetat,
cairan salin) maupun koloid
dapat diberikan. WHO meng-
anjurkan terapi kristaloid
sebagai cairan standar pada
terapi DBD karena dibanding-
kan dengan koloid, kristaloid
lebih mudah didapat dan lebih
murah. Jenis cairan yang ideal
yang sebenarnya dibutuhkan
dalam penatalaksanaan antara
lain memiliki sifat bertahan
lama di intravaskular, aman
dan relatif mudah diekskresi,
tidak mengganggu sistem koa-
gulasi tubuh, dan memiliki efek
alergi yang minimal.1-3
Secara umum, peng-
gunaan kristaloid dalam tata-
laksana DBD aman dan efek-
tif. Beberapa efek samping
yang dilaporkan terkait deng-
an penggunaan kristaloid
MEDICINUS

adalah edema, asidosis laktat,

instabilitas hemodinamik dan
hemokonsentrasi.12,13 Krista-
loid memiliki waktu bertahan
yang singkat di dalam pem-
6
buluh darah. Pemberian laru-
tan RL secara bolus (20 ml/kg
BB) akan menyebabkan efek
penambahan volume vaskular
hanya dalam waktu yang sing-
kat sebelum didistribusikan
ke seluruh kompartemen in-
terstisial (ekstravaskular) den-
gan perbandingan 1:3, sehing-
ga dari 20 ml bolus tersebut
dalam waktu satu jam hanya
5 ml yang tetap berada dalam
ruang intravaskular dan 15
ml masuk ke dalam ruang in-
terstisial.14 Namun demikian,
dalam aplikasinya terdapat
beberapa keuntungan peng-
gunaan kristaloid antara lain
mudah tersedia dengan harga
terjangkau, komposisi yang
menyerupai komposisi plas-
ma, mudah disimpan dalam
temperatur ruang, dan bebas
dari kemungkinan reaksi ana-
filaktik.15,16
Dibandingkan cairan
kristaloid, cairan koloid memi-
Gambar 7. Tatalaksana sindroma syok dengue pada dewasa5 liki beberapa keunggulan yaitu:
pada jumlah volume yang sama akan didapatkan ekspansi volume
plasma (intravaskular) yang lebih besar dan bertahan untuk waktu
Ada dua hal penting yang perlu diperhatikan dalam terapi cairan lebih lama di ruang intravaskular. Dengan kelebihan ini, diharapkan
khususnya pada penatalaksanaan demam berdarah dengue: pertama koloid memberikan oksigenasi jaringan lebih baik dan hemodinamik
adalah jenis cairan dan kedua adalah jumlah serta kecepatan cairan terjaga lebih stabil. Beberapa kekurangan yang mungkin didapatkan

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009


Dibandingkan cairan kristaloid,
cairan koloid memiliki beberapa
keunggulan yaitu: pada jumlah
volume yang sama akan
didapatkan ekspansi volume
plasma (intravaskular) yang
lebih besar dan bertahan untuk
waktu lebih lama di ruang
intravaskular. Dengan kelebihan
ini, diharapkan koloid memberi-
kan oksigenasi jaringan lebih
baik dan hemodinamik terjaga
lebih stabil.
dengan penggunaan koloid yakni risiko anafilaksis, koagulopati, dan
biaya yang lebih besar. Namun beberapa jenis koloid terbukti memi-
liki efek samping koagulopati dan alergi yang rendah (contoh: he-
tastarch).15,16 Penelitian cairan koloid diban-dingkan kristaloid pada
sindrom renjatan dengue (DSS) pada pasien anak dengan parameter
stabilisasi hemodinamik pada 1 jam pertama renjatan, memberikan
hasil sebanding pada kedua jenis cairan.17,18 Sebuah penelitian lain
yang menilai efektivitas dan keamanan penggunaan koloid pada pen-
derita dewasa dengan DBD derajat 1 dan 2 di Indonesia telah selesai
dilakukan, dan dalam proses publikasi.
Jumlah cairan yang diberikan sangat bergantung dari banyaknya
kebocoran plasma yang terjadi serta seberapa jauh proses tersebut
masih akan berlangsung. Pada kondisi DBD derajat 1 dan 2, cairan
diberikan untuk kebutuhan rumatan (maintenance) dan untuk meng-
ganti cairan akibat kebocoran plasma. Secara praktis, kebutuhan ru-
matan pada pasien dewasa dengan berat badan 50 kg, adalah seban-
yak kurang lebih 2000 ml/24 jam; sedangkan pada kebocoran plasma
yang terjadi seba-nyak 2,5-5% dari berat badan sebanyak 1500-3000
ml/24 jam. Jadi secara rata-rata kebutuhan cairan pada DBD dengan
hemodinamik yang stabil adalah antara 3000-5000 ml/24 jam. Namun
demikian, pemantauan kadar hematokrit perlu dilakukan untuk me-
nilai apakah hemokonsentrasi masih berlangsung dan apakah jumlah
cairan awal yang diberikan sudah cukup atau masih perlu ditambah.
Pemantauan lain yang perlu dilakukan adalah kondisi klinis pasien,
stabilitas hemodinamik serta diuresis. Pada DBD dengan kondisi he-
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
modinamik tidak stabil (derajat 3 dan 4) cairan diberikan secara bolus
atau tetesan cepat antara 6-10 mg/kg berat badan, dan setelah he-
modinamik stabil secara bertahap kecepatan cairan dikurangi hingga
kondisi benar-benar stabil (lihat protokol pada gambar 6 dan 7). Pada
kondisi di mana terapi cairan telah diberikan secara adekuat, namun
kondisi hemodinamik belum stabil, pemeriksaan kadar hemoglobin
dan hematokrit perlu dilakukan untuk menilai kemungkinan terjadi-
nya perdarahan internal.
Kesimpulan
Demam berdarah dengue tetap menjadi salah satu masalah kesehatan
di Indonesia. Dengan mengikuti kriteria WHO 1997, diagnosis klinis
dapat segera ditentukan. Di samping modalitas diagnosis standar un-
tuk menilai infeksi virus Dengue, antigen nonstructural protein 1 (NS1)
Dengue, sedang dikembangkan dan memberikan prospek yang baik
untuk diagnosis yang lebih dini.
Terapi cairan pada DBD diberikan dengan tujuan substitusi ke-
hilangan cairan akibat kebocoran plasma. Dalam terapi cairan, hal
terpenting yang perlu diperhatikan adalah: jenis cairan, jumlah serta
kecepatan, dan pemantauan baik secara klinis maupun laboratoris
untuk menilai respon kecukupan cairan.
Daftar Pustaka
1.
2.
Gibbons RV, Vaughn DW. Dengue: an escalating problem. BMJ 2002;324:1563-6
World Health Organization. Prevention and control of dengue and dengue haemor-
rhagic fever: comprihensive guidelines. New Delhi, 2001.p.5-17
3. World Health Organization. Dengue, dengue haemorrhagic fever and dengue shock
syndrome in the context of the integrated management of childhood illness. Depart-
ment of Child and Adolescent Health and Development. WHO/FCH/CAH/05.13. Ge-
neva, 2005
MEDICINUS
4. Direktorat Jendral Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan Departemen
Kesehatan RI. Profil pengendalian penyakit dan penyehatan lingkungan. Jakarta,
2007
5. Departemen Kesehatan RI. Pedoman tatalaksana klinis infeksi dengue di sarana pela-
yanan kesehatan, 2005.p.19-34
6. Suhendro, Nainggolan L, Chen K, Pohan HT. Demam berdarah dengue. Dalam: Su-
doyo, A. et.al. (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Edisi 4. Jakarta:Pusat
Penerbitan IPD FKUI, 2006.p.1774-9 7
7. Rani, A. Soegondo, S. dan Nasir, AU. (ed). Panduan Pelayanan Medik Perhimpunan
Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia. Jakarta:Pusat Penerbitan IPD FKUI,
2006.p.137-8
8. World Health Organization. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment, preven-
tion and control. Geneva, 1997
9. Hadinegoro SRH, et al. (editor). Tata laksana demam berdarah dengue di Indonesia.
Departemen Kesehatan RI dan Direktorat Jenderal Pemberantasan Penyakit Menular
dan Penyehatan Lingkungan. 2004
10. Sutaryo. Perkembangan patogenesis demam berdarah dengue. Dalam: Ha-dinegoro
SRH, Satari HI, editor. Demam Berdarah Dengue: Naskah Lengkap. Jakarta: Balai Pener-
bit FKUI, 1999.p.32-43
11. Nainggolan L. Reagen pan-E dengue early capture ELISA (PanBio) dan platelia dengue
NS1 Ag test (BioRad) untuk deteksi dini infeksi dengue. 2008
12. Stoelting RK, Miller RD. Basics of anestesia. 4th ed. New York:Churchill Livingstone,
2000.p.236-7
13. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, editors. Clinical Anesthesiology. 4th ed. New
York:Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.p.692-4
14. Kaaallen A J and Lonergan JM. Fluid resusciaation of acute hypovolemic hypoperfusion
status in pediatrics. Pediat Clin N Amer 1990; 37(2):287-94
15. Venu Goppal Reddy. Crystalloids versus colloids in hypovolemic shock. Proceedings of
5th Indonesian-International Symposium on Shock and Critical Care 26-33
16. Liolios A. Volume resuscitation: the crystalloid vs colloid debate revisited. Medscape
2004. Available from: URL:http://www.medscape.com/viewarticle/480288
17. Wills BA, Nguyen MD, Ha TL, Dong TH, Tran TN, Le T, et al. Comparison of three fluid
solutions for resuscitation in dengue shock syndrome. N Engl J Med 2005; 353:877–
89
18. Ngo NT, Cao XT, Kneen R, Wills B, Nguyen VM, Nguyen TQ, et al. Acute management
of dengue shock syndrome: a randomized double-blind comparison of 4 intravenous
fluid regimens in the first hour. Clin Infect Dis 2001; 32:204–13
MEDICINUS

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 original article

research
Luthfan Budi Purnomo1, Astuti2, Harakati Wangi3, Harli Amir Mahmudji4,
Rizka Humardewayanti Asdie5, Setyo Purwono6
1. Subdivision of Endocrinology and Metabolic, Internal Department of Gadjah Mada University/Sardjito
Hospital Yogyakarta
2. Neurology Department of Gadjah Mada University/Sardjito Hospital Yogyakarta
3. Internal Department of RSPAD Jakarta
4. Internal Department of RSJ Magelang
5. Internal Department of Gadjah Mada University/Sardjito Hospital Yogyakarta
6. Pharmacology Department of Gadjah Mada University/Sardjito Hospital Yogyakarta

Abstract. Background: Long-term oxidative stress is believed to be one of the major factors contributing to the decline of cogni-
tive function observed with aging. Oxidative stress due to the generation of free radicals resulting from normal metabolism causes
accumulated oxidative damage to critical biomolecules, especially when coupled with insufficient endogenous antioxidant defense

MEDICINUS
mechanisms.
Brain tissue, which has relatively little antioxidant protection, also contains high levels of polyunsaturated fatty acids (PUFA), making
it more vulnerable to oxidative insult. Interventions to increase antioxidant capacity and reduce oxidative damage have been sug-
gested as a potentially useful strategy to prevent or retard this process. Due to its antioxidant properties, vitamin E plays a role in the
prevention of certain diseases, including cancer, diabetes, cataracts, cardio and cerebrovascular disease, and has been related to the 9
prevention or slowing of cognitive decline.
Mild cognitive impairment is one of the risk factors to get dementia. Dementia connected with the risk factor of diabetes mellitus
(DM). At prospective study Rotterdam and Hisamaya, and also the retrospective Rochester study show that the risk of Alzheimer (AD)
become two time greater as risk as at person with type 2 DM.
Aim: The aim of this study was to examine associations between vitamin E status and cognitive performance in diabetic people.
Method: Cross sectional study was done to 46 DM patients of 23 men and 23 women, aged more than 50 years old, who came at
Endocrine’s clinic Sardjito Hospital on August–December 2006 as subject. Serum levels of α-tocopherol (vitamin E) was determined
by HPLC method. The cognitive capacity of subjects was tested using the mini mental examination state (MMSE). Mild cognitive im-
pairment (MCI) if MMSE value ≤24.
Result: There were 18 diabetic people with MCI. We found no different significantly in serum levels of α-tocopherol in both group
according cognitive status (7.28 + 4.69 in diabetic people with MCI vs. 6.69 + 4.51 in diabetic people without MCI, p=0.678).
Conclusion: This study shows there is no relationship between vitamin E status and cognitive function in diabetic people.

Keyword: Cognitive function, alpha tocopherol, diabetic people.

ABSTRAK. Latar Belakang: Stres oksidatif jangka panjang diyakini sebagai salah satu faktor utama yang berperan dalam penurunan
fungsi kognitif seiring dengan proses penuaan. Stres oksidatif berupa radikal bebas hasil metabolisme menyebabkan akumulasi
kerusakan oksidatif biomolekul, terutama pada kondisi insufisiensi mekanisme pertahanan antioksidan endogen.
Jaringan otak, yang hanya memiliki sedikit perlindungan antioksidan dan memiliki kadar asam lemak tak jenuh (polyunsaturated
fatty acid/PUFA) yang tinggi, mudah terkena oksidasi. Intervensi untuk meningkatkan kapasitas antioksidan dan mengurangi keru-
sakan oksidasi diperkirakan akan menjadi strategi yang sangat berguna untuk mencegah atau menghambat proses ini. Dengan meli-
hat fungsinya sebagai antioksidan, vitamin E memegang peranan dalam pencegahan beberapa penyakit, termasuk kanker, diabetes,
katarak, penyakit kardio dan serebrovaskular, dan telah dihubungkan dengan pencegahan atau penghambatan penurunan kognitif.
Gangguan kognitif ringan (mild cognitive impairment/MCI) adalah salah satu faktor risiko demensia. Demensia dihubungkan dengan
faktor risiko diabetes melitus (DM). Pada suatu studi prospektif yang dilakukan Rotterdam dan Hisamaya, dan studi retrospektif Ro-
chester menunjukkan bahwa risiko Alzheimer (AD) menjadi dua kali lebih besar pada penderita DM tipe 2.
Tujuan: Tujuan penelitian ini adalah untuk menilai hubungan antara status vitamin E dan kondisi kognitif pada penderita diabetes.

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 Metode: Penelitian potong lintang dilakukan terhadap 46 penderita DM, 23 laki-laki dan 23 perempuan, usia lebih dari 50 tahun,
yang datang ke poliklinik Endokrin RS Dr. Sardjito pada bulan Agustus–Desember 2006. Kadar α-tocopherol serum (vitamin E) diukur
dengan metode HPLC. Kapasitas kognitif subjek diukur dengan mini mental examination state (MMSE), dan dinyatakan gangguan
kognitif ringan/mild cognitive impairment (MCI) bila nilai MMSE ≤24.
Hasil: Didapatkan 18 pasien diabetes dengan MCI. Tidak ditemukan perbedaan bermakna antara kadar α-tocopherol serum kedua
kelompok berdasar status kognitifnya (7,28 ± 4,69 pada penderita diabetes dengan MCI vs 6,69 ± 4,51 pada penderita diabetes
tanpa MCI, p=0,678).
Kesimpulan: Penelitian ini menunjukkan tidak ada hubungan antara status vitamin E dan fungsi kognitif pada penderita diabetes.

Kata kunci: fungsi kognitif, alpha tocopherol, penderita diabetes

Pendahuluan Tujuan Penelitian

Stres oksidatif jangka panjang diyakini sebagai salah satu faktor utama
yang berperan dalam penurunan fungsi kognitif seiring dengan pro-
ses penuaan.1,2 Stres oksidatif berupa radikal bebas hasil metabolisme
normal menyebabkan akumulasi kerusakan oksidatif biomolekul-bi-
omolekul, terutama pada kondisi insufisiensi mekanisme pertahanan
antioksidan endogen.2-4
Jaringan otak, yang hanya memiliki sedikit perlindungan antiok-
sidan dan memiliki kadar asam lemak tak jenuh (polyunsaturated fatty
acid/PUFA) yang tinggi, mudah terkena oksidasi.1,2 Intervensi untuk
MEDICINUS
Tujuan penelitian ini adalah untuk menilai hubungan antara status vi-
tamin E dan kondisi kognitif pada penderita diabetes.
Metode
Penelitian potong lintang dilakukan terhadap 46 penderita DM, 23
laki-laki dan 23 perempuan, usia lebih dari 50 tahun, yang datang ke
poliklinik Endokrin RS Dr. Sardjito pada bulan Agustus – Desember
2006.
Kriteria inklusi adalah penderita DM tipe 2 usia lebih dari 50 tahun

meningkatkan kapasitas antioksidan dan mengurangi kerusakan ok-
sidasi diperkirakan akan menjadi strategi yang sangat berguna untuk
mencegah atau menghambat proses ini.2 Vitamin E (α-tokoferol) dike-
tahui merupakan antioksidan paling poten dan paling banyak terdapat
10 pada manusia.5,6 Di samping itu, vitamin E juga dapat memodulasi ber-
bagai fungsi seluler yang tidak terkait dengan aktivitas antioksidan.7,8
Dengan melihat fungsinya sebagai antioksidan, vitamin E memegang
peranan dalam pencegahan beberapa penyakit, termasuk kanker,
diabetes, katarak, penyakit kardio dan serebrovaskular, dan telah di-
hubungkan dengan pencegahan atau penghambatan penurunan kog-
nitif.2,9,10
Diabetes melitus (DM) merupakan salah satu faktor risiko terjadi-
nya demensia. Demensia yang berhubungan dengan faktor risiko dia-
betes adalah Alzheimer dan vaskular. Pada studi prospektif Rotterdam
dan Hisayama, serta studi retrospektif Rochester, menunjukkan risiko
kejadian demensia Alzheimer (AD) meningkat dua kali pada individu
dengan DM tipe 2.11 Demensia vaskular dihubungkan dengan diabetes
melalui kejadian vaskular (VaD) yang diikuti dengan penurunan kog-
nitif, gangguan vaskuler ini salah satunya merupakan manifestasi dari
komplikasi makrovaskular diabetes.11,12
Gangguan kognitif ringan (mild cognitive impairment/MCI) adalah
suatu gangguan kognitif berupa gangguan orientasi, atensi, konsen-
trasi, memori, bahasa, dan intelektual, yang tidak masuk dalam krite-
ria demensia, dengan kata lain MCI merupakan keadaan predemen-
sia.13,14 Gangguan kognitif merupakan proses awal kecacatan dalam
otak berupa demensia. Berdasarkan studi terdahulu, menunjukkan
hipotesis mengenai diabetes dan faktor komorbidnya terlibat dalam
patogenesis demensia baik demensia Alzheimer (AD) ataupun demen-
sia vaskular (VaD).11,15
Insidensi gangguan fungsi kognitif pada DM diperkirakan akan
meningkat sehubungan dengan meningkatnya jumlah populasi pen-
derita DM, sehingga perlu strategi untuk mencegah penurunan fungsi
kognitif. Mekanisme terjadinya risiko demensia pada diabetes belum
dapat dijelaskan, diperkirakan salah satunya melalui stres oksida-
tif dan diketahui pula bahwa kadar vitamin E plasma pada pengidap
diabetes melitus (DM) tipe 2 lebih rendah dibandingkan dengan orang
sehat16,17, sehingga diperkirakan gangguan fungsi kognitif pada pend-
erita DM lebih banyak terjadi dibandingkan nonDM.
yang kontrol di poliklinik Endokrin RSUP Dr. Sardjito dan pada saat
pemeriksaan tidak sedang minum suplemen obat yang mengandung
vitamin E dan menyetujui informed consent. Kriteria eksklusi adalah
penderita dengan tanda klinis, dan hasil laboratorium menunjukkan
infeksi, sedang menderita penyakit akut, terdapat penyakit inflamasi
(demam reumatik, eritema nodosum, artritis reumatoid, artritis kronik,
spondilitis ankilosis, psoriasis, vaskulitis sistemik, reumatik polimial-
gia, penyakit Reiter, diare kronis, lupus eritematosus sistemik (LES),
skleroderma, dermatomiositis, osteoartritis), penyakit jantung koro-
ner, terdapat riwayat pembedahan atau stroke dalam 3 bulan sebelum
penelitian, terdapat keganasan, gagal jantung kongesti, penurunan
fungsi ginjal, penurunan fungsi hati, merokok dan terdiagnosis de-
mensia.
Subjek yang memenuhi kriteria inklusi dicatat dalam formulir
penelitian, yaitu usia, jenis kelamin dan alamat. Kemudian dilakukan
anamnesis dan pemeriksaan fisik (tekanan darah, denyut nadi, respira-
si, suhu, berat badan, tinggi badan, lingkar pinggang, pemeriksaan fisik
jantung, paru, abdomen dan ekstremitas) untuk mengetahui adanya
penyakit infeksi akut, penyakit inflamasi (demam reumatik, eritema
nodosum, artritis reumatoid, artritis kronik, spondilitis ankilosis, pso-
riasis, vaskulitis, diare kronis, penyakit Reiter, lupus eritematosus sis-
temik (LES), skleroderma, dermatomiositis, osteoartritis), hipertensi,
adanya riwayat pembedahan atau stroke dalam 3 bulan sebelum pene-
litian, penyakit jantung koroner, keganasan, sirosis hati, merokok ak-
tif, dislipidemia.
Kemudian pasien dipesan untuk datang ke poliklinik penyakit
dalam untuk dilakukan pengambilan darah dengan puasa minimal 10
jam sebelumnya. Pengambilan darah 10 cc untuk pemeriksaan darah
rutin, profil lipid, fungsi ginjal, enzim transaminase, HbA1c, kadar
kolesterol total, kadar trigliserida, kadar low density lipoprotein (LDL),
kadar high density lipoprotein (HDL) serta kadar α-tokoferol serum serta
diminta untuk mengisi mini mental examination state (MMSE) untuk me-
nilai fungsi kognitifnya.
Pengukuran vitamin E dilakukan dengan HPLC (high-performance
liquid chromatography). Sejumlah 20 mL plasma (dari darah EDTA) di-
tambah 100 mL larutan ekstrak (etanol/butanol [50 : 50, vol/vol, 5 mg
BHT/ml]). Campuran tersebut disentrifugasi selama 5 menit. Sejumlah
20 mL supernatan diinjeksikan ke HPLC. Spektrofotometer yang digu-

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

nakan adalah UV-VIS l 292 nm. Puncak tokoferol akan muncul pada Tabel 1. Data karakteristik dasar subjek penelitian
menit ke 3-6. Pengukuran trigliserida dilakukan dengan metode tes en- Variabel Rerata ± simpangan baku
zimatik kolorimetri dengan menggunakan glycerol-3-phosphate-oxidase. Usia (tahun) 63,64 ± 6,98
Sampel yang diukur adalah plasma yang diambil dari darah EDTA. Indeks massa tubuh (kg/m2) 24,38 ± 3,38
Penentuan trigliserida dilakukan setelah pemisahan oleh lipoprotein Lama DM (tahun) 10,83 ± 5,18
lipase. Sebagai indikator adalah quinonimine yang berasal dari reaksi Kolesterol total (mg/dl) 216,48 ± 49,87
4-aminoantipyrine, 4-chlorophenol, dan hidrogen peroksida di bawah aksi Trigliserida (mg/dl) 158,22 ± 70,89
katalis peroksidase. Pengukuran kolesterol dilakukan dengan metode High density Lipoprotein (mg/dl) 42,02 ± 9,43
tes fotometrik enzimatik. Sampel yang dipakai adalah plasma (dari Low density Lipoprotein (mg/dl) 143,15 ± 44,51
darah EDTA). Penentuan kolesterol dilakukan setelah reaksi hidrolisis HbA1c (%) 7,26 ± 1,55
dan oksidasi. Sebagai indikator kolorimetri adalah Chinonimine yang Gula darah puasa (mg/dl) 132,67 ± 51,21
berasal dari reaksi 4-aminoantipyrine, phenol, dan hidrogen peroksida Gula darah 2 jam pasca makan (mg/dl) 189,98 ± 61,32
di bawah aksi katalis peroksidase. Kadar LDL dihitung dengan rumus: Vitamin E 6,92 ± 4,54
LDL = kolesterol total - trigliserida/5 - HDL. Pengukuran HbA1c di- MMSE 24,61 ± 3,49
lakukan dengan metode fast ion-exchange resin separation. Reagen yang
dipakai adalah Glycohemoglobin Test (Human®). Sampel yang dipakai
adalah darah EDTA. Darah dicampur dengan reagen lysing yang berisi Tidak ditemukan perbedaan bermakna antara kadar α-tocopherol
deterjen dan ion borat konsentrasi tinggi. Eliminasi basa Schiff labil ter- serum kedua kelompok berdasar status kognitifnya (7,28 ± 4,69 pada
capai selama proses hemolisis. Hemolisat kemudian dicampur dengan penderita diabetes dengan MCI vs 6,69 ± 4,51 pada penderita diabetes
resin penukar ion selama 5 menit. HbA1c akan terikat pada resin, ke- tanpa MCI, p = 0,678), dapat dilihat pada tabel 2.
mudian digunakan separator untuk memisahkan resin dari superna-
tan yang berisi glycohemoglobin. Presentase glycohemoglobin ditentukan Tabel 2. Perbandingan data pasien dengan dan atau tanpa mild cognitive In-
dengan mengukur fraksi glycohemoglobin dan fraksi total hemoglobin pairment
pada Hg 405 atau 415 nm. Pemeriksaan kadar vitamin E dilakukan di Dengan MCI Tanpa MCI
laboratorium Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Variabel p
(n=18) (n=28)
Yogyakarta. Pemeriksaan lainnya dilakukan di laboratorium Prodia
Yogyakarta. Usia (tahun) 66,05 ± 7,42 61,78 ± 6,26 0,04
Kapasitas kognitif subjek diukur dengan perangkat sederhana Indeks Massa tubuh (kg/m2) 23,90 ± 3,22 24,68 ± 3,49 0,448

MEDICINUS
yaitu mini mental examination state (MMSE) dari Folstein, yang sudah di- Lama DM (tahun) 10,72 ± 5,55 10,89 ± 5,02 0,915
standardisasi secara nasional. Pada MMSE variabel yang dinilai adalah Kolesterol total (mg/dl) 221,39 ± 64,69 213,32 ± 38,51 0,598
orientasi, registrasi, atensi, kalkulasi, mengingat kembali, bahasa, dan Trigliserida (mg/dl) 169,61 ± 92,19 158,22 ± 70,89 0.848
clock drawing test (CDT) digunakan untuk menilai fungsi interpretasi.18 High density Lipoprotein (mg/dl) 40,89 ± 9,17 42,75 ± 9,69 0,52
Untuk penilaian tes gambar jam batasan nilainya bersifat subjek- Low density Lipoprotein (mg/dl) 147,05 ± 56,03 140,64 ± 36,17 0,639
HbA1c (%) 7,39 ± 1,70 7,18 ± 1,47 0,609
11
57
tif, dengan interpretasi apabila gambar dengan gangguan kontur yang
hebat atau gambar yang tidak berhubungan sangat jarang dihasilkan Gula darah puasa (mg/dl) 132,17 ± 48,66 133,66 ± 53,66 0,958
oleh seseorang dengan kognitif yang utuh. Gambar yang sempurna Vitamin E 7,28 ± 4,69 6,69 ± 4,50 0,678
tidak mungkin dihasilkan oleh individu dengan gangguan kognitif.
Acuan termudah penilaian CDT masuk dalam kemungkinan kognitif
terganggu apabila skor <418. Pembahasan
Kriteria penurunan fungsi kognitif, berdasar status mental mini Dalam menentukan status vitamin E tubuh, beberapa peneliti meng-
(MMSE) adalah: Normal = >28, dugaan MCI/VCI = 24 - 28, probabili- gunakan rasio vitamin E/lipid total karena kadar lipid plasma sangat
tas kognitif terganggu/dugaan demensia = 17 - 23, gangguan kognitif mempengaruhi kadar vitamin E. Tanpa menggunakan rasio ini, in-
definitif = 0 – 16.18,19 Pada penelitian ini dinyatakan gangguan kognitif dividu dengan lipid rendah akan keliru diklasifikasikan sebagai de-
ringan bila nilai MMSE ≤24. fisiensi vitamin E, padahal kenyataannya normal.5 Hal yang serupa
Kukull et al. (1994) melakukan penelitian potong lintang instru- dapat terjadi pada individu dengan hiperlipidemia. Pada penelitian
men untuk mendeteksi demensia pada populasi klinik dengan jumlah Sokol et al. (1984) beberapa subjek yang menunjukkan gejala dis-
pasien 150, mendapatkan bahwa MMSE mempunyai sensitivitas 63%, fungsi neurologis (dalam penelitian didefinisikan sebagai defisiensi
spesifisitas 96%, positive predictive value (PPV) 96%, negative predictive vitamin E) terdapat hiperlipidemia dan mempunyai kadar vitamin
value (NPV) 63%, dengan class of evidence I20. E plasma normal. Rasio vitamin E/lipid total menunjukkan nilai di
bawah normal. Dalam kondisi ini rasio vitamin E/lipid total lebih
Analisis Statistik sesuai dengan disfungsi neurologis (yang disebabkan defisiensi vita-
Data karakteristik subjek penelitian disajikan dalam angka rerata dan min E). Pada penelitian ini tidak dilakukan analisis berdasarkan rasio
simpangan baku. Hubungan antara mikroalbuminuria (positif atau vitamin E/lipid total.
negatif) dengan kadar vitamin E plasma dianalisis dengan uji-t tak ber- Keadaan yang dapat menghubungkan antara diabetes dengan
pasangan. Untuk membandingkan 2 kelompok dengan variabel kate- proses penurunan fungsi otak, adalah:
gori digunakan uji chi-square. Uji korelasi Pearson dipakai untuk me- a. Hiperglikemia menyebabkan toksisitas saraf
lihat kaitan antara 2 variabel numerik. Hubungan antara faktor-faktor Hiperglikemia mempengaruhi viabilitas saraf melalui peningkatan
lain (usia, jenis kelamin, lama terdiagnosis DM, HbA1c, kadar kolesterol stres oksidatif, struktur dan fungsi pembuluh darah, jalur O gliko-
total, kolesterol LDL, kolesterol HDL, dan trigliserida) dengan fungsi protein, dan formasi advanced glycation end product (AGEs). Advanced
kognitif dianalisis dengan regresi logistik. Batas kemaknaan yang di- glycation end product (AGEs) secara eksperimental terbukti berpen-
terima bila p <0,05. garuh terhadap kerusakan vaskular dan fungsi endotel, kerusakan
protein, DNA dan mitokondria, serta meningkatkan radikal bebas
Hasil Penelitian dan inflamasi.15
Selama penelitian data lengkap yang dapat dianalisis sebanyak 46 b. Komplikasi diabetes menyebabkan gangguan kognitif
orang, didapatkan 18 pasien diabetes dengan MCI. Adapun data ka- Hipertensi meningkatkan risiko kerusakan vaskular dan endo-
rakterisitik dasar dapat dilihat pada tabel 1. tel, gangguan pada pembuluh darah kecil dan besar, dan meng-

Vol. 21, No.4, Edisi November - Desember 2008


Dalam menentukan status
vitamin E tubuh, beberapa
peneliti menggunakan rasio
vitamin E/lipid total karena
kadar lipid plasma sangat
mempengaruhi kadar vitamin E.
Tanpa menggunakan rasio ini,
individu dengan lipid rendah
akan keliru diklasifikasikan
sebagai defisiensi vitamin E,
padahal kenyataannya normal.5
Hal yang serupa dapat terjadi
pada individu dengan
hiperlipidemia.
MEDICINUS
ganggu sawar darah otak. Hipotesis mengenai efek kenaikan
tekanan darah dan AD secara patologi adalah kerusakan endotel,
yang berakibat meningkatnya respon proinfalamsi, prokoagulan,
12 dan oksidatif, seperti pada hipotesis mengenai formasi pada plak
neuritik pada AD.15
Kolesterol mempunyai peran esensial pada pemeliharaan struktur
membran otak. Hiperinsulinemia merefleksikan tingginya kadar
insulin otak, dan hipoinsulin merupakan kegagalan dari insulinisa-
si pada otak. Transpor insulin ke dalam sistem saraf pusat mening-
katkan kondisi hiperinsulinemia, yang mengakibatkan terjadinya
proses resistensi insulin.15
c. Diabetes menyebabkan gangguan kognitif
Kejadian diabetes dengan demensia Alzheimer (AD) juga mempu-
nyai keterkaitan yang positif. Pada studi Rotterdam menunjukkan
hasil diabetes dengan AD mempunyai relative risk (RR) 1,9 (95% CI:
1,2 – 3,1), dengan rincian yang disertai penyakit serebrovaskular
RR 1,8 (95% CI: 1,0 – 9,3) tanpa penyakit serebrovaskular RR 1,8
(95% CI: 1,1 – 3,0), diabetes dengan demensia vaskular (VaD) RR
2,0 (95% CI: 0,7 – 5,6), diabetes dengan demensia lainnya RR 1,6
(95% CI: 0,5 – 5,0).22
Pada penelitian dari Rochester menunjukkan kejadian AD dua kali
lipat lebih besar pada laki-laki dengan diabetes (RR 2,3, 95% CI: 1,6-
3,3). Pada penelitian British cohort menunjukkan peningkatan risiko
Alzheimer pada subjek dengan diabetes dibanding tanpa diabetes (RR
1,4 95% CI: 1,1 – 17,0).15,23
Dasar mekanisme biokimia komplikasi vaskular diabetes, berawal
dari diabetes memicu resistensi insulin, hiperglikemia, dan terjadi pe-
lepasan asam lemak bebas atau dislipidemia, keadaan tersebut mela-
lui jalur stres oksidatif (reactive oxigen species = ROS), protein kinase
C, aktivasi reseptor advanced glycation end product (RAGE), peningkatan
jalur poliol, mioinositol, dan heksosamin akan mengakibatkan aktivasi
sinyal sel molekul gangguan pada faktor pertumbuhan, angiotensin II,
dan dikeluarkannya sitokin24,25 yang merangsang membran fosfolipid
sel atau endotel berubah menjadi asam arakhidonat melalui aktivasi
enzim fosfolipase (PLA2).26
Asam arakhidonat (AA) akan dimetabolisme menjadi tiga jalur
oksidasi yaitu jalur siklooksigenase (COX) yang akan membentuk
prostaglandin, jalur lipooksigenase (LO), membentuk asam hidrok-
sieikosatetraenoik (HETEs) dan leukotrin, dan jalur sitokrom P-450
monooksigenasi/epoksigenase yang membentuk epoksid dan HETEs.
Khusus untuk sitokrom P-450 lebih berperan pada vasoaktif pada gin-
jal, dan belum didapatkan data mengenai keterlibatan pada angiopati
diabetik.26
Pada jalur siklooksigenase, COX-1 dan COX-2 dikatalisis menjadi
prostaglandin dalam bentuk (prostaglandin H2) PGH2 yang terkonversi
menjadi prostaglandin lain dan eikosanoid seperti PGE2, PGD2, PGF2α
(isoprostan), PGI2 (prostasiklin) dan tromboksan. COX-1 berperan se-
cara fisiologis pada beberapa sel dan jaringan. COX-2 ekspresinya se-
ring tidak terdeteksi pada jaringan dan sel, tetapi menjadi signifikan
bila tersimulir lipopolisakarida, dan sitokin (IL-6, IL-1α, IL-1β, TNF-α,
dan faktor pertumbuhan), dan produk-produk dari COX-2 berperan
dalam proses inflamasi termasuk arterogenesis.26,27
Jalur lipooksigenasi (LO) terbagi dalam 4 kelompok yaitu LO5,
LO8, LO12, dan LO15, yang dibedakan berdasar kemampuannya
dalam proses memasukkan molekul oksigen pada rantai karbon ke
dalam asam arakhidonat. Kelompok LO5 dan O8 tidak berperan dalam
diabetes. Untuk LO12 dan LO15 dapat membentuk 12/15 HETEs dari
AA, produk tersebut akan tampak pada beberapa jaringan pembuluh
darah dan sel, termasuk sel otot polos pembuluh darah (vascular smooth
muscle cells /VSMC), endotel dan monosit.26
Jalur mediator inflamasi lipid pada sistem saraf pusat hampir sama
dengan jalur asam arakhidonat, hanya pada sistem saraf pusat, fungsi
neurotropik (fisiologis) dari jalur tersebut dapat berubah menjadi neu-
rotoksik (patologis). Komponen penting pada metabolisme lipid pada
otak adalah AA dan DHA (docosahexaenoic acid/asam dokosaheksae-
noik), yang akan dimetabolisme menjadi eikosanoid, dokosanoid, liso-
fosfolipid, reative oxygen species (ROS), 4-HNE (4­hidroksinonenal/ok-
sidasi dari AA), dan 4-HHE (4-hidroksiheksenal/oksidasi dari DHA).
Komponen tersebut akan memberikan efek neurotropik bila terdapat
dalam kadar rendah, tetapi bila komponen jalur tersebut terpicu untuk
termobilisasi kadarnya akan meningkat dan memberikan efek neuro-
toksik. Asam dokosaheksaenoik dihidrolisis oleh plasmalogen selektif
fosfolipase A2.28
Efek neurotoksik AA akibat hiperstimulasi adalah kerusakan pada
struktur sel dan fungsi saraf. Asam arakhidonat mengakibatkan asido-
sis intraseluler dan tidak terkendalinya oksidasi fosforilasi, sehingga
terjadi disfungsi mitokondria. Siklooksigenase dan lipooksigenase
yang mengubah AA menjadi protaglandin, leukotrin, dan tromboksan.
Komponen eikosanoid tersebut apabila terstimulasi akibat kondisi pa-
tologis berefek pada gangguan aliran pembuluh darah otak dan mem-
pengaruhi trombosit dan leukosit, sehingga aliran mikrosirkulasi akan
terganggu dan sistem saraf pusat akan terganggu.28
Lisofosfolipid yang merupakan hasil oksidasi fosfolipid selain
AA, yang dapat teralkilasi oleh koenzim A menjadi fosfolipid kem-
bali, pada kondisi patologis seperti iskemik, epilepsi, dan overstimu-
lasi fosfolipase akan mengakibatkan akumulasi lisofosfolipid dan
asam lemak bebas. Lisofosfolipid dapat memproduksi faktor aktivasi
platelet, sebagai mediator proinflamasi yang poten. Pada sel endotel
lisofosfolipid dapat memodulasi sinyal kalsium, dan fosforilasi nitrit
oksid dan sitosolik fosfolipase 2. Sehingga bila terjadi akumulasi liso-
fosfolipid yang berlebih akan berakibat demielinisasi dan kerusakan
sel saraf.28
4-hidroksinonenal (4-HNE/oksidasi dari AA), pada kadar rendah
berefek menyampaikan sinyal hingga ke sel basal, stimulasi fosfolipase
c, adenil siklase, dan menurunkan aktivitas ornitin dekarboksilase, bila
terstimulasi berlebihan mengakibatkan efek neurotoksik berupa efek
deteriorisasi sel, menghambat sintesis DNA dan RNA, mengganggu
homeostasis kalsium, dan menghambat respirasi mitokondria, 4-HNE
juga meningkatkan permeabilitas sawar darah otak selama eksitoksisi-
tas, menurunkan fungsi mitokondria dengan mengganggu transpor
gula, dan berperan dalam memicu stres oksidatif dan proses apoptosis
sel saraf.28
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
 Perkin et al. (1999) melakukan analisis terhadap 5000 orang usia
lanjut pada the Third National Health and Nutrition Examintaion Survey
III (NHANES III) mendapatkan hasil terdapat hubungan yang sang-
at lemah antara jeleknya fungsi memori dengan kadar vitamin C, A,
β-karoten dan selenium, tetapi mendapatkan hasil korelasi yang ber-
makna antara fungsi memori dengan rendahnya kadar vitamin E sete-
lah diadjust dengan kadar kolesterol.10
Ortega et al. (2002) dalam penelitiannya terhadap 120 orang usia lan-
jut berusia 65-91 tahun tanpa gangguan fungsi kognitif mendapatkan
hasil terdapat korelasi yang bermakna antara vitamin E (r= -0.3519)
dan rasio vitamin E/kolesterol (r= -3014) dengan PMSQ (pfeiffer mental
status questionnaire). Lebih lanjut dalam analisanya, Ortega et al. me-
nemukan kadar vitamin E dan rasio vitamin E/kolesterol yang rendah
pada subjek dengan ada kesalahan pada PMSQ dibandingkan dengan
yang tanpa kesalahan dalam PMSQ.29
Foy et al. (1999) juga menemukan hal yang sama yaitu pasien de-
ngan demensia kadar vitamin E-nya rendah pada dibandingkan den-
gan kontrol, tetapi tidak terjadi pada tingkat defisiensi nutrisi. Jadi
rendahnya status antioksidant pada pasien-pasien demensia menun-
jukkan peningkatan stres oksidatif, yang merupakan faktor penting
pada gangguan fungsi kognitif.9
Vitamin E mungkin berguna dalam mencegah penurunan fungsi
kognitif melalui aksi antioksidannya yang potensial yang dapat mence-
gah kerusakan jaringan saraf, tetapi juga mencegah demensia vaskular.
Hubungan vitamin E dengan penurunan risiko demensia vaskular da-
pat dihubungkan dengan beberapa macam efek pada sistem vaskular,
termasuk pada kemampuannya mencegah stroke dengan menurunkan
gregrasi dan adhesi platelet, memperlambat progresi dari aterosklero-
sis a. carotis.30
Faktor-faktor risiko yang berpengaruh terhadap demensia adalah:
umur, pada studi populasi insidensi AD 0,6% pada usia 65–69 tahun,
1% pada usia 70–74 tahun, 2% pada usia 75-79, 3,3% pada usia 80–85
tahun, dan 8,4% pada usia 85 tahun ke atas, riwayat keluarga akan
me-ningkatkan risiko demensia 10–30%. Petersen et al. (2001), menya-
takan analisis kejadian usia akan bermakna bila dihubungkan dengan
risiko demensia Alzheimer, sedangkan bila hanya dihubungkan den-
gan gangguan kognitif perbedaannya tidak bermakna, dan pada studi
Framingham, oleh Bachman et al. (1993) menunjukkan bahwa annual
rate antar usia dengan kejadian demensia akan berbeda dengan annual
rate antar usia dengan kejadian demensia jenis Alzheimer.20 Pada pene-
litian ini pada kelompok MCI didapatkan usia yang lebih tua diban-
dingkan dengan kelompok non MCI, dan perbedaan ini secara statis-
tik bermakna, sehingga apakah gangguan fungsi kognitif yang terjadi
pada penelitian ini dipengaruhi oleh usia yang tua pada kelompok
MCI masih belum dapat dibuktikan.
Risiko dari arterosklerosis, seperti dislipidemia, diabetes melitus,
penggunaan insulin, hipertensi, merokok, faktor risiko lainnya seperti
trauma kepala, alkohol, gagal ginjal kronis, diet tinggi lemak, indeks
masa tubuh (IMT), dan penggunaan estrogen merupakan faktor risiko
terjadi gangguan kognitif.31 Pada analisis hubungan antara profil lipid,
pengontrolan kadar gula darah (HbA1c) dan gula darah puasa sendiri
serta IMT, tidak berhubungan dengan gangguan kognitif.
Kesimpulan
Penelitian ini menunjukkan tidak ada hubungan antara status vitamin
E dan fungsi kognitif pada penderita diabetes.
Daftar Pustaka
1. Kalmijn S, Feskens EJ, Launer LJ and Kromhout D. Polyunsaturated fatty acids,
antioxidants, and cognitive function in very old men. Am. J. Epidemiol. 1997;
145:33-41
2. Meydani M. Antioxidants and cognitive function. Nutr. Rev. 2001; 59:S7-
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
5-S80
3. Halliwell B & Gutteridge IMC. Free radicals. In: Biology and Medicine. 2nd ed.
Oxford University Press Oxford:UK; 1995.p.543
4. Floyd RA. Antioxidants, oxidative stress, and degenerative neurological disor-
ders. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999; 222:236-45
5. Farrell PM and Roberts RJ. Vitamin E. Dalam: Modern Nutrition in Health and
Disease.8th ed. Lea & Febiger. Philadelphia; 1994.p.326-41
6. Young IS and Woodside JV. Antioxidants in Health and Disease. J Clin Pathol
2001; 54:176-86
7. Ricciarelli R, Zingg J, and Azzi A. Vitamin E: protective role of janus molecule.
FASEB J. 2001; 15:2314-25
8. Traber MG. Does vitamin E decrease heart attack risk? summary and implica-
tions with respect to dietary recommendations. J Nutr. 2001; 131:395S-397S
9. Foy CJ, Passmore AP, Vahidassr MD, Young IS and Lawson JT. Plasma chain-
breaking antioxidants in Alzheimer’s disease, vascular dementia and Parkin-
son’s disease. Q. J. Med. 1999; 92:39-45
10. Perkins AJ, Hendrie HC, Callahan CM, Gao S, Unverzagt FW, Xu Y, et al. As-
sociation of antioxidants with memory in a multiethnic elderly sample using
the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am. J. Epidemiol.
1999; 150:37-44
11. Strachan MWJ. Cognitive decline and the older patient with diabetes. Clin Ger.
2002; 10(6):29–35
12. Hartono B. Insulin, diabetes and cognitive function: from vascular cognitive
impairment to vascular dementia. Dalam Naskah Lengkap PIT V PERKENI. Se-
marang; 2004.p.313-27
13. Visser PJ. Mild cognitive impairment. Dalam: Pathy, M.S., Sinclair, J. & Morley,
J.E. (Eds) Principles and Practice of Geriatric Medicine 4th (ed). John Wiley and
Sons. Ltd:2006.p.1-7
14. Wright JD and Tranel D. Mild cognitive impairment. Up To Date®14.1; 2006
15. Launer LJ. Diabetes and Brain Aging: Epidemiologic Evidence. Curr. Diab.
Rep.2005; 5:59-63
16. Gokkusu C, Palanduz S, Ademoglu E and Tamer S. Oxidant and antioxidant
system in NIDDM patients: influence of vitamin E supplementation. Endocr
Res 2001; 27(3):377-86
17. Nourooz-Zadeh J, Rahimi A, Tajaddini-Sarmadi J, Tritschler H, Rosen P, Hal-
MEDICINUS
liwell B. et al. Relationship between plasma measures of oxidative stress and
metabolic control in NIDDM. Diabetologia 1997; 40:647-53
18. Assosiasi Alzheimer Indonesia (AazI). Konsensus nasional – pengenalan dan
penatalaksanaan demensia alzheimer dan demensia lainnya; 2003.p.61-3
19. Soejono CH, Harimurti K, Setiati S & Damping CE. Pedoman diagnosis dan
tatalaksana MCI dan VCI. Dalam: Konsensus Nasional-Peran Dokter Spesialis
Penyakit Dalam Untuk Deteksi Dini, Diagnosis Dan Penatalaksanaan Gang-
13
guan Kognitif Ringan Pada Usia Lanjut. Perhimpunan Gerontologi Medik Indo-
nesia. Jakarta; 2006.p.1-28
20. Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos, Cummings and DeKosky. Prac-
tice parameter: early detection of Dementia: mild cognitive impairment (An
Evidence Based Review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the
America Academy of Neurology. Neur; 2001; (56):1133-42
21. Sokol RJ, Heubi JE, Iannacone ST, Bove KE and Balistreri WF. Vitamin E defi-
ciency with normal serum vitamin E concentrations in children with chronic
cholestasis. N Engl J Med 1984; 310:1209-12
22. Ott A, Stolk RP, Harskamp van, Pols HAP, Hofman A and Breteler MMB. Dia-
betes mellitus and the risk of dementia–The Rotterdam Study. Neur 1999;
(53):1937-42
23. Luchsinger JA, Tang MX, Stern Y, Shea S and Mayeux R. Diabetes mellitus and
risk of Alzheimer’s disease and dementia with stroke in a multiethic cohort.
Am J Epidemiol 2001; 154(7):635-41
24. Beckman JA, Creager MA and Libby P. Diabetes and atherosclerosis – epidemi-
ology, pathophysiology, and management. JAMA 2002; 287(19): 2570-81
25. Kanwar Y, Akagi S, Sun L, Nayak B, Xie P, Wada J, et al. Cell biology of diabetic
kidney disease. Nephron Exp Nephrol 2005; 101:e100-110
26. Natarajan R.and Nadler JL. Lipid inflamatory mediator in diabetic vascular dis-
ease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:1542-48
27. Helmersson J, Vessby B, Larsson A and Basu S. Association of type 2 diabetes
With cyclooxygenase-mediated inflamation and oxidative stress in an elderly
population. Circulation 2004; 109:1729-34
28. Farooqui AA and Horrocks LA. Phospholipase A2-generated lipid mediators in
the brain: the good, the bad, and the ugly. Neuroscientist 2006; 12(3):245-
60
29. Ortega RM, Roquejo AM, Lopez-Sobaler AM, Andres P, Navia B, Perea JM, et al.
Cognitive function in elderly people is influenced by vitamin E status. J Nutr
2002; 132:2065-8
30. Kritchevsky SB, Shimakawa T, Tell GS, Dennis B, Carpenter M, Eckfeldt JH, et
al. Dietary antioxidants and carotid artery wall thickness. The ARIC Study.
Atherosclerosis Risk in Communities Study. Circulation 1995; 92:2142-50
31. Shadlen MF and Larson EB. Risk Factors for dementia. Up To Date® , 14.1;
2006
 original article
case report

I Made Oka Adnyana

Bagian/SMF Ilmu Penyakit Saraf
Fakultas Kedokteran UNUD/RSUP Sanglah Denpasar

Abstrak. Migren merupakan nyeri kepala primer yang cukup sering dijumpai. Serangan migren terkadang sangat menganggu
baik kehidupan sosial maupun ekonomi penderita. Semakin sering terjadi serangan, kehidupan penderita akan semakin ter-
ganggu, sehingga perlu diberikan terapi pencegahan. Beberapa obat yang bisa dipakai untuk pencegahan migren adalah: Ca
blocker (flunarizin, nimodipin), penyekat beta (propanolol, timolol), antidepresan (amitriptilin, nortriptilin, flouxetin), antiepi-
lepsi (asam valproat, gabapentin, topiramat). Artikel ini membahas satu kasus penderita migren yang mengalami perbaikan
setelah diterapi dengan obat antiepilpepsi yaitu asam valproat.
Kata kunci: migren, pencegahan, asam valproat
MEDICINUS

Pendahuluan Adapun prinsip umum terapi pencegahan adalah:

Setiap orang pasti pernah menderita nyeri kepala selama hidupnya,
14
dan nyeri kepala merupakan kasus yang paling sering berobat ke po-
liklinik saraf. Kasus migren merupakan kasus kedua terbanyak sete-
lah nyeri kepala tipe tegang yang datang berobat ke poliklinik saraf.
Puncak prevalensi migren antara usia 25-55 tahun usia yang dimana
sangat produktif, sehingga serangan migren harus diobati dengan
sebaik-baiknya.1
Migren merupakan gangguan neurobiologik, yang berhubung-an
dengan perubahan kepekaan sistem saraf dan aktivasi sistem trigemi-
novaskular. Dimana penderita migren lebih peka dari pada orang
tanpa migren. Pada setiap serangan migren di samping mengganggu
kehidupan sosial dan ekonomi juga akan mengakibatkan perubahan
permanen dari sistem saraf pusat. Beberapa penderita migren de-
ngan atau tanpa aura menunjukkan bertambahnya risiko lesi sub-
klinik pada daerah tertentu. Seperti daerah serebelum dan sirkulasi
posterior pada penderita dengan migren menunjukkan prevalensi
infark yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol (5,4%: 0,7%).
Risiko tertinggi adalah pada penderita migren dengan aura yang
serangannya lebih dari 1 kali/bulan. Pada wanita risiko terjadinya
deep white matter lesion (DWML) lebih besar pada pende-rita migren
dibandingkan dengan kontrol. Risiko ini bertambah bila serangan
lebih dari dua kali/bulan, akan tetapi risikonya sama pada penderita
migren dengan atau tanpa aura. Pada laki-laki tidak menunjukkan
perbedaan DWML antara kontrol dan penderita migren. Pada pend-
erita migren juga ditemukan adanya akumuluasi ion Fe di daerah peri
aquductus gray yaitu area yang memodulasi penghantaran nyeri se-
cara desenden, dan bila daerah ini mengalami gangguan akibat aku-
mulasi Fe akan mengganggu proses inhibisi penghantaran nyeri.2
Pencegahan serangan migren3-5
Mengingat efek perubahan pada susunan saraf pusat akibat serangan
migren, maka serangan migren perlu diobati dan yang lebih pen-ting
adalah mencegah kekambuhan serangan agar jangan sampai beru-
lang.
1. Mengurangi frekuensi berat dan lamanya serangan.
2. Meningkatkan respon pasien terhadap pengobatan.
3. Meningkatkan aktivitas sehari-hari, serta pengurangan disabili-
tas.
Sedangkan indikasi terapi pencegahan adalah:
1. Serangan berulang dan mengganggu aktivitas.
2. Nyeri kepala sering terjadi (2 kali atau lebih dalam seminggu).
3. Ada kontraindikasi terhadap terapi akut.
4. Kegagalan terapi atau overuse.
5. Efek samping yang berat pada terapi akut.
6. Biaya untuk terapi akut dan pencegahan.
7. Keinginan yang diharapkan penderita.
8. Munculnya gejala-gejala dan kondisi yang luar biasa, misalnya
migren basiler, hemiplegia, aura yang memanjang.
Asam Valproat (Antiepilepsi) sebagai Pencegahan Mi-
gren
Antiepilepsi sebagai antinyeri telah digunakan sejak tahun 1960.
Beberapa mempunyai efek nyata pada nyeri neuropati, dan disertai
bukti efektivitasnya. Saat ini obat antiepilepsi telah banyak digu-
nakan sebagai pencegahan migren. Obat antiepilepsi yang dipakai
untuk pencegahan migren adalah golongan valproat (asam/sodium)
dan topiramat dengan bukti klinis A dan gabapentin dengan bukti
klinis B.
Dalam percobaan telah terbukti selama serangan migren terjadi
ketidakseimbangan konsentrasi neuron inhibisi (GABA) dan neuron
eksitasi (glutamat dan aspartat) di dalam plasma. Valproat mening-
katkan konsentrasi GABA di otak dengan jalan menghambat enzim
GABA transaminase dan juga mengaktifkan enzim glutamat dekar-
boksilase yang akan menurunkan kadar glutamat. Seperti yang telah
diketahui bahwa saat terjadi serangan migren kadar glutamat me-
ningkat, sesuai dengan teori hipereksitabilitas saat terjadinya sera-
ngan migren. Valproat juga meningkatkan kadar asam homovanilik,

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009


Valproat juga meningkatkan
kadar asam homovanilik,
ekepalin yang berfungsi untuk
transmisi nyeri di striatum,
batang otak, hipotalamus dan
korteks. Efek yang nyata dari
valproat adalah penurunan
ekstravasasi plasma pada saat
terjadinya inflamasi neurogenik
pada awal serangan migren
dengan jalan interaksi dengan
reseptor GABA. Percobaan pada
binatang, valproat memblok
c fos expression dan neurogenic
inflamasi. Reseptor GABA juga
terdapat di nukleus raphe
dorsalis, di mana aktivitasnya
menurunkan firing rate neuron
serotoninergik yang terlibat
dalam serangan migren.
ekepalin yang berfungsi untuk transmisi nyeri di striatum, batang
otak, hipotalamus dan korteks. Efek yang nyata dari valproat adalah
penurunan ekstravasasi plasma saat terjadinya inflamasi neurogenik
pada awal serangan migren dengan jalan interaksi dengan reseptor
GABA. Percobaan pada binatang, valproat memblok c fos expression
dan neurogenic inflamation. Reseptor GABA juga terdapat di nukleus
raphe dorsalis, di mana aktivitasnya menurunkan firing rate neuron se-
rotoninergik yang terlibat dalam serangan migren.
Pemberian asam valproat peroral cepat diabsorpsi dan kadar
maksimal dalam serum tercapai setelah 1-3 jam. Dengan masa paruh
8-10 jam, kadar dalam darah stabil dalam 48 jam setelah terapi. Ekre-
si sebagian besar lewat urin. Efek samping yang bisa terjadi adalah
gangguan saluran cerna (mual, muntah dan anoreksia). Efek samping
pada SSP adalah rasa mengantuk, ataksia, dan tremor.6
Dalam penelitian klinik efek sodium valproat sebagai profilaksis
migren diketahui dari suatu percobaan randomized double-blind con-
trol placebo dengan menggunakan dosis 800 mg, berhasil menurunkan
frekuensi serangan migren sebanyak 44%, dibandingkan dengan
plasebo. Pada penelitian lain dengan randomized control trial, dengan
dosis sesuai dosis antiepilepsi (500-1000 mg), ternyata valprota menu-
runkan 43% hari tanpa migren dibandingkan dengan plasebo, tetapi
berat dan durasi serangan migren tidak dipengaruhi.7
Penelitian multicenter randomized, plasebo kontrol studi dari di-
valproat pada penderita migren dengan atau tanpa aura. Dosis yang
digunakan adalah dosis titrasi sampai dosis sesuai dengan dosis
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
untuk antiepilepsi, hasilnya yaitu divalproat mampu menurunkan
frekuensi serangan migren sebanyak 39% jika dibandingkan dengan
plasebo. Penelitian multicenter tentang rentang dosis perlu dilakukan
karena dengan dosis rendah mungkin efektif untuk beberapa pasien.
Dengan dosis 500–1500 mg hasilnya lebih superior dari plasebo. Pada
percobaan klinis, efek asam valproat sebagai pencegahan migren tel-
ah diteliti dalam suatu studi randomized double-blind and placebo control
dimana asam valproat berhasil menurunkan serangan migren seba-
nyak 44%.8
Preitag dkk (2002) meneliti secara double blind randomized di mana
dosis yang digunakan adalah 500 mg dan dinaikkan secara perlahan
sampai dosis 1000 mg per hari dapat mencegah serangan migren se-
banyak 81% dibandingkan dengan plasebo.9
Pada penelitian oleh Pulley (2005) dengan rancangan double blind
dibandingkan dengan plasebo dengan dosis 400 mg, dapat mencegah
serangan migren sebanyak 86,2%.10
Pada penelitian yang dilakukan oleh Modi dkk (2006) dengan
subjek sebanyak 34 pasien ternyata hasilnya sangat efektif untuk
mencegah serangan migren.
Pada suatu penelitian multicenter randomized dan plasebo kontrol
dari divalproat pada penderita migren dengan aura dan migren tan-
pa aura, dengan dosis titrasi sampai dosis setara dengan antiepilepsi
(500-1000 mg), ternyata asam valproat bisa mencegah serangan mi-
gren sebanyak 39% dibandingkan dengan plasebo.
Pada dosis 500-1500 mg hasilnya lebih bagus dibandingkan de-
ngan plesebo. Terapi dengan valproat digunakan apabila obat pilihan
pertama untuk pencegahan migren seperti penyekat beta (flunarizin)
tidak efektif atau ada kontraindikasi. Dosis yang digunakan adalah
MEDICINUS
500 mg sebagai dosis awal, dosis bisa dinaikkan tergantung efektivi-
tas dan efek samping.11
Laporan Kasus
Seorang wanita umur 36 tahun, suku Bali sudah menikah dengan
2 anak, datang ke poliklinik rumah sakit Puri Raharja Denpasar,
15
mengeluh nyeri kepala berdenyut di kepala sebelah kiri, intensitas
nyeri sedang sampai berat. Dalam setiap serangan berlangsung 4
jam kadang-kadang lebih dari 1 hari, keluhan semakin berat dengan
adanya aktivitas fisik, seperti berjalan dan naik tangga. Keluhan di-
sertai mual dan muntah. Pada saat serangan penderita merasa tidak
enak bila melihat cahaya. Serangan muncul 2-3 kali/minggu. Kelu-
han sakit seperti ini sudah diderita sejak umur 15 tahun, dan dengan
minum obat yang dibeli di toko obat/warung keluhan nyeri kepala
bisa hilang. Pada pemeriksaan fisik didapatkan hasil; kedaan umum
mengalami nyeri kepala berat. Tanda vital: tekanan darah 130/80
mmHg, denyut nadi 80 x/menit, respirasi 20x/menit, suhu tubuh
36,4°C. Pada pemeriksaan status general dalam batas normal.
Pada pemeriksaan neurologi: nervus kranialis normal, funduskopi
normal, tanda rangsangan meningen tidak ada, motorik baik, senso-
rik baik, refleks fisiologis +/+, refleks patologis -/-. Diagnosis kerja:
migren tanpa aura.
Penderita diterapi dengan:
1. Analgetik (campuran metampiron 500 mg, klordiazepoksid HCl
5 mg, vitamin B1, B6, B12 dan kafein anhidrat 50 mg), kalau per-
lu.
2. Flunarizin 5 mg (malam hari) sebagai pencegahan.
3. Antimigren (alkoloid beladona, ergotamin tartat 0,3 mg dan feno-
barbital 20 mg), dua kali sehari maksimal 3 hari.
Selama minum obat keluhan berkurang sampai hilang tetapi
begitu obat habis keluhan muncul lagi, sehingga penderita datang
kontrol lagi. Kemudian penderita diminta untuk minum obat antimi-
gren 2-3 kali/minggu dan analgetik diminum kalau perlu serta obat
flunarizin sebagai pencegahan. Keluhan nyeri kepala berkurang se-
hingga penderita bisa beraktivitas lagi. Tetapi keluhan nyeri kepala
kadang-kadang masih muncul, meskipun penderita sudah minum
obat flunarizin sebagai terapi pencegahan selama 3 bulan, sehingga

Pemberian asam valproate
peroral cepat diabsorpsi dan
kadar maksimal dalam
serum tercapai setelah 1-3 jam.
Dengan masa paruh 8-10 jam,
kadar dalam darah stabil dalam
48 jam setelah terapi.
Ekresinya sebagian besar lewat
urine. Efek samping yang bisa
terjadi adalah gangguan salu-
ran cerna (mual, anotreksia dan
muntah). Efek samping pada SSP
adalah rasa mengantuk, ataksia
dan tremor.6
MEDICINUS
penderita disarankan untuk pemeriksaan CT scan kepala dan EEG,
untuk mengetahui apakah ada kelainan organik di intraserebral se-
bagai penyebab nyeri kepalanya. Hasil pemeriksaan CT scan kepala
dan EEG adalah normal, sehingga kecurigaan kelainan organik se-
16
bagai penyebab nyeri kepala sudah tersingkirkan. Diagnosis tetap
migren tanpa aura. Kemudian terapi diganti dengan pemberian an-
algetik, antimigren dan asam valproat sebagai pencegahan. Setelah
diterapi dengan asam valproat sebagai pencegahan keluhan nyeri
kepala hilang. Dan setelah 3 bulan ternyata keluhan nyeri kepalanya
sudah tidak pernah kambuh lagi.
Diskusi
Migren adalah gangguan neurobiologik yang berkaitan dengan peru-
bahan kepekaan sistem saraf dan aktivasi sistem trigeminovaskular.
Ciri-cirinya adalah terjadinya serangan sakit kepala dan gejala neu-
rologik, gastrointestinal dan otonom.
Migren menurut International Headache Society (IHS) dibagi men-
jadi: migren tanpa aura, migren dengan aura, sindrom periodik pada
anak yang sering menjadi prekursor migren, migren retinal, kompli-
kasi migren dan probable migren. Sedangkan kriteria diagnostik mi-
gren tanpa aura menurut IHS adalah:12
A. Sekurang-kurangnya terjadi 5 serangan yang memenuhi kriteria
B-D.
B. Serangan nyeri kepala berlangsung selama 4-72 jam (tidak diobati
atau tidak berhasil diobati). proate. Medicine and Biology 2003; 10(3):106-10
C. Nyeri kepala mempunyai sedikitnya dua di antara karakteristik
berikut:
1. Lokasi unilateral.
2. Kualitas berdenyut.
3. Intensitas nyeri sedang sampai berat.
4. Keadaan bertambah berat oleh aktivitas fisik atau penderita
menghindari aktivitas fisik rutin (seperti berjalan atau naik
tangga).
D. Selama nyeri kepala disertai salah satu gejala di bawah ini:
1. Mual dan atau muntah.
2. Fotofobia dan fonofobia.
E. Tidak berkaitan dengan kelainan lain.
Melihat kasus pada penderita di atas maka penderita cocok deng-
an kriteria diagnostik migren tanpa aura, karena nyeri kepala unila-
teral (satu sisi kepala), serangan 4 jam, kadang sampai lebih 1 hari,
diperberat oleh aktivitas fisik, mengalami mual dan muntah serta tid-
ak enak melihat cahaya. Pengobatan yang diberikan adalah analgetik,
antimigren dan obat untuk pencegahan migren yaitu flunarizin. Sete-
lah diterapi dengan flunarizin selama 2 bulan, serangan migren belum
terkontrol, sehingga dilakukan pemeriksaan penunjang (CT scan dan
EEG) untuk mengetahui ada atau tidak kelainan organik penyebab
nyeri kepala. Hasil CT scan kepala dan EEG normal. Dengan demi-
kian kemungkinan penyebab yang berasal organik bisa disingkirkan.
Pencegahan migren dengan flunarizin efektif setelah diberikan mini-
mal 2 bulan dan hanya mengurangi serangan sebanyak 50%, hal ini
mungkin dapat menjelaskan kenapa pada penderita pemberian flu-
narizin kurang memuaskan. Pada penderita ini tidak diberikan terapi
pencegahan dengan penyekat beta, karena tekanan darah penderita
dalam batas normal, sehingga pada penderita kemudian diberikan
asam valproat dengan dosis 2x250 mg. Setelah dievaluasi selama 3
bulan serangan migren pada penderita ini bisa terkontrol.
Kesimpulan
Migren merupakan nyeri kepala primer yang menempati urutan ke-
dua dalam kunjungan ke klinik sefalgia poliklinik saraf. Serangan mi-
gren mengakibatkan efek yang merugikan terhadap pasien, keluarga,
maupun masyarakat, sehingga bila serangannya sering perlu dilaku-
kan pencegahan. Salah satu obat yang bisa dipakai untuk pencegahan
adalah obat antiepilepsi, karena salah satu teori timbulnya bangkitan
epilepsi dan migren karena ketidakseimbangan neurotransmiter ek-
sitasi (glutamat) dan neurotransmiter inhibisi (GABA), di mana pada
migren terjadi peningkatan neurotransmiter eksitasi.
Pada kasus yang dilaporkan ternyata dengan terapi flunarizin
sebagai pencegahan serangan migren belum terkontrol dan setelah
diberikan asam valproat baru penderita bebas dari serangan migren.
Daftar Pustaka
1. Djoenaedi Wijaya. The impact of migraine and the need of prophylactic treat-
ment. In: Hassan S, Aldy SR, editor. Buku Proseding Pertemuan Nasional I
Nyeri Kepala. 7-8 Agustus 2004. Medan.p.21-45
2. Welch KM. Brain hyperexcitability: the basis for antiepileptic drug in mi-
graine prevention. Headache 2005; 45 Suppl 1:S25-32
3. Nissan GR, Diamond ML. Advance in migraine treatment. JAOA 2005; 105(4
Suppl 2):S9-5
4. Silberstein SD. Treatmen of migraine. AAN 2004
5. Sun C, Rapoport A. New treatment strategies for migraine prevention. US
Neurological Disease 2006; 18-22
6. Steiner TJ, Hansen PT. Antiepileptic drugs in migraine prophylaxis. In: Olesen
J, Hansen PT, Welch KM, editor. The Headache. 2nd ed. Philadelphia:Lippnicot
Williams and Wilkins; 2000.p.483-88
7. Cuter FM, Limmroth V, Moskowitz MA. Possible mechanism of valvroate in
migraine Prophylaxis. Cephalgia 1997; 17:93-100
8. Spasic M, Zivkovic M, Lukic S. Prophylactic treatment of migraine by val-
9. Freitag FG, Collins SD, Carlson AA, Goldstein J, Saper J, Silberstein SD, et
al. A randomized trial of divalproate sodium extended release tablets in
migraine prophylaxis. Neurology 2003; 58:1652-9
10. Pulley MT. Migraine headache. Origins consequences. Diagnosis and treat-
ment. Northeas Florida Medicine 2005:10-3
11. Modis, Lowder DM. Medications for migraine prophylaxis. Americans Family
Physician 2006; 73:72-80
12. International Headache Society. The International Classification of Headache
Disorder, 2nd Edition. Cephalgia 2004; 24 Suppl 1:9-160
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
 original article

case report
M. Fadjar Perkasa
Bagian Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran UNHAS/RS. dr. Wahidin Sudirohusodo
Makassar

Abstrak. Dilaporkan satu kasus timpanoplasti pada seorang anak berumur 9 tahun dengan keluhan keluar cairan dari telinga
kanan berwarna kekuningan sejak 5 tahun lalu, hilang timbul. Telah dilakukan tindakan timpanomastoidektomi tipe 1 dengan
combined approach timpanoplasti pada penderita otitis media supuratif kronik (OMSK) yang disertai dengan jaringan granu-
lasi.
Pasca operasi, penderita sadar baik dan tidak ditemukan komplikasi saraf fasialis perifer. Pada kasus ini kami menyimpulkan
bahwa hasil operasi memuaskan.

Kata Kunci: OMSK, timpanoplasti

Pendahuluan
Otitis media supuratif kronik (OMSK) adalah penyakit telinga tengah
dimana terjadi peradangan kronis dari telinga tengah dan mastoid di-
sertai perforasi dari membran timpani yang permanen disertai sekret
(otore) yang hilang timbul dengan konsistensi encer atau kental, ben-
ing atau berupa nanah (mukopurulen) berlangsung lebih dari 2 bulan.
OMSK dibagi menjadi 2 jenis yaitu OMSK tipe aman (tipe mukosa =
benign) dan OMSK tipe bahaya (tipe tulang = maligna) sedang ber-
dasarkan aktivitas sekretnya yang keluar dikenal juga OMSK aktif dan
OMSK tenang.1,2
Prinsip terapi OMSK adalah konservatif atau dengan medikamen-
tosa serta operatif/pembedahan. Ada beberapa jenis pembedahan atau
teknik operasi yang dilakukan pada OMSK dengan mastoiditis kronik
baik tipe aman atau bahaya antara lain (1) mastoidektomi sederhana
(2) mastoidektomi radikal (3) mastoidektomi radikal dengan modifi-
kasi (4) miringoplasti (5) timpanoplasti (6) timpanoplasti pendekatan
ganda (combined approach tympanoplasty).2
Tujuan utama dalam timpanoplasti pendekatan ganda (combined
approach tympanoplasty) adalah untuk membersihkan semua jaringan
patologis dimana anatomi dari meatus eksternus termasuk sulkus
timpani utuh. Kavum mastoid dibuka untuk menghindari sistem
aerasi yang tertutup. Aerasi dapat diperoleh dengan membersihkan
penyumbatan antara kavum timpani, antrum dan sistem sel mastoid.
Teknik timpanotomi posterior diperkenalkan oleh penciptanya pada
akhir tahun 1950 di mana hasilnya baik pada tulang temporal. Ini dapat
dilakukan dengan penipisan yang luas pada dinding posterior dalam
rongga mastoid sehingga dapat mengevaluasi semua bagian dari te-
linga tengah.3
Patogenesis OMSK4,5
Pada saat ini patogenesis otitis media supuratif kronis (OMSK) tetap
tidak diketahui. Kemungkinan besar proses primer terjadi pada sistem
tuba Eustachius, telinga tengah dan sel mastoid. Proses ini khas mem-
punyai ak­tivitas derajat rendah, tidak jelas tampak dan menetap, ber-
akibat hilangnya sebagian membran timpani sehingga memudahkan
MEDICINUS
proses menjadi lebih kronis.
Faktor-faktor yang menyebabkan penya­kit infeksi telinga tengah 17
supuratif menjadi kronis sangat bervariasi, antara lain:
1. Gangguan fungsi tuba Eustachius yang kronis akibat:
a. infeksi hidung dan tenggorok yang kronis atau berulang,
b. obstruksi anatomik tuba Eus­tachius parsial atau total.
2. Perforasi membran timpani yang menetap.
3. Terjadinya metaplasia skuamosa atau perubahan patologik
menetap lainnya pada telinga tengah.
4. Obstruksi menetap terhadap aerasi te­linga tengah atau rongga
mastoid. Hal ini dapat disebabkan oleh jaring­an parut, penebalan
mukosa, polip, jaringan granulasi atau timpano­sklerosis.
5. Terdapat daerah-daerah dengan se­kuester atau osteomielitis per-
sisten di mastoid.
6. Faktor-faktor konstitusi dasar seper­ti alergi, kelemahan umum
atau per­ubahan mekanisme pertahanan tu­buh.
OMSK lebih sering merupakan penyakit kambuhan daripada
menetap. Keadaan kronis ini lebih berdasarkan waktu dan stadium
daripada keseragaman gambaran patologi. Ketidaksera­gaman ini di-
sebabkan karena proses peradangan yang menetap atau kambuhan
ditambah efek kerusakan jaringan, penyembuhan dan pembentukan
jaringan parut. Secara umum gambaran yang ditemu­kan adalah:
1. Terdapat perforasi membran timpani di bagian sentral.
Ukurannya dapat bervaria­si mulai kurang dari 20% luas membran
timpani sampai seluruh membran dan terkenanya bagian-bagian
dari anulus.
Dalam proses penyembuhan dapat terjadi pertumbuhan epitel sku-
amosa ke dalam telinga tengah. Pertumbuhan ke dalam ini dapat
menutupi tempat perforasi saja atau dapat mengisi seluruh rongga
telinga tengah. Kadang-kadang perluasan lapisan tengah ini ke dae-
rah atik mengakibatkan pembentukan kantong dan kolesteatom
sekunder. Kadang-kadang terjadi pembentukan membran timpani
atrofik dua lapis tanpa unsur jaringan ikat. Membran ini cepat rusak
pada periode infeksi aktif.

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 2. Mukosa bervariasi sesuai stadium pe­nyakit. Kontraindikasi3,6,7
Dalam periode tenang, kondisi akan tampak normal kecuali bila in- Teknik operasi ini pada OMSK tipe maligna belum disepakati oleh para
feksi telah menye­babkan penebalan atau metaplasia mukosa men- ahli karena sering terjadi kambuhnya kolesteatoma kembali. Pada ke-
jadi epitel transisional. banyakan kasus tumor ganas pada meatus merupakan kontraindikasi.
Selama infeksi aktif, mukosa menjadi te­bal dan hiperemis serta Fistula pada sistem Kanalis semisirkularis harus dipertimbangkan.
menghasilkan sekret mukoid atau mukopurulen. Setelah pengoba-
tan, penebalan mukosa dan sekret mukoid dapat menetap akibat
disfungsi kronik tuba Eustachius. Faktor alergi dapat juga meru­
pakan penyebab terjadinya perubahan mu­kosa menetap. Pada se-
bagian kasus, pene­balan mukosa terjadi karena iritasi fisik akibat
terpaparnya mukosa dengan dunia luar. Penebalan mukosa bisa
menutup seluruh rongga atik dan mastoid, yang mengakibat­kan
terisinya ruangan ini dengan mukus. Dengan berjalannya waktu,
kristal-kris­tal kolesterin terkumpul dalam kantong mukus, mem-
bentuk granuloma kolesterol. Proses ini bersifat iritatif, menghasil-
kan granulasi pada membran mukosa dan infil­trasi sel datia pada
cairan mukus kolesterin. Proses ini juga dapat terlihat dalam te-
linga tengah pada otitis media sekretoria kronik.
Dalam penyembuhan, mukosa dapat me­nunjukan perubahan
menjadi timpanosklerosis, yang terdiri dari formasi lempeng hia-
lin amorf dalam submukosa, dengan ben­tuk bervariasi mulai dari
lapisan tipis sampai ke massa yang tebal. Pada stadium awal, mu-
kosa tampak tebal dan seperti karet. De­ngan berlanjutnya proses
penyembuhan, lempeng ini menjadi kekuningan dengan kon-
sistensi seperti dempul. Suatu saat terjadi penimbunan garam
kalsium, membentuk massa sekeras tulang. Tempat predikleksi
proses ini adalah di daerah anulus membran timpani, khususnya
anterosuperior dan se­keliling tulang-tulang pendengaran. Proses
MEDICINUS

ini menyebabkan fusi atau fiksasi rangkaian tulang pendengaran

yang mengakibatkan tuli berat.
Mukosa juga dapat mengalami pemben­tukan jaringan granulasi
dan/atau polip. Proses ini berhubungan dengan adanya sek­ret
persisten atau infeksi aktif yang berlangsung lama. Pembentu-
18
kan polip biasanya berhubungan dengan adanya epitel skuamo­sa
di telinga tengah. Massa ini dapat muncul keluar lewat perforasi
kecil, menghalangi sebagian drainase dan mengakibatkan pe­nyakit
menjadi persisten.
3. Tulang-tulang pendengaran dapat rusak atau tidak, tergantung
pada beratnya infeksi sebelumnya.
Biasanya prosesus lo­ngus inkus telah mengalami nekrosis karena
penyakit trombotik pada pembuluh darah mukosa yang memper-
darahi inkus ini. Ne­krosis lebih jarang mengenai maleus dan stapes,
kecuali kalau terjadi pertumbuhan skuamosa secara sekunder ke
arah dalam sehingga arkus stapes dan lengan maleus dapat rusak.
Proses ini bukan disebabkan oleh osteomielitis tetapi disebabkan
oleh ter­bentuknya enzim osteolitik atau kolagenase dalam jaringan
ikat subepitel.
4. Tulang Mastoid.
OMSK paling sering berawal pada masa anak-anak. Pneumatisasi
mastoid paling aktif terjadi an­tara 5 - 10 tahun. Bila infeksi kro-
nik terus berlanjut mastoid mengalami proses sklerotik, sehing­ga
ukuran prosesus mastoid berkurang. Antrum menjadi lebih kecil
dan pneuma­tisasi terbatas, hanya ada sedikit sel udara saja sekitar
antrum.
Indikasi3
Teknik operasi timpanoplasti dengan pendekatan ganda (combined
approach tympanoplasty) dikerjakan pada kasus OMSK tipe bahaya
atau OMSK tipe aman dengan jaringan granulasi yang luas. Tujuan
operasi adalah untuk menyembuhkan penyakit serta memperbaiki
pendengaran tanpa melakukan teknik mastoidectomy radikal (tanpa
meruntuhkan dinding posterior liang telinga) antara lain pada pe-
nyakit kronik telinga tengah, otomastoiditis kronik dengan jaringan
granulasi atau kolesterol granuloma, tumor pada telinga tengah dan
mastoid, otitis media seromucin yang gagal dengan pemasangan pipa
Grommet, dekompresi saraf facialis.
Gambar 3. Batas timpanotomi posterior7
Laporan Kasus
Seorang anak berumur 9 tahun datang dengan keluhan keluar cairan
dari telinga kanan yang berwarna kekuningan tidak berbau yang dike-
luhkan sejak umur 4 tahun yang hilang timbul dengan disertai penuru-
nan pendengaran pada telinga kanan. Riwayat demam (-), otalgia (-),
tinitus (-), cephalgia (-), vertigo (-), paresa pada wajah (-).
Keluhan pada hidung dan tenggorokan disangkal.
Pemeriksaan fisis
Keadaan umum: Baik/ gizi cukup/ kompos mentis
Otoskopi:
Kanan: MAE dalam batas normal, membran timpani perforasi sedang,
mukosa kavum timpani hiperemis, sekret (+) mukopurulen, jaringan
granulasi (-)
Kiri: MAE dalam batas normal, membran timpani utuh, pantulan ca-
haya (+), sekret (-)
Rinoskopi: Konka normal, mukosa normal, sekret (-)
Faringoskopi: T1/T1 tenang, mukosa dorsal faring normal
Pemeriksaan penunjang
Tes garputala: - R + ← W ↑SN
Tes Audiometri:
Kanan: Tuli konduktif ringan (38,3 dB)
Kiri: Pendengaran normal (18 dB)
Patch test:
Kanan/pendengaran normal (30 dB)
Tes fungsi tuba (+)

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

Tes fistula: Vertigo (-) nistagmus (-)
Tes keseimbangan:
tes Manns: Tidak ada kelainan
tes Romberg: Tidak ada kelainan
tes Stepping: Tidak ada kelainan
Laboratorium : Dalam batas normal
Foto thoraks: Dalam batas normal
CT scan Mastoid potongan axial:
- tampak perselubungan pada rongga telinga tengah dengan air
cell mastoid kanan berkurang
- osikel telinga kanan intak
- struktur telinga dalam intak
- telinga kiri: struktur telinga dalam, osikel, dan pneumatisasi
mastoid dalam batas normal
Kesan: Otomastoiditis kanan

MEDICINUS
19

- Bebaskan kulit dinding posterior MAE D/ → maleus utuh, mobile

(+), kavum timpani kosong, muara tuba terbuka. Identifikasi Pro-
cessus Brevis Inkus → utuh, mobile(+) → tampak jaringan granulasi
di sekitar inkus yang menutupi additus ad antrum, aerasi tidak ada
→ coba bersihkan jaringan granulasi, aerasi tetap tidak ada.

Diagnosa kerja: Otitis media supuratif kronik dekstra

Tindakan: Timpanomastoidektomi tipe 1 dengan pendekatan ganda
Laporan operasi:
- pasien baring dalam posisi supine di bawah pengaruh anastesi
umum.
- dilakukan insisi retroaurikuler sampai tampak fasia temporalis, la-
pisan fasia temporalis profunda dielevasi dan diambil untuk graft.
- dilakukan insisi “H” pada periosteum kemudian dielevasi.
- identifikasi spine of henle, linea temporalis serta segitiga Mc-ewen.
- pahat korteks mastoid lalu diperdalam dengan bor sampai tampak
antrum→ jaringan granulasi (+) dibersihkan, evaluasi diperluas
sampai epitimpanum→ jaringan granulasi (+) dibersihkan.

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 - Pasang drain serta masukkan tampon antibiotik, tutup luka insisi.
- Operasi selesai.

Perawatan hari 1
KU: Baik Instruksi perawatan:
N: 100x/menit, P: 24x/menit, - awasi tanda vital dan perda-
S: 37° C rahan
Perdarahan (-), Parese fasialis - IVFD RL: Dex 5%=1:1=18 tts/
perifer (-) mnt
Cephalgia (+) Vertigo (-) - Inj. Cefotaxime 500 mg/12
MEDICINUS

jam/hari

Mual/muntah (-) - Inj. Dexamethasone 2,5 mg/8

- buat timpanotomi posterior pada ressesus fasialis dengan Diamond jam/hari
Burr → Kanalis fasialis pars mastoid terkikis, saraf facialis terpapar - Inj. Ulsikur 100 mg/8 jam/hari
20
tetapi tetap utuh (tidak putus).
- Inj. Antrain 25 mg/8 jam/hari
- antrum dan kavum timpani sudah terhubung → aerasi baik dan
lancar.
- tandur graft diletakkan secara overlay.

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 Perawatan hari 3
KU: Baik Instruksi perawatan: OMSK merupakan penyakit
N: 100x/menit, P: 24x/menit,
S: 37°C
- awasi tanda vital dan perda-
rahan
telinga tengah yang sering
Perdarahan (-), Parese facialis - Aff drain, ganti verband ditemukan pada anak-anak dan
perifer(-)
Cephalgia (-) Vertigo (-) - IVFD RL: Dextrosa 5%=
tidak jarang menyebabkan
1:1= 18 tts/mnt
gangguan fungsi pendengaran
Luka insisi baik, tanda infeksi (-) - Inj. Cefotaxime 500 mg/12jam/
hari yang permanen. Pada kasus
- Inj. Dexamethasone 2,5 mg/8
jam/hari OMSK yang tidak berespon
- Inj. Ulsikur 100 mg/8 jam/hari
terhadap pengobatan perlu
- Inj. Antrain 25 mg/8 jam/hari
Perawatan hari ke 5 ditelusuri faktor predisposisi
KU: Baik Instruksi perawatan : yang menyebabkan kekambuhan
N: 100x/menit, P: 24x/menit, - Aff infus, ganti oral
S: 37°C penyakit.
Parese facialis perifer(-) - Ganti verband
Cephalgia (-)
kanalis facialis terpapar, namun saraf facialis tetap utuh, sehingga tidak
Luka insisi baik, tanda infeksi (-) - Cefadroxil tab 3x250 mg perlu dilakukan reanimasi saraf fasialis. Kemudian dilakukan pema-
- Methylprednisolone 3x2 mg sangan graft fascia temporalis profunda secara overlay.
Pasca operasi, penderita sadar baik, komplikasi pasca operasi
- Asam mefenamat 3x250 mg

- Boleh pulang, kontrol di poli
THT
Diskusi
OMSK merupakan penyakit telinga tengah yang sering ditemukan pada
anak-anak dan tidak jarang menyebabkan gangguan fungsi pendengar-
an yang permanen. Pada kasus OMSK yang tidak berespon terhadap
pengobatan perlu ditelusuri faktor predisposisi yang menyebabkan
kekambuhan penyakit, seperti gangguan fungsi tuba yang kronik, per-
forasi membran timpani yang menetap, aerasi kavum timpani-kavum
mastoid yang menetap akibat jaringan granulasi, kolesteatoma.
Dilaporkan satu kasus, anak laki-laki 9 tahun dengan keluhan otore
kronik sejak 5 tahun yang lalu, hilang timbul. Penderita mempunyai ri-
wayat berobat sebelumnya, dari anamnesis dan pemeriksaan fisis THT
tidak ditemukan faktor predisposisi seperti yang disebutkan di atas,
kecuali terdapatnya perforasi yang menetap.
Pemeriksaan audiometri pure tone, didapatkan telinga kanan tuli
konduktif ringan (38,3 dB) dan kiri normal. Hal ini menunjukkan ter-
dapat gangguan fungsi konduksi telinga tengah akibat perforasi uku-
ran sedang dan kemungkinan besar rantai ossikula masih utuh. Tidak
ditemukan adanya gangguan keseimbangan, gangguan fungsi tuba
dan tes fistula negatif.
Pemeriksaan radiologi, foto polos mastoid tampak kesan mas-
toiditis kronik kanan dan CT-scan mastoid potongan axial tampak
perselubungan pada rongga telinga tengah dengan air cell mastoid
kanan berkurang tanpa tanda-tanda destruksi tulang di sekitarnya.
Dari pemeriksaan tersebut dapat disimpulkan diagnosis penderita
ini adalah OMSK tipe benigna. Oleh karena itu penatalaksanaan ter-
baik pada kasus ini adalah pembedahan dengan tujuan utama untuk
eradikasi penyakit dan sebisa mungkin tetap mempertahankan pen-
dengaran karena ambang pendengarannya tuli konduktif ringan.
Durante operationem didapatkan jaringan granulasi pada antrum
mastoid, meluas ke epitimpanum di sekitar inkus yang menutupi
aditus ad antrum sehingga aerasi tidak ada. Jaringan granulasi dibersi-
hkan namun aerasi tetap tidak ada sehingga diputuskan untuk dilaku-
kan timpanotomi posterior. Pada saat melakukan prosedur tersebut
MEDICINUS
berupa perdarahan, parese saraf fasialis perifer dan vertigo tidak ada,
terapi antibiotik, analgetik dan antiinflamasi diberikan per injeksi ke-
mudian dilanjutkan terapi oral.
Keberhasilan operasi timpanomastoidektomi ditentukan oleh
dua hal utama, yaitu viabilitas dari graft dan perbaikan pendengar-
an pasca operasi yang diukur tiga bulan pasca operasi. Pada kasus 21
ini kami menyimpulkan bahwa operasi dan perawatan pasca operasi
berjalan baik.
Kesimpulan
OMSK merupakan penyakit telinga tengah yang dapat menyebabkan
komplikasi berupa gangguan fungsi pendengaran yang permanen
yang apabila tidak ditangani dengan baik dapat mengancam jiwa pen-
derita jika perluasan penyakit ke intraranial.
Pemeriksaan radiologi, foto polos mastoid dan CT-Scan mastoid
potongan axial pre operasi sangat penting dalam mendeteksi perlu-
asan penyakit dan dalam merencanakan tindakan terbaik yang akan
dilakukan untuk kesembuhan penderita.
Penatalaksanaan pada kasus ini adalah combined approach tympano-
plasty yang bertujuan untuk eradikasi penyakit dan tetap memperta-
hankan pendengaran.
Daftar Pustaka
1. Helmi. Otitis media supuratif kronik. Dalam: Helmi, Otitis Media Supura-
tif Kronik Pengetahuan Dasar, Terapi Medik, Mastoidektomi, Timpanoplasti.
Jakarta:Balai Penerbit FKUI,2005.p.55-69
2. A Zainul, Djaafar, Helmi. Kelainan telinga tengah. Dalam: Buku Ajar Ilmu
Ke-sehatan Telinga Hidung Tenggorok Kepala dan Leher. Edisi keenam.
Jakarta:Balai Penerbit FKUI, 2007.p.64-77
3. Jansen CW. Combined approach tympanoplasty. In: Ballantyne JC. Operative
Surgery Ear. 4th edition. United Kingdom:Butterworths, 1986.p.91-101
4. Ballenger JJ. Anatomi dan embriologi telinga. Dalam: Penyakit Telinga Hidung
Tenggorok Kepala dan Leher. Jilid dua, Edisi 13. Jakarta Barat:Binarupa
Aksara,1997.p.101-51
5. Ballenger JJ. Penyakit telinga kronis. Dalam: Penyakit Telinga Hidung
Tenggorok Kepala dan Leher. Jilid dua, Edisi 13. Jakarta Barat:Binarupa
Aksara,1997.p.392-403.
6. A Zainul, Djaafar, Helmi. Komplikasi otitis media supuratif. Dalam: Buku Ajar
Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Kepala dan Leher. Edisi Ke-6.
Jakarta:Balai Penerbit FKUI, 2007.p.78-86
7. Bennet M, Warren F, Haynes D. Indications and technique in mastoidecto-
my.In: Otolaryngologic Clinics of North America. USA:Elsevier Saunders Inc,
2006.p.1095-112

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 medical review

Yaya Rukayadi* dan Jae Kwan Hwang**

* Natural Products and Biomaterials Lab., Department of Biotechnology, College of Engineering,
Yonsei University, Republic of Korea; Biopharmaca Research Center, Bogor Agricultural University, Indonesia
** Natural Products and Biomaterials Lab., Department of Biotechnology, College of Engineering,
Yonsei University, Republic of Korea

Abstract. Quorum sensing (QS) is a process that enables bacteria to communicate using secreted signaling molecules called
autoinducer. This process enables a population of bacteria to regulate gene expression. Link between QS and virulence factors
as well as the formation of biofilms have been established for a number of important pathogenic bacteria, suggesting that
interference with these signaling circuits might be therapeutically useful. There are two broad strategies for the control of
bacterial infection: kill the organism or attenuate its pathogenicity using inhibiting bacterial QS systems. The major concern
MEDICINUS
MEDICINUS

with the first approach is the frequently observed development of resistance to antimicrobial compounds. Hence, the identi-
fication of antagonistic molecules to block QS systems (anti-QS) would be of great interest as therapeutic measures against
bacterial infection; additionally, the combination of anti-QS with traditional antibiotics may reduce either the required dosage
of antibiotics or duration of therapy. The application of anti-QS may potentially be useful in inhibiting the growth or virulence
22 mechanisms of bacteria in different environments. It is important that pharmacist has an awareness and an understanding of
the mechanisms involved in bacterial QS, since strategies targeting QS may offer a means to control the growth of pathogenic
bacteria in new drug (antibiotic) design.

Abstrak. Quorum sensing (QS) merupakan suatu proses yang memungkinkan bakteri dapat berkomunilasi dengan meng-
sekresikan molekul sinyal yang disebut autoinduser. Proses ini memungkinkan suatu populasi bakteri dapat pengatur suatu
ekspresi gen tertentu. Ekspresi faktor-faktor virulen dan pembentukan biofilm pada sejumlah bakteri patogen penting diken-
dalikan oleh proses QS, hal ini mengisyaratkan bahwa campur-tangan pada proses QS sangat berguna pagi pengobatan. Ada
dua strategi utama untuk mengontrol infeksi bakteri yaitu membunuh bakteri itu dan menurunkan derajat patogennya dengan
menggunakan penghambatan QS. Akan tetapi, strategi yang pertama sering kali menimbulkan resistensi bakteri terhadap se-
nyawa antimikroba. Jadi, identifikasi molekul antagonis yang dapat memblokir proses QS (anti-QS) merupakan hal yang sangat
menarik untuk melawan infeksi bakteri. Sebagai tambahan, kombinasi antara anti-QS dengan antibiotik kemungkinan akan
menurunkan dosis dan lama pengobatan. Penggunaan anti-QS diharapkan dapat digunakan untuk penghambatan pertumbu-
han dan mekanisme virulensi pada bakteri di lingkungan yang berbeda. Memahami proses QS dan anti-QS sangat penting bagi
ahli farmasi, sebab dengan memahami pendekatan proses QS dan anti-QS ini akan memberikan peluang dan kerangka kerja
baru untuk mendisain obat baru.

Pendahuluan tersebut berhasil diidentifikasi berupa N-3-oxo-hexanoyl-L-homoserine

Istilah quorum sensing (QS) pertama kali diperkenalkan oleh Profesor
Clay Fuqua pada tahun 1994.1 QS digunakan untuk menjelaskan komu-
nikasi di antara sel-sel bakteri. Sebenarnya hal-hal yang berkaitan den-
gan QS sudah dilaporkan sebelumnya, misalnya Tomasz and Mosser
(1966) melaporkan bahwa bakteri Gram-positif, Streptococcus pneumo-
niae, menghasilkan molekul sinyal yang disebut sebagai competence fac-
tor, yang merupakan faktor pengendali pengambilan DNA dari alam
(natural transformation).2 Laporan lain, pada tahun 1970, dilaporkan
bahwa proses perpendaran cahaya (luminescence) pada bakteri Gram-
negatif asal laut, Vibrio fischeri, diatur oleh sebuah molekul sinyal yang
dihasilkannya sendiri yang disebut autoinduser (AI).3 Molekul sinyal
lactone pada tahun 1981.4 Selanjutnya pada tahun 1983, gen penyandi
protein pengatur pengaktivasi transkripsi (protein R) dan penyandi
molekul sinyal AI (protein I) berhasil dikloning, gen tersebut disebut
gen lux, atau luxR-luxI yang menghasilkan protein LuxR-LuxI.5 Pada
awal tahun 1990-an, homologi luxR-luxI diteliti pada berbagai jenis
bakteri dan sistem sinyal LuxR-LuxI pada V. fischeri menjadi paradigma
baru untuk menjelaskan proses komunikasi di antara sel-sel bakteri.
Sejak tahun 1994, laporan ilmiah tentang QS meningkat tajam, menurut
data NCBI (National Center for Biotechnology Information) sampai awal
tahun 2009 terdapat 2074 laporan.
QS terjadi pada sejumlah bakteri, bakteri menghasilkan senyawa

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

berberat molekul rendah yang disebut autoinduser (AI) atau pherom- Tabel 2. Spesies bakteri yang mempunyai QS yang diatur oleh LuxS atau AI-2
ones bakteri, senyawa AI-lah yang menjadi sinyal komunikasi pada Spesies Bakteri Aktivitas yang Diatur
bakteri. AI umumnya bersifat khusus untuk spesies bakteri tertentu. Actinobacillus actinomycetemcomitans - Virulensi, penambatan besi
AI tersebut dilepaskan ke luar sel sehingga dapat dikenali oleh sel yang
Borrelia burgdorferi - Ekspresi protein pleiotropik
lainnya yang sama-sama menghasilkan AI. Selama proses tersebut, ter-
jadi akumulasi AI diluar sel dan tentu saja akumulasi AI sejalan dengan Campylobacter jejuni - Motilitas
penambahan densitas atau kerapatan sel bakteri. Bila jumlah selnya te- Clostridium perfringens - Produksi toksin
lah mencapai kepadatan tertentu atau mencapai quorum tertetu, maka
Escherichia coli W3110 - Pembelahan sel, motilitas dan me-
AI akan diserap kembali kedalam sel dan membentuk kompleks den- tabolisma
gan protein pengatur pengaktivasi transkripsi. Kompleks antara AI
Escherichia coli EHEC dan EPEC - Sekresi virulensi tipe III
dengan protein pengatur pengaktivasi transkripsi akan mengaktifkan
tersekspresinya gen-gen penyandi tertentu, misalnya gen penyandi Neisseria meningitides - Infeksi bakterimia
bioluminescence, berbagai enzim, konjugasi, sporulasi, pembentukan Photorhabdus luminescens - Produksi antibiotik (carbapenem)
sel kompeten, pembentukan biofilm, faktor-faktor virulen, antibiotik,
Porphyromonas ginggivalis - Pembentukan biofilm, penambatan
simbiosis, dan lain sebagainya.6,7 Jadi, QS bisa diartikan sebagai suatu heme, produksi protease
pengaturan ekspresi gen atau aktivitas atau tingkah laku atau fenotipik
bakteri yang bergantung kepada jumlah populasi bakteri tersebut dan Salmonella typhi - Pembentukan biofilm
akumulasi AI-nya. Sejumlah aktivitas bakteri yang diatur oleh proses Salmonella typhimurium - Ekspresi transfor ABC
QS disajikan pada Tabel 1.6,7 Shigella flexneri - Transkripsi faktor-faktor yang beraso-
siasi dengan virulensi
Tabel 1. Beberapa contoh aktivitas atau fenotipik bakteri yang diatur oleh QS6,7
Streptococcus mutans - Pembentukan biofilm
Spesies Bakteri Molekul Sinyal atau Gen/Protein Aktivitas/
Streptococcus pneumoniae - Virulensi
Autoinduser (AI) Pengatur Fenotipik
Streptococcus pyogenes - Ekspresi faktor-faktor virulen
Aeromonas C4-HSL ahyI-ahyR/ - Pembentukan
hydrophila AhyI-AhyR biofilms, dan Vibrio cholerae - Ekspresi faktor-faktor virulen
produksi enzim- Vibrio harveyi - Luminescence, produksi protease,
enzim eksopro- sekresi tipe III, morfologi koloni,
tease

MEDICINUS
produksi siderophore
Agrobacterium 3-oxo-C8-HLS traI-traR/TraI- - Konjugasi plas- Vibrio vulnificus - Virulensi
tumefaciens TraR mid Ti
Bacillus subtilis ComX pheromones comX/ComX - Pembentukan
(a modified decapep- kompeten sel, Aktivitas QS pada bakteri sebenarnya merupakan suatu tanggapan
tide) / Competence- sporulasi 23
atau respon bakteri terhadap kondisi lingkungannya yang seringkali
Stimulating Factor (a
pentapeptide)
berubah secara cepat. Respon tersebut sangat diperlukan guna men-
jaga kelestarian bakteri tersebut, atau dengan kata lain supaya bakteri
Burkholderia C8-HSL cepI-R/CepI-R - Produksi tersebut tetap survive. Respon tersebut bisa berupa adaptasi terhadap
cepacia siderophore dan
keberadaan nutrisi, pertahanan melawan mikroorganisme lain yang
eksoprotease
mungkin memiliki kesamaan nutrisi, dan menghindar dari senyawa-
Chromobacterium C6-HSL cviI-cviR/CviI- - Produksi senyawa toksik yang membahayakan bakteri tersebut.8
violacein CviR eksoenzim, HCN,
Meskipun QS juga terjadi pada sel eukariotik seperti Candida al-
violacein
bicans,9 akan tetapi artikel ini hanya membahas QS pada bakteri saja.
Erwinia carotovora 3-oxo-C6-HSL carI-carR/CarI- - Produksi antibi- Bahasan artikel ini terdiri dari: (1) pendahuluan yang membahas ten-
subsps. CarR otik carbapenem
tang sekilas sejarah QS serta pengertian QS sendiri, seperti yang telah
caratovora expI-expR/ dan eksoenzim
ExpI-ExpR
dijelaskan di atas; (2) autoinduser (AI), membahas tentang macam-
macam AI serta sumber dan kegunaannya; (3) mekanisme umum
Pseudomonas Cd-HSL/3-oxo-C12- lasI-lasR/LasI- - Produksi quorum sensing, yang ditekankan hanya pada mekanisme QS yang
aeruginosa HSL LasR eksoenzim, HCN,
melibatkan AI-1 dan AI-2; (4) QS hubungannya dengan patogenisitas
rhlI-rhlI/RhlI- rhamnolipid dan
RhlR pembentukan
bakteri, yang membahas bahwa patogenisitas sejumlah bakteri patogen
biofilms diatur oleh QS; (5) pencegahan QS, yang membahas tentang peluang
penghambatan QS; (6) potensi disain anti-QS, yang membahas tentang
Serratia C4-HSL swrI-swrR/SwrI- - Motilitas swarm-
liquefaciens SwrR ing, produksi
beberapa kemungkinan untuk disain anti-QS sebagai obat baru; dan (7)
eksoprotease penutup, berupa rangkuman dan pandangan tentang potensi Indone-
sia yang memungkinkan sebagai sumber pencarian anti-QS. Selain itu,
Staphylococcus Peptide thiolactones agrBDCA/AgrB- - Produksi ekso-
dalam artikel ini, bahasan QS lebih ditekankan kepada QS hubungan-
aureus DCA toksin, eksoen-
zim, protein A nya dengan infeksi bakteri.
Vibrio fischeri 3-oxo-C6-HSL luxI-luxR/LuxI- - Biolumines-
LuxR cence
Autoinduser (AI)
Autoinduser (AI) merupakan molekul sinyal yang disekresikan, kemu-
Vibrio harveyi 3-hydroxy-C4-HSL luxLM-luxN/ - Biolumines- dian diakumulasikan, selanjutnya diserap kembali dan dikenali oleh
LuxLM-LuxN cence
bakteri pada saat proses QS terjadi. AI dapat dikategorikan menjadi
Yersinia pseudo- 3-oxo-C6-HSL/C8- yesI-yesR/YesI- - Motilitas dan empat yaitu: (i) turunan asam lemak, pada umumnya berupa N-acyl
tuberculosis HSL YesR agregasi homoserine lactones (AHLs), dihasilkan oleh bakteri Gram-negatif, serta
digunakan untuk komunikasi dalam spesies yang sama (intraspecies
communication among Gram-negative bacteria), AI ini dikenal sebagai
AI-1; (ii) rangkaian asam amino atau peptide pendek atau oligopep-

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 tida, dihasilkan oleh bakteri Gram-positif, umumnya digunakan un-
tuk komunikasi dalam spesies yang sama (intraspecies communication,
among Gram-positive bacteria), dan juga dikelompokan ke dalam AI-1;
(iii) furanocyl borate diester, dihasilkan oleh bakteri Gram-negatif dan
Gram-positif, serta digunakan untuk komunikasi antar spesies (inter-
species communication) baik sesama Gram-negatif atau Gram-positif
atau antara Gram-positif dengan Gram-negatif dan sebaliknya, AI
ini dikelompokan ke dalam AI-2; dan (iv) autoinducer-3 (AI-3), struk-
turnya belum diketahui, digunakan untuk komunikasi silang dengan
epinephrine (suatu sistem sinyal sel-inang mamalia), AI-3 dilaporkan
terdapat pada Eschericia coli O157:H7.10,11,12 Selain itu, ada juga sistem
AI yang lain yang belum jelas struktur dan mekanismenya.7 Sejumlah
contoh AI disajikan pada Gambar 1.13
MEDICINUS
24
Gambar 1. Beberapa contoh autoinduser (AI) dari beberapa spesies bakteri: (a) be-
berapa turunan acyl-homoserine lactone (AHL) dari sejumlah bakteri Gram-negatif;
(b) oligo peptide dari sejumlah bakteri Gram-positif; (c) g-butryolactones dari Strep-
tomyces griseus; dan (d) AI -2 dari Vibrio harveyi dan Salmonella typhymurium13
Mekanisme Umum Quorum Sensing
Ada tiga komponen penting dalam pengaturan QS pada bakteri yaitu
(i) sintesa molekul sinyal atau sintesa AI, (ii) akumulasi molekul sinyal,
dan (iii) pengenalan molekul sinyal.14
1. QS pada bakteri Gram-negatif
QS pada bakteri Gram-negatif melibatkan dua komponen gen/
protein pengatur yaitu protein R dan protein AI. Molekul sinyal
atau AI yang diproduksi oleh sel-sel secara individu tidak ber-
pengaruh apa-apa terhadap transkripsi gen target, baru akan
berpengaruh jika telah mencapai jumlah minimal tertentu (men-
capai quorum tertentu). Dengan kata lain, jika densitas populasi
sel rendah maka konsentrasi AI yang dihasilkan juga rendah,
pada kondisi non-quorum ini konsentrasi AI belum cukup untuk
mengaktifkan protein R, sehingga akan terjadi proses akumulasi
AI yang sejalan dengan penambahan jumlah populasi bakteri.
Akan tetapi jika populasi atau densitas sel telah mencapai jumlah
minimal atau quorum tertentu, maka AI yang dihasilkan juga akan
cukup untuk mengaktifkan protein R, pada kondisi quorum ini,
AI akan membentuk kompleks dengan protein R, kompleks AI-
protein R ini akan mengaktifkan terjadi transkripsi dan translasi
gen pada gen target (Gambar 2).6 Contoh umum QS pada bakteri
Gram-negatif adalah proses bioluminescence pada V. fischeri (Gam-
bar 3).15
Gambar 2. Mekanisme QS pada bakteri Gram-negatif6
Gambar 3. Mekanisme QS pada Vibrio fischeri15
2. QS pada bakteri Gram-positif
Berbeda dengan bakteri Gram-negatif, bakteri Gram-positif meng-
gunakan senyawa oligopeptida sebagai sinyal komunikasi.13 Selain
itu juga melibatkan dua komponen sensor berupa histidin kinase
yang terikat pada membran sel, sensor histidin kinase tersebut ber-
fungsi sebagai reseptor.13 Sebagai contoh, QS pada Staphylococcus
aureus (Gambar 4).13 QS pada S. aureus diatur oleh sinyal komunika-
si yang disebut autoinducing peptide atau AIP dan dua sensor kinase
berupa protein AgrB dan AgrC, yang masing-masing dikodekan
oleh gen agrB dan agrC. Gen argD akan mengekspresikan protein
AgrD, protein AgrD ini diekspor keluar membran melalui sensor
kinase AgrB pada membran, selain itu protein AgrB juga akan me-
nambahkan cincin thiolactone pada AgrD dan memodifikasi pro-
tein tersebut sehingga membentuk autoinducing peptide (AIP) yang
merupakan peptida siklik. Selanjutnya AIP akan dikenali oleh
sensor kinase kedua yaitu AgrC sehingga membentuk kompleks
AgrC-AIP. Kompleks AgrC-AIP akan memfasilitasi terjadinya fos-
forilasi pada protein AgrA sehingga terbentuk AgrA~P, akibatnya
AgrA berada dalam keadaan aktif. AgrA~P akan menginduksi
terekspresinya gen regulator RNA yang disebut RNAIII. RNAIII
ini akan menekan ekspresi faktor-faktor pelekatan sel dan akan
menginduksi ekspresi faktor-faktor sekresi. AgrA~P atau AgrA
yang teraktivasi ini juga akan menginduksi ekspresi gen agrBDCA.
Proses ini akan meningkatkan jumlah AIP sejalan dengan pertam-
bahan jumlah sel sehingga membentuk suatu quorum.13
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

Gambar 4. Mekanisme QS pada bakteri Gram-positif, Staphylococcus au-
reus. P2 dan P3 masing-masing merupakan promotor untuk gen agrBDCA
dan RNAIII13
3 QS yang melibatkan AI-2
QS yang melibatkan AI-1 (AHSL dan oligopeptida) terjadi pada
kebanyakan bakteri yang sama spesiesnya. Akan tetapi AI-1 ti-
dak cukup memadai jika bakteri dalam kondisi multispesies atau
dalam komunitas tertentu yang terdiri dari berbagai spesies yang
berbeda.12 Sejumlah bakteri baik Gram-negatif ataupun Gram-posi-
tif, memiliki tambahan sinyal komunikasi lain yaitu AI-2. Berbeda
dengan AI-1 yang berfungsi sebagai alat komunikasi antar spe-
sies yang sama, AI-2 ini berfungsi sebagai alat komunikasi antar
spesies yang berbeda jenis. Bagi bakteri yang hidup dalam suatu
komunitas populasi yang beragam, misalnya pada multi-spesies bio-
films, AI-2 tidak hanya berguna untuk merespon akibat perubahan
jumlah densitas pada spesies yang sama, akan tetapi juga dapat di-
gunakan untuk merespon jumlah densitas spesies lain yang hadir
dalam komunitas tersebut.16
Gambar 5a. QS hibrid pada Vibrio harveyi8
Pada V. harveyi, sintesa AI-2 tergantung kepada sintesa protein LuxS
yang disandikan oleh gen luxS. Homologi gen luxS terdapat pada
berbagai bakteri Gram-negatif ataupun Gram-positif (Tabel 2).17
Artinya bakteri-bakteri yang terdapat pada Tabel 2 tersebut dapat
berkomunikasi dengan spesies lainnya dengan menggunakan AI-2
sebagai sinyal komunikasinya, sehingga AI-2 ini disebut juga se-
bagai “bahasa umum” atau “bahasa universal” pada bakteri. Pada
kenyataannya, sering kali bakteri melakukan QS secara berseri atau
secara paralel yang melibatkan AI-1 dan AI-2 secara bergantian
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
atau bersamaan, seperti pada V. harveyi dan Bacillus subtilis (Gam-
bar 5).18 Sistem QS yang melibatkan AI-1 dan AI-2 sering di-sebut
juga QS hibrid.
MEDICINUS
Gambar 5b. QS hibrid pada Bacillus subtilis18
QS Hubungannya dengan Patogenisitas Bakteri
Tabel 1 dan 2 menyajikan sejumlah aktivitas bakteri yang dikendalikan
oleh sistem QS. Dari Tabel tersebut bisa dilihat bahwa sejumlah proses 25
patogenitas bakteri patogen manusia dikendalikan oleh QS, misalnya
ekspresi gen-gen yang terlibat dalam virulensi, pembentukan biofilm,
serta resistensi terhadap suatu antimikroba. Jadi jelas terjadi hubungan
kuat antara QS dengan terjadinya penyakit infeksi bakteri.
Salah satu yang paling populer adalah patogenisitas pada Pseu-
domonas aeruginosa penyebab cystic fibrosis.19 QS pada P. aeruginosa diken-
dalikan oleh dua AI-1 yaitu N-(3-oxododecanoyl)-L-homoserine lactone
(OdDHL) yang mengatur ekspresi elaste, eksotoksin A, protein LasA,
protease alkalin, neuraminidase, serta sekresi protein dan kedua adalah
N-butanoyl-L-homoserine lactone (BHL) yang mengatur ekspresi protease
alkalin, elastase, haemolysin, pyocyanin, cyanida (HCN), aktivitas staphylo-
lytic, lectins, chitinase serta sekresi protein, kesemuanya itu merupakan
faktor virulensi yang terlibat dalam patogenisitas P. aeruginosa.20
Biofilm merupakan sebuah komunitas mikroorganisme baik se-
jenis ataupun berlainan jenis yang menempel pada suatu permukaan.
Biofilm menyebabkan lebih dari 80% penyakit infeksi dan lebih kurang
dari 65% infeksi nosokomial disebabkan oleh mikroorganisme yang
berkembang dalam biofilm.21,22 Sejumlah penyakit infeksi yang dise-
babkan atau dipengaruhi oleh pembentukan biofilm adalah plak gigi
dan dental caries, periodontitis, cystic fibrosis pneumonia, infective endocar-
ditis, muscle skeletal infections, necrotizing fasciitis, osteomielitis, meloido-
sis, infectious kidney stones, bacterial endocarditis, airway infections, otitis
media, biliary tract infections, chronic bacterial prostatitis dan infeksi yang
disebabkan karena adanya kontak dengan alat-alat kesehatan seperti
intravenous catheters, artificial joints dan contact lenses. Penelitian selan-
jutnya, dilaporkan bahwa hampir semua biofilm bakteri dikendalikan
oleh sistem QS dan berhubungan dengan terjadinya penyakit infeksi.23
Pencegahan Quorum Sensing (QS)
Pada umumnya orang dapat menggunakan antibiotik untuk mengen-
dalikan penyakit infeksi bakteri. Akan tetapi, seringkali menyebabkan
resistensi pada bakteri tersebut, apalagi kalau patogen itu membentuk
biofilm yang sukar ditembus oleh antibiotik karena terlindungi oleh
 extracellular polymeric
Dengan memahami substance (EPS). Deng-
an memahami proses
proses QS, maka kita QS, maka kita dapat
mengembangkan cara
dapat mengembangkan pengendalian bakteri
yang tidak selalu ber-
cara pengendalian basis antibiotik, yaitu
dengan cara pendeka-
bakteri yang tidak selalu tan pencegahan QS.
Sebenarnya bakteri
berbasis antibiotik, yaitu patogen tidak meng-
hasilkan faktor-faktor
dengan cara pendekatan virulen yang pada
gilirannya tidak me-
pencegahan QS. nimbulkan infeksi,
jika bakteri patogen
itu populasi atau Gambar 6b. Skema umum pencegahan QS kompetisi
densitasnya tidak mencapai quorum tertentu. Dengan demikian, pence-
gahan QS berarti juga mencegah bakteri berkumpul atau ber-quorum,
artinya kita tidak berusaha memberantas atau membunuh bakteri itu
selama bakteri itu hidup berdampingan tanpa menimbulkan penyakit.
Pencegahan QS ditujukan untuk merusak sistem komunikasi bakteri
sehingga massa bakteri tidak berkumpul. Dengan mencegah bakteri
untuk tidak berkumpul diharapkan faktor-faktor virulensi pada bakteri
tidak terekspresi, atau paling tidak kita berusaha menurunkan derajat
virulensi suatu patogen sehingga tidak menimbulkan infeksi atau pen-
yakit.
MEDICINUS

Pencegahan QS dapat dilakukan dengan cara penggunaan sen-

yawa atau molekul tertentu yang dapat mencegah terjadinya QS atau
merusak QS yang sudah terjadi. Senyawa atau molekul yang bisa
memblok atau merusak sistem QS disebut anti-QS. Sejumlah senyawa
anti-QS telah banyak dilaporkan baik yang diisolasi dari alam atau-
26
pun yang dibuat secara sintetis, misalnya senyawa sintetis analog dari
AI dan furanone yang diisolasi dari alga merah (Delisea pulchra).24,25 Ar-
tikel terbaru dan relatif lengkap tentang sejumlah senyawa yang dapat
menghambat atau bersifat antagonistik terhadap QS dilaporkan oleh
Ni et al.26
Senyawa anti-QS dapat dikelompokkan menjadi tiga, yaitu (1) se-
nyawa pendegradasi atau degradator, adalah golongan senyawa-se-
nyawa yang dapat mendegradasi AI atau komponen pengatur QS lain-
nya, golongan ini biasanya adalah enzim, misalnya enzim laktonase
yang bisa mendegradasi sennyawa AHL; (2) senyawa antagonis; dan
(3) senyawa kompetitor, adalah senyawa-senyawa yang dapat berkom-
petisi dengan AI membentuk kompleks dengan protein R atau LuxR,
senyawa analog AI termasuk ke dalam kelompok ini. Skema umum
mekanisme pencegahan QS oleh anti-QS disajikan pada Gambar 6.
Gambar 6c. Skema umum pencegahan QS antagonis
Gambar 6 (a) senyawa AI didegradasi oleh senyawa degradator
(misalnya enzim laktonase), akibatnya tidak terjadi kompleks AI-
LuxR, sehingga tidak terjadi transkripsi gen target. Pada Gambar
6 (b), senyawa kompetitor akan bersaing dengan AI untuk mem-
bentuk kompleks AI-LuxR, jika senyawa kompetitor atau senyawa
analog AI menang maka akan terjadi kompleks analog AI-LuxR,
akan tetapi kompleks ini tidak dikenali oleh gen target akibatnya
tidak terjadi transkripsi gen target. Sedangkan pada Gambar 6 (c),
senyawa antagonis, senyawa antagonis akan mengkelat senyawa
AI sehingga AI tidak dikenali lagi oleh protein LuxR, atau jika
senyawa antagonis berikatan dengan protein LuxR akan mengaki-
batkan melawan kerja LuxR secara berlawanan atau antagonistik,
akibatnya kompleks senyawa antagonis dengan LuxR tidak dapat
menempel pada gen target yang pada akhirnya tidak terjadi tran-
skripsi pada gen target tersebut.

Potensi Disain Anti-QS

Gambar 6a. Skema umum pencegahan QS degradasi senyawa AI
Fenomena QS yang sangat erat hubungannya dengan terjadinya
penyakit infeksi bakteri ditambah dengan semakin meningkatnya
masalah resistensi pada sejumlah bakteri patogen, memberikan
kerangka kerja baru bagi para ahli yang bergerak dalam bidang
pencarian dan pembuatan obat baru. Gambar 7 merupakan con-
toh target yang berpotensi untuk disain pencarian atau pembuatan
anti-QS untuk obat.27 Sebenarnya, disain anti-QS bisa dimulai dari
tahapan sintesa AI, kita bisa melalukan penghambatan langsung
pada sintesa AHL atau AIP atau AI-2 misalnya dengan mendisain
senyawa yang dapat menghambat penggabungan asam lemak den-
gan acyl-ACP (acyl carrier protein). Bisa juga dilakukan pada tahap

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

transfer AI keluar membran dengan cara memblokir AI supaya tidak
dapat disekresikan ke luar membran. Tentu saja masih banyak potensi-
potensi lain yang bisa jadi bahan pemikiran bagi para ahli untuk mend-
isain anti-QS untuk kepentingan pencegahan penyakit dan pengobatan
penyakit. Secara umum disain obat baru untuk pencegahan penyakit
yang disebabkan oleh aktivitas QS dapat dilakukan dengan memper-
hatikan ligan-ligan dan reseptor-reseptor yang terlibat dalam QS itu
sendiri.28
Pencarian dan modifikasi anti-QS dari bahan alampun semakin
banyak dilakukan. Senyawa furanone yang dilaporkan mempunyai
aktivitas anti-QS dan diisolasi dari alga merah (D. pulchra),25 ternya-
ta toksik terhadap manusia, hal ini mendorong sejumlah ahli untuk
mencari senyawa anti-QS dari bahan-bahan alam yang aman dikon-
sumsi. Sejumlah ekstrak tanaman telah dilaporkan dapat menghambat
QS. Penulis telah melaporkan bahwa extract vanila dan vanillin yang
merupakan senyawa yang diisolasi dari ekstrak vanilla ternyata bisa
menghambat QS pada Chromobacterium violacein dan menghambat
produksi faktor-faktor virulensi yang dikendalikan oleh QS pada Pseu-
domonas aeruginosa.29,30
Gambar 7. Target yang berpotensi untuk pencegahan QS27
Kesimpulan
Pengetahuan baru tentang QS memberikan strategi alternatif dalam
usaha manusia untuk mengendalikan bakteri patogen, baik itu patogen
pada manusia, hewan, dan tanaman. Sejumlah ahli dari berbagai labo-
ratorium, baik di universitas-universitas maupun di lembaga-lembaga
penelitian lainnya, banyak melakukan penelitian QS yang ditekankan
pada pencarian senyawa baru yang dapat digunakan sebagai anti-QS
selanjutnya diharapkan untuk dapat digunakan sebagai obat baru.
Banyak perusahaan farmasi di luar negri, mengalokasikan sejumlah
dana untuk secara khusus meneliti QS ini dengan harapan dapat dipe-
roleh bahan pengendali bakteri yang baru (anti-QS). Sejumlah kan-
didat senyawa anti-QS sudah banyak dilaporkan, akan tetapi baru
sebatas skala laboratorium. Sejauh pengetahuan penulis, sampai saat
ini, belum ada senyawa anti-QS yang benar-benar telah dikomersial-
kan dan aman digunakan oleh manusia seperti halnya obat antibiotik
umum yang ada dipasaran.
Sejalan dengan itu, dengan dikumandangkannya slogan kembali ke
alam (back to nature) dan menghindari efek samping kurang baik dari
penggunakan bahan-bahan kimia. Pencarian senyawa anti-QS juga di-
arahkan ke bahan alam (senyawa biologis), baik bahan alam asal darat
(terestrial) atau darat maupun bahan alam asal laut (marine). Indonesia
sebagai salah satu megabiodiversitas dunia mempunyai banyak kes-
empatan untuk berpartisipasi dalam pencarian senyawa biologis un-
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
tuk anti-QS. Dengan bahasan artikel ini diharapkan dapat mendorong
peneliti dan perusahaan farmasi Indonesia untuk turut serta dalam
pencarian senyawa biologis untuk anti-QS dari bahan alam asli Indo-
nesia.
Daftar Pustaka
1. Fuqua WC, Winans SC, Greenberg EP. Quorum sensing in bacteria-the LuxR-
LuxI family of cell density-responsive transcriptional regulators. J Bacteriol
1994; 176(2):269-75
2. Thomasz A, Mosser JL. On the nature of the pneumococcal activator sub-
stance. Proc Natl Acad Sci USA 1966; 55:625-32
3. Nealson KH, Platt T, Hasting JW. Cellular control of the synthesis and activity
of the bacterial luminescent system. J Bacteriol 1970; 104(1):313-22
4. Eberhard A, Burlingame AL, Kenyon GL, et al. Structural identification of au-
toinducer of Photobacterium fischeri luciferase. Biochemistry 1981; 20:2444-
9
5. Engebrecht J, Nealson K, Silverman M. Bacterial bioluminescence: isolation
and genetic analysis of functions from Vibrio fischeri. Cell 1983; 32:773-81
6. de Kievit TR, Iglewski BH. Bacterium quorum sensing in pathogenic relation-
ships. Infect Immun 2000; 68(9):4839–49
7. Swift S, Downie JA, Whitehead NA, Barnard AML, Salmon GPC, Williams P.
Quorum sensing as a population-density-dependent determinant of bacterial
physiology. Adv Microb Physiol 2001; 45:199–270
8. Miller MB, Bassler BL. Quorum sensing in bacteria. Annu Rev Microbiol 2001;
55:165-99
9. Kruppa M. Quorum sensing and Candida albicans. Mycoses 2009; 52(1):1-10
10. Whitehead PM, Barnard AML, Slater H, Simpson NJL, Salmond GPC. Quorum-
sensing in gram-negative bacteria. FEMS Microbiol Rev 2001; 25:365-404
11. Sperandio V, Torres AG, Giron JA, Kaper JB. Bacteria-host communications: the
language of hormones. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:8951-6
12. Schauder S, Bassler BL. The languages of bacteria. Genes Dev 2001; 15:1468-
80
13. Waters CM, Bassler BL. Quorum sensing: cell-to-cell communication in bacte-
ria. Annu Rev Cell Dev Biol 2005; 21:319-46
MEDICINUS
14. Leonard BA, Podbielski A. Emerging density dependent control system in
gram-positive cocci. In: Dunny GM, Winans SC, editors. Cell-cell signaling in
bacteria. Washington, D.C: ASM Press; 1999.p.315-31
15. Brenner K, Haseltine E, Tracewell C. Genetic circuits and synthetic ecosystems:
Quorum sensing and genetic circuit design [on line] [cited 2009 Jan 29] 1(1):
[2 screens]. Available from: http://www.che.caltech.edu/groups/fha/quorum.
html 27
16. Taga ME, Semmelhack JL, Bassler BL. The LuxS-dependent autoinducer AI-2
controls the expression of an ABC transforter that functions in AI-2 uptake in
Salmonella typhimurium. Mol Microbiol 2001; 42:777-93
17. Federle MJ, Bassler BL. Interspecies communication in bacteria. J Clin Invest
2003; 112:1291–9
18. Henke JM, Bassler BL. Bacterial social engagements. TREND Cell Biol 2004;
16(11):649-56
19. Geisenberger O, Givskov M, Riedel K, HÖiby N, Tummler B, Eberl L. Production
of N-acyl-L-homoserine lactones by P. aeruginosa isolates from chronic lung
infection associated with cystic fibrosis. FEMS Microbiol Lett 2000; 184:273-
8
20. Finch RG, Pritchard DI, Bycroft BW, Williams P, Stewart GSAB. Quorum sens-
ing: a novel target for anti-infective therapy. J Antimicrob Chemother 1998;
42:569-71
21. Schachter B. Slimy business—the biotechnology of biofilms. Nat Biotechnol
2003; 21:361-5
22. Douglas LJ. Medical importance of biofilms in Candida infections. Rev Iberoam.
Micol 2002; 19(3):139-43
23. Rice D, McDougald D, Kumar N, Kjelleberg S. The use of quroum-sensing
blockers as therapeutic agents for the control of biofilm-associated infections.
Curr Opin Investig Drugs 2005; 6(2):178-84
24. Smith KM, Bu Y, Suga H. Induction and inhibition of Pseudomonas aeruginosa
quroum sensing by synthetic autoinducer analogs. Chem Biol 2003; 10:81-9
25. Hentzer M, Wu H, Andersen JB, Riedel K, Rasmussen TB, Bagge N, et al. At-
tenuation of Pseudomonas aeruginosa virulence by quorum sensing inhibi-
tors. The EMBO J 2003; 22(15):3803-15
26. Ni N, Li M, Wang J, Wang B. Inhibitors and antagonists of bacterial quorum
sensing. Med Res Rev 2009; 29(1):65-124
27. Whitehead NA, Welch M, Salmond GPC. Transgenic plants expressing an en-
zyme that degrades microbial signaling molecules show promise in control-
ling damage caused by bacterial infection. Nat Biotechnol 2001; 19:735-6
28. Raffa RB, Iannuzzo JR, Leine DR, Saeid KK, Schwartz RC, Sucic NT, et al. Bac-
terial communicarion (“quorum sensing”) via ligands and receptors: a novel
pharmacologic target for the design of antibiotic drugs. J Pharmacol Exp Ther
2005; 312(2):417-423
29. Choo JH, Rukayadi Y, Hwang JK. Inhibition of bacterial quorum sensing by
vanilla extract. Lett Appl Microbiol 2006; 42:637-41
30. Rukayadi Y, Choo JH, Hwang JK. Vanillin inhibits quorum sensing - regulated
virulence factors production of Pseudomonas aeruginosa. Curr Microbiol (In
press)
 medical review

Kartika Widayati Taroeno-Hariadi

SubBagian Hematologi dan Onkologi Medik
Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UGM Yogyakarta
SMF Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta

Abstrak. Gap junction intercellular communication (GJIC) berperan dalam pertukaran metabolit dan ion antar sel. Berbagai
zat kimia dapat mempengaruhi pembentukan GJIC di membran dan menyebabkan perubahan komunikasi interseluler se-
hingga Ion, metabolit, dan zat-zat pengatur tidak dihantarkan secara normal pada jaringan akibatnya terjadi gangguan pada
integritas organ. Berbagai promoter tumor mengganggu GJIC. Fokus tumor akan mengalami gangguan komunikasi dengan
sel-sel normal di sekitarnya, sehingga tidak bisa diatur dan terisolasi dari sel-sel normal di sekitarnya. Pada berbagai penelitian
didapatkan penurunan GJIC pada tumor yang sedang berkembang. Peran GJIC pada lesi metastasis masih kontroversial.GJIC
dibutuhkan oleh tumor metastasis untuk berkomunikasi dan bermetastasis pada tempat baru. Transfeksi GJIC secara spesifik
diharapkan mampu menekan pertumbuhan tumor.
MEDICINUS

Pendahuluan akan melekat membentuk channel (saluran). Channel ini bisa membuka
Sel secara individual memiliki perlengkapan untuk dapat berfungsi menutup dengan cara merapatkan connexin pada tiap connexon.6
mandiri, namun hidup dan perilaku sel tersebut tergantung pada sel- Connexin memiliki untaian tetap dan untaian variabel. Letak con-
sel dan kondisi di sekitarnya. Dengan kata lain homeostatis dan kelang- nexin ini pada membran dijelaskan sebagai berikut: akhiran amino dan
sungan keutuhan seluler tergantung pada hubungan interseluler.1 karboksi terdapat pada sitoplasma, dan protein melekuk 2 kali pada
28
66 Tidak seperti sel normal, sel kanker memiliki perangai yang ber- membran memberikan gambaran seperti huruf M, dengan 2 regio eks-
beda dari sel-sel di sekitarnya dan tumbuh di luar kendali homeostasis traseluler dan 3 regio sitoplasma.
normal. Banyak hasil penelitian yang menunjukkan komunikasi in-
terseluler yang memelihara homeostasis normal terganggu pada ber-
bagai tahap karsinogenesis sehingga dihipotesiskan bahwa komunikasi
interseluler kemungkinan berfungsi sebagai elemen penekan pertum-
buhan tumor.1
Ada 2 macam cara sel-sel melakukan komunikasi. Pertama, komu-
nikasi melalui faktor pertumbuhan atau hormon ekstraseluler. Kedua,
melalui kontak sel. Berbeda dengan komunikasi interseluler melalui
hormon atau faktor pertumbuhan yang secara teknik mudah diiden-
tifikasi, komunikasi interseluler melalui cara kontak sel sukar dii-
dentifikasi apa yang dikomunikasikan dan efek komunikasi tersebut.
Dengan kemajuan di bidang biologi molekuler melalui kloning cDNA
yang mengodekan aparatus komunikasi tersebut, dapatlah diketahui
peranan komunikasi interseluler melalui kontak sel. Salah satu elemen
terpenting pada kontak sel adalah gap junction intercellular communica-
tion (GJIC).1,2
Tulisan ini dibuat untuk membantu memahami peranan GJIC
dalam memelihara homeostasis dan pertumbuhan sel, konsekuensi
adanya gangguan GJIC, peranan GJIC pada proses karsinogenesis, dan
aplikasi pengetahuan ini terhadap perkembangan terapi kanker.

Komunikasi Interseluler melalui GJIC

Antar satu sel dengan sel terdekat terdapat suatu saluran yang
memungkinkan terjadi kontak langsung dan transfer ion, metabo-
lit, molekul seperti: kalium, cAMP, inositol triphosphate, calcium, yang
disebut GJIC.1,3-5 GJIC mampu menghantarkan molekul bila memiliki
ukuran <1000 dalton.1 Pada jaringan yang berbeda, struktur penyusun
GJIC juga tidak sama. Meskipun strukturnya berbeda, pada umumnya
GJIC terdiri dari 6 subunit (hexamer) protein connexin yang membentuk
satu hemichannel (connexon) pada tiap sisi membran sitoplasma. Con-
nexon (hemichannel) dari masing-masing sitoplasma yang berdekatan
Gambar 1. Skema GJIC pada membran lipid bilayer dan topologi connexin1
GJIC dapat ditemukan pada semua jaringan tubuh kecuali pembu-
luh darah dan otot skelet. Beberapa connexin menunjukkan spesifisi-
tas ekspresi pada jaringan tertentu, namun juga sebaliknya beberapa
jaringan dan sel-sel penyusunnya juga bisa mengekspresikan berbagai
connexin yang berbeda.1,2

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

Tabel 1. Ekspresi gena connexin2 ting untuk keutuhan dan fungsi GJIC. Sebagai contoh sel-sel dengan
Connexin Klas Jaringan Tipe Sel Cx43 yang gagal mencapai membran plasma merupakan sel dengan
defisiensi komunikasi. Namun bila ditransfeksikan LCAM akan terjadi
Cx26 β hepar, ginjal, lien, testes, paru, hepatosit, neuron, kerati-
translokasi Cx43 dari sitoplasma menuju membran plasma. Dengan
lambung, otak, pankreas, kulit, nosit, pinealosit
demikian meskipun protein GJIC tetap ada pada berbagai jenis tumor
kelenjar pineal
namun tidak diproses dengan benar dan tidak ditransportasikan untuk
Cx30.3 β kulit
membentuk GJIC.2
Cx31 β kulit, testes keratinosit
Hemichannel biasanya dalam keadaan tertutup dan pada saat ter-
Cx31.1 β epitel skuamosa terstratifikasi, keratinosit
buka berfungsi sebagai saluran untuk melepas molekul pemberi sinyal
kulit, testes
parakrin seperti ATP, glutamat, NAD+, dan prostaglandin. Hemichan-
Cx32 β hepar, otak, ginjal, lien, uterus, hepatosit, oligodendrosit,
nel menutup pada konsentrasi mikromolar fisiologis kalsium ekstrase-
testes, paru, lambung, usus neuron, sel epitel tiroid, sel
luler. Saluran akan membuka bila terjadi penurunan kadar kalsium
halus Schwann
ekstraseluler, depolarisasi membran yang kuat, stimulasi mekanik,
Cx33 α testes sel Sertoli
ekstraseluler UTP, penghambatan metabolik, infeksi shigela, dan pe-
Cx37 α vaskuler, jantung, otak, lam- sel endotel, miosit, kerati-
ningkatan kalsium sitoplasma. Beberapa kinase dan asam arakidonat
bung, usus halus, lien, ginjal, nosit
diketahui mampu memodulasi GJIC.6
uterus, ovarium, paru, kulit
GJIC didegradasi secara cepat dengan waktu paruh 1-3 jam. Con-
Cx40 α vaskuler, jantung, ginjal, sel endotel, serabut
nexin akan mengalami proteolisis yang diperantarai oleh ubiquitin pro-
uterus, ovarium, paru, usus Purkinje
teasomal pathway.
halus
Susunan connexon ditentukan oleh protein connexin. Connexon homo-
Cx43 α jantung, otak, otot polos, miosit, otot polos, astrosit,
meric adalah connexon yang tersusun oleh protein connexin yang sama
ginjal, uterus, ovarium, testes, sel endotel fibroblas, ke-
dan connexon heteromeric adalah connexon yang tersusun oleh connexin
paru, lambung, usus halus, ratinosit, sel ependima
yang berbeda. Connexon heteromeric terbentuk akibat mutasi dominan
kulit, lensa, kornea, tulang, sel Leydig, makrofag, os-
negatif. Connexon homomeric bisa mengadakan ikatan dengan connexon
plasenta teosit, sel B pankreas, sel
yang berbeda pada sel yang berbeda (ikatan heterotypic). Dengan demi-
folikuler dan epitel tiroid,
kian sekarang sudah jelas dibuktikan bahwa interaksi antar connexon
sel trofoblas
ditentukan oleh protein connexin yang terlibat. Connexin tertentu dapat
Cx45 α paru, jantung, otak, ginjal,
membentuk saluran fungsional dengan beberapa connexin dan tidak

MEDICINUS
usus halus
dengan connexin yang lainnya.2,9
Cx46 α lensa, hati, ginjal, saraf perifer serabut lensa, sel
Schwann
GJIC dan Karsinogenesis
Cx50 α lensa, kornea, jantung serabut lensa, sel-sel
Pertumbuhan sel yang tidak teratur merupakan ciri khas tumor, se-
epitel, katup AV
hingga tidak mengejutkan bahwa sel-sel kanker menunjukkan adanya
29
GJIC yang abnormal. GJIC abnormal terjadi pada GJIC homolog dan
Penyusunan connexon dan gap junction dimulai dengan sel kontak GJIC heterolog.10
melalui cellular adhesion molecules (CAMs). Kontak suatu sel dengan sel GJIC homolog melakukan komunikasi antar sel yang serupa.2 Pada
lain memerlukan suatu adhesion molecule (molekul pelekat). Terdapat sel-sel tumor GJIC tipe ini sering terganggu namun ada juga beberapa
korelasi antara ekspresi CAMs dan protein gap junctions. Adanya adhe- tumor yang mempertahankan kadar GJIC homolog yang sama seperti
sion molecule menginduksi ekspresi GJIC, dengan asumsi bahwa kon- sel-sel normal. Hilangnya GJIC tipe homolog di antara sel-sel kanker
tak interseluler menginduksi terbentuknya saluran gap junction. Tran- itu sendiri akan
feksi E-cadherin pada sel line dengan defisiensi komunikasi dan tidak meningkatkan
mengekspresikan CAMs akan berakibat induksi GJIC pada klonal Fosforilasi protein gap heterogenitas
yang mengekspresikan E-cadherin.2,7 Transfeksi LCAM pada sel yang sehingga sel-sel
tidak mampu berkomunikasi akan menginduksi ekspresi GJIC disertai junction memegang peran dengan fenotipe
fosforilasi connexin endogen Cx43 dari sitoplasma menuju membran paling ganas yang
plasma. Fosforilasi connexin ini memegang peranan penting dalam penting dalam membentuk akan mendomi-
ekspresi GJIC. Masing-masing untai connexin memiliki pola fosforilasi nasi populasi.
tertentu sehingga memiliki regulasi ekspresi dan fungsi yang berbeda. gap junction yang dapat GJIC hete-
rolog terganggu
Cx32 mengalami fosforilasi oleh cAMP, protein kinase C (PKC) dan
Ca2+/calmodulin dependent protein kinase II, sementara Cx43 hanya di-
berfungsi baik. Sebagian pada beberapa tu-
mor berdasarkan
fosforilasi oleh PKC dan mitogen-activated protein kinase. Abnormalitas
pada proses fosforilasi connexin ini ternyata akan menyebabkan ken-
besar connexin mengalami bukti bahwa sel-
sel tumor tidak
dali pertumbuhan sel menjadi berubah.
Fosforilasi protein gap junction memegang peran penting dalam
fosforilasi in vivo berkomunikasi
membentuk gap junction yang dapat berfungsi baik. Sebagian besar
connexin mengalami fosforilasi in vivo terutama pada residu seri-
terutama pada residu dengan sel-sel
normal di seki-
ne, residu threonine, dan residu tyrosine yang terletak pada akhiran
karboksil (Carboxyl-terminal=CT). Fosforilasi ini dibutuhkan untuk
serine, residu threonine, dan tarnya. Sel kanker
memerlukan per-
menyusun dan memfungsikan GJIC.6 Faktor pertumbuhan, kinase
protein onkogen, hormon, dan mediator inflamasi berperan pada GJIC
residu tyrosine yang tumbuhan tanpa
gangguan dari
melalui proses fosforilasi domain protein CT (asam amino 236-382).
Beberapa kinase yang mempengaruhi GJIC berhasil diidentifikasi ter-
terletak pada akhiran sel-sel normal di
sekitarnya karena
masuk Protein Kinase C (PKC) (Ser 368 and Ser 372), mitogen-activated
protein kinases (MAPKs) (Ser 255, Ser 279, and Ser 282), cdc2/cyclinB
karboksil (Carboxyl- itu dibutuhkan
penghambatan
(Ser 255), dan casein kinase I (Ser 325, Ser 328, dan Ser 330).8 terminal=CT). pada GJIC tipe
heterolog.
Proses perpindahan connexin menuju membran plasma juga pen-

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 Kedua tipe GJIC ini juga bisa menurun kadarnya pada kultur sel- GJIC yang diinduksi karsinogen. Sebagai contoh: kultur epitel sel liver
sel epitel kanker hati pada tikus, dan tumor hati pada manusia.11,12 tikus tidak menunjukkan perubahan gen Cx43 di tingkat mRNA. Pro-
Sementara itu pada tumor metastasis atau anak sebar, peran GJIC tein Cx43 juga tidak mengalami perubahan jumlah sebelum dan sesu-
masih kontroversial. Diduga fungsional GJIC heterolog dan reekspresi dari dah penambahan karsinogen TPA, namun bentuk fosforilasi meng-
adhesion molecule dibutuhkan untuk menghubungkan sel kanker metasta- alami perubahan sehingga protein connexin terletak pada sitoplasma,
sis dengan endotel kapiler dan tempat baru untuk metastasis. Pada daerah tidak pada membran sel, akibatnya terjadi gangguan GJIC.2
metastasis atau limfonodi metastasis reekspresi GJIC dan adhesion molecule Terdapat kaitan fungsional yang erat antara connexin dan adhesion
lebih sering ditemukan dibandingkan dengan tumor primer.13 molecule cell. Telah dilaporkan bahwa ekspresi E-cadherin sangat pen-
ting bagi Cx43 untuk membentuk fung-
Down Regulation GJIC oleh Agen Pe- sional GJIC di keratinosit tikus. Hal ini juga
numbuh Tumor (Tumor-Promoting Connexin memiliki peran menjelaskan mengapa GJIC pada kerati-
nosit tikus sangat tergantung Ca2+ karena
Agents), Onkogen, dan Faktor Pertum-
buhan
pada penekanan tumor. E-cadherin merupakan sel yang tergan-
tung pada Ca2+. Ekspresi E-cadherin sangat
Banyak bukti menunjukkan bahwa agen pe-
numbuh tumor mampu menghambat GJIC.
Connexin menghambat menurun pada tumor kulit tikus selama
perkembangan invasive dan metatasis.
GJIC pada kultur sel dapat dihambat secara
reversibel oleh forbol ester sehingga trans-
pertumbuhan sel dan Penurunan ekspresi dan mutasi E-cadherin
juga ditemukan pada berbagai jenis kanker
fer molekul dan ion terganggu. Bukti in vivo
diperlukan karena kompleksitas komunikasi
menghambat pengaturan pada manusia.2,19
inteseluler tidak bisa semuanya ditiru se-
cara in vitro. Beberapa penumbuh tumor hati
diferensiasi jaringan. Di GJIC membutuhkan mekanisme pengena-
lan sel yang memadai. Tumor tidak mampu
menurunkan gap junction dan menghambat
GJIC pada hati tikus in vivo. Kurangnya GJIC
samping itu connexin membentuk GJIC heterolog dengan sel-sel
normal di sekitarnya. Bila barisan sel epitel
akan menyebabkan pertumbuhan klonal yang meningkatkan apoptosis hepar tikus bertumor dikultur bersamaan
dengan barisan sel epitel hepar tikus tanpa
mendahului perubahan ke arah ganas yaitu
promosi tumor.2 melalui transfer molekul tumor, maka tidak akan terbentuk GJIC he-
terolog. Dapat disimpulkan bahwa sel-sel
Beberapa onkogen dan faktor pertumbu-
signaling melalui GCIJ homolog mempunyai suatu mekanisme un-
MEDICINUS

han juga menghambat GJIC, seperti onkogen

retroviral (v-src, v-Ha-ras, v-raf, v-fps), onko-
gen virus DNA (polioma-middle T, SV-40 T, dengan mekanisme yang
HPV 16 E5) dan onkogen seluler (c-src, C-Ha-
ras, c-erbB2). Faktor pertumbuhan dan hor- belum jelas dan terutama
30 mon yang menghambat GJIC adalah fibrob-
last growth factor, platelet derived growth factor, dilakukan oleh connexin
transforming growth factor B, epidermal growth
factor dan testosterone.2 yang terletak pada plasma
Kaitan Antara Down Regulation GJIC membran.
Dan Karsinogenesis
Ada 3 proses yang terlibat pada abnormalitas
GJIC di kanker yaitu:
1. abnormalitas GJIC pada tumor,
2. down regulation GJIC oleh agen penumbuh tumor atau gen penum-
buh tumor, dan
3. up-regulation GJIC oleh penghambat karsinogenesis.
Riset pada syrian hamster embrio (SHE) membuktikan adanya kore-
lasi antara penghambatan GJIC dengan peningkatan transformasi sel
oleh phorbol ester.14,15 Namun penghambatan GJIC tidak tampak deng-
an agen penumbuh tumor lain. Penurunan ekspresi Cx26 dan Cx43
juga terlihat pada karsinoma skuamosa kulit tikus.16
Penghambatan GJIC lebih merupakan faktor penyerta penting
pada karsinogenesis namun bukan menjadi faktor utama.
Mekanisme Molekuler yang Terlibat dalam Penghambatan
GJIC pada Tumor yang Diinduksi Karsinogen
Karena GJIC dipengaruhi oleh berbagai faktor seperti agen penumbuh
tumor, onkogen, dan faktor pertumbuhan, dipikirkan adanya suatu me-
kanisme pengaturan pada GJIC yang menjadi sasaran dari faktor-faktor
tersebut. GJIC dapat dimodulasi melalui beberapa mekanisme baik
yang terlibat pada mekanisme pengaturan protein seperti transkripsi,
stabilisasi mRNA, kontrol translasi, fosforilasi post-translation ataupun
mekanisme lain seperti translokasi ke membran sitoplasma, adhesion
molecule, matriks ekstraseluler, faktor pertumbuhan, faktor penentu
membuka dan menutupnya channel, serta mutasi gen connexon.2,17,18
Modulasi post-translation merupakan mekanisme utama perubahan
tuk mengenali sel-sel sejenis di antara mere-
ka, dan mekanisme pengenalan ini tidak ada
di antara sel-sel normal dan sel tumor.2,20
Supresi Tumor oleh Connexin
Adanya percobaan transfeksi over expres-
sion cDNA connexin pada sel tumor mem-
buktikan bahwa GJIC fungsional mampu
menekan tumorigenesis pada beberapa
tipe sel-sel yang mengalami transformasi.
Fibroblast sel-sel tikus, sel glioma, sel-sel
rhabdomyosarcoma manusia yang ditrans-
formasikan secara kimiawi, mengalami defisiensi Cx43, dan setelah
ditransfeksikan Cx43 akan mengalami pengurangan pertumbuhan tu-
mor dan perlambatan tumorigenesis. Begitu pula transfeksi Cx32 pada
sel-sel hepatoma manusia, dan Cx26 pada HeLa cell yang berasal dari
sel-sel servikal uteri. Jadi tampaknya efek connexin pada pengham-
batan pertumbuhan sel bersifat selektif menurut spesifikasi connexin
tersebut.2,24
Connexin dan Apoptosis21
Perubahan molekul yang terlibat pada pengaturan proses kematian
sel melalui apoptosis penting pada karsinogenesis. Connexin menjadi
molekul target modulasi apoptosis. Connexin yang tetap berada pada
sitoplasma dan tidak diekspresikan pada membran sel kehilangan
fungsinya dalam komunikasi antar sel dan mungkin berperan pada per-
tumbuhan tumor. Connexin sitoplasma ini sering dijumpai pada tumor.
Mutasi pada regio ekstraseluler dan transmembran connexin akan
menyebabkan connexin tetap berada pada sitoplasma dan kehilangan
fungsinya dalam pengaturan pertumbuhan tumor, namun salah satu
penelitian lain menyebutkan bahwa mutasi salah satu regio ekstrase-
luler lain pada connexin menyebabkan lokalisasi ke sitoplasma namun
fungsi penghambatan tumor oleh Cx43 tersebut tidak terganggu. Jadi,
pengaturan pertumbuhan tumor pada Cx43 tidak tergantung pada
fungsi GJIC. Connexin sitoplasma mampu mengontrol pertumbuhan
tumor melalui pengaruhnya pada ekspresi gen yang mengatur fungsi-
fungsi sel kanker. Jadi, lokasi connexin pada sitoplasma atau membran
plasma memiliki fungsi yang berbeda antara sel kanker dan sel normal.

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 Connexin memiliki peran pada penekanan tumor. Connexin meng-
hambat pertumbuhan sel dan menghambat pengaturan diferensiasi
jaringan. Di samping itu connexin meningkatkan apoptosis melalui
transfer molekul signaling melalui GCIJ dengan mekanisme yang be-
lum jelas dan terutama dilakukan oleh connexin yang terletak pada
plasma membran. Dihipotesiskan bahwa peran connexin pada apop-
tosis ini di antaranya melalui pengaturan pada protein. famili Bcl-2.
Connexin pada sitoplasma memiliki signaling pathway yang berbeda
dari connexin pada plasma membran. Transduksi sinyal connexin mem-
butuhkan interaksi dengan protein-protein intraseluler lain. Huang
dkk menemukan penurunan ekspresi Bcl-2 pada sel-sel ganas yang
ditransfeksikan Cx43 namun tidak terjadi pada sel-sel nontransfeksi.22
Gen connexin mengatur ekspresi gen lain pada tumor sel. Tanaka dkk
juga menemukan bahwa sel-sel tumor prostat yang ditransfeksikan
Cx26 akan tertekan pertumbuhannya, terjadi induksi penghentian si-
klus sel pada fase G2/M, penurunan ekspresi Bcl-2, dan peningkatan
apoptosis.23
Pada karsinogenesis terjadi perubahan ekspresi, lokalisasi connexin
dan mungkin penurunan fungsi.
Mekanisme Kontrol Pertumbuhan Negatif oleh Connexin2
GJIC membentuk saluran antar sel untuk penyebaran atau dispersi fak-
tor intraseluler terlarut guna mengontrol pertumbuhan sel. Faktor ini
melewati GJIC heterolog antara sel-sel normal dengan sel yang menga-
lami transformasi dan menghambat pertumbuhan sel-sel yang menga-
lami transformasi.
Jika GJIC memiliki efek pada pertumbuhan sel, maka tentunya ada
perubahan pada siklus sel, namun ternyata peran GJIC pada siklus sel
masih belum jelas. Beberapa bukti menunjukkan, bahwa GJIC hilang
pada saat aktivitas mitosis dan pada saat terjadi perubahan stabilitas
mRNA. GJIC juga menurun di antara waktu mitosis dan nonmitosis
sel-sel granulosa tikus imortal. Namun GJIC juga muncul pada fase
antara mitosis dan interfase kultur fibroblas, dan kadar transcript con-
nexin meningkat selama fase S.
Pada sel-sel yang mengalami transformasi dan ditransfeksikan
Cx43 akan terjadi penurunan ekspresi gen yang terlibat pada siklus sel
seperti cyclin A, D1, D2 dan CDK5, CDK6.
Sel glioma yang ditransfeksikan dengan Cx43 dikultur bersama-
sama dengan sel-sel glioma yang tidak ditransfeksi. Percobaan ini un-
tuk melihat apakah transfeksi Cx43 mampu mengubah pertumbuhan
sel melalui GJIC heterolog. Hasil penelitian menunjukkan sel glioma
membentuk gap junction dengan sel-sel yang ditransfeksi Cx43, dan ter-
jadi penurunan tingkat proliferasi.
Jadi GJIC mampu memodulasi pertumbuhan sel melalui peruba-
han ekspresi gen.
Peran dan Aplikasi Connexin atau GJIC Terhadap Kemo-
prevensi dan Terapi Kanker
Banyak sel tumor hanya memiliki sedikit GJIC. Oleh karena connexin
lebih menyerupai gen penekan tumor, maka transfeksi gen connexin
akan menjadi suatu terapi kanker yang efisien melalui dua jalan yaitu
bystander effect dan pengendalian pertumbuhan sel. Jadi efek terapi
kanker bisa ditingkatkan dengan transfeksi gen connexin. Terapi yang
diterima oleh sel-sel tumor akan diteruskan pada sel-sel di sekitarnya
melalui GJIC sehingga akan meningkatkan efek terapi. Contoh pada
sel HeLa dengan defisiensi GJIC yang ditransfeksikan thymidyne kinase
dari Herpes simplex virus (HSV-tk). Sel HeLa HSV-tk ini akan mati oleh
ganciclovir karena ganciclovir diaktifkan oleh HSV-tk; namun sel-sel
HeLa di sekitarnya yang tidak ditransfeksikan HSV-tk (tk-) tetap hidup
karena ganciclovir tidak aktif pada jenis sel ini. Namun bila digunakan
sel HeLa yang ditransfeksikan dengan gen penyandi protein gap junc-
tion Cx43, maka ganciclovir tidak saja membunuh sel-sel dengan tk+ na-
mun juga tk-. Hal tersebut mengindikasikan bahwa molekul ganciclovir
toksik yang difosforilasi oleh HSV-tk ditransfer melalui GJIC ke sel-
sel tk-. Contoh lain adalah pada terapi tumor otak dengan transfeksi
gen tymidine kinase dari HSV (HSV-tk). Sel-sel yang ditransfeksikan
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
dengan gen HSV-tk dan juga sel-sel di sekitarnya dapat dibunuh oleh
ganciclovir karena GJIC masih berfungsi normal.
Kesimpulan
GJIC berperan menjaga homeostasis normal dan kendali pertumbu-
han sel melalui keutuhan komunikasi interseluler. Pada beberapa jenis
tumor terjadi gangguan ekspresi connexin. Gangguan ini bisa berupa
down regulation protein connexin karena gangguan fosforilasi. Terjad-
inya gangguan GJIC heterolog akan menyebabkan sel tumor tumbuh
dan berkembang tanpa pengaruh kendali sel-sel di sekitarnya, dan
gangguan GJIC homolog akan menyebabkan perbedaan fenotipe antar
sel-sel tumor yang sama. Dalam kaitannya dengan kepentingan terapi,
GJIC bisa digunakan untuk menekan pertumbuhan tumor atau memo-
dulasi efek kemoterapi melalui bystander effect.
Daftar Pustaka
1. Yamasaki H. Gap Junctional intercellular comunication and carcinogenesis
Carcinogenesis 1990; 7:1051-8
2. Yamasaki H, Naus CC. Role of connexin genes in growth control. Carcinoge-
nesis 1996; 17(6):11990-213
3. Pitts JD and Finbow ME. The gap junction. J Cell Sci 1986; 4(Suppl.):239-266
4. Lawrence TS, Beers WH, and Gilula NB. Hormonal stimulation and cell com-
munication in cocultures. Nature 1978; 272:501-6
5. Saez JC, Conner JA, Spray DC and Bennett MV. Hepatocyte gap junctions are
permeable to the second messenger, inositol 1,4,5-triphosphate, and to cal-
cium ions. Proc Nail Acad Sci USA; 1989: 86:2708-12
6. De Vuyst E, Decrock E, De Bock M, Yamasaki H, Naus CC, Evans WH, et al.
Molecular Biology of the Cell 2007; 18:34-46
7. Jongen WM, Fitzgerald DJ, Asamoto M, Piccoli C, Slaga TJ, Gros D, et al. Regu-
lation of connexin 43-mediated gap junctional intercellular communication
by Ca2+ in mouse epidermal cells is controlled by E-cadherin. J Cell Biol 1991;
MEDICINUS
114:545-55
8. Lampe PD and Lau AF. The effects of connexin phosphorylation on gap junc-
tional communication. Int J Biochem Cell Biol 2004; 36:1171–86
9. Bruzzone R, White TW, dan Paul DL. Connections with connexins: the mo-
lecular basis of direct intercellular signaling. Eur J Biochem 1996; in press
238(1):1-27
10. Yamasaki H. Gap Junctional intercellular comunication and carcinogenesis
31
Carcinogenesis 1990; 7:1051-8
11. Mesnil M dan Yamasaki H. Selective gap-junctional communication capacity
of transformed and non-transformed rat liver epithelial cell lines. Carcinogen-
esis.1988; 9:1499-502
12. Krutovskikh VA, Mazzoleni G, Mironov N, Omori Y, Aquelon AM, Mesnil M, et
al. Altered homologous and heterologous gap-junctional intercellular com-
munication in primary human liver tumors associated with aberrant protein
localization but not gene mutation of connexin 32. Int J Cancer 1994; 56:
87-94
13. Kanczuga-Koda L, Sulkowski S, Lenczewski A, Koda M, Wincewicz A, Baltaziak,
et al. Increased expression of connexins 26 and 43 in lymph node metastases
of breast cancer. J Clin Pathol 2006;59:429–33
14. Rivedal E, Sanner T, Enomoto T, Yamasaki H. Inhibition of intercellular com-
munication and enhancement of morphological transformation of syrian ham-
ster embryo cells by TPA. Use of TPA-sensitive and TPA-resistant cell lines.
Carcinogenesis 1985; 6:899-902
15. Rivedal E, Roseng LE, Sanner T. Vanadium compounds promote the induction
of morphological transformation of hamster embryo cells with no effect on
gap junctional cell communication. Cell Biol and Toxicol 1990; 6:303-14
16. Ruch RJ, Klaunig JE, Kerckaert GA, LeBoeuf RA. Modification of gap junctional
intercellular communication by changes in extracellular pH in syrian hamster
embryo cells. Carcinogenesis 1990; 11:909-13
17. Musil LS, Goodenough DA. Biochemical analysis of connexin43 intracellular
transport, phosphorylation, and assembly into gap junctional plaques. J Cell
Biol 1991; 115:1357-74
18. Unwin PN, Ennis PD. Calcium-mediated changes in gap junction structure:
evidence from the low angle X-ray pattern. J. Cell Biol. 1983; 97:1459-66
19. Risinger JI, Berchuck A, Kohler MF, Boyd J. Mutation of the E-cadherin gene in
human gynecological cancers. Nat Genet1994; 7:98-102
20. Mesnil M, Asamoto M, Piccoli C, Yamasaki H. Possible molecular mechanism
of loss of homologous and heterologous gap junctional intercellular commu-
nication in rat liver epithelial cell lines. Cell Ahes. Commun 1994; 2:377-84
21. Kanczuga-Koda. L, Sulkowski S, Koda M, Skrzydlewska E, Sulkowska M. Con-
nexin 26 correlates with Bcl-xL and Bax proteins expression in colorectal can-
cer. World J Gastroenterol 2005:11(10):1544-8
22. Huang RP, Hossain MZ, Huang R, Gano J, Fan Y, Boynton AL. Connexin 43
(cx43) enhances chemotherapy-induced apoptosis in human glioblastoma
cells. Int J Cancer 2001; 92:130-8
23. Tanaka M, Grossman HB. Connexin 26 induces growth suppression, apopto-
sis and increased efficacy of doxorubicin in prostate cancer cells. Oncol Rep
2004; 11:537-541
 Meet the Expert
Ketua Pusat Diabetes dan Lipid RS Dr. Cipto Mangunkusumo/Fakultas Kedokteran,
Universitas Indonesia
D
i bagian Metabolik dan
Endokrinologi nama
Prof. Slamet Suyono su-
dah tidak asing lagi. Beliau seka-
rang ini masih menjabat sebagai
Ketua di Pusat Diabetes dan Li-
pid di RSCM/FKUI, dan merupa-
kan salah satu tokoh yang turut
mengembangkan Pusat Diabetes
dan Lipid ini. Bahkan beliau juga
sempat secara khusus mengikuti
training mengenai Lipid pada
tahun 1968 yang diadakan di Pe-
MEDICINUS
rancis, di mana pada saat itu Li-
pid merupakan sesuatu hal yang
baru di bidang Penyakit Dalam.
Pusat Diabetes dan Lipid Ja-
32 karta merupakan badan yang
bersifat multidisiplin. Badan ini
menangani masalah diabetes dan
lipid, yang kegiatannya meliputi
3 bidang, yaitu pelayanan, pene-
litian dan penyuluhan. Pada
nama pusat itu tercantum kata
lipid, karena lipid merupakan
salah satu faktor penyakit jan-
tung koroner (PJK).
Pada kesempatan kali ini,
kami mewawancarai beliau dise-
la-sela jadwal Prof. Slamet yang padat.
Berikut hasil wawancara kami dengan
Prof. Slamet Suyono.
Redaksi MEDICINUS (RM): Apakah
memang sedari kecil Prof. Slamet sudah
bercita-cita menjadi seorang dokter?
Prof. Slamet Suyono (SS): Sebetulnya
waktu kecil saya tidak bercita-cita menjadi
seorang dokter. Walaupun keluarga saya
terutama dari keluarga ayah saya banyak
yang menjadi dokter. Ketika saya masuk
SD pun saya masih belum tahu apa cita-
cita saya sebenarnya. Hanya saja waktu
di sekolah dulu saya lebih menyukai bi-
dang eksakta. Saya selalu mempunyai ni-
lai-nilai yang bagus pada mata pelajaran
eksakta tersebut terutama pada pelajaran
Kimia. Kemudian ketika saya lulus SMA
saya mengikuti 2 tes penerimaan maha-
siswa, yang pertama di Farmasi Institut
Teknologi Bandung (ITB) dan yang ke-
dua di Kedokteran Universitas Indonesia
(UI). Ternyata dua-duanya diterima. Tapi
karena dorongan yang begitu kuat dari
orangtua untuk masuk kedokteran UI
maka sayapun akhirnya memilih kuliah
di kedokteran. Jadi tradisi dokter saya
lanjutkan di keluarga saya. Dan pada
akhirnya sayapun sangat menyukai bi-
dang ini dan alhamdullilah studi saya di
kedokteran berhasil dan tidak ada halang-
an apapun.
RM: Sekarang ini Prof. Slamet sudah
menjadi seorang yang ahli dalam bidang
Endokrinologi. Apa yang menyebabkan
Prof. Slamet akhirnya memilih bidang
tersebut?
SS: Endokrinologi adalah suatu cabang
ilmu yang mempelajari hormon
dalam tubuh dari ubun-ubun
sampai ujung kaki, tidak terbatas
pada organ tubuh secara sentral
tapi menyeluruh. Jadi ketertari-
kan saya nomor satu pada saat
itu adalah karena hal itu, yaitu
mengobati seorang manusia se-
cara keseluruhan. Jadi, ketika
saya lulus kedokteran pada ta-
hun 1963, saya mengambil spe-
sialis penyakit dalam. Setelah
saya berkecimpung di penyakit
dalam, saya lalu berpikir se-
pertinya saya lebih tertarik lagi
di endokrinologi. Kembali lagi
karena saya ingin mengobati
pasien secara holistik atau kese-
luruhan. Pada waktu itu saya
banyak merawat pasien-pasien
diabetes dan tiroid. Ketertari-
kan saya di bidang endokrin ini
salah satunya juga adanya pe-
ngaruh figur Prof. Utoyo Suka-
ton yang menjadi panutan buat
saya. Prof. Utoyo Sukaton da-
hulu adalah Kepala Bagian Ilmu
Penyakit Dalam dan Kepala Sub-
bagian Metabolik dan Endokrin
juga sebagai pendiri bagian Metabolik
dan Endokrinologi. Ketika saya menyele-
saikan spesialis penyakit dalam, akhirnya
Prof. Utoyo meminta saya untuk menjadi
staff-nya.
Kemudian pada tahun 1968 saya diki-
rim ke Perancis untuk mengikuti training
bidang baru, yaitu tentang Lipid. Di In-
donesia pada tahun tersebut belum ada
ahli mengenai Lipid. Adapun training
yang saya ikuti di Perancis pada waktu
itu adalah “Training on Hyperlipidemia and
Endocrinology”. Jadi saya belajar di sana
untuk Lipid-nya selama lebih kurang 10
bulan. Dan dari sinilah saya mulai terta-
rik di bidang Lipid karena ingin mengo-
bati pasien secara keseluruhan dan itu ha-
nya terdapat pada bidang endokrinologi
dalam artian tidak terpaku pada organ
tertentu saja. Ketika ingin belajar di Pe-
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
racis saya mengetahui bahwa di sana itu
tidak banyak orang Perancis yang bisa ba-
hasa Inggris maka sebelum saya mengiku-
ti training di sana saya mengikuti kursus
bahasa Perancis terlebih dahulu di Indo-
nesia. Saya mengikuti kursus mulai dari
nol sampai bisa berbahasa Perancis dalam
kurun waktu selama 3 bulan. Sehingga
ketika saya ke Perancis, saya sudah bisa
berbahasa Perancis dan terkadang men-
jadi penerjemah buat teman-teman ketika
berada di sana.
RM: Prestasi apa saja yang pernah Prof.
Slamet dapatkan selama ini dan apa yang
paling membanggakan Prof. Slamet sela-
ma menjalani profesi dokter?
SS: Banyak orang yang mengatakan kalau
saya jadi pembicara dalam suatu acara
simposium atau acara ilmiah lainnya, apa
yang saya sampaikan tidak muluk-muluk
jadi saya bicara to the point. Sekarang ini
banyak sekali orang-orang pintar, dan
biasanya mereka itu banyak yang ingin
menunjukkan kepintarannya dan merasa
tahu banyak hal. Padahal belum tentu
audien bisa menerima apa yang dia sam-
paikan. Audien itu kan ingin menimba
ilmu. Jadi prinsip saya, kalau kita bicara
seperti berbicara dalam suatu simposium
kita harus ada transfer of knowledge. Untuk
transfer of knowledge kita harus membuat
suatu ikatan batin antara siapa yang kita
ajak bicara. Untuk itu persiapan sebelum-
nya untuk menjadi pembicara adalah saya
harus tahu terlebih dahulu siapa audien
saya nantinya apakah itu orang awam,
mahasiswa kedokteran, dokter umum,
dokter spesialis atau setingkat professor.
Sehingga kita harus memberikan tehnik
penjelasan yang baik dalam arti supaya
dapat diterima 100% apa yang kita sam-
paikan kepada audien. Oleh sebab itu se-
tiap kali saya menjadi pembicara, penya-
jian dalam satu slide tidak terlalu penuh,
tapi saya buat sedikit-sedikit sehingga
akan gampang untuk dimengerti dan saya
juga menggunakan tambahan animasi
pada slide yang saya buat sendiri. Tentu-
nya pembuatan slide ini juga harus kreatif
sehingga tampilan slide tidak terlalu mo-
noton dan membosankan bagi audien.
Hal lainnya, selama saya menjadi Ketua
di Pusat Diabetes dan Lipid di RSCM/
FKUI, saya selalu memberikan kebebas-
an kepada staff saya sehingga dengan ber-
jalannya waktu, mereka menjadi sangat
berkembang dan ikut pula mengembang-
kan bagian Metabolik dan Endokrinologi
ini. Hal inilah yang membuat saya bangga
kepada mereka.
Satu hal lagi, anak saya yang terkecil juga
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
sudah menjadi spesialis penyakit dalam
mengikuti jejak saya.
RM: Kegiatan ilmiah apa saja yang pernah
Prof. Slamet ikuti selama ini?
SS: Sebenarnya saya sudah pensiun pada
tahun 2002, tetapi alhamdullilah saya
masih dipakai untuk konsultasi atau se-
bagai penasehatlah untuk yang muda-
muda di sini. Saya juga masih diberikan
ruang kerja pribadi di sini. Karena itulah
saya jadi tidak terlalu pikun karena justru
saya makin sibuk karena setiap minggu
saya selalu mempunyai kegiatan. Kadang-
kadang menjadi pembicara untuk acara
simposium atau kegiatan ilmiah. Saya di-
minta sharing pengalaman ilmiah kepada
yang muda-muda. Itulah yang menyebab-
kan saya masih berkecimpung di dunia
ilmiah ini walaupun usia saya sudah 71,5
tahun.
RM: Bisa ceritakan hobi Prof. Slamet sen-
diri apa ya?
SS: Dalam hobi, saya bagi 2. Ketika saya
kecil hobi saya adalah olahraga bulutang-
kis. Sejak saya SD sampai SMA-pun saya
masih main bulutangkis. Sejak berkuliah
di kedokteran sekitar tahun 1957 saya
berhenti bermain bulutangkis karena ber-
bagai kesibukan perkuliahan. Kemudian
baru tahun 1972 saya kembali bermain
bulutangkis kembali karena ajakan teman
sampai tahun 2005. Terakhir saya bertan-
ding dengan anak-anak muda ketika
umur saya sudah di atas 68 tahun. Karena
terlalu bersemangat dalam bertanding
saya mengalami cedera lutut. Berselang 6
bulan kemudian badan saya merasa tidak
enak karena sudah lama tidak berolah-
raga akhirnya saya memilih olahraga re-
nang. Dan ketika saya berenang tiba-tiba
ada yang terasa sakit dan saya merasa
bahwa ada sesuatu yang terjadi pada jan-
tung saya. Akhirnya, besoknya pun saya
periksakan diri, dan hasilnya sangat bu-
ruk sekali. Dan saya harus menjalani be-
dah by pass pada jantung saya sekitar 3,5
tahun yang lalu. Dan dari situlah saya
benar-benar menghentikan hobi bermain
bulutangkis. Dan hobi olahraga saya beru-
bah menjadi berenang. Sampai saat ini,
saya masih menjalani renang setidaknya
2x dalam seminggu. Semenjak pembeda-
han jantung itu saya jadi merubah lifestyle.
Hobi lain saya, yaitu dansa. Saya mengiku-
ti klub dansa antar dokter-dokter sampai
sekarang. Dan yang terakhir adalah hobi
jalan-jalan bersama cucu.
RM: Terus apa nih yang membuat Prof.
Slamet selalu tampak segar dan fit?
SS: Turunan keluarga saya banyak yang
terkena penyakit jantung dan kolesterol.
Waktu operasi dikatakan oleh dokter
bahwa pembuluh darah saya jelek sekali.
Banyak sekali aterosklerosisnya. Dokter
yang menangani saya pada saat itu me-
ngatakan bahwa operasi ini bukan menye-
lesaikan masalah tapi yang bisa menyele-
saikannya hanyalah anda sendiri, yaitu
saya harus merubah lifestyle. Kemudian
saya berpikir bahwa apa yang dikatakan
beliau ada benarnya juga. Jadi dahulu kalau
saya terlalu over confidence dalam arti saya
merasa sehat dan tidak mengalami kelu-
han apa-apa sampai umur 68 tahun tetapi
satu hal yang tidak saya sadari bahwa life-
style itu pusatnya adalah makanan. Dulu
saya sangat menyukai makanan dari da-
ging kambing. Tapi kemudian saya beralih
banyak makan sayuran dan buah-buahan
serta untuk proteinnya saya makan ikan
yang serba direbus. Terkadang saya juga
makan ayam (hanya dagingnya saja) tapi
dengan porsinya yang sedikit. Dan yang
utama selalu menggunakan “JAMU” alias
jaga mulut saya untuk tidak memakan
MEDICINUS
makanan yang dahulu sangat saya sukai.
Saya berusaha untuk menjaga pola hidup
saya dengan menjaga pola makan, tidak
stres dan olahraga yang teratur. Terlambat
sih sebenar-nya karena saya baru memu-
lainya saat berumur 68 tahun ketika saya 33
harus menjalani pembedahan jantung.
Tapi saya kira lebih baik terlambat dari-
pada tidak sama sekali. Bahkan sekarang
ini saya menjadi lebih baik dan fit dari se-
belumnya.
RM: Kegiatan apa yang biasa dokter laku-
kan di waktu luang (akhir pekan/hari li-
bur)?
SS: Yang pasti olahraga, pergi bersama
cucu saya setiap akhir pekan. Pokoknya
saya harus ketemu mereka bagaimanapun
juga. Cucu saya sekarang sudah 6 orang.
Saya juga tetap hobi makan ketika ada
waktu luang tapi tentunya hobi makan
yang sekarang ini berbeda dengan yang
dulu.
RM: Kebiasaan apa yang biasa diterapkan
dilingkungan sekitar Prof. Slamet untuk
mananamkan pola hidup sehat?
SS: Itu tadi, jangan hanya bicara tapi di-
contohkan juga ke orang-orang sekitar
saya. Saya juga sudah mencontohkan ke-
pada teman, pasien dan keluarga saya.
Bahkan banyak dari teman-teman saya
yang berkonsultasi kepada saya karena
mereka melihat sendiri kalau saya keliha-
tan lebih sehat dan fit. Padahal usia saya
sudah 71 tahun. Dan saya selalu menga-
 takan kepada mereka supaya “JAMU”
atau jaga mulut dan banyak makan sayur
serta buah-buahan serta tentu saja melaku-
kan olahraga yang teratur. Walaupun saya
sendiri termasuk terlambat dalam meru-
bah lifestyle saya.
Untuk merubah lifestyle, awalnya tidak
mudah dan terasa berat tapi saya selalu
niatkan dalam hati bahwa saya harus
merubah kebiasaan saya yang dulu se-
perti makan keju, makan daging merah.
Sekarang ini saja orang-orang muda ba-
nyak yang sudah terkena diabetes, jan-
tung, stroke dan itu dari tahun ke tahun
jumlahnya terus meningkat karena pe-
rubahan pola makan seperti senang me-
makan makanan siap saji.

RM: Harapan dokter di pekerjaan dan

kehidupan pribadi dokter untuk 5 tahun
mendatang?
SS: Yang pasti ingin tetap sehat dan saya
berusaha menjadi orang yang sebijaksana
mungkin. Kadang-kadang dulu itu, saya
sering meletup-letup emosi nya. Sekarang
saya lebih meredam emosi saya.
MEDICINUS

Dalam pekerjaan untuk 5 tahun yang akan

datang, yaitu di bagian Metabolik dan
Endokrin RSCM/FKUI ini saya berharap
makin maju dan mengalami perubahan
yang lebih baik lagi. Dan di bagian ini
34 juga terus terlibat dalam peningkatan ke-
sehatan terutama dalam hal pencegahan
melalui penerangan kepada masyarakat
bagaimana cara hidup yang sehat.
RM: Saat ini penyakit-penyakit di bidang
Endokrinologi yang paling sering diha-
dapi apa ya Prof.?
SS: Yang paling banyak adalah yang per-
tama diabetes dan kedua tiroid. Diabetes
di Indonesia sudah ada data sekarang dari
Departemen Kesehatan (DEPKES), yaitu
kalau di kota besar prevalensinya orang
yang terkena diabetes sekitar 12%. Itu ni-
lai yang cukup besar menurut saya. Tapi
kemudian tahun 2008 kemarin keluar data
gabungan dari kota dan pedesaan di selu-
ruh Indonesia disurvey dan ternyata pen-
derita diabetes di Indonesia sebesar 5,7%.
Untuk kasus tiroid juga banyak di Indo-
nesia. Penyebabnya karena stres sehingga
timbulah hipertiroid.
RM: Penatalaksanaan penyakitnya sendiri
bagaimana ya?
SS: Sampai sekarang untuk diabetes, kita
sudah membuat guideline untuk penatalak-
sanaan diabetes karena kita mempunyai
PERKENI (Perkumpulan Endokrinologi
Indonesia) dan PERSADIA (Persatuan
Diabetes Indonesia) sehingga guideline ini
digunakan merata di seluruh Indonesia.
Bahkan di Depok sendiri sudah melaku-
kan upaya pencegahan diabetes kurang
lebih 7 tahun mulai tahun 2001 dengan
melibatkan DEPKES.
RM: Bisa ceritakan pengalaman suka
maupun duka selama menjalani profesi
dokter?
SS: Saya sangat menikmati profesi saya
meskipun kerjanya berat. Pengalaman
yang baik itu adalah saya merasa sangat
puas sekali apabila kita melihat pasien
itu sembuh dari penyakitnya dari pengo-
batan yang diberikan. Jawabannya klise
barangkali ya. Tapi memang betul kalau
kita melihat pasien sembuh rasanya se-
nang sekali. Dan biasanya mereka akan
berterimakasih kepada saya padahal saya
tidak mengharapkan terimakasih tersebut.
Saya juga suka bilang kepada pasien saya
bahwa yang menyembuhkan penyakit itu
bukan saya tapi Allah SWT. Saya ini ha-
nya sebagai penyambung tangan dengan
ilmu-ilmu yang saya pelajari.
Hubungan saya dengan pasien tentunya
tidak selalu manis tapi juga ada pahitnya
terutama bila berhadapan dengan pa-
sien-pasien yang sulit. Malahan si pasien
belum apa-apa sudah mendikte dan dia
merasa bahwa dia lebih pinter dari dok-
ternya. Apalagi zaman sekarang ini orang
dengan mudah bisa browsing di internet
untuk mencari informasi penyakit-pe-
nyakit tertentu sehingga mereka merasa
sudah mengetahui pengobatannya. Tapi
hal itu alhamdullilah masih bisa ditangani
dengan memberikan penjelasan yang baik
tentang penyakit dan pengobatannya ke-
pada pasien.
RM: Apa harapan Prof. Slamet, khususnya
untuk dokter-dokter muda di Indonesia?
SS: Saya berharap dokter-dokter muda
ini harus bisa menemukan cara-cara baru
pengobatan atau pencegahan terhadap
penyakit-penyakit dan bisa menemukan
vaksin untuk mencegah penyakit-penyakit
yang kita takutkan. Dan juga penelitian-
penelitian para dokter muda ini harus kita
pacu dan biaya yang tentu saja didukung
kalau bisa oleh pemerintah. Karena untuk
melakukan suatu penelitian itu memerlu-
kan biaya yang sangat besar. GLH

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009


Round Table Discussion
“Update Management in Dengue
Hemorrhagic Fever”
Hotel Borobudur, Ruang Timor, Jakarta-Pusat
P
ada tanggal 20 Desember
2008, diadakan acara round
table discussion “Update
Management in Dengue Hemor-
rhagic Fever” yang diadakan di
Hotel Borobudur, ruang Timor,
Jakarta Pusat. Acara dibuka den-
gan sambutan dari Ketua PAPDI
JAYA DR. dr. Idrus Alwi, SpPD,
K-KV, FACC. hal ini merupakan kesalahan dok-
Diskusi dimulai oleh modera-
tor Dr. Tunggul D Situmorang,
SpPD, KGH dengan menekankan
bahwa penyakit DBD merupakan
penyakit yang perlu diwaspadai.
Menurut Dr. Tunggul D Situmo-
rang, SpPD, KGH, patofisiologi
demam berdarah sampai saat ini
tidak banyak berubah sedangkan
untuk diagnosis kita sekarang
mengenal NS1 antigen. infeksi virus dengue yang kedua
Kemudian acara dilanjutkan
dengan presentasi dari Dr. Leo-
nard Nainggolan, SpPD, KPTI,
yaitu tentang:
Patofisiologi dan Diagnosis De-
mam Berdarah Dengue”
Dr. Leonard memulai sharing
materi dengan memaparkan epi-
demiologi infeksi dengue secara
global, sampai pada distribusi se-
rotype, dan jumlah kasus demam
berdarah dengue (DBD) secara
lokal. Di mana kasus infeksi de-
ngue secara global semakin me-
luas. Kemudian secara lokal, di
Indonesia dari tahun 2004-2007
di mana kasus DBD semakin
meningkat. Akan tetapi BMS ber-
harap kasus DBD menurun apa-
bila PSN-DBD berhasil.
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
20 Desember 2008
Apabila kita bisa mengetahui
patofisiologi demam berdarah
dengan baik, umumnya kita tidak
akan kecolongan. Karena fase kri-
tis Cuma pada jam ke-24 - 48, asal-
kan pasien datang belum shock.
Ada falsafah yang mengatakan
jika terjadi kasus demam berdarah
pre-shock tetapi meninggal, maka
ter.
Patogenesis DBD bermacam-
macam. Ada yang menerangkan
bahwa virulensi virus yang sang-
at berperan terhadap severity of
disease. Ada juga teori peranan
mediator, apoptosis, genetik, dan
antibody dependent enhancement.
Sebagian ahli menganut antibody
dependent enhancement, di mana
dengan serotype virus yang ber-
beda akan memberikan mani-
festasi penyakit yang lebih parah.
Teori-teori ini pada akhirnya men-
jelaskan akan adanya gangguan
hemostasis, permeabilitas kapiler
dan kebocoran plasma.
Nyamuk membutuhkan da-
rah untuk mematangkan telurnya,
tidak hanya darah manusia, darah
sapi juga bisa. Jadi sapi juga bisa
mengalami DBD. Virus dengue
membutuhkan waktu kira-kira 10
hari untuk bereproduksi. Kemu-
dian nyamuk yang mengandung
virus menggigit manusia sehat.
Virus dengue akan ada untuk se-
lamanya dalam tubuh virus sam-
pai nyamuk mati.
Patofisiologi:
Virus demam berdarah akan
masuk ke dalam makrofag. Me-
nurut antibody dependent enhance-
ment, antigen infeksi pertama
pada makrofag justru menjadi
semacam opsonisasi untuk mem-
fasilitasi virus menempel ke per-
mukaan makrofag dan masuk ke
dalamnya. Makrofag akan me-
lepaskan monokin, sitokin, hista-
mine, dan interferon, yang akan
mengakibatkan celah endotel me-
lebar, selanjutnya terjadi keboco-
ran cairan intravaskular ke ruang
eks-travaskular. Konsekuensinya,
terjadi hipovolemia, hemokon-
sentrasi, tubuh lemah, edema, dan
kongesti visceral. Perenggangan
celah antar sel endotel dapat juga
disebabkan oleh virus dengue itu
sediri. Saat sel endotel terinfeksi
DV, terjadi kerusakan sel endotel.
Akan tetapi pelebaran celah sel
endotel terutama disebabkan oleh
pelepasan sitokin inflamasi.
Dengan demikian, manifestasi
klinis yang paling penting dalam
penyakit DBD adalah kebocoran
plasma. Dan untuk mengetahui
tanda-tanda kebocoran plasma
bukannya trombosit yang dipan-
tau tetapi hematokrit. Selain itu,
penting juga pemantauan urine
output dan hemostasis. Dari peng-
alaman dokter, apabila tidak terja-
di pendarahan massive, trombosit
3.000 atau 7.000 juga tidak meng-
akibatkan kematian pasien.
Adapun tingkat keparahan
sindrom kebocoran kapiler ter-
gantung ukuran celah endotel dan
lokasi atau daerah yang terkena
infeksi, komposisi matriks kom-
partemen perivaskular, dan per-
events
bedaan tekanan hidrostatik dan
tekanan onkotik di intra dan ek-
stravaskular. Tekanan hidrostatik
dipengaruhi oleh tekanan pompa
jantung yang mendorong plasma
MEDICINUS
keluar dari intravaskular ke eks-
travaskular. Tekanan onkotik
adalah nilai tekanan zat-zat yang
terkandung dalam darah yang
memiliki sifat osmolaritas untuk
menahan plasma tetap berada 35
pada intravaskular. Pada arteri
tekanan hidrostatik lebih besar
dari tekanan onkotik maka plas-
ma bisa keluar ke ekstravaskular
memberikan nutrisi dan oksigen
pada jaringan tubuh. Sedangkan
di mikrokapiler tekanan hidrosta-
tik lebih kecil dari tekanan onkotik
sehingga cairan tubuh yang telah
kehilangan nutrisi dan mengan-
dung CO2 dapat dikembalikan
ke dalam pembuluh darah. Perlu
dipahami bahwa apabila kita te-
lah mengetahui kalau kebocoran
plasma dipengaruhi oleh tekanan
onkotik, penggunaan koloid un-
tuk meningkatkan tekanan osmo-
tik dapat dilakukan apabila telah
diketahui adanya tanda-tanda ke-
bocoran plasma.
Pelebaran celah endotel da-
pat juga menyebabkan leukosit
keluar dari intravaskular menge-
jar makrofag yang mengandung
virus dengue, sehingga dapat di-
mengerti terjadi leukopenia pada
DBD.
Manisfestasi trombositopeni
pada infeksi dengue memiliki be-
berapa hipotesa penyebab:
(1) terjadi destruksi trombosit aki-
bat interaksi antibody-antigen
 virus dengue di permukaan
trombosit;
(2) kerusakan dinding endotel
oleh virus dengue sehingga
menyebabkan interaksi trom-
bosit dengan kolagen suben-
dotel sehingga terjadilah agre-
gasi dan destruksi trombosit;
(3) IL-6 menginduksi antibodi
IgM antitrombosit sehingga
terjadilah destruksi trombos-
it;
(4) manifestasi pendarahan pada
DBD meningkatkan kebutu-
han akan trombosit. Mani-
festasi (nomor 3) menguatkan
bahwa tidak perlu diberikan
infus trombosit pada pederita
DBD, karena pada akhirnya
trombosit yang di berikan
akan didestruksi dengan
adanya antibodi antitrom-
bosit.
Perjalanan penyakit dengue
seperti lagu menghitung hari.
Pada kasus dengue, kita meng-
hitung hari, ada masa inkubasi
MEDICINUS
(virus dengue ada dalam tubuh
tapi tidak ada manifestasi klinis
penyakit), fase akut (demam hari
I-IV), dan fase kritis (hari V-VII),
36 dan fase konvalesense. Proses
plasma leakage hanya terjadi
pada fase kritis, dan hanya terjadi
dalam 24-48 jam. Untuk meng-
identifikasi fase kritis perhatikan
bahwa pada sekitar hari kelima
demam sudah mulai turun, tetapi
kematrokit makin meningkat, leu-
kosit makin anjlok, dan trombosit
juga makin anjlok. Leukopeni
rata-rata selalu mendahului trom-
bositopeni, dan trombositopeni
mendahului plasma leakage.
Pemeriksaan serologi baru
dapat terdeteksi setelah hari ke-
lima, karena disitu kemungkinan
besar konsentrasi antibodi cukup
di atas batas deteksi alat. Sedang-
kan pemeriksaan antigen NS1
dapat dilakukan dari H-1 sam-
pai dengan hari keempat, kadar
optimal NS1 adalah pada hari
ketiga. Pemeriksaan antigen NS1
ada dua, yaitu dengan ELISA dan
rapid test. Pemeriksaan de-ngan
ELISA lebih akurat tetapi mem-
butuhkan waktu yang lama (4
jam). Sedangkan pemeriksaan
dengan rapid test hanya mebu-
tuhkan waktu 5 menit.
NS1 merupakan non structure
protein yang terdapat pada per-
mukaan virus, merupakan an-
tigen yang letaknya paling luar
sehingga paling mudah terde-
teksi dan merupakan biang kerok
utama manifestasi respon imun
yang telah diterangkan sebelum-
nya. Dr. Leonard sempat bertemu
dengan penemu alat rapid test un-
tuk NS1 ini, dan menurut sang
penemu hari ketiga merupakan
puncak kadar NS1 sehingga pa-
ling memungkinkan deteksi NS1
pada hari itu. Akan tetapi setelah
hari kelima, jumlah antigen sudah
menurun sampai tidak bisa terde-
teksi. Untuk antibodi, dapat dide-
teksi setelah kelima demam.
Pemeriksaan NS1 tidak bisa
menggantikan pemeriksaan an-
tibodi. Akan tetapi tidak dapat
menentukan infeksi yang terjadi
primer atau sekunder. Kita juga
telah melupakan uji tourniquet.
Padahal uji tourniquet merupa-
kan uji yang paling sederhana dan
spesifik untuk DBD.
dr. Leonard menutup pre-
sentasi dengan menekankan per-
bedaan antara demam dengue
dengan demam berdarah dengue,
pada DBD sudah pasti terjadi
plasma leakage, sedangkan pada
demam dengue tidak terjadi.
Acara dilanjutkan kembali den-
gan presentasi yang akan disam-
paikan oleh dr. Kie Chen, SpPD,
KPTI, yaitu mengenai:
Penatalaksanaan Demam
Berdarah Dengue
Dr. Kie Chen memulai dengan
penekanan bahwa Indonesia
merupakan endemik demam ber-
darah dengue (DBD) dan pada de-
mam berdarah terjadi kebocoran
plasma.
Terapi pada demam berdarah
adalah terapi suportif. Yaitu mem-
berikan cairan pengganti sampai
respon imunologi itu berhenti.
Kematian yang terjadi 1%.
Penetapan kasus DHF menu-
rut WHO pada tahun 1997, yaitu:
- Demam atau pernah demam,
dalam 2-7 hari terakhit, dan bi-
asanya biphasic.
- Trombositopenia (<100.000/
mm3)
- Test tourniquet positif
- Petecheae, ecchymoses, atau pur-
pura.
- Pendarahan di mukosa, saluran
GI, tempat injeksi, atau lokasi
lainnya.
- Hematemesis atau melena.
- Kejadian kebocoran plasma:
peningkatan hematokrit >20%,
penurunan hematokrit setelah
pemberian cairan pengganti
>20% terhadap baseline.
- Tanda-tanda kebocoran plasma
lainnya: efusi pleura, asites, dan
hipoproteinemia.
Tatalaksana DHF umumnya
adalah tatalaksana yang bersifat
suportif. Kita tidak mempunyai
obat-obat yang bisa menyetop
proses imunologi yang terjadi.
Tetapi kebocoran plasma akibat
respon imunologi akan berhenti
dengan sendiri. Umumnya yang
diberikan kepada pasien adalah
cairan pengganti cairan tubuh,
istirahat yang cukup, nutrisi.
Selain itu diberikan pula obat an-
tipiretik, akan tetapi hindari pem-
berian aspirin dan NSAID karena
obat-obat tersebut dapat memicu
pendarahan. Hal yang paling
penting juga dalam tatalaksana
DHF adalah
1. monitoring tanda-tanda shock, bi-
asanya selama fase afebril (hari
ke-4-6);
2. monitoring kesadaran, denyut
nadi, dan tekanan darah;
3. monitoring hematokrit (Ht) dan
jumlah platelet.
Kita memiliki beberapa pilihan
cairan. WHO menuliskan pem-
berian cairan kristaloid, yaitu
cairan yang mengandung elek-
trolit. Sebaiknya jangan berikan
cairan maintenance yang seperti
dekstrosa dan cairan lainnya un-
tuk nutrisi, karena cairan-cairan
tersebut tidak bisa bertahan dalam
kapiler dalam waktu yang lama.
Cairan itu umumnya akan keluar
dari pembuluh darah. Memang
pemberian koloid belum direko-
mendasikan pada protokol WHO.
Tapi koloid dengan molekul yang
lebih besar dapat bertahan lebih
lama dalam plasma. Kita belum
ada data untuk pemakaian koloid
pada DHF I/II. Tetapi untuk DHF
yang mengalami shock sudah ada
penelitian yang dilakukan.
Prinsip tatalaksana pemberian
cairan: volume cairan yang diberi-
kan merupakan jumlah defisit
cairan tubuh ditambah deng-an
jumlah cairan yang diperlukan
untuk maintenance.
Formula:
Need of fluid / day
= Fluid deficit + maintenance
5% BW deficit
= (5% x BW x 1000) mL
Maintenance
= 1500 + 20 x [BW(kg) - 20]
Pemberian cairan harus
disesuaikan sesuai dengan kondisi
klinis pasien, evaluasi kondisi vi-
tal Ht dilakukan setiap 4 jam seka-
li. Jangan sampai terjadi kelebihan
cairan.
Pedoman Tatalaksana Klinis
Infeksi Dengue di Sarana Pela-
yanan Kesehatan Depkes 2005
Berikut adalah tatalaksana DHF
dengan peningkatan Ht >20%:
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
Tatalaksana renjatan
Pada kesempatan ini, dipaparkan
secara singkat hasil penelitian
“An Open Pilot Study of the Ef-
ficacy and Safety of Polygeline
(Haemaccell®) in Adult Subjects
with Dengue Hemorrhagic Fe-
ver” yang diteliti oleh Herdiman
J Pohan, Khie Chen Lie, Widayat
Djoko Santaso, Suhandro, dan
Eppy dengan sponsor PT Dexa
Medica.
Terapi cairan pada pende-
rita demam berdarah tahap I/II
memiliki beberapa problema, se-
bagai berikut:
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
1. terjadinya hemokonsentrasi
selama terapi cairan pengganti
sehingga dibutuhkan lebih ba-
nyak cairan;
2. terjadi akumulasi cairan pada
rongga-rongga tubuh seperti
pleural efusi, asites, dan udem
pada kadnung kemih.
Problema ini memunculkan
kebutuhan akan adanya cairan
pengganti yang dapat bertahan
lebih lama dalam intravaskular,
mudah diekskresi, lebih aman
untuk organ tubuh (misal ginjal),
memiliki pengaruh yang minimal
terhadap sistem koagulasi, dan
less allergic potential.
Haemaccell® adalah cairan
koloid yang memiliki kompo-
sisi polygeline yang diperoleh
dari tulang rawan sapi. Kandun-
gan koloid yang memiliki Berat
Molekul lebih besar dibanding
cairan kristaloid memungkinkan
Haemaccell® bertahan dalam in-
travaskular lebih lama, dan apa-
bila dibandingkan dengan cairan
koloid lainnya, berat molekul
polygeline adalah yang paling kecil
sehingga lebih mudah diekskresi,
lebih aman bagi ginjal, minimal
mempengaruhi sistem koagulasi,
dan kemungkinan menyebabkan
alergi kecil.
Hasil dari penelitian pilot dari
Haemaccell® ini menunjukkan
bahwa Haemaccell® aman dan
efektif digunakan sebagai terapi
cairan pada pasien demam berda-
rah tahap I/II. Uji klinis kompara-
tif dengan jumlah subjek yang
lebih besar akan dilakukan untuk
menegaskan efikasi dan keamanan
Haemaccell®.
Beberapa Hasil Diskusi Round
Table Discussion
Transfusi trombosit hanya diberi-
kan pada kondisi pendarahan dan
tidak pernah diberikan untuk pro-
filaksis. Dalam beberapa peneli-
tian yang telah dilakukan Dr. Kie
Chen, SpPD, KPTI dkk, rendah-
nya jumlah trombosit ti-dak selalu
menimbulkan pendarahan. Yang
penting adalah selalu monitoring,
pendarahan tidak akan terjadi tan-
MEDICINUS
pa diketahui. Bila terjadi epistaksis
namun hemodinamik stabil, nadi
tidak cepat, tidak gelisah, Ht nor-
mal, maka tidak diberikan pembe-
rian trombosit. Namun bila yang
37
terjadi adalah sebaliknya, yaitu:
pasien gelisah, hemodinamik tid-
ak stabil, Ht turun, adanya nyeri
yang hebat pada abdomen, terasa
mual yang hebat, barulah pem-
berian transfusi trombosit harus
dipertimbangkan.
Apakah benar alat diagnostik
NS1 berguna? Karena biayanya
mahal sekali. Filosofi NS1 rapid
test: mendeteksi sedini mungkin.
Dibutuhkan di daerah endemik
seperti di Indonesia. Tapi untuk
pasien menengah ke bawah, bia-
sanya dilakukan deteksi dini dari
kadar leukosit. Ingat leucopenia
mendahului trombositopenia. Ra-
pid test NS1 sekarang bisa false posi-
tive. Tapi sekarang sedang diteliti
untuk menghindari false positive.
Kemudian acara diakhiri
dengan penutupam oleh modera-
tor (Dr. Tunggul D Situmorang,
SpPD, KGH) dengan applause me-
riah dari peserta. Wila, Taufik, Ana,
Natalia, Lydia
MEDICINUS

38

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 MEDICINUS
133

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

MEDICINUS

IKLAN STIMUNO / HISTRIN FT

134

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009


STIMUNO Raih Anugerah
Produk Asli Indonesia 2008
S
TIMUNO yang diproduk-
si PT Dexa Medica
memperoleh Anugerah
Produk Asli Indonesia (APAI)
2008, Pemenang Kategori Obat.
Penghargaan ini diberikan oleh
harian ekonomi terkemuka Bis-
nis Indonesia, yang diserahkan
pada Kamis, 11 Desember 2008,
di Gedung Balai Kartini, Jakarta.
APAI 2008 mengangkat tema
“Goes Global” dirancang dan
diwujudkan untuk mengang-
kat produk asli Indonesia, baik
berupa barang maupun jasa,
agar dapat menjadi tuan ru-
mah di negeri sendiri maupun
mampu berlaga di ajang antar-
bangsa.
Penghargaan APAI 2008 un-
tuk STIMUNO diserahkan oleh
Wakil Pemimpin Perusahaan
Harian Bisnis Indonesia, Harya-
di B. Sukamdani kepada Sylvia
Andriani Rizal, Head of Marke-
ting and Sales OTC Dexa Medi-
Website Dexa Medica Tampil dengan Wajah Baru
W
ebsite Dexa Medica
kini tampil dengan
wajah baru. Disain
dan menu-menu baru terlihat
lebih dinamis. Website ini akan
menjadi pintu gerbang infor-
masi tentang Dexa Medica.
Tampilan baru ini mulai dapat
diakses pada Rabu, 4 Februari
2009, setelah Managing Director
Dexa Medica, Ferry Soetikno
melakukan browsing di sejum-
lah menu-menu baru dalam
website ini, seperti Presentations,
40 Tahun Dexa Medica, dan Hot
News.
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
events
Bisnis dan Teknologi, Marketing Direktur PT Astra Honda Motor.
Director PT Oracle Indonesia, 7. Sebelumnya, STIMUNO juga
ca mewakili Managing Director Narga S. Habib, Ketua Umum pernah memenangkan penghar-
Dexa Medica, Ferry Soetikno. Se- Persatuan Perusahaan Periklan- gaan Primanyarta Award (2005)
mentara itu, Pemimpin Redaksi an Indonesia (PPPI), 8. Maya- dan BJ Habibie Technology Award
Bisnis Indonesia, Ahmad Djau- dewi Hartarto, Presiden Direktur (2008). Corporate Communica-
har dalam sambutannya men- Esmod Jakarta, 9. Julius Aslan, tions Dexa Medica
jelaskan bahwa para pemenang
APAI 2008 akan difasilitasi un-
tuk mengikuti ABAC (ASEAN
Business Advisory Council)
Award tahun 2009 mendatang.
Dewan Juri APAI 2008 terdiri
dari: 1. Insan Budi Maulana,
Pengamat Hak Kekayaan Inte-
lektual, Managing Partner and
Head of Intellectual Property Prac-
tice pada Lubis, Santosa Maulana
Law Offices,  2. Yongky S. Susilo,
Director, Business Development,
MEDICINUS
Retail Services PT The Nielsen
Company Indonesia, 3. Rofikoh
Rokhim, Ekonom Harian Bisnis
Indonesia, 4. Amalia E. Maula-
na, Head of MM Strategic Mar-
keting BiNus Business School, 5. 41
Bambang Setiadi Kepala Badan
Standardisasi Nasional (BSN),
6. Goenawan Loekito, Pemerhati
Selain menu-menu baru, bera-
gam pilihan menu lain yang
dapat diakses seperti info
produk (ethical dan OTC), be-
rita kesehatan dan farmasi, ca-
lendar of event, ragam aktivitas
sosial Dharma Dexa, hingga
info karir.
Web Dexa Medica akan senan-
tiasa dikembangkan mengikuti
dinamika teknologi informasi.
Silahkan kunjungi, tampilan
baru www.dexa-medica.com !
Corporate Communications Dexa
Medica
 events

Dua Tahun Berturut-turut:

Dexa Medica Perusahaan Pembina
Tenaga Kerja Perempuan Terbaik

D
ua Tahun berturut-turut,
Dexa Medica terpilih se-
bagai Perusahaan Pem-
bina Tenaga Kerja Perempuan
Terbaik Provinsi Sumatera Sela-
tan tahun 2008 dan 2007.
Penghargaan Perusahaan Pem-
bina Tenaga Kerja Perempuan
Terbaik 2008 diberikan Senin, 22
Desember 2008, di Jakarta Conven-
MEDICINUS
tion Center, oleh Menteri Tenaga
Kerja dan Transmigrasi RI, Erman
Suparno disaksikan Presiden RI
Susilo Bambang Yudhoyono, dan
Ibu Negara, Ani Bambang Yudho-
yono, Wakil Presiden Yusuf Kalla,
Menteri Megara Pemberdayaan
Perempuan, Meutia Hatta, Menteri
Kesehatan, Siti Fadillah Supari,
Menteri Perdagangan, Mari Elka
Pangestu, dan sejumlah Menteri
Kabinet Indo-
nesia Bersatu
lainnya.
Dari Dexa
Medica, ha-
dir pada
penyerahan
penghargaan
tersebut,
Ferry Soetikno.
Penghargaan
ini digelar ber-
samaan Perin-
gatan Hari Ibu
ke-80 dan Pen-
canangan Ta-
hun Indonesia
Kreatif 2009.
Ada tujuh kate- Tingkat Provinsi, dan Penghar-
gori penghargaan yang diberi- gaan Perusahaan Pembina Tenaga
kan, yaitu Penghargaan Anuge- Kerja Perempuan Terbaik Tingkat
rah Parahita Ekapraya Tingkat Provinsi.
Provinsi dan Kabupaten/Kota,
Penghargaan Pengelola Program Pemenang Perusahaan Pembina
Terpadu Peningkatan Peran Wa- Tenaga Kerja Perempuan Terbaik
nita menuju Keluarga Sehat Se- Tingkat Provinsi Sumatera Sela-
jahtera (P2WKSS) Terbaik Tingkat tan Tahun 2008 adalah, Pemenang
Provinsi, Penghargaan Pengelola Pertama: PT Dexa Medica, Jl.
Program Bina Keluarga Balita Bambang Utoyo Palembang deng-

Karyanto, (BKB) Terbaik Tingkat Provinsi, an nilai 7.323, Pemenang Kedua

Corporate Penghargaan Kelompok Bina PT Interbis, Jl HBR Motik KM 7,
Communica- Keluarga Balita (BKB) Terbaik Palembang dengan nilai 6.808,
tions Manag- Tingkat Provinsi, Penghargaan dan Pemenang Ketiga adalah PT
er, mewakili Pengelola Kecamatan Sayang Ibu PN VII Unit Usaha Beringin, Ka-
42
Managing (KSI) Terbaik Tingkat Provinsi, bupaten Muara Enim dengan nilai
Director Dexa Penghargaan Rumah Sakit Sayang 6.662. Corporate Communications
M e d i c a , Ibu dan Bayi (RSSI dan B) Terbaik Dexa Medica

Dexa Award untuk Lulusan di Balai Sidang

Terbaik Apoteker UI UI, Depok, Rabu,

4 Februari 2009.

Acara itu diha-

D
exa Medica kembali
memberikan penghar-
gaan Dexa Award ke-
pada lulusan terbaik program
profesi Apoteker dari universitas
terakreditasi A di Indonesia. Kali
ini, Nova Trisnawaty, S.Farm, Apt,
terpilih untuk menerima penghar-
gaan Dexa Award sebagai lulusan
terbaik program profesi Apoteker
Angkatan ke-67, Universitas Indo-
nesia (UI). Nova yang berasal dari
Palembang, Sumatera Selatan ini,
memiliki Indeks Prestasi Kumula-
tif (IPK) 3,46.
Dexa Award diserahkan oleh
Head of Marketing and Sales OTC
Dexa Medica, Sylvia Andriani
Rizal, mewakili Direksi Dexa
Medica, pada Pelantikan dan
Pengambilan Sumpah Apoteker
Angkatan LXVII, Departemen
Farmasi, Fakultas Matematika
dan Ilmu Pengetahuan Alam UI,
diri pula Ketua
Umum Ikatan
Sarjana Farmasi
Indonesia (ISFI),
Prof. Dr. Har-
yanto Dhanutir-
to. Ada 60 lulu-
san Apoteker
Angkatan ke-
67 yang dilantik dan diambil
sumpahnya dalam acara terse-
but. Dexa Award merupakan
penghargaan dari Dexa Medica
kepada para apoteker dan dok-
ter yang telah dengan upaya
gigih menjadi lulusan terbaik.
Dalam sambutannya, Sylvia
mengatakan Dexa Medica didi-
rikan di Palembang pada 27
September 1969. Produk-produk
obat Dexa Medica tidak hanya
didistribusikan di dalam negeri,
tetapi juga diekspor ke manca ne-
gara. STIMUNO yang merupakan
produk herbal untuk memperkuat
sistem imun telah mendapatkan
sertifikat Fitofarmaka dari Badan
Pengawasan Obat dan Makanan
(BPOM). Bahkan belum lama ini,
STIMUNO juga meraih penghar-
gaan Anugerah Produk Asli Indo-
nesia (APAI) 2008. Corporate Com-
munications Dexa Medica

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009


1. 5th Jakarta International FESS Course &
Workshop
Tanggal: 7-9 Maret 2009
Tempat: Gran Melia Hotel, Jakarta
Sekretariat:
Ear Nose Throat Department
Gedung A (Medical Staff Building) - 7th Floor
Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta
Indonesia
Telp.: +62-21-3910701 / 3912144
Faks: +62-21-3912144 / 394154
E-mail: retno_wardani@yahoo.com atau
thtrscm@indo.net.id
Website: http://www.pediatric-ent.asia/index.
php?option=com_content&view=category&lay
out=blog&id=30&itemid=102
2. PIT FETOMATERNAL MALANG
Topik: Management of Obstetric Emergen-
cies from Biomolecular to Vlinical Practice Tempat: Borobudur Hotel, Jakarta dan RSCM
Tanggal: 7-11 Maret 2009
Tempat: Kusuma Argo Wisata Hotel Batu,
Malang
Sekretariat:
RSU Dr. Saiful Anwar Malang Div. Obstetric & Gine-
cology
Jl. Jaksa Agung No. 2 Malang dan Jl. Ciasem I No.
30A Kebayoran Baru - Jakarta Selatan
Telp.: 0341-353331 / 021-7254424
Faks: 0341-353332 / 021-72794826
E-mail: fetomalang@yahoo.com
Contact Person: Dewi
3. Workshop on Stem Cell Isolation, Culture
and Analysis 2009
Tanggal: 17 Maret 2009
Tempat: Stem Cell and Cancer Institute (SCI) Pulo-
mas, Jakarta
Sekretariat:
Fakultas Farmasi Universitas Pancasila
Jl. Srengseng Sawah, Jagakarsa - Jakarta Selatan
Telp.: 021-7864727
E-mail: tasq.julianti@gmail.com
Contact Person: Tasqiah J (08122440698);
Lungguk H (0812199185); Esti M
(08151663201)
4. 7th National Obesity Symposium
Topik: Obesity: Mission Possible E-mail: joint_meeting@yahoo.co.id
Tanggal: 21-22 Maret 2009
Tempat: Flores Room - Hotel Borobudur, Jakarta Contact Person: Abdillah Khomeini
Sekretariat:
Prodia Clinical Laboratory
Jl. Kramat VI No. 5, Jakarta Pusat
Telp.: 021-3145256, 3145296, 3145013,
3145014
Faks: 021-31902310, 3159610
E-mail: prodiaorganizer@yahoo.com; wil3.
pemasaran@yahoo.co.id
Contact Person: Pipih (0818196087); Nurul
(085711118648)
5. HIV Infection in Infants and Children in Indo-
nesia: Current Challenges in Management
Tanggal: 22-23 Maret 2009
Tempat: Hotel Borobudur, Jakarta
Sekretariat:
Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009
PKB IKA Departemen Ilmu Kesehatan Anak
FKUI/RSCM, Jl. Salemba Raya 6 Jakarta 10430
Telp.: 021-3161420
Faks: 021-3161420
E-mail: salsa_nahdi@yahoo.com.sg
Website: http://www.idai.or.id/agenda/
Contact Person: Sdri. Indri Nethalia / Dinnisa
Adirisnur
6. Non Surgical Management of Benign Gyne-
cology
Tanggal: 27-28 Maret 2009
Tempat: Auditorium Sarwono Lt. 1 Gedung A/
Public Wing RSCM Faks: 021-3928719
Sekretariat:
RSUP Dr. Cipto Mangunkusumo
Telp.: 021-3928720 / 021-68275657
Faks: 021-3928719
Contact Person: Sdr. Rima/Frany
7. Update on Diagnosis & Management of
Clinical Problem in Daily Practice (KPPIK
FKUI 2009)
Tanggal: 14-19 April 2009
Tempat: FKUI dan Shangri La Hotel, Jakarta
Sekretariat:
CME-PDU FKUI Lt.2
Jl. Salemba Raya No. 6 Jakarta Pusat
Telp.: 021-3106737, 70752375
Faks: 021-3106443
E-mail: kppik09.fkui@gmail.com atau cme_
fkui@yahoo.com
Contact Person: Yaya/Fiona/Wafi
8. Joint Meeting - 3rd Congress of Association
of Souteast Asan Pain Society (ASEAPS) and
Neuropathic Pain Special Interest Group
(NeuPSIG) 2009
Tanggal: 17-20 April 2009
Tempat: Hyatt Hotel - Nusa Dua, Bali
Sekretariat:
Anesthesiology Department, Faculty of
Medicine, Hasanuddin University/Dr. Wahidin
Sudirohusodo General Hospital
Jl. Perintis Kemerdekaan Km. 11 Tamalanrea,
Makassar, South Sulawesi, Indonesia
Telp.: +62-411-582583
Faks: +62-411-590290
Website: http://www.aseaps2009.net
9. 10th Jakarta Antimicrobial Update (JADE)
2009
Topik: Improving Clinical Skills in Manag-
ing Tropical and Infectious Diseases
Tanggal: 25-26 April 2009
Tempat: Shangri-La Hotel, Jakarta
Sekretariat:
Telp.: 021-3929106 / 021-3920185
Faks: 021-3911873 / 021-3929106
Contact Person: Lenni Sibarani/Dewi/Yulianto
10. Anesthesia and Cardiovascular Problems
Tanggal: 8-9 Mei 2009
Tempat: Patra Convention Hotel, Semarang
Sekretariat:
calender events
PT GPD Indonesia, Jl. Ciasem I No. 30A Kebayoran
Baru, Jakarta Selatan 12180
Telp.: 021-7254424, 7246720
Faks: 021-72794826
11. Disfunctional Uterine Bleeding dan Hiper-
plasia Endometrium
Tanggal: 14-15 Mei 2009
Tempat: Auditorium Sarwono Lt. 1 Gedung A/
Public Wing RSCM
Sekretariat:
RSUP Dr. Cipto Mangunkusumo
Telp.: 021-3928720, 68275657
Contact Person: Sdr. Rima/Frany
12. The 5th International Endoscopy Workshop
& Indonesian Digestive Diseases week
Tanggal: 14-17 Mei 2009
Sekretariat:
Divisi Gastroenterologi
Bagian Ilmu Penyakit Dala, FKUI/RSUP Dr.
Cipto Mangunkusumo, Jl. Diponegoro 71,
Jakarta
Telp.: +62-21-3148680, 83792121
E-mail: gitipdui@cbn.net.id atau pt_mts@
indo.net.id
MEDICINUS
Website: http://www.ina-hgic.
or.id/?page=event
13. 12th Asian Conference on Diarrhoeal Dis-
eases and Nutrition (12th ASCODD)
Tanggal: 25-29 Mei 2009 43
Tempat: Yogya
Sekretariat:
Pediatric Research Unit Child Health Depart-
ment Faculty of Medicine Gadjah Mada Univer-
sity, Jl. Kesehatan No. 1 Yogyakarta 55281
Telp.: +62-274-7011570, 555455
Faks: +62-274-555255
E-mail: ascodd12@hotmail.com
14. Jogya Dsypepsia Forum 2009
“Dyspepsia Management Strategy”
Where are We Now and Where are We Go-
ing?
Tanggal: 5-6 Juni 2009
Tempat: Hotel Borobudur, Jakarta
Sekretariat:
Bagian Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito
Jl. Kesehatan No. 1 Sekip, Yogyakarta
Telp.: 62 274 587333 psw 316 / 553119
Faks: 62 274 553120
E-mail: gitrss@yahoo.com
15. 4th National Symposium on Vascular Medi-
cine
Topik: Integrative Approach on Vascular
Disease: from Prevention to Intervention
Tanggal: 30 Juli - 1 Agustus 2009
Tempat: Ritz Carlton Hotel, Jakarta
Sekretariat:
Rumah sakit Pusat Jantung Nasional Harapan
Kita, Jl. S Parman Kav. 87 Slipi, Jakarta
Telp.: 021-5684085, 5684093 (ext 2831)
Faks: 021-56963795
 literature services

Pembaca yang budiman,

Jurnal MEDICINUS melayani permintaan literatur services hanya dengan melalui Tim Promosi Dexa Medica Group.
Di bawah ini akan diberikan daftar isi beberapa jurnal terbaru yang dapat anda pilih. Bila anda menginginkannya, mohon halaman
ini difotokopi, artikel yang dimaksud diberi tanda dan dikirimkan ke atau melalui Tim Promosi.

o Outcomes of patients hospitalized with ical progress to date. Drugs 2009; 69(1):31-

community-acquired, health care-associated, 50

and hospital-acquired pneumonia. Annals of o Management of NSAID-induced gastrointes-

Internal Medicine 2009; 150:19-26 tinal toxicity. Focus on proton pump inhibi-

o Screening for skin cancer: An update of the evi- tors. Drugs 2009; 69(1):51-69

dence for the US preventive services task force. o Effect of high-dose simvastatin therapy on glu-
Annals of Internal Medicine 2009; 150:194-8 cose metabolism and ectopic lipid deposition in

o Prognosis of fatigue and functioning in pri- nonobese type 2 diabetic patients. Diabetes Care

mary care: A 1-year follow-up study. Annals of 2009; 32:209-14

MEDICINUS

Family Medicine 2008; 6:519-27 o Metabolic syndrome and risk for incident

o Oxidative stress and left ventricular remod- Alzheimer’s disease or vascular dementia.

elling after myocardial infarction. Cardiovas- Diabetes Care 2009; 32:169-74

44
cular Research 2009; 81:457-64 o Allopurinol and nitric oxide activity in the

o Long-term use of thiazolidinediones and cerebral circulation of those with diabetes.

fractures in type 2 diabetes: A meta-analy- Diabetes Care 2009; 32:135-7

sis. CMAJ 2009; 180(1):32-9

o 
Giant osteoclast formation and long-term
oral bisphosphonate therapy. The New Eng-
o  cupuncture treatment for pain: Systemic
A
land Journal of Medicine 2009; 360:53-62
Review of randomised clinical trials with
o 
Fractional flow reserve versus angiography
acupuncture, placebo acupuncture, and no
for guiding percutaneous coronary inter-
acupuncture groups. BMJ 2009; 338:330-44
vention. The New England Journal of Medicine
o 
Long-term survival after evidence based
2009; 360:213-24
treatment of acute myocardial infarction
o 
Primary ovarian insufficiency. The New Eng-
and revascularisation: follow-up of popula-
land Journal of Medicine 2009; 360:606-14
tion based Pert MONICA cohort, 1984-2005.
o 
Association of mild anemia with hospitaliza-
BMJ 2009; 339:b36
tion and mortality in the elderly: the health
o Antidepressants for the treatment of chronic and anemia population-based study. Haema-
pain. Drugs 2008; 68(18):2611-32
tologica 2009; 94(1):22-8
o Novel targets for antiretroviral therapy. Clin-

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

 IKLAN KEPPRA

MEDICINUS

Vol. 22, No.1, Edisi Maret - Mei 2009

IKLAN HOSPITAL EXPO