BAB I

BABII
BABIII
Beta Oksidasi (Asam Palmitat)
Beta Oksidasi (β-oksidasi) merupakan proses penguraian asam lemak menjadi
rantai yang terdiri dari dua karbon (asil KoA) yang terjadi dalam matriks mitokondria.
Proses ini diawali dengan teroksidasinya lemak asil KoA pada sitosol menjadi
karnitin menggunakan enzim carnitine acyltransferase I atau juga disebut carnitine
palmitoyltransferase I (CPT I). CPT I menghasilkan lemak asil-karnitin yang
melintasi membran bagian dalam melalui pembawa spesifik yaitu translocase
karnitin-asilkarnitin.
Gambar 1 (MASUKAN)
Enzim kedua yaitu carnitine acyltransferase II atau carnitine palmitoyltransferase II (CPT II) yang
menyelesaikan proses transfer menjadi lemak asil-karnitin dengan membebaskan karnitin dan
menghasilkan asil lemak-CoA di dalam matriks mitokondria. Enzim Translocase pada membran
bagian dalam adalah antiporter, mengkatalisasi pertukaran reversibel asil-karnitin menjadi karnitin
bebas, sehingga karnitin bebas yang terbentuk dalam matriks kembali ke ruang intermembran
melalui translocase dan kemudian bergerak ke sitoplasma melalui pori-pori di membran luar. Fungsi
dari proses ini, sebagai berikut Untuk mengatur oksidasi asam lemak Mencegah siklus sia-sia yang
akan terjadi jika oksidasi dan resintesis terjadi pada saat yang sama. Enzim penghambat Carnitine
acyltransferase I sangat dihambat oleh malonyl-CoA, zat antara pertama yang dilakukan dalam
sintesis asam lemak dan CPT II tidak sensitif terhadap malonyl-CoA. Dalam matriks mitokondria,
lemak asil-CoA dioksidasi dengan memperpendek rantai asil lemak menjadi dua karbon sekaligus.
Fragmen dua karbon dilepaskan dalam bentuk asetil-KoA. Misalnya, 1 mol palmitoyl-CoA, yang
berasal dari asam lemak 16-karbon, mengalami tujuh siklus oksidasi untuk menghasilkan 8 mol
asetil-KoA. Setiap siklus melepaskan 1 unit dua karbon, bersamaan dengan 2 reaksi reduksi oksidasi
dua elektron. Oleh karena itu disebut β-oksidasi.
Gambar 2
Tahap pertama adalah menggiatkan asam palmitat bebas dengan asetil koenzim A
dalam sitoplasma, oleh enzim asil koenzim A sintetase menghasilkan palmitoil koenzim
A. Pada reaksi ini sebagai sumber energi digunakan satu molekul ATP untuk satu
molekul palmitil koenzim A yang terbentuk. Dalam hal ini terjadi dua reaksi pemecahan
ikatan fosfat berenergi tinggi, yaitu terhidrolisisnya ATP menjadi AMP + PPi dan
terurainya PPi menjadi 2 Pi oleh enzim pirofosfattase. Dengan demikian untuk
menggiatkan satu molekul asam lemak dalam tahap reaksi ini, digunakan energi yang
didapatkan dari pemecahan dua ikatan fosfat berenergi tinggi dari satu molekul ATP.
Tahap reaksi kedua, palmitoil koenzim A diangkut dari sitoplasma ke dalam mitokondria
 dengan bantuan molekul pembawa yaitu karnitin yang terdapat dalam membran
mitokondria. Reaksi tahap ketiga adalah proses dehidrogenasi palmitoil koenzim A yang
telah berada di dalam mitokondria dengan enzim asil koenzim A dehidrogenase yang
menghasilkan senyawa enoil koenzim A. Pada reaksi ini FAD (flavin adenin
dinukleotida) yang bertindak sebagai koenzim direduksi menjadi FADH2. Dengan
mekanisme fosforilasi bersifat oksidasi melalui rantai pernafasan suatu molekul FADH 2
dapat menghasilkan dua molekul ATP. Pada tahap reaksi keempat, ikatan rangkap pada
enoil koenzim A dihidratasi menjadi 3-hidroksipalmitoil koenzim A hidratase. Reaksi
tahap kelima adalah dehidrogenase dengan enzim 3-hidroksianil koenzim A
dehidrogenase dan NAD+ sebagai koenzimnya. Pada reaksi ini 3-hidroksipalmitoil
koenzim A dioksidasi menjadi 3-ketopalmitoil koenzim A, sedangkan NADH yang
terbentuk dari NAD+ dapat dioksidasi kembali melalui mekanisme fosforilasi bersifat
oksidasi yang dirangkaikan dengan rantai pernafasan menghasilkan tiga molekul ATP.
Reaksi tahap terakhir adalah mekanisme beta β-oksidasi adalah pemecahan molekul
dengan enzim asetil koenzim A asetiltransferase atau disebut juga tiolase. Pada reaksi ini
satu molekul koenzim A (CoA) bebas berinteraksi dengan 3-ketopalmitoil keenzim A
menghasilkan satu molekul asetil koenzim A dan sisa rantai asam lemak dalam bentuk
koenzim A-nya, yang mempunyai rantai dua atom karbon lebih pendek dari palmitoil
koenzim A semula. Proses degradasi asam lemak selanjutnya adalah pengulangan
mekanisme β-oksidasi secara kontinu sampai rantai panjang asam lemak tersebut habis
dipecah menjadi molekul asetil koenzim A. Dengan demikian satu molekul asam palmitat
(C16) menghasilkan 8 molekul asetil koenzim A (C2) dengan melalui tujuh kali β-
oksidasi.
Gambar 3 Oksidasi Asam Lemak Jenuh
Oksidasi asam lemak beratom karbon ganjil sama dengan oksidasi asam lemak beratom
karbon genap, kecuali pada daur akhir degradasi akan terbentuk propionil KoA dan
asetil KoA, bukan dua molekul asetil KoA. Unit tiga karbon aktif pada jalur propionil
KoA memasuki daur asam sitrat setelah diubah menjadi suksinil KoA. Propionil-KoA perlu
mengalami metabolisme lebih lanjut sebelum atom karbonnya dapat memasuki siklus asam
sitrat untuk oksidasi total menjadi metabolisme lebih lanjut Pertama-tama melibatkan
karboksilasi yang bergantung pada ATP dari propionil-CoA, dikatalisis oleh biotincontaining
enzim propionil-CoA karboksilase menghasilkan produk D-methylmalonyl-CoA. Produk ini
kemudian mengalami epimerisasi ke stereoisomer L-nya melalui aksi metilmalonyl-CoA
epimerase. Selanjutnya, turunan asil-CoA rantai cabang ini dikonversi menjadi senyawa
rantai lurus yang sesuai yaitu suksinil-KoA. Enzim L-methylmalonyl-CoA mutase,
membutuhkan kofaktor yang disebut -deoxyadenosylcobalamin, yang berasal dari vitamin
B12.
Alpha Oksidasi
Oksidasi alfa merupakan proses degradasi asam lemak yang dalam prosesnya
hanya satu atom karbon saja yang dilepaskan. Berbeda dengan oksidasi beta yang
memotong asam lemak setiap dua atom karbon dalam bentuk asetil koA, pada
Oksidasi alfa memotong asam lemak tiap satu atom karbon dan melepaskan dalam
bentuk CO2. Oksidasi alfa terjadi pada peroksisom untuk memecah asam pitanat yang
tidak bisa dipecah dengan oksidasi beta karena adanya cabang beta-metil. Dalam
peroksisom asam pitanat akan mengalami oksidasi alfa dan berubah menjadi asam
pristanat, proses ini akan melepaskan formil-koA yang akan diproses menjadi CO 2.
Asam pitanat berikatan dengan koA membentuk pitanoil-koA, reaksi ini dikatalisis
oleh enzim asil-koA sintetase. Pitanoil-koA akan dioksidasi menjadi 2-
hidroksipitanoil-koA yang dikatalisis oleh enzim pitanoil-koA dioksigenase. 2-
hidroksipitanoil-koA akan dipecah oleh enzim 2-hidroksipitanoil-koA liase menjadi
pristanal dan formil-koA. Formil-koA akan diproses menjadi asam format kemudian
menjadi CO2. Sedangkan pristanal akan dioksidasi oleh aldehid dehidrogenase
membentuk asam pristanat. Asam pristanat kemudian dapat didegradasi dengan
oksidasi beta. Ketidakmampuan tubuh melakukan oksidasi alfa dapat menyebabkan
penumpukan asam pitanat dalam sel dan jaringan yang menjadi sebab munculnya
penyakit refsum. Penyakit ini timbul karena tubuh tidak menghasilkan enzim pitanoil-
koA dioksigenase dalam jumlah cukup. Penumpukan asam pitanat akan menyebabkan
kerusakan saraf pada manusia. Gejala penyakit refsum antara lain ataxia, kulit
bersisik, gangguan pedengaran, dan gangguan penglihatan. 
Oksidasi untuk Asam Lemak Tak Jenuh (Asam Oleat)
Asam Lemak tidak jenuh merupakan asam lemak mengandung satu atau lebih
ikatan rangkap yang berada dalam konfigurasi cis, sehingga tidak dapat dihidrasi oleh
enoyl-CoA hidratase (bekerja pada senyawa trans). Dua enzim tambahan untuk
mengoksidsi asam lemak tidak jenuh yaitu, enzim enoyl-CoA isomerase dan 2,4-
dienoyl-CoA reductase. Enzim Isomerase bekerja pada asam lemak tak jenuh tunggal,
seperti senyawa 18-karbon, asam oleat, yang mengandung ikatan rangkap cis antara
C9 dan C10. Asam oleat diaktifkan, diangkut ke mitokondria, dan dibawa melalui
tiga siklus seperti halnya asam lemak jenuh. Produk dari siklus ketiga adalah ester
 CoA dari asam lemak 12-karbon dengan ikatan rangkap cis antara C3 dan C4. Enzim
enoyl-CoA isomerase mengubah cis-3-enoyl-CoA ini menjadi trans-2-enoyl-CoA
yang sesuai, yang kemudian dapat ditindaklanjuti oleh hidratase enoyl-CoA. Hidrasi
ini dan semua reaksi selanjutnya identik dengan yang sudah dijelaskan untuk asam
lemak jenuh. Enzim tambahan lainnya, 2,4-dienoyl-CoA reductase, berperan selama
oksidasi asam lemak tak jenuh ganda, seperti asam linoleat. Asam lemak 18-karbon
ini mengandung ikatan ganda cis antara C9 dan C10 dan antara C12 dan C13. Berikut
reaksi yang terjadi Linoleyl-CoA mengalami tiga siklus oksidasi, seperti halnya oleyl-
CoA, untuk menghasilkan asil-CoA dengan ikatan rangkap cis antara karbon 3 dan 4
dan antara 6 dan 7. Konversi isomerase Enoyl-CoA ikatan rangkap cis ke ikatan
rangkap trans. Berikut diikuti hidrasi, dehidrogenasi, dan pembelahan tiolitik untuk
memberikan asetil-KoA ditambah 10-karbon enoyl-KoA, tidak jenuh antara C4 dan
C5. Aksi asil-KoA dehidrogenase menghasilkan dienoil-KoA, tidak jenuh pada C4-
C5 dan pada C2 -C3. Reduktase 2,4-dienoyl-CoA yang bergantung NADPH
mengubahnya menjadi cis- -enoyl-CoA. Isomerase berperan sekali lagi, menghasilkan
trans-enoyl-CoA, yang mengalami siklus sisa-oksidasi secara normal. Asam lemak
18-karbon tak jenuh tunggal dan tak jenuh ganda dapat mengalami degradasi hingga 9
mol asetil-KoA. Pada proses ini terjadi pengurangan dalam hasil energi keseluruha.
Ikatan rangkap pada karbon genap harus dikurangi dengan mengorbankan NADPH,
setara dengan biaya 3 ATP
Pembentukan Benda Keton
Ketogenesis terjadi ketika asetil-KoA yang terakumulasi melebihi
kapasitasnya untuk dioksidasi atau digunakan untuk sintesis asam lemak dan
menghasilkan badan keton. Selama puasa atau kelaparan, ketika asupan karbohidrat
terlalu rendah, kadar oksaloasetat turun, sehingga fluks melalui sitrat sintase
terganggu, menyebabkan asetil- CoA akan naik. Dalam kondisi ini, 2 mol asetil-KoA
menjalani pembalikan reaksi tiolase untuk menghasilkan asetoasetil-KoA.
Acetoacetyl-CoA dapat bereaksi secara bergantian dengan mol ketiga asetil-CoA
untuk menghasilkan 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) dibantu oleh
enzim HMG-CoA synthase. Dalam mitokondria, HMG-CoA diolah oleh HMG-CoA
lyase untuk menghasilkan asetoasetat dan asetil-KoA. Acetoacetate mengalami
reduksi yang bergantung pada NADH untuk menghasilkan D- -hydroxybutyrate,
dekarboksilasi spontan menjadi aseton. Badan keton terdiri dari asetoasetat, aseton,
dan -hidroksibutirat. Jaringan ekstrahepatik mengambil asetat dari darah dan
 membawanya ke mitokondria, dan dikonversi kembali menjadi asetil-KoA dalam
reaksi bergantung ATP yang dikatalisis oleh asetil-KoA sintetase. Asetil-KoA
kemudian dioksidasi melalui siklus asam sitrat untuk produksi ATP.
Ketogenesis dapat disebut sebagai "jalur limpahan." Hal ini terjadi karena
ketogenesis terjadi ketika asetil-KoA terakumulasi karena asupan karbohidrat yang
kurang. Ketogenesis terjadi terutama di hati karena tingginya kadar HMG-CoA
sintase dalam jaringan itu. Badan keton diangkut dari hati ke jaringan lain, di mana
asetoasetat dan -hidroksibutirat dapat diubah menjadi asetil-KoA untuk menghasilkan
energi. Reversi ini melibatkan transfer enzimatik dari bagian CoA dari suksinil-CoA
ke asetoasetat, menghasilkan asetoasetil-KoA dan suksinat. Enzim -ketoacyl-CoA
transferase, ada di semua jaringan kecuali hati. Dengan demikian hati tidak bersaing
dengan jaringan perifer untuk penggunaan tubuh keton sebagai bahan bakar.
Asetoasetil-KoA kemudian dikonversi menjadi dua asetil-KoA oleh tiolase.
Analobisme Asam Lemak (Sintesis Asam Lemak)
Anabolisme merupakan proses sintesis atau pembentukan senyawa kompleks
dari senyawa yangsederhana. Dalam hal ini anabolisme asam lemak diwakili oleh
sintesis palmitat dari Asetil KoA. Proses sintetis terdiri dari penambahan dua unit
karbon bertahap, dengan setiap langkah diproses melalui kondensasi, reduksi,
dehidrasi, dan reduksi lainnya. Berikut proses dari sintesis asam lemak. Sintesis
Malonil Ko-A Langkah pertama dalam biosintesis asam lemak adalah pembentukan
malonil-CoA dari asetil-KoA dan bikarbonat, dikatalisis oleh asetil KoA karboksilase
(ACC). Proses terbentuknya Malonil KoA dapat dijelaskan sebagai protein pembawa
kecil yang mengandung biotin terikat biotin karboksilase, yang mengkatalisis
pembentukan N-carboxybiotin (Perlu ATP) transcarboxylase, yang mentransfer gugus
karboksil teraktivasi dari N-carboxybiotin ke asetil-KoA. Rantai hidrokarbon di kedua
biotin dan residu lisin yang terkait bertindak sebagai lengan ayun yang fleksibel, yang
memungkinkan biotin untuk berinteraksi dengan situs katalitik dari kedua subunit
katalitik, seperti yang kita lihat untuk piruvat karboksilase Malonil KoA menjadi
Palmitat Protein kecil (77 residu dalam E. coli) yang disebut protein pembawa asil
(ACP). ACP mempunyai gugus phosphopantetheine yang identik dengan gugus
sulfhidril dalam CoA. Gugus fosfopantethein dalam ACP secara kovalen terkait
dengan gugus serin dalam polipeptida. Proses ini dikatalis oleh enzim fatty acid
sintase terjadi pada substrat yang melekat pada ACP melalui hubungan thioester.
Gugus fosfopantethein bertindak sebagai lengan ayun untuk memindahkan gugus asil
antara situs aktif kompleks. Untuk mensintesis molekul asam palmitat baru, sintase
asam lemak harus diisi dengan substrat pemula. Bagian asetil dari Asetil-KoA
dimasukkan ke dalam ACP dalam reaksi yang dikatalisis oleh malonil / asetil-KoA-
ACP transasilase (MAT) (reaksi 1a). Gugus asetil kemudian ditransfer ke Cys-SH di
situs aktif β-ketoacyl-ACP synthase (KS), memberikan asetil-KS (reaksi 1b). Bagian
phosphopantetheine dari ACP sekarang tersedia untuk diisi dengan substrat kedua,
malonyl-CoA, juga dikatalisis oleh MAT (reaksi 2). Karena ikatan thioester yang
kaya energi dalam asil-CoA dan asil-ACP adalah identik, reaksi transasilase ini
mudah dibalik. Sintase asam lemak mengalami perpanjangan rantai. Dalam setiap
siklus, substrat primer (gugus asil pada KS) dikondensasi dengan molekul ekstender
(gugus malonil pada ACP). Siklus sintetis berlangsung melalui kondensasi, reduksi,
dehidrasi, dan reduksi.
Untuk siklus sintesis pertama (reaksi 1-4), 1 mol malonyl-ACP dan asetil-KS
menghasilkan 1 mol butyryl-ACP. Ini adalah reaksi terbalik dari oksidasi asam lemak.
Reaksi utama pembentukan ikatan karbon-karbon adalah kondensasi tipe Claisen
antara asetil-KS dan malonil-ACP (reaksi 1). Reaksi ini, dikatalisis oleh KS,
melibatkan dekarboksilasi gugus malonil untuk memberikan ion enolat nukleofilik,
yang menyerang gugus asetil elektrofilik pada KS. Penguraian zat antara tetrahedral
melibatkan penghilangan KS sistein tiol, membebaskannya untuk pemasangan gugus
asil memanjang pada akhir siklus (reaksi 5). Produk kondensasi, thioester -ketoacyl-
ACP, selanjutnya direduksi menjadi D--hydroxyacyl-ACP dalam reaksi yang
tergantung NADPH yang dikatalisis oleh β-ketoacyl-ACP reduktase (KR) (reaksi 2).
Dehidrasi D- -hidroksiasil-ACP, dikatalisis oleh β-hidroksiasil-ACP dehidrase (DH)
(reaksi 3), menghasilkan trans-2-enoyl-ACP, yang mengalami reduksi ketergantungan
NADPH kedua, dikatalisis oleh reduktase enoyl-ACP (ER) (reaksi 4), untuk
menghasilkan lemak asil-ACP — butyryl-ACP dalam siklus sintesis pertama. Untuk
mengakhiri siklus pertama, kelompok butyryl dipindahkan dari ACP ke Cys-SH dari
KS (reaksi 5), dan ACP diisi dengan malonyl-CoA kedua. Untuk memulai siklus
kedua, butyryl-KS bereaksi dengan molekul malonyl-ACP lainnya, dan produk dari
siklus kedua adalah hexanoyl-ACP. Langkah terakhir ini dikatalisis oleh thioesterase
(TE) (reaksi 6). gugus karboksil malonil-ACP adalah gugus yang baik karena gugus
karbonil dapat bertindak sebagai akseptor elektron selama dekarboksilasi.
Dekarboksilasi ini membuat reaksi kondensasi eksergonik Proses kondensasi ini
menjelaskan pengamatan awal bahwa bikarbonat tidak dimasukkan ke dalam produk
 akhir. Sebaliknya, semua karbon dalam asam lemak berasal dari asetat. Seperti
kebanyakan jalur biosintetik, jalur ini membutuhkan energi (sebagai ATP) dan
mengurangi setara (seperti NADPH).
Biosintesis Triasilgliserol
Secara singkat proses ini dengan biosintesis asam lemak, kemudian asam lemak tersebut
berkondensasi dengan gliserol membentuki Asam lisofosfatidat (monoasil gliserol), kemudian asam
lisofosfatida berkondensasi dengan gliserol menjadi  Asam fosfatidat (Diasilgliserol). Berikutnya asam
fosfatidat berkondensasi dengan gliserol membentuk  Triasilgliserol. Semua  ikatan yang
menghubungkan antara gliserol dengan   asam lemak adalah ikatan thioester. Jalur biosintesis lipid
ini seluruh reaksinya dibantu oleh enzim Asiltransfertase. Asil-CoA dan gliserol-3-fosfat berlemak
berfungsi sebagai prekursor utama triasilgliserol dan gliserofosfolipid yang digunakan untuk
membangun membran. Gliserol-3-fosfat diperoleh dari reduksi glikolitik menengah dihidroksiaseton
fosfat (DHAP), dikatalisis oleh gliserol-3-fosfat dehidrogenase, atau dari fosforilasi gliserol yang
bergantung pada ATP oleh gliserol oleh gliserol kinase. Jalur yang melibatkan DHAP mendominasi
dalam jaringan adiposa karena adiposit kekurangan gliserol kinase. Selama puasa atau kondisi
kelaparan ketika glikolisis berkurang, adiposit, hepatosit, dan sel kanker dapat mensintesis gliserol-3-
fosfat dari piruvat. Jalur ini, disebut gliseroneogenesis, adalah versi singkatan dari glukoneogenesis
yang menggunakan piruvat karboksilase dan fosfoenolpiruvat karbokskinase (PEPCK) untuk
menghasilkan DHAP yang kemudian direduksi menjadi gliserol-3-fosfat oleh gliserol-3-fosfat
dehidrogenase. Gliserol-3-fosfat mengalami dua esterifikasi enzimatik dengan lemak asil-CoA untuk
menghasilkan diasilgliserol-3-fosfat. Esterifikasi pertama dikatalisis oleh gliserofosfat asiltransferase
(GPAT). Diacylglycerol-3 fosfat, juga disebut asam fosfatidat, merupakan prekursor baik untuk
fosfolipid maupun triasilgliserol. Jalur menuju triasilgliserol melibatkan penghilangan fosfat secara
hidrolitik, diikuti dengan transfer bagian lemak asil lain dari asil-CoA. Beberapa FFA dan gliserol
dilepaskan ke dalam sirkulasi dan diambil oleh jaringan seperti jantung dan otot rangka untuk
oksidasi, tetapi sebagian besar diambil lagi dan direesterifikasi menjadi TG. Daur ulang ini tidak
hanya terjadi di jaringan adiposa tetapi juga di hati dan otot rangka, dan merupakan bagian dari
siklus asam lemak bebas gliserolipid / (siklus GL / FFA). Diperkirakan sekitar 75% dari total FFA yang
dilepaskan selama lipolisis adiposa direesterifikasi kembali menjadi TG baik dalam jaringan adiposa
itu sendiri atau dalam jaringan lain. Siklus GL / FFA dapat terjadi dalam satu sel tunggal, atau antara
berbagai organ dalam tubuh. Enzim penghambatan dalam siklus adalah fosforilasi yang bergantung
pada AMPK dalam menanggapi muatan energi yang rendah menghambat GPAT, yang mengkatalisasi
langkah komitmen pertama dari siklus, dan hormon-sensitif lipase (HSL), mengkatalisis hidrolisis
triasilgliserol. Peningkatan FFA ini menyebabkan peningkatan akumulasi lemak di dalam sel-sel otot.
Siklus GL / FFA dalam sel otot menyebabkan penumpukan DAG intraseluler yang dapat mematikan
jalur pensinyalan insulin, membuat sel-sel otot resisten terhadap insulin. Satu kelas obat antidiabetik
yang disebut thiazolidinediones meningkatkan sensitivitas insulin, sebagian dengan mengurangi
kadar FFA dalam darah. Obat-obatan ini bekerja melalui reseptor peroksisom proliferator yang
diaktifkan (PPAR-), faktor transkripsi penting untuk diferensiasi sel lemak dan pemeliharaan fungsi
adiposit normal dan regulator utama metabolisme sel.