BUKU Proceding KONKER XVI PDPI

KUMPULAN MAKALAH
WORK CONFERENCE XVI

INDONESIAN SOCIETY OF RESPIROLOGY
Theme :
Increasing Pulmonology Competence to Strengthening
Competitiveness In SDGs Era
Alila Hotel Solo, September 11th – 16th 2019
i
Sanksi Pelanggaran Pasal 113
Undang-undang Nomor 28 Tahun 2014
Perubahan atas Undang-undang Nomor 7 Tahun 1987
Tentang Hak Cipta
(1) Setiap Orang yang dengan tanpa hak melakukan pelanggaran hak ekonomi
sebagaimana dimaksud dalam Pasal 9 ayat (1) huruf i untuk Penggunaan Secara
Komersial dipidana dengan pidana penjara paling lama 1 (satu) tahun dan/atau pidana
denda paling banyak Rp100.000.000 (seratus juta rupiah).
(2) Setiap Orang yang dengan tanpa hak dan/atau tanpa izin Pencipta atau pemegang Hak
Cipta melakukan pelanggaran hak ekonomi Pencipta sebagaimana dimaksud dalam
Pasal 9 ayat (1) huruf c, huruf d, huruf f, dan/atau huruf h untuk Penggunaan Secara
Komersial dipidana dengan pidana penjara paling lama 3 (tiga) tahun dan/atau pidana
denda paling banyak Rp500.000.000,00 (lima ratus juta rupiah).
(3) Setiap Orang yang dengan tanpa hak dan/atau tanpa izin Pencipta atau pemegang Hak
Cipta melakukan pelanggaran hak ekonomi Pencipta sebagaimana dimaksud dalam
Pasal 9 ayat (1) huruf a, huruf b, huruf e, dan/atau huruf g untuk Penggunaan Secara
Komersial dipidana dengan pidana penjara paling lama 4 (empat) tahun dan/atau
pidana denda paling banyak Rp1.000.000.000,00 (satu miliar rupiah).
(4) Setiap Orang yang memenuhi unsur sebagaimana dimaksud pada ayat (3) yang
dilakukan dalam bentuk pembajakan, dipidana dengan pidana penjara paling lama 10
(sepuluh) tahun dan/atau pidana denda paling banyak Rp4.000.000.000,00 (empat
miliar rupiah).
ii
KUMPULAN MAKALAH
WORK CONFERENCE XVI

Theme :
Alila Hotel Solo, September 11th – 16th 2019
UNS PRESS
iii
KUMPULAN MAKALAH
WORK CONFERENCE XVI

Theme :
Hak Cipta© Panitia Work Conference XVI Indonesian Society of

Respirology. 2019
Editor
Prof. Dr. dr. Suradi, SpP(K), MARS, FISR (UNS)
Dr. dr. Reviono, SpP(K), FISR (UNS)
Dr. dr. Yusup Subagio Sutanto, SpP(K), FISR (UNS)
Dr. dr. Agus Dwi Susanto, Sp.P(K), FAPSR, FISR (UI)
Dr. dr. Susanthy Djajalaksana, Sp.P(K), FISR, FAPSR (UB)
dr. Isnin Anang Marhana, Sp.P (K), FISR, FAPSR (UNAIR)
Penyunting
Dr. dr. Harsini, Sp.P(K), FISR
Reviewer
dr. Jatu Aphridasari, Sp.P(K), FISR
Ilustrasi Sampul
Arif Hasanudin
UNS Press
Penerbit & Percetakan

Penerbitan dan Pencetakan UNS (UNS Press)
Jl. Ir. Sutami 36 A Surakarta, Jawa Tengah, Indonesia 57126
Telp. (0271) 646994 Psw. 341 Fax. 0271 7890628
Website : www.unspress.uns.ac.id
Email : unspress@uns.ac.id
Cetakan pertama, September 2019
Hak Cipta Dilindungi Undang-undang

All Right Reserved
ISBN 978-602-397-294-4
iv
PREFACE
Dear Colleagues,
In order to increase the knowledge in Pulmonology and
Respiratory Medicine, Indonesian Society of Respirology (ISR)
carries out several scientific programmes, such as Work
Conference XVI 2019 that is executed every three years.
The Work Conference XVI of 2019 will be held on 11th – 16th
September 2019 at Alila Hotel Solo, and this year theme is
“Increasing Pulmonology Competence to Strenghtening
Competitiveness in SDG’s Era”.
This scientific Conference includes symposiums and seven
(7) workshops which bring out Pulmonary Emergency and
Respiratory Life Support (PEARLS), Thoracic USG (basic
level), Tuberculosis and Other Lung Infections,
Bronchoscopy and Interventional Pulmonology, Respiratory
Critical Care and Thoracic Oncology.
The scientific materials in this programmes have been organized
into a proceeding book. We wish this book can be rewarding to
colleagues.
We are very grateful to all writers, editors, and participants who
have contributed in compiling this proceeding book.
Sincerely,
Dr. dr. Harsini, Sp.P(K), FISR.

Head of Committee
v
ORGANIZING COMMITTEE
WORK CONFERENCE XVI INDONESIAN SOCIETY OF RESPIROLOGY
SOLO, SEPTEMBER 11th – 16th 2019
Patron
Chief of Perhimpunan Dokter Paru Indonesia
Advisory Board
Prof. dr. Anwar Jusuf, Sp.P(K), FISR
Prof. dr. Menaldi Rasmin, Sp.P(K), FISR
Prof. dr. Faisal Yunus, PhD., Sp.P(K), FISR
Prof. Dr. dr. Suradi, Sp.P(K), MARS, FISR
Prof. Dr. dr. Muhammad Amin, Sp.P(K), FISR
Dr. dr. Eddy Surjanto, Sp.P(K)
Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K), MARS
Committee
Chairman : Dr. dr. Harsini, Sp.P(K), FISR
Secretary : dr. A. Farih Raharjo, Sp.P(K), M.Kes, FISR
Treasurer : Dr. dr. Yusup Subagio Sutanto, Sp.P(K), FISR
Vice Treasurer : dr. Fathiyah Isbaniah, Sp.P(K), FISR
Funding
Dr. dr. Reviono, Sp.P(K), FISR
dr. Windhu Prasetyo, Sp.P(K), FISR
dr. Chrisrianto Edy Nugroho, Sp.P, FISR
Administration and Registration

dr. Artrien Adhiputri, Sp.P, M.Biomed
dr. Hendrastutik, Sp.P, M.Kes
Event, Art and Scientific Exhibition

dr. Kurnianto, Sp.P
dr. Musdalifah, Sp.P, M.Kes
dr. Niwan Tristanto M, Sp.P
dr. Hayu Ratna Taufiqi, Sp.P, M.Kes
vi
FB and Souvenir
dr. Anita Muntafi’ah, Sp.P, M.Kes, FISR
dr. Ratna Lusiawati, Sp.P, M.Kes
dr. Indrawati Sri Wulan
dr. Azizah Suprihatin
Organisatory Meeting
dr. Novita Tjahyaningsih, Sp.P, FISR
dr. Riana Sari, Sp.P
dr. Zakiah Novianti, Sp.P, M.Kes
Scientific, Oral and Poster Presentation

Dr. dr. Susanthy Djajalaksana, Sp.P(K), FISR
dr. Andika Chandra Putra, PhD., Sp.P, FAPSR
dr. Ana Rima, Sp.P(K), FISR
dr. Jatu Aphridasari, Sp.P(K), FISR
dr. Hartanto Dwi Nugroho, Sp.P
dr. Novita Eva Sawitri, Sp.P, M.Kes
dr. Magdalena Sutanto, Sp.P, M.Kes
Transportation dan Accommodation

dr. Imron Riyatno, Sp.P, M.Kes
dr. Y. Slamet Nugroho, Sp.P
dr. Enny S Sardjono, Sp.P, FISR
Permit and Security

dr. Juli Purnomo, Sp.P, MPH
dr. Hindriyanto, Sp.P
dr. Bambang Sumantoro, Sp.P
Publication and Documentation

dr. Widayanto, Sp.P, M.Kes
dr. Gatiningdyah, Sp.P
Tour and Ladies Programme

dr. Nia Marina Premesti, Sp.P, FISR
dr. Sri Hartatik, Sp.P, M.Kes
vii
viii
DAFTAR ISI
Preface ................................................................................. v
Organizing Committee .......................................................... vi
Daftar Isi ............................................................................... ix
Jadwal Acara ........................................................................ xv
Highlight in Acute Respiratory Failure .................................... 1

Yusup Subagio Sutanto
Emergency Oxygen Therapy : From Guidelines to

Implementation ..................................................................... 11
Teuku Zulfikar
Challenges in smoking cessation ........................................... 43

Feni Fitriani
Understanding the toxicity and risk of vape: should they be

regarded as? ......................................................................... 44
Nuryunita Nainggolan
Pulmonary Hypertension in Acute Respiratory Distress

Syndrome .............................................................................. 46
A Farih Raharjo
Adaptation And Remodelling Of Pulmonary Circulation In

Chronic Lung Disease ........................................................... 47
Muhammad Amin
N-acetylsisteine untuk Berhenti Merokok : Kenapa Tidak? .... 67

Agus Dwi Susanto
Paradigma Baru Terapi Maintenance PPOK.......................... 81

Susanthy Djajalaksana
Moving Beyond Clinical Trials, Review on 1st Line Afatinib

Real World Data .................................................................... 87
Ana Rima Setijadi
Pemetrexed as 1st line treatment for non squamous NSCLC

patients. ................................................................................. 89
Ana Rima Setijadi
ix
Pemetrexed as 1st line treatment for Malignant Pleural
mesothelioma ....................................................................... 92
Elisna Syahruddin
Treatment strategies in ALK –Positive NSCLC ...................... 93

Laksmi Wulandari
Endobronchial Ultrasound ..................................................... 105

Wahyu Aniwidyaningsih
Management of NSCLC : the Era of Immunotherapy ............. 106

Laksmi Wulandari
Peranan Radiasi pada Kanker Paru....................................... 118

Dewi Syafriyetti Soeis
Cancer pain management...................................................... 130

Elisna Syahruddin
The role of Stem Cells in Lung Maintenance and Repair ....... 131
Fariz Nurwidya
ICS/ LABA in COPD Management Friend or Foe? ................. 139

Iswanto
Maximizing Dual Bronchodilators for COPD Patient’s Benefit 152

Amira Tarigan
Nasal High Flow Oxygen Therapy in Respiratory Distress or

Failure ................................................................................... 168
Menaldi Rasmin
Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) ...................................... 169

Iin Noor Chozin
Role of pulmonologist in prevention, diagnosis and treatment

of thoracic oncology : current position and future direction .... 180
Kwun M Fong
Sistem Rujukan Berjenjang pada Penyakit Paru dan

Pernapasan ........................................................................... 181
Alvin Kosasih
x
Comparison of Adverse Effects and Treatment Outcome of
Drugs Resistant Tuberculosis Patients using Shorter
Treatment Regimen and Conventional Regimen In H Adam
Malik Hospital Medan ............................................................ 184
Bintang Y.M. Sinaga
Pulmonary Rehabilitation of Asthma and COPD .................... 192

Guido Vagheggini, MD (Italy)
Pneumotoraks ....................................................................... 202

Fajrinur Syarani
New Trends In Pulmonary Hypertension Therapy: Special

Issue In Emergency Setting ................................................... 224
Andika Chandra Putra
Erdosteine : When and to whom? Result from RESTORE

post-hoc analysis ................................................................... 226
Budhi Antariksa
Time for a paradigm shift in asthma treatment ....................... 227

Hadiarto Mangunnegoro
Indonesia Adult Nebulization Consensus ............................... 229

Faisal Yunus
Pasien Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK) Populasi D

dengan Eksaserbasi Berulang ............................................... 231
Pasien Asma Menggunakan Pelega lebih dari Dua Kali

dalam Seminggu.................................................................... 236
Suradi
The Role of Cefditoren in Lower Respiratory Tract Infection .. 243

Soedarsono
What’s New In Lower Respiratory Tract Infection : Focus on

Bacterial Infection .................................................................. 256
Irawaty Djaharuddin
xi
Bacterial Lysate : An Excacerbation prevention strategy on
chronic asthma and COPD .................................................... 264
Ratnawati
The Role of Leukotriene Receptor Antagonist in

Management of Asthma......................................................... 265
Budhi Antariksa
COPD – OSA interaction. Could it be a link? ......................... 276

Allen Widysanto
How to Deal with Challenging Pulmonary Mycosis: Focus on

Chronic & Allergic Aspergillosis ............................................ 285
Anna Rozaliyani
Management of Severe Community-Acquired Pneumonia ..... 287

Erlina Burhan
Individual treatment in Drug Resistant Tuberculsis : Meet

the Challenges....................................................................... 298
Harsini
Drug Resistant TB-HIV a Truly Double Trouble ..................... 301

Jatu Aphridasari
Masalah Resistensi Obat TB(TB RO) pada Pekerja

(Problems of TB Drug Resistant in Workers) ......................... 319
Winariani
Insights in Pulmonary Rehabilitation – Part 1: Non-

Pharmacological Treatment of Dyspnea in COPD Patients ... 324
Insights in pulmonary Rehabilitation – part 2: Physical

therapy strategies in the chronic critically ill patients .............. 333
Clinical Application of Cardiopulmonary Exercise Testing ...... 342

Erlang Samoedro
Fitness to fly in patients with lung diseases ........................... 349

Mukhtar Ikhsan
xii
Pengetahuan Kode Etik Kedokteran Sebagai Upaya
Peningkatan Pelayanan Kesehatan ....................................... 359
Adji Suwandono
xiii
xiv
xv
xvi
xvii
xviii
xix
xx
HIGHLIGHT IN ACUTE RESPIRATORY FAILURE
Yusup Subagio Sutanto
Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/

RSUD Dr. Moewardi Surakarta
ABSTRACT
Acute respiratory failure (ARF) is a devastating condition for

patients that results from either impaired function of the respiratory
muscle pump or from dysfunction of the lung. ARF is a challenging
field for clinicians working both within and outside the intensive
care unit (ICU) and respiratory high dependency care unit
environment because this heterogeneous syndrome is associated
with a high hospital morbidity and mortality rate, ethical issues in
managing end of life decisions and increased consumption of
healthcare resources.
In acute hypercapnic respiratory failure (i.e. pump failure) an
imbalance exists between the load imposed on the respiratory
muscles and the capacity of the muscle pump [1]. This category
mainly includes patients with acute exacerbation of chronic
obstructive pulmonary disease (COPD), as well as patients with
neuro-miopathies, chest wall deformities and obesity. The in-
hospital mortality of patients hospitalised for COPD exacerbation is
2–8% (up to 15% for ICU patients), with a 1-year mortality of 22–
43%. Readmissions after hospitalisation for an exacerbation are
frequent events, ranging from 14% to 16% in the first month after
discharge and 25–58% in the first year.
Keywords: acute respiratory failure, acute exacerbation of COPD,

intensive care unit, respiratory high dependency care unit
Pendahuluan
Gagal nafas akut merupakan kondisi yang sangat buruk bagi
pasien akibat dari kegagalan fungsi paru atau kelemahan fungsi
otot pernafasan. Gagal nafas akut merupakan kejadian yang
sangat menantang bagi klinisi yang bertugas di dalam maupun di
Work Conference XVI Indonesian Society of Respirology 1

luar ruang rawat intensif karena sangat berhubungan dengan
tingkat morbiditas dan mortalitas di rumah sakit, issue etis dalam
manajemen keputusan untuk mengakhiri hidup pasien atau
meningkatkan mode terapi. Makalah ini akan membahas sepintas
mengenai gagal nafas akut terutama mengenai manajemen
terbaru gagal nafas akut dimana diperlukan strategi eskalasi
berdasarkan intervensi yang dilakukan.
Pada gagal nafas hiperkapnia akut terjadi
ketidakseimbangan antara beban otot pernapasan dan kapasitas
pompa otot1. Hal ini terjadi terutama pada pasien penyakit paru
obstruktif kronik (PPOK) eksaserbasi, neuro-miopati, deformitas
dinding dada dan obesitas. Mortalitas di dalam rumah sakit pada
pasien PPOK ekaserbasi adalah 2-8% (15% diantaranya pasien
rawat intensif), dengan mortalitas 1 tahun sekitar 22-43%.
Readmisi setelah rawat inap karena eksaserbasi merupakan hal
yang sering terjadi, berkisar antara 14-16% dalam sebulan setelah
keluar dari rumah sakit dan 25-58% dalam tahun pertama.2
Definisi
Definisi ARDS pertama kali dikemukakan oleh Asbaugh dkk
sebagai hipoksemia berat yang onsetnya akut, infiltrat bilateral
difus pada foto toraks, penurunan daya regang paru dan tidak
terdapat bukti adanya gagal jantung kongestif.3 Beberapa definisi
ARDS telah beberapa kali diperbarui. Salah satu yang terbaru
adalah Kriteria Berlin yang dipublikasikan pada tahun 2012.4
Pada tahun 1994, definisi ARDS yang baru dideklarasikan
oleh American-European Consensus Conference (AECC), dengan
kriteria hipoksemia berat termasuk rasio PaO2/FiO2 < 200 mmHg,
infiltrat bilateral pada foto toraks dan tidak terdapat bukti edema
paru kardiogenik. Setelah aplikasi kriteria AECC selama 18 tahun,
terdapat banyak pertanyaan dari keterbatasan kriteria seperti
istilah akut yang tidak dijelaskan definisinya, inkonsistensi dari
sensitivitas rasio PaO2/FiO2 karena tergantung dari setting
ventilator pasien, foto toraks yang sering tidak sesuai kriteria dan
kesulitan untuk menentukan penyebab edema paru.5
2 Work Conference XVI Indonesian Society of Respirology

Berlin kriteria mendeklarasikan definisi baru dari ARDS
tanpa meninggalkan konsep AECC. (tabel 1). Acute respiratory
distress syndrome didefinisikan sebagai ARDS ringan bila
PaO2/FiO2 ≤300 dan > 200; ARDS sedang bila rasio PaO2/FiO2
100-200; dan ARDS berat bila rasio PaO2/FiO2 <100 (13). Kriteria
Berlin mengeksklusikan hipoksemia yang dikarenakan atelektasis
dan minimum level dari positive end expiratory pressure (PEEP)
adalah 5 cmH2O.6
Tabel 1. Kriteria ARDS berdasarkan kriteria Berlin
dikutip dari (7)
Patogenesis
Epitelium alveolar dan endotelium mikrovaskular mengalami
kerusakan pada ARDS. Kerusakan ini menyebabkan peningkatan
permeabilitas barrier alveolar dan kapiler sehingga cairan masuk
ke dalam ruang alveolar (gambar 1)8

Gambar 1. Keadaan alveoli normal dan yang mengalami
kerusakan saat fase akut ARDS.8
Secara ringkas terdapat 3 fase kerusakan alveolus pada ARDS

yaitu:9
1. Fase eksudatif: fase permulaan, dengan cedera pada
endothelium dan epitelium, inflamasi, dan eksudasi cairan.
Terjadi 2-4 hari sejak serangan akut
2. Fase proliferative: terjadi setelah fase eksudatif, ditandai
dengan influx dan proliferasi fibroblast, sel tipe II, dan
miofibroblast, menyebabkan penebalan dinding alveolus dan
perubahan eksudat perdarahan melalui jaringan granulasi
seluler/membrane hialin.
3. Fase fibrosis/ recovery: jika pasien bertahan sampai dengan 3
minggu, paru akan mengalami remodeling dan fibrosis. Fungsi
paru perlahan membaik dalam waktu 6-12 bulan, bervariasi
antar individu, tergantung tingkat keparahan cedera.
Etiologi
Penyebab spesifik ARDS masih belum pasti, banyak faktor
penyebab yang dapat berperan pada gangguan ini menyebabkan
ARDS disebut sebagai sindrom. Sepsis merupakan faktor risiko
tertinggi. Aspirasi cairan lambung menduduki tempat kedua

sebagai faktor risiko ARDS. Faktor risiko penyebab ARDS dapat
dilihat pada tabel 2.10
Tabel 2. Faktor risiko ARDS

Langsung Tidak langsung
Pneumonia Sepsis non pulmonar
Aspirasi makanan Trauma mayor
Cedera inhalasi Pankreatitis
Vaskulitis paru Luka bakar berat
Tenggelam Syok non kardiogenik
Emboli lemak Overdosis obat
Edema paru reperfusion setelah Tranfusi multiple (>15 unit darah
transplantasi paru atau dalam 24 jam) atau transfusion-
embolectomi related acute lung injury (TRALI)
Neurogenic pulmonary edema
Amniotic fluid embolism
Transplantasi sumsum tulang
belakang
Diagnosis
Onset akut umumnya berlangsung 3-5 hari sejak diagnosis
kondisi yang menjadi faktor risiko ARDS. Tandanya adalah
takipnea, retraksi intercostal, adanya ronkhi kasar yang jelas dan
gambaran hipoksia atau sianosis yang tidak respon dengan
pemberian oksigen. Dapat dijumpai hipotensi dan febris. Sebagian
besar kasus disertai dengan multiple organ dysfunction syndrome
(MODS) yang umumnya melibatkan ginjal, hati, otak, system
kardiovaskuler dan saluran cerna seperti perdarahan saluran
cerna.11
Pemeriksaan penunjang
Laboratorium:9
- Analisa gas darah arteri: hipoksemia, hiperkapnia, bisa terjadi
alkalosis respiratorik pada proses awal dan kemudian
berkembang menjadi asidosis respiratorik
- Pada darah perifer dapat dijumpai gambaran leukositosis,
anemis, trombositopenia.

- Gangguan fungsi ginjal dan hati, gambaran koagulasi
intravascular disseminate yang merupakan bagian dari MODS
Radiologi:9
Pada awal proses, dari foto thoraks dapat ditemukan
lapangan paru yang relatif jernih, namun pada foto serial
berikutnya tampak bayangan radio-opak difus atau patchy bilateral
dan diikuti pada foto serial berikutnya tampak gambaran confluent
tanpa gambaran kongesti atau pembesaran jantung.
Gambar 2. Foto toraks pasien dengan ARDS
Pendekatan terapi terkini ARDS

Pendekatan terapi terkini ARDS meliputi perawatan suportif,
bantuan ventilator dan terapi farmakologis. Prinsip umum
perawatan suportif bagi pasien ARDS dengan atau tanpa multiple
organ dysfunction syndrome (MODS) meliputi:12
- pengidentifikasian dan terapi penyebab dasar ARDS
- menghindari cedera paru sekunder misalnya aspirasi,
barotrauma, infeksi nosocomial atau toksisitas oksigen
- mempertahankan penghantaran oksigen yang adekuat ke end-
organ dengan cara meminimalkan angka metabolic
- mengoptimalkan fungsi kardiovaskuler serta keseimbangan
cairan tubuh
- dukungan nutrisi.

Manajemen pasien ARDS membutuhkan strategi terapi
eskalasi berdasarkan luasnya intervensi mekanik maupun non
mekanik (gambar 3)
Gambar 3. Strategi terapi eskalasi, support terintegrasi dan

manajemen gagal nafas akut. ECMO: extracorporeal
membrane oxygenation; ECCO2R: extracorporeal CO2
removal. Dikutip dari (13)
Tidak ada tindakan spesifik untuk mencegah kejadian ARDS

meskipun faktor risiko sudah diidentifikasi sebelumnya. Pilihan
terapi terbaru meliputi oksigensi nasal kanul high-flow, cough
assistant, high-frequency chest wall oscillation, dan extracorporeal
CO2 removal (ECCO2R). Hipoksemia berulang dapat terjadi,
sehingga terkadang diperlukan strategi terapi tambahan seperti
prone ventilation, neuromuscular blockage dan artificial lung
melalui extracorporeal membrane oxygenation.14

Kesimpulan
1. Acute respiratory distress syndrome (ARDS) berdasarkan
kriteria Berlin adalah sekumpulan gejala dan tanda yang harus
memperhatikan empat komponen yaitu :
a. onset terjadinya (dalam 1 minggu pada penyakit dasar atau
perburukan gejala respirasi)
b. foto thoraks (opasitas bilateral, tanpa efusi pleura, kolaps
lobular, atau nodul)
c. edema paru non kardiogenik, membutuhkan penilaian
obyektif (ekokardiografi)
d. oksigenasi, ARDS ringan (200<PaO2/FiO2≤300 mmHg),
sedang (100<PaO2/FiO2≤200 mmHg), berat
(PaO2/FiO2≤100 mmHg)
2. Patogenesis ALI/ARDS adalah terdapatnya kerusakan pada
epitelium alveolar dan endotelium mikrovaskular yang
menyebabkan peningkatan permeabilitas sehingga
menimbulkan influks cairan edema ke dalam lapisan intertisial
dan rongga alveolar.  
3. Faktor risiko penyebab ARDS dibagi menjadi dua yaitu yang
berasal dari paru dan yang berasal dari luar paru.  
4. Harus diperhatikan dalam pencegahan faktor risiko
berkembang menjadi ARDS. Pilihan terapi terbaru meliputi
oksigensi nasal kanul high-flow, cough assistant, high-
frequency chest wall oscillation, dan extracorporeal CO2
removal (ECCO2R) 
Daftar Pustaka
1. Pisani L, Corcione N, Nava S. Management of acute
hypercapnic respiratory failure. Curr Opin Crit Care 2016; 22:
45–52
2. Matkovic Z, Huerta A, Soler N, et al. Predictors of adverse
outcome in patients hospitalised for exacerbation of chronic
obstructive pulmonary disease. Respiration 2012; 84: 17–26.
dari highlight of ARF

3. Fanelli V, Vlachou A, Simonetti U, Slutsky AS, Zhang H. Acute
respiratory distress syndrome: new definition, current and
Fanelli V, future therapeutic options. Journal of Thoracic
Disease. 2013, 5(3): 326-334.
4. Ferguson ND, Camporota L, Antonelli M, Anzueto A, Beale R,
Brochard L, et al. Acute respiratory distress syndrome: The
Berlin definition. Intensive Care Med, 2012, DOI
10.1007/s00134-012-2682-1.
5. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson
L, Lamy M, Legall JR, Morris A, Spragg R. Th e American-
European Consensus Conference on ARDS. Definitions,
mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination.
Am J Respir Crit Care Med 1994;149(3 Pt 1):818–824.
6. ARDS Definition Task Force, Ranieri VM, Rubenfeld GD, Th
ompson BT, Ferguson ND, Caldwell E, Fan E, Camporota L,
Slutsky AS. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin
definition. JAMA 2012;307(23):2526–2533.
7. The ARDS definition task force. Acute respiratory distress
syndrome: The Berlin definition. Jama,2012(307):23
8. Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress
syndrome. N Engl J Med. 2000;342(18):1334-1349.
9. Amin Z, Purwoto J. Acute Respiratory Distress Syndrome
(ARDS). In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I. Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam. Balai Penerbit FK UI; 2009. Hal: 4072-4079.
10. Modrykamien AM, Gupta P. The acute respiratory distress
syndrome. Bayl Univ Med Cent, 2015;28(2):163-71.
11. Saguil A& Fargo M. Acute Respiratory Distress Syndrome:
Diagnosis and Management. Am Fam Physician.
2012;85(4):352-358
12. Terragni PP, Rosboch G, Tealdi A, Corno E, Menaldo E, Davini
O, et al. Tidal hyperinflation during low tidal volume ventilation
in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care
Med 2007; 175:160-6.

13. Scala R. Challenges on non-invasive ventilation to treat acute
respiratory failure in the elderly. BMC Pulm Med 2016; 16: 150.
14. Morelli A, Del Sorbo L, Pesenti A, et al. Extracorporeal carbon
dioxide removal (ECCO2R) in patients with acute respiratory
failure. Intensive Care Med 2017; 43: 519–530.

EMERGENCY OXYGEN THERAPY :
FROM GUIDELINES TO IMPLEMENTATION
Teuku Zulfikar
ABSTRACT
Oxygen therapy is one of therapy modalities which is in many

condition does not regulated how to use it including the indications,
how to give, and the dosage. Routine oxygen therapy is a basic
therapy that is proven to have a number of benefits. Oxygen
therapy is widely given as part of therapy for acute patients.
Oxygen therapy cannot be given to all conditions or all diseases
because a number of studies show that inappropriate oxygen
therapy will only increase mortality. In a number of pulmonary
diseases such as Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
or pneumonia, have different guidelines for managing oxygen
compared with, coronary heart disease (CHD) or heart failure , this
is due to the presence of different limits on the provision of oxygen
therapy. This depends on oxygen saturation and blood gas
analysis of the patient. In addition to these conditions, it is
important to know the method and dosage of oxygen
recommended in various diseases. Giving oxygen with the wrong
method and dose will only increase the mortality rate in patients
with heart or lung disease.
Keywords: Oxygen therapy, guidelines, pulmonary disease
ABSTRAK
Terapi oksigen adalah salah satu modalitas terapi yang dalam

banyak kondisi tidak diatur penggunaannya baik indikasi, cara
pemberian maupun dosisnya. Terapi oksigen rutin merupakan
terapi dasar yang terbukti memiliki sejumlah manfaat. Oksigen
banyak di gunakan sebagai bagian terapi pasien akut.Terapi

oksigen tidak dapat diberikan pada semua kondisi ataupun semua
penyakit karena sejumlah penelitian menunjukkan bahwa terapi
oksigen yang tidak pada tempatnya hanya akan meningkatkan
angka mortalitas. Pada sejumlah penyakit paru seperti Penyakit
Paru Obstruktif Kronik (PPOK) ataupun pneumonia memiliki
pedoman tatalaksana oksigen yang berbeda dibandingkan dengan
penyakit jantung koroner (PJK) ataupun gagal jantung hal ini
disebabkan adanya batas maksimal pemberian terapi oksigen
yang berbeda-beda. Hal ini tergantung pada saturasi oksigen dan
analisa gas darah pasien tersebut. Selain pada kondisi tersebut,
penting untuk mengetahui metode dan dosis oksigen yang
direkomendasikan pada berbagai penyakit tersebut. Pemberian
oksigen dengan metode dan dosis yang salah hanya akan
meningkatkan angka mortalitas pada pasien dengan penyakit paru
ataupun jantung.
Kata Kunci: terapi oksigen, pedoman, penyakit paru
PENDAHULUAN
Oksigen sering kali di gunakan sebagai bagian terapi pasien akut

tanpa aturan penggunaan yg jelas. Oksigen tambahan pada
pasien rawat inap dengan saturasi oksigen normal justru
meningkatkan mortalitas. Terdapat risiko bahaya penggunaan
oksigen yang tidak perlu berupa reaksi inflamasi dan kerusakan
sel akibat peningkatan reative oxygen spesies (ROS). Banyak
penulis menyimpulkan bahwa oksigen harus diberikan secara
konservatif, tetapi mereka tidak membuat rekomendasi khusus
tentang cara melakukannya. Beberapa peneliti membuat
rekomendasi untuk menjaga saturasi oksigen tidak lebih dari 96%
pada pasien medis yang sakit akut (batas atas). Tetapi para
peneliti tidak membuat rekomendasi kapan harus memulai (batas
bawah) untuk semua pasien medis karena tidak ada cukup bukti.
Terapi oksigen tambahan banyak digunakan di rumah sakit: 25%
atau lebih dari pasien yang mengunjungi unit gawat darurat
menerima oksigen. Dokter sering memberikan oksigen kepada

banyak pasien dengan stroke tanpa hipoksemia dan untuk hampir
semua pasien dengan infark miokard.1
Berbagai penyakit paru terkadang mengalami kesalahan dalam
terapi oksigen. Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) sebagai
contoh, yang merupakan masalah kesehatan global dan
diperkirakan menjadi penyebab utama ketiga kematian di seluruh
dunia pada tahun 2020. Penyakit ini ditandai oleh keterbatasan
aliran udara persisten dan episode akut gejala yang memburuk,
atau eksaserbasi, yang di luar normal setiap hari. variasi dan yang
mengarah pada perubahan dalam pengobatan. Eksaserbasi akut
PPOK adalah peristiwa penting dan berhubungan dengan
penurunan fungsi paru yang lebih cepat, status kesehatan yang
memburuk, dan peningkatan mortalitas. Pertukaran gas yang
terganggu yang menyebabkan hipoksemia adalah gambaran
penting dari PPOK dan kemungkinan mendasari banyak
konsekuensi patofisiologisnya. Sementara penggunaan oksigen
tambahan pada penyakit stabil membawa prognosis yang buruk, ia
tetap menjadi salah satu dari sedikit intervensi berbasis bukti untuk
meningkatkan mortalitas. Namun, meskipun hipoksemia
memburuk saat eksaserbasi, ada bukti yang semakin meningkat
bahwa penggunaan oksigen yang berbahaya juga berbahaya.
Artikel ulasan ini akan memeriksa patofisiologi dan fitur klinis
hipoksemia dalam eksaserbasi PPOK, serta bukti dan
rekomendasi untuk terapi oksigen tambahan.2
Oksigen adalah pengobatan untuk hipoksemia, bukan sesak
napas. Oksigen belum terbukti memiliki efek yang konsisten pada
sensasi sesak napas pada pasien non-hipoksemia. Inti dari
pedoman ini dapat diringkas hanya sebagai persyaratan untuk
oksigen yang akan ditentukan sesuai dengan rentang saturasi
target dan bagi mereka yang memberikan terapi oksigen untuk
memantau pasien dan tetap dalam kisaran saturasi target.3

Metode Oksigenasi pasien
Masker reservoir konsentrasi tinggi (masker non-rebreathing)
Jenis masker ini memberikan oksigen pada konsentrasi antara
60% dan 90% bila digunakan pada laju aliran 15 L/menit (Gambar
1). Konsentrasi oksigen yang dikirim bervariasi dan akan
tergantung pada kesesuaian masker dan pola pernapasan pasien.
Masker ini paling cocok untuk trauma dan penggunaan darurat
pada pasien dimana retensi karbon dioksida tidak mungkin. 3
Masker Wajah Sederhana

Jenis masker ini memberikan konsentrasi oksigen antara 40% dan
60% (gambar 2). Kadang-kadang disebut sebagai Masker MC,
Masker Konsentrasi Menengah, Masker Mary Catterall atau
sebagai 'Masker Hudson', tetapi deskripsi terakhir tidak disarankan
karena Perusahaan Hudson membuat banyak jenis masker
(termasuk masker reservoir konsentrasi tinggi). Kelompok
pedoman memilih istilah 'masker wajah sederhana'. Oksigen yang
dipasok ke pasien akan bervariasi tergantung pada aliran oksigen
dan pola pernapasan pasien. Konsentrasi dapat diubah dengan
menambah atau mengurangi aliran oksigen antara 5 dan 10
L/menit. Namun, berbagai merek masker wajah sederhana dapat
memberikan konsentrasi oksigen yang berbeda pada laju aliran
yang diberikan. Aliran <5 L/mnt dapat menyebabkan peningkatan
resistensi terhadap pernapasan, dan ada kemungkinan
penumpukan karbon dioksida di dalam masker dan rebreathing
dapat terjadi. Masker ini cocok untuk pasien dengan gagal napas
tanpa hiperkapnia (tipe 1). kegagalan pernafasan) tetapi tidak
cocok untuk pasien dengan gagal pernafasan hypercapnic (tipe 2).
Masker dapat memberikan konsentrasi oksigen yang tinggi (>
50%) dan karenanya tidak direkomendasikan untuk pasien yang
memerlukan terapi oksigen konsentrasi rendah karena risiko
retensi karbon dioksida. Pasien yang menggunakan masker wajah
sederhana mungkin memiliki laju aliran inspirasi lebih besar
daripada laju aliran gas dari masker, sehingga masker wajah
sederhana tidak boleh digunakan pada laju aliran di bawah 5
L/min. Beberapa publikasi telah menunjukkan bahwa pasien yang

membutuhkan media -konsentrasi oksigen terapi cenderung lebih
suka nasal canule daripada masker wajah sederhana dan kanula
lebih mungkin dibiarkan pada posisi oleh pasien dan cenderung
jatuh. 3
Venturi Mask
Venturi mask akan memberikan konsentrasi yang akurat dari
oksigen ke pasien terlepas dari laju aliran oksigen (laju aliran yang
disarankan minimum ditulis pada masing-masing perangkat
Venturi dan pilihan yang tersedia ditunjukkan pada Gambar 3).
Konsentrasi oksigen tetap konstan karena prinsip Venturi. Aliran
gas ke dalam topeng diencerkan dengan udara yang dimasukkan
melalui sangkar pada adaptor Venturi. Jumlah udara yang dihisap
ke dalam kandang terkait dengan aliran oksigen ke sistem Venturi.
Semakin tinggi aliran, semakin banyak udara yang dihisap.
Proporsi tetap sama dan oleh karena itu Venturi mask memberikan
konsentrasi oksigen yang sama dengan laju aliran ditingkatkan. 3
Masker Venturi tersedia dalam konsentrasi berikut: 24%, 28%,
31%, 35%, 40% dan 60%. Mereka cocok untuk semua pasien
yang membutuhkan konsentrasi oksigen yang diketahui, tetapi
masker Venturi 24% dan 28% sangat cocok untuk mereka yang
berisiko retensi karbon dioksida. Manfaat lebih lanjut dari masker
Venturi adalah bahwa laju aliran gas dari masker biasanya akan
melebihi laju aliran inspirasi pasien. Satu studi telah menunjukkan
bahwa pasien dengan laju pernapasan> 30 napas/menit sering
memiliki laju aliran inspirasi di atas laju aliran minimum yang
ditentukan pada kemasan masker. Oleh karena itu, untuk pasien
dengan laju pernapasan tinggi, disarankan agar laju aliran untuk
masker Venturi harus ditetapkan di atas laju aliran minimum yang
tercantum pada kemasan (meningkatkan laju aliran oksigen ke
masker Venturi tidak meningkatkan konsentrasi oksigen yang
dikirim). Keakuratan pengiriman oksigen dari masker Venturi
sangat berkurang jika masker tidak secara akurat diletakkan pada
wajah pasien. Pasien dengan laju pernapasan> 30 napas/menit
sering memiliki laju aliran yang di atas minimum yang diberikan
oleh sistem Venturi. seperti yang ditentukan oleh laju aliran yang

direkomendasikan untuk mask. Aliran dapat ditingkatkan seperti
yang ditunjukkan pada Gambar 3. Masker Venturi memberikan
persentase oksigen konstan tetapi efeknya pada pasien akan
tergantung pada kondisi yang dirawat dan pada pola pernapasan
serta saturasi oksigen awal pasien. Seperti yang mungkin
diharapkan dari kurva disosiasi oksigen, pasien dengan saturasi
oksigen yang sudah dalam kisaran normal akan mengalami
peningkatan saturasi oksigen yang sangat kecil (walaupun PaO2
kemungkinan akan meningkat secara substansial). Namun, pasien
dengan saturasi oksigen sangat rendah akan mengalami
peningkatan yang nyata jika diberikan bahkan dengan konsentrasi
oksigen yang kecil. Ini karena kurva disosiasi oksigen sebenarnya
adalah 'eskalator cepat' daripada 'lereng licin'. Ini diilustrasikan
dalam gambar 12 yang menunjukkan bahwa sedikit peningkatan
konsentrasi oksigen inspirasi dapat membuat perbedaan besar
ketika saturasi di bawah 80% tetapi respons terhadap oksigen jauh
lebih sedikit jika saturasi mendekati atau di atas 90%.3
Gambar 1. Masker reservoir konsentrasi tinggi (masker non-

rebreathing). 3
Gambar 2 Masker wajah sederhana.3

Gambar 3. (A) (a) Masker Venturi, (b) rentang konsentrasi yang
tersedia, (c) operasi katup Venturi. Untuk Venturi mask
24%, aliran oksigen khas 2 L / mnt menghasilkan aliran
gas total 51 L / mnt. Untuk masker Venturi 28%, aliran
oksigen 4 L / mnt menghasilkan total aliran gas 44 L /
mnt (tabel 13). (B) Laju aliran yang disarankan untuk
masker Venturi dan penyesuaian untuk laju
pernapasan yang tinggi. RM, masker reservoir; RR,
risiko relatif. 3

Tabel 1 Total laju aliran gas dari masker Venturi pada laju aliran
oksigen yang Berbeda
Nasal canule
Nasal canule dapat digunakan untuk menghasilkan konsentrasi
oksigen konsentrasi rendah dan konsentrasi sedang (Gambar 4).
Namun, ada variasi luas dalam pola pernapasan pasien sehingga
laju aliran yang sama dari oksigen hidung mungkin memiliki efek
yang sangat berbeda pada tingkat oksigen darah dan karbon
dioksida pasien yang berbeda. Nasal canule pada 1-4 L/mnt dapat
memiliki efek pada saturasi oksigen kira-kira setara dengan yang
terlihat dengan 24-40% oksigen dari masker Venturi. Konsentrasi
aktual oksigen yang dikirim (FiO2) tidak dapat diprediksi sehingga
tidak dapat digunakan jika diperlukan perhitungan gradien A – a.
Konsentrasi oksigen terus naik hingga mengalir di atas 6 L/mnt.
Beberapa pasien mungkin mengalami ketidaknyamanan dan
kekeringan pada aliran hidung di atas 4 L/menit. Meskipun
seseorang mungkin mengharapkan pernapasan mulut untuk
mengurangi efisiensi nasal canule, sebagian besar studi telah
menunjukkan bahwa pernapasan mulut menghasilkan konsentrasi
oksigen yang diilhami yang sama atau konsentrasi yang lebih
tinggi, terutama ketika laju pernapasan meningkat.464 Ini penting
karena pasien dengan sesak napas akut cenderung bernapas

dengan cepat dan melalui mulut daripada hidung. Karena ada
variasi individu yang ditandai dalam pola pernapasan, laju aliran
harus disesuaikan berdasarkan pengukuran oksimetri dan, jika
perlu, pengukuran gas darah. Perbandingan lintas nasal canule
versus masker Venturi (keduanya disesuaikan untuk memberikan
saturasi oksigen awal yang memuaskan) menunjukkan bahwa
saturasi oksigen pasien dengan PPOK yang diperburuk turun di
bawah 90% selama 5,4 jam/hari selama perawatan dengan nasal
canule dibandingkan dengan 3,7 jam/hari selama perawatan
dengan masker Venturi. Namun, penelitian itu diterbitkan pada
1999 sebelum oksimetri banyak digunakan untuk memantau
saturasi oksigen.3
Kisaran pengiriman oksigen dari nasal canule sedikit lebih rendah
dari output masker wajah sederhana, tetapi kisaran lebih rendah
jauh lebih rendah daripada masker wajah sederhana yang tidak
boleh digunakan di bawah laju aliran 5 L/menit (sekitar 40%
oksigen). Performa dan variasi nasal canule untuk terapi oksigen
konsentrasi sedang secara luas mirip dengan masker wajah
sederhana, baik dalam percobaan laboratorium maupun dalam
praktik klinis. Satu studi menyarankan bahwa saturasi lebih rendah
dengan nasal canule dibandingkan dengan masker wajah
sederhana pada subkelompok pria yang mengikuti operasi perut.
Namun, penggunaan rentang target akan menyelesaikan masalah
ini. Tiga studi preferensi pasien membandingkan nasal canule
dengan masker wajah sederhana dalam perawatan pasca operasi
menemukan bahwa preferensi pasien sangat mendukung nasal
canule dengan hingga 88% pasien lebih memilih kanula
dibandingkan dengan masker. Keuntungan lain dari kanula
dibandingkan masker wajah sederhana adalah bahwa mereka
cenderung untuk dihapus secara tidak sengaja dan mereka
memungkinkan pasien untuk berbicara dan makan. Tidak ada
perbandingan perangkat ini dalam perawatan akut, tetapi tidak ada
alasan untuk percaya bahwa hasilnya akan berbeda untuk pasien
yang membutuhkan terapi oksigen konsentrasi.3

Keuntungan nasal canule dibandingkan dengan masker wajah
sederhana untuk terapi oksigen konsentrasi sedang
• Nyaman (tetapi sebagian kecil pasien tidak menyukai aliran
oksigen ke dalam hidung, terutama di atas 4 L/menit).
• Aliran yang dapat disesuaikan memberikan kisaran
konsentrasi oksigen yang luas (laju aliran 1-6 L/mnt
memberikan FiO2 dari ∼24% hingga ∼50%), cocok untuk terapi
oksigen bervariasi dan titrasi konsentrasi.
• Preferensi pasien.
• Tidak ada sensasi klaustrofobik.
• Tidak dibawa untuk makan atau berbicara dan kecil
kemungkinannya untuk jatuh.
• Kurang terpengaruh oleh gerakan wajah.
• Resistensi inspirasi kurang dari masker wajah sederhana.
• Tidak ada risiko rebreathing karbon dioksida.
• Lebih murah.
Kerugian kanula nasal
• Dapat menyebabkan iritasi atau nyeri pada hidung.
• Mungkin tidak berfungsi jika hidung tersumbat atau
tersumbat.
• Konsentrasi oksigen aktual (FiO2) tidak dapat diprediksi.
Gambar 4 Nasal Canule 3
High-flow humidified oxygen via nasal cannulae (HFNC)

Ada peningkatan penggunaan HFNC sebagai alat pengiriman
alternatif untuk orang dewasa yang membutuhkan terapi oksigen
konsentrasi tinggi dan konsentrasi tinggi (Gambar 5). Saat ini ada
sedikit bukti untuk mendukung penggunaannya serta minat yang

meningkat dari pengamatan klinis positif. Efek terapeutik dianggap
multifaktorial dan termasuk pengiriman FiO2 yang meningkat, efek
CPAP dan kenyamanan yang lebih besar bagi pasien bila
dibandingkan dengan masker wajah. Untuk menghasilkan HFNC,
diperlukan tiga elemen: antarmuka pasien, perangkat pengiriman
gas dan pelembab udara. Aliran minimal 60 L/mnt dapat
ditampung melalui cabang dimensi standar pada nasal canule
dewasa. Beberapa produsen menyediakan ini, yang dirancang
khusus untuk aplikasi aliran tinggi. Beberapa studi menunjukkan
HFNC sama efektifnya dengan masker wajah aliran tinggi dalam
memberikan oksigen kepada pasien yang diekstubasi serta
perbedaan yang signifikan dalam toleransi HFNC dan
kecenderungan peningkatan kenyamanan dalam kelompok ini.
HFNC lebih baik ditoleransi dan lebih nyaman daripada masker
wajah. HFNC dikaitkan dengan oksigenasi yang lebih baik dan laju
pernapasan yang lebih rendah. Secara signifikan, lebih banyak
pasien HFNC berhasil dengan terapi yang dialokasikan dan tingkat
NIV pada kelompok ini adalah 10%, dibandingkan dengan 30%
pada kelompok masker wajah aliran tinggi. Para pasien HFNC
juga memiliki desaturasi yang jauh lebih sedikit.3
Tracheostomy mask
Perangkat ini dirancang untuk memungkinkan oksigen diberikan
melalui tabung trakeostomi atau untuk pasien dengan
laryngectomy sebelumnya (yaitu pasien pernapasan leher;
Gambar 6). Oksigen yang diberikan dengan cara ini untuk jangka
waktu lama membutuhkan pelembapan yang konstan dan pasien
mungkin perlu hisap untuk mengeluarkan lendir dari jalan napas.3
Ventilasi non-invasif
Opsi perawatan ini berada di luar cakupan pedoman ini. Pembaca
dirujuk ke pedoman BTS mengenai penggunaan NIV pada pasien
dengan eksaserbasi PPOK.3

Gambar 5 High-flow humidified oxygen via nasal cannulae
(HFNC).3
Gambar 6 Tracheostomy Mask3

PERANAN TERAPI OKSIGEN PADA KONDISI KRITIS
Pada pasien dengan penyakit akut dapat terjadi defisiensi oksigen
pada tingkat sel. Defisiensi ini tidak selalu terjadi pada semua
penyakit. Defisiensi oksigen seluler dapat terjadi karena
penurunan ambilan oksigen di paru, gangguan distribusi oksigen
hingga mencapai sel organ vital atau perubahan sel yang
mengakibatkan ketidakcocokan suplai dan kebutuhan oksigen sel.
Kapan memulai oksigen — ambang batas saturasi oksigen kapiler
perifer (SpO2) biasanya memicu penggunaan terapi oksigen.
Ambang batas berkisar dari SpO2 <90% hingga <95% dalam
pedoman. Rekomendasi untuk memulai oksigen dalam kelompok-
kelompok tertentu bervariasi: pasien dengan stroke dengan SpO2
<95%, dan, terlepas dari SpO2, mereka yang mengalami infark
miokard akut yang merasa sesak napas, ditawarkan oksigen.
Kapan harus berhenti oksigen — Banyak pedoman tidak
mengatakan berapa banyak terlalu banyak. Petugas kesehatan
dapat menanggapi saran ini dengan menjaga buffer antara SpO 2
pasien dan batas bawah (misalnya, dengan menjaga SpO2
mendekati 100%). Beberapa pedoman menganjurkan penargetan
rentang SpO2. Batas yang diusulkan berkisar dari 98% untuk
sebagian besar pasien, hingga batas atas 92% untuk pasien
dengan risiko gagal pernapasan hiperkapital, seperti pasien
dengan penyakit paru obstruktif kronis.1
Tinjauan sistematis terbaru dan meta-analisis uji coba terkontrol
secara acak terhadap orang dewasa yang sakit akut
mengkuantifikasi apakah pasien rawat inap memiliki risiko
kematian yang lebih besar dengan terapi oksigen liberal atau
konservatif. Pasien secara acak ke terapi oksigen bebas lebih
mungkin meninggal (rasio risiko 1,21 (interval kepercayaan 95%
1,03-1,43)). Peningkatan mortalitas adalah yang tertinggi dalam uji
coba dengan peningkatan SpO2 terbesar; ini menunjukkan
hubungan dosis-respons dan memperkuat kesimpulan bahwa
oksigen berlebihan adalah penyebab kematian. Ulasan ini
termasuk 25 uji coba terkontrol secara acak.1
Batas atas terapi oksigen. Panel memiliki kepastian moderat
bahwa oksigen meningkatkan mortalitas ketika SpO2 di atas 96%.

Menyediakan oksigen tambahan di atas SpO2 96% mungkin
meningkatkan angka kematian sekitar 1%. Mungkin tidak ada
perbedaan panjang rawat inap atau risiko infeksi yang didapat di
rumah sakit. Rata-rata (median) SpO2 adalah 96% pada peserta
yang diacak untuk tidak ada atau terapi oksigen terbatas. Bukti
dinilai turun dari kepastian tinggi hingga sedang untuk
ketidakhadiran tidak langsung (ketidakpastian penerapan) karena
uji coba menggunakan berbagai ambang SpO2, meninggalkan
beberapa ketidakpastian mengenai nilai di mana kematian
meningkat.1
Batas bawah terapi oksigen. Bukti mengenai batas bawah berasal
dari pasien yang dimasukkan dalam uji klinis dengan SpO2 awal
lebih dari 90%. Bukti pada pasien dengan SpO2 awalnya lebih
tinggi (> 92%) lebih pasti karena sebagian besar pasien dalam uji
coba memiliki SpO2 awal di atas 92%. Sebagai contoh, dalam
delapan percobaan terbesar pasien dengan stroke hanya 240
pasien (3,1% dari 7677 peserta) memiliki SpO2 awal 90-93,9%.
Untuk infark miokard, enam percobaan mendaftarkan 7898 pasien:
dalam percobaan terbesar, 1062 pasien (16,0%) memiliki SpO2
awal ≤94%. Untuk semua hasil, panel menilai kualitas bukti untuk
tidak langsung (penerapan yang tidak pasti) pada pasien dengan
SpO2 90-92%. Karena uji coba menginformasikan batas bawah
kapan mulai oksigen dibatasi untuk pasien dengan stroke dan
infark miokard, apakah bukti berlaku untuk pasien tanpa kondisi ini
tidak pasti. Interval kepercayaan sekitar efek absolut pada stroke
dan infark miokard menunjukkan bahwa pemberian oksigen
tambahan pada pasien dengan kondisi ini tidak mungkin
menghasilkan penurunan penting dalam mortalitas. Untuk stroke,
oksigen tambahan mungkin tidak mengurangi kecacatan. Pada
pasien dengan infark miokard akut, oksigen tambahan mungkin
tidak mengurangi nyeri dada, infark miokard berulang, atau
perlunya intervensi revaskularisasi koroner.1

Gambar 7 Rekomendasi Terapi Oksigen Berdasarkan Saturasi
Oksigen1
Terapi oksigen batas atas1

• Panel membuat rekomendasi kuat bahwa, jika oksigen tambahan
diberikan maka dokter harus memastikan SpO2 maksimum 96%
–– Ini karena saturasi di atas level ini kemungkinan menyebabkan
peningkatan risiko kematian yang kecil namun penting tanpa
manfaat yang masuk akal. Kemungkinan batas SpO2 atas yang
optimal lebih rendah dari 96%, tetapi seberapa banyak yang lebih
rendah tidak diketahui.
Batas bawah terapi oksigen1

• Untuk pasien dengan infark miokard atau stroke, panel membuat
rekomendasi yang kuat terhadap pemberian oksigen tambahan
ketika SpO2 awal> 92%
–– Pada pasien dengan infark miokard atau stroke, mungkin tidak
ada manfaat untuk memulai terapi oksigen ketika SpO2> 92%, dan
dapat menyebabkan kerusakan.
• Panel membuat rekomendasi yang lemah terhadap pemberian
oksigen pada pasien ini dengan SpO2 90-92%
–– Mungkin tidak ada manfaat untuk pasien dengan SpO2 rendah
ini (90-92%). Lebih sedikit pasien dengan kisaran SpO2 ini pada
awal dimasukkan dalam uji coba, sehingga panel memiliki lebih
sedikit kepastian dalam hasil. Tidak ada bukti manfaat dari oksigen

tambahan yang dimulai pada pasien dengan infark miokard dan
stroke yang SpO2nya ≥90%, tetapi setidaknya ada risiko
kerusakan yang kecil.
Panel tidak mengeluarkan rekomendasi untuk semua pasien atau
untuk kondisi lain karena ada terlalu sedikit peserta dalam uji klinis
yang memiliki SpO2 awal <95%.
Tabel 2 Contoh Kondisi-kondisi yang Memiliki Manfaat dari

Saturasi Tinggi atau Rendah1
Target yang lebih rendah (seperti SpO2 88-92%)
• Pasien yang berisiko mengalami gagal napas hiperkapital,
misalnya:
- –Penyakit paru obstruktif kronik ––
Hipoventilasi intensitas
rendah–– Penyakit pernapasan
nomomomuskular –– Apnea tidur
intruktif –– Berkurangnya dorongan pernapasan pusat (sepertiobat
penenang
overdosis, stroke, ensefalitis)
Target lebih tinggi (seperti SpO2 mendekati 100%)
• Keracunan karbon monoksida
• Sakit kepala cluster
• Krisis sel sabit
• Pneumotoraks
Tabel 3 Definisi pada Terapi Oksigen5

Istilah Definisi
SaO2 Kandungan oksigen pada gas darah arteri
SpO2 Saturasi oksigen perifer (diukur dengan oksimetri
perifer), yang merupakan perkirakan saturasi
oksigen arteri dan merujuk pada jumlah
hemoglobin yang teroksidasi di dalam darah
PaO2 Tekanan parsial oksigen
FiO2 Fraksi oksigen inspirasi; istilah pada terapi
oksigen, istilah yang merujuk pada jumlah oksigen
pasien bernapas pada (21% = udara ruangan =
0.21, 24% = 1 L/menit dengan nasal cannula =
0.24)
Hipoksia Rendahnya oksigen pada tingkat organ, jaringan

atau kompartemen; istilah yang secara umum
merujuk pada SaO2 <90%-94% atau PaO2<60
mmHg
Hiperoksia Kandungan oksigen yang tinggi (baik O2 fisiologis
yang tinggi ataupaun pO2 yang lebih tinggi dari
normal)
Hiperoksemia Tekanan oksigen di dalam darah
ROS Reactive oxygen species; molekul reaktif yang
mengandung oksigen secara kimiawi, seperti
superoxide, peroxide, hydroxyl dan peroxyl, yang
secara umum dikatalisis secara enzymatik
maupun nonenzimatik
PERANAN TERAPI OKSIGEN PADA PENYAKIT PARU

Didefinisikan sebagai oksigen yang diberikan pada konsentrasi
yang lebih besar daripada yang ditemukan di udara sekitarnya. Ini
digunakan sebagai pengobatan untuk gagal napas, itu sendiri
didefinisikan sebagai ketidakmampuan paru-paru dan alat
pernapasan untuk memastikan oksigenasi sistemik yang
memadai. Jurnal Internasional dan/atau ekskresi karbon dioksida.
Ini lebih lanjut diklasifikasikan oleh apakah ada kegagalan
oksigenasi (tekanan parsial rendah oksigen [PaO2]) dengan
tekanan parsial normal karbon dioksida (PaCO2, “gagal
pernapasan tipe 1”), atau apakah PaCO2 tinggi (“ tipe 2, "atau
hypercapnic, gagal napas). Variabel penting lainnya adalah
apakah asidosis hadir sebagai konsekuensi dari hiperkapnia,
menunjukkan perburukan akut tanpa waktu untuk kompensasi
melalui sumbu ginjal, yang biasanya terjadi selama berjam-jam
hingga berhari-hari. Prinsip-prinsip umum dan patofisiologi
terperinci dari kegagalan pernafasan berada di luar cakupan artikel
ini, tetapi diulas dengan baik di tempat lain. Saturasi oksigen arteri
biasa (SaO2) untuk dewasa muda yang menghirup udara di
permukaan laut adalah 94% -98%, setara dengan 11,98-14,82 kPa
(89,3-110,5 mmHg), meskipun ini menurun dengan bertambahnya
usia sehingga kisaran untuk mereka. 64 tahun adalah 9,02-14,76
kPa (67,3-110,1 mmHg). Sementara hipoksemia dapat
didefinisikan sebagai PaO2 arteri apa pun di bawah batas bawah
normal, kebanyakan penulis menyarankan nilai, 8 kPa (60 mmHg),

atau SaO2, 90%, secara klinis hipoksemik karena risiko kerusakan
jaringan hipoksia meningkat di bawah level ini. Kisaran normal
untuk PaCO2 adalah 4,6-6,1 kPa (34-46 mmHg) dan kegagalan
pernapasan tipe 2 didiagnosis di mana terdapat hiperkapnia,
bahkan jika tidak ada hipoksia.2
Meskipun sebagian besar pasien dengan penyakit stabil dapat
mempertahankan parameter yang dapat diterima, dekompensasi
dan kegagalan pernapasan jauh lebih umum pada pasien yang
dirawat di rumah sakit dengan eksaserbasi. Dalam kohort Spanyol
yang ditandai dengan baik dari 2.487 pasien yang mendatangi unit
gawat darurat dengan eksaserbasi PPOK akut, 50% mengalami
hipoksemik pada presentasi (SaO2, 90%) dan 57% memiliki
PaCO2 0,45 mmHg. Dalam audit di Inggris 9,716 pasien dari 232
rumah sakit, 20% memiliki asidosis respiratorik pada presentasi.
Terapi oksigen tidak selalu diberikan dengan tepat, namun,
dengan 24% pasien dalam satu seri mengalami hiperoksemia saat
tiba di rumah sakit; ini akan dibahas lebih lanjut.2
Selain meringankan hipoksia yang berhubungan dengan PPOK,
terapi oksigen tambahan juga mengurangi gejala dispnea baik
pada subjek normal maupun pada mereka yang menderita PPOK
parah. Sebuah meta-analisis Cochrane baru-baru ini termasuk 431
pasien dari 18 studi juga menunjukkan peningkatan yang sangat
signifikan pada dispnea pada pasien PPOK nonhypoxemic yang
tidak akan memenuhi kriteria fisiologis untuk terapi oksigen.
Menghirup oksigen tambahan dibandingkan udara terkompresi
meningkatkan dispnea dan daya tahan selama latihan pada pasien
PPOK dan, pada pasien yang menunjukkan peningkatan dalam
toleransi olahraga setelah oksigen jangka panjang terapi (LTOT),
curah jantung juga meningkat. Efek ini kemungkinan terkait
dengan penurunan ventilasi menit dan penurunan hiperinflasi
dinamis. Vasokonstriksi paru hipoksik dan hemodinamik paru juga
dapat ditingkatkan, 46 yang mengarah pada peningkatan
pengiriman oksigen sistemik dan peningkatan pernapasan. fungsi
otot. Selain itu, aliran oksigen merangsang jalan napas bagian
atas dan reseptor wajah, dan ini tampaknya mengurangi intensitas
dispnea.2

Hal terpenting, LTOT adalah terapi pertama yang menunjukkan
pengurangan angka kematian untuk PPOK. Diterbitkan pada tahun
1980, Terapi Oksigen Nokturnal Trial mengacak 203 pasien
dengan penyakit paru kronis hipoksemik untuk menerima terapi
oksigen tambahan, baik secara terus menerus atau semalam,
dengan tindak lanjut selama minimal 12 bulan. Terapi oksigen
diberikan melalui hidung dengan aliran dititrasi ke jumlah minimum
antara 1-4 L/menit yang menghasilkan peningkatan PaO2. Semua
penyebab kematian pada kelompok pengobatan berkelanjutan
adalah 52% dari yang pada kelompok perlakuan hanya malam
hari, dengan perbedaan bahkan lebih ditandai pada subkelompok
dengan hiperkapnia awal. Tak lama setelah itu, uji coba British
Medical Research Council di Inggris menerbitkan hasil dari 87
pasien dengan PPOK dan hipoksemia, hiperkapnia, dan gagal
jantung kongestif yang diacak untuk menerima oksigen (melalui
garpu hidung pada 2 L/menit, dengan minimum 15 jam per hari)
atau tanpa terapi oksigen. Setelah 5 tahun masa tindak lanjut,
30/45 (67%) dari pasien yang tidak diobati meninggal,
dibandingkan dengan 19/42 (45%) dari mereka yang diberi
oksigen; ketegangan karbon dioksida arteri dan massa sel darah
merah tampaknya merupakan prediktor yang berguna untuk
prognosis buruk. Bersama-sama, uji coba ini memberikan bukti
yang mendasari indikasi untuk penggunaan LTOT pada PPOK
parah, serta rekomendasi untuk menggunakan LTOT selama
minimal 15 jam / hari untuk memastikan manfaat maksimal.
Namun, percobaan LTOT lebih lanjut pada pasien dengan
hipoksemia yang lebih ringan (PaO2, 8 kPa [60 mmHg])
menunjukkan tidak ada manfaat kematian. Oleh karena itu terapi
dengan LTOT harus dibatasi untuk pasien hipoksemik dengan
PaO2, 7,3 kPa (55 mmHg), atau, 8 kPa (60 mmHg) dengan
adanya komplikasi termasuk hipertensi paru, polisitemia, atau
edema perifer. Terapi oksigen "ambulatory" juga dapat diberikan
kepada pasien untuk digunakan selama latihan atau kegiatan
kehidupan sehari-hari, dan sementara studi jangka pendek
menunjukkan peningkatan kinerja olahraga pada PPOK, tidak ada
manfaat bertahan hidup yang telah ditunjukkan.2

PEDOMAN PEMBERIAN OKSIGEN
Oksigen harus diberikan untuk mencapai target saturasi 94-98%
untuk pasien yang sakit akut atau 88-92% atau kisaran target
spesifik pasien untuk mereka yang berisiko mengalami kegagalan
pernapasan hiperkapital. Praktik terbaik adalah dengan
menentukan kisaran target untuk semua pasien rumah sakit pada
saat masuk sehingga terapi oksigen yang tepat dapat dimulai jika
terjadi kemunduran klinis yang tidak terduga dengan hipoksemia
dan juga untuk memastikan bahwa bagian oksimetri dari skor
peringatan dini (EWS) dapat dinilai dengan tepat.3
Tabel 4. Penyakit Kritis yang Membutuhkan Terapi Oksigen

Tingkat Tinggi3
Terapi oksigen inisial merupakan merupakan mask reservoir pada 15
L/menit yang bergantung pada pembacaan oksimetri
Pada pasien dengan sirkulasi spontan dan pembacaan oksimetri,
sangat memungkinkan untuk menurunkan oksigen selama saturasi
target pada range 94-98%
Jika oksimetri tidak ada, pertahankan penggunaan mask reservoir
hingga terapi definitif dapat dilakukan
Pasien dengan PPOK dan faktor risiko lainnya terhadap hiperkapnia
yang dapat berkembang menjadi penyakit kritis harus memiliki saturasi
target initial yang sama seperti pasien penyakit kritis yang
membutuhkan hasil analisa gas darah setelah pasien terkontrol
dengan target 88-92% atau ventilasi support jika terdapat hipoksemia
berat dan/atau hiperkapnia dengan asidosis respiratori.
Komentar tambahan Rekomendasi
Henti jantung atau Merujuk pada pedoman Rekomendasi E1
resusitasi resusitasi mengenai
metode pemasukkan
selama resusitasi
Syok, sepsis, Juga berikan terapi Rekomendasi E2-E4
trauma mayor, spesifik untuk kondisi
drowning, yang mendasari
anafilaksis,
perdarahan
pulmonary mayor,
status epileptikus

Cedera kepala Intubasi trakeal dan Rekomendasi E5
berat ventilasi awal jika
komatos
Keracunan Karbon Berikan sebanyak Rekomendasi E6
monoksida mungkin oksigen melalui
mask bag berkatup atau
mask reservoir. Periksa
tingkat
karboksihemoglobin
Pembacaan oksimetri
normal atau tinggi harus
diabaikan karena
pemeriksaan saturasi
tidak dapat
membedakan antara
karboksihemoglobin dan
oksihemoglobin
Gas darah PO2 dapat
menjadi normal pada
kasus ini
Beberapa rekomendasi pada penyakit akut adalah sebagai berikut:

1. Kisaran target saturasi yang direkomendasikan untuk pasien
dengan penyakit akut yang tidak berisiko gagal pernapasan
hiperkaplat adalah 94-98% (grade D).
2. Pada sebagian besar pasien dengan penyakit paru obstruktif
kronis (PPOK) yang diketahui atau faktor risiko lain yang
diketahui untuk kegagalan pernapasan hiperkapnic (misalnya,
obesitas morbid, cystic fibrosis (CF), kelainan dinding dada
atau gangguan neuromuskuler atau obstruksi aliran udara
yang berhubungan dengan bronkiektasis), kisaran saturasi
target 88-92% disarankan sambil menunggu ketersediaan
hasil gas darah (grade A untuk PPOK, grade D untuk kondisi
lainnya).
3. Pada sebagian besar pasien yang terengah-engah non-
hipoksemia tidak mendapat manfaat dari terapi oksigen, tetapi
pengurangan mendadak ≥3% dalam saturasi oksigen pasien
dalam kisaran saturasi target harus mendorong penilaian

pasien yang lebih penuh (dan sinyal oksimeter) karena ini
mungkin bukti pertama dari penyakit akut (kelas D).
4. Karena oksigenasi berkurang pada posisi terlentang, pasien
hipoksemia sadar sepenuhnya idealnya harus dibiarkan
mempertahankan postur yang paling lurus (atau postur paling
nyaman bagi pasien) kecuali ada alasan yang baik untuk
melumpuhkan pasien (misalnya, tulang atau tulang). trauma
tulang belakang) (grade D).
5. Saturasi oksigen, 'tanda vital kelima', harus diperiksa oleh staf
terlatih menggunakan oksimetri nadi pada semua pasien yang
sesak napas dan sakit akut (ditambah dengan gas darah bila
diperlukan) dan perangkat oksigen terilhami dan laju aliran
harus dicatat pada grafik pengamatan dengan hasil oksimetri
(kelas D).
6. Penilaian klinis awal dan pemantauan selanjutnya pada
pasien yang sakit parah harus mencakup penggunaan sistem
'track and trigger' fisiologis yang diakui, seperti NEWS yang
dapat memicu tinjauan klinis karena hipoksemia, kebutuhan
oksigen tambahan atau untuk alasan lain (tingkat D).
7. Untuk pasien yang beresiko gagal pernapasan hiperkapnis,
direkomendasikan bahwa bagian yang relevan dari grafik
NEWS 2017 harus digunakan. Poin diberikan jika saturasi
oksigen di bawah atau di atas kisaran target (kelas D).
Poin praktik yang baik untuk penilaian klinis pasien dengan

dugaan hipoksemia
1. Riwayat medis harus diambil jika memungkinkan pada pasien
dengan sesak napas akut dan dapat menunjuk ke diagnosis
penyakit akut tertentu seperti pneumonia atau emboli paru
atau memperburuk kondisi kronis seperti seperti PPOK, asma
atau gagal jantung.
2. Jangan pernah menghentikan terapi oksigen untuk
mendapatkan pengukuran oksimetri pada udara kamar pada
pasien yang jelas membutuhkan terapi oksigen.

3. Pemeriksaan fisik harus segera dilakukan. Ini mungkin
memberikan bukti diagnosis spesifik seperti gagal jantung
atau efusi pleura yang besar, tetapi penyebab sesak napas
tetap tidak terdiagnosis sampai hasil tes seperti radiografi
dada tersedia.
4. Catat saturasi oksigen arteri yang diukur dengan oksimetri
nadi (SpO2) dan pertimbangkan penilaian gas darah pada
pasien dengan kebingungan dan agitasi yang tidak dapat
dijelaskan karena hal ini mungkin menghadirkan fitur
hipoksemia dan / atau hiperkapnia (sianosis adalah tanda fisik
yang sulit untuk dicatat dengan percaya diri, terutama pada
orang miskin ringan atau dengan pasien anemia atau
kebanyakan).
5. Mengukur laju pernapasan dan detak jantung dengan hati-hati
karena takipnea dan takikardia lebih umum daripada temuan
fisik sianosis pada pasien hipoksemia.
6. Perubahan yang tepat harus dilakukan untuk sistem 'lacak
dan pemicu' apa pun yang digunakan untuk memungkinkan
kisaran target yang lebih rendah pada pasien yang berisiko
gagal pernapasan hiperkapnis. Pasien-pasien ini seharusnya
tidak mendapatkan poin EWS untuk saturasi jika dalam
kisaran target mereka dan mereka harus skor poin jika
saturasi oksigen turun di bawah kisaran target atau jika
saturasi naik di atas kisaran target saat menghirup oksigen.
Pembaruan 2017 dari bagan NEWS memiliki bagian khusus
untuk pengukuran oksimetri untuk digunakan dengan pasien
yang memiliki kisaran target 88-92% dan direkomendasikan
bahwa bagan NEWS 2017 harus digunakan di semua rumah
sakit (lihat rekomendasi B4).
7. Kehadiran SpO2 normal tidak meniadakan kebutuhan untuk
pengukuran gas darah terutama jika pasien menggunakan
terapi oksigen tambahan. Oksimetri nadi akan normal pada
pasien dengan tekanan oksigen normal (PO2) tetapi pH darah
abnormal atau tekanan karbon dioksida (PCO2) atau dengan
kadar oksigen darah rendah karena anemia. Untuk alasan ini,
gas darah dan tes hitung darah lengkap diperlukan sedini

mungkin dalam semua situasi di mana pengukuran ini dapat
mempengaruhi hasil pasien.
8. Semua staf klinis yang menggunakan oksimeter harus dilatih
dalam penggunaannya dan dibuat sadar akan keterbatasan
oksimetri. (Oksimetri adalah alat klinis yang berharga tetapi
tunduk pada artefak dan kesalahan interpretasi).
Gambar 8. Resep Oksigen untuk pasien hipoksemia akut di rumah

sakit. Setiap peningkatan FIO2 harus diikuti oleh gas
darah berulang dalam 1 jam (atau lebih cepat jika
tingkat kesadaran memburuk). * Jika pH <7,35 ([H+]>
45 nmol / L) dengan PaCO2 normal atau rendah,
selidiki dan rawat untuk asidosis metabolik dan
pertahankan SpO2 94-98%. ABG, gas darah arteri;
PPOK, penyakit paru obstruktif kronik; FiO2, fraksi
oksigen terinspirasikan; ICU, unit perawatan intensif;
NIV, ventilasi non-invasif; PaCO2, ketegangan karbon

dioksida arteri; PCO2, ketegangan karbon dioksida;
PO2, tekanan oksigen; SpO2, saturasi oksigen arteri
diukur dengan pulse oximetry.3
9. Untuk pasien yang sakit kritis atau mereka yang syok atau
hipotensi (tekanan darah sistolik <90 mm Hg), pengukuran
gas darah awal harus diperoleh dari sampel arteri. Bagi
sebagian besar pasien yang memerlukan pengambilan
sampel gas darah, gas darah arteri (ABG) atau gas darah
daun telinga arterial dapat digunakan untuk mendapatkan
pengukuran pH dan PCO2 yang akurat. Namun, PO2 kurang
akurat dalam sampel gas darah daun telinga (itu meremehkan
PO2 sebesar 0,5-1 kPa) sehingga oksimetri harus dipantau
dengan hati-hati jika spesimen gas darah daun telinga
digunakan dan spesimen arteri berulang harus diambil jika
ada kekhawatiran tentang keakuratan sampel kapiler (kelas
D).
10. Anestesi lokal harus digunakan untuk semua spesimen ABG
kecuali dalam keadaan darurat (grade A).
11. Gas darah harus diperiksa dalam situasi berikut:
a. Semua pasien sakit kritis (derajat D).
b. Penurunan SpO2 yang tidak terduga atau tidak sesuai di
bawah 94% pada pasien yang menghirup udara atau
oksigen atau pasien yang membutuhkan oksigen untuk
mencapai kisaran target di atas. (Kelonggaran sementara
harus dilakukan untuk penurunan sementara hingga 90%
atau kurang pada peserta normal selama tidur) (kelas D).
c. Penurunan saturasi oksigen (turun ≥3%) atau peningkatan
sesak napas pada pasien dengan hipoksemia kronis yang
sebelumnya stabil (misalnya, PPOK parah) (derajat D).
d. Sebagian besar pasien yang sebelumnya stabil yang
memburuk secara klinis dan membutuhkan peningkatan
fraksi oksigen inspirasi (FiO2) untuk mempertahankan
saturasi oksigen yang konstan (tingkat D).

e. Setiap pasien dengan faktor risiko gagal pernapasan
hiperkapnic yang mengalami sesak napas akut, penurunan
saturasi oksigen, kantuk, atau gejala lain dari retensi
karbon dioksida (derajat D).
f. Pasien dengan sesak napas yang dianggap berisiko
mengalami kondisi metabolik seperti ketoasidosis
diabetikum atau asidosis metabolik akibat gagal ginjal
(derajat D).
g. Bukti lain dari kondisi medis pasien yang akan
menunjukkan bahwa hasil gas darah akan berguna dalam
manajemen pasien (misalnya, perubahan tak terduga
dalam sistem 'melacak dan memicu' seperti kenaikan tiba-
tiba beberapa unit, bahkan jika dalam kisaran target) (grade
D).
Tabel 5 Penyakit Serius yang Membutuhkan Terapi Tambahan

Oksigen Sedang Jika Pasien Mengalami Hipoksemia

Tabel 6 Kondisi Pasien Harus Dimonitor Secara Ketat Tetapi
Terapi Oksigen tidak Dibutuhkan Kecuali Pasien Hipoksemia
Tabel 7 PPOK Dan Kondisi Lainnya Membutuhkan Pemantauan

atau Teapi Oksigen Dosis Rendah
PENYAKIT SERIUS YANG MEMBUTUHKAN KADAR OKSIGEN

TAMBAHAN
Pasien yang datang dalam keadaan darurat akut yang tidak
bersifat kritis dan yang memiliki saturasi> 85% dapat diobati
dengan terapi oksigen konsentrasi sedang dari nasal canul atau
simple mask dengan kisaran saturasi target 94-98%. Beberapa
pasien ini (misalnya, pasien dengan pneumonia) kemudian dapat

memburuk, sehingga membutuhkan oksigen konsentrasi tinggi
dari masker reservoir atau membutuhkan bantuan pernapasan
seperti ventilasi invasif. Orang lain mungkin ternyata memiliki
diagnosis tambahan PPOK atau penyakit neuromuskuler dengan
risiko kegagalan pernapasan hiperkapnis dan mereka harus
dikelola dengan masker Venturi 24% pada 2-3 L / mnt atau 28%
Venturi mask pada 4 L / mnt atau 1-2 L oksigen melalui nasal
canul, bertujuan untuk mencapai saturasi target 88-92%. Tidak
ada uji coba yang diterbitkan yang mendukung penggunaan
oksigen untuk meredakan sesak napas pada pasien non-
hipoksemia, dan ada bukti dari studi acak bahwa oksigen tidak
meredakan sesak napas dibandingkan pada pasien non-
hipoksemia dengan PPOK yang sesak napas setelah aktivitas
atau paliatif dengan PO2 > 7,3 kPa atau 55 mm Hg (saturasi di
atas sekitar 88%).3
Pasien dengan onset akut hipoksemia yang tidak diketahui
penyebabnya tanpa gangguan pernapasan sebelumnya atau
faktor risiko.
Beberapa rekomendasi pada hipoksemia akut adalah sebagai
berikut.
1. Untuk pasien dengan sesak napas akut yang tidak berisiko
mengalami kegagalan pernapasan hiperkapnis yang memiliki
saturasi di bawah 85%, pengobatan harus dimulai dengan
masker reservoir pada 15 L / menit. * Konsentrasi oksigen
dapat disesuaikan ke bawah (menggunakan nasal canul pada
1-6 L / menit atau simple mask pada 5-10 L / menit) untuk
mempertahankan target saturasi 94- 98% setelah pasien stabil
(grade D).
2. Dalam kasus hipoksemia akut lain tanpa penyakit kritis atau
faktor risiko gagal pernapasan hiperkapnic, pengobatan harus
dimulai dengan nasal canul (atau simple mask jika kanula tidak
ditoleransi atau tidak efektif) dengan laju aliran disesuaikan
untuk mencapai saturasi. 94-98% (kelas D).
3. Jika terapi konsentrasi sedang dengan nasal canul atau simple
mask tidak mencapai saturasi yang diinginkan, ganti ke

masker reservoir dan minta nasihat senior atau spesialis
(grade D).
Oksigen hidung aliran tinggi menggunakan peralatan khusus harus

dipertimbangkan sebagai alternatif untuk penggunaan masker
reservoir pada pasien dengan gagal napas akut tanpa hiperkapnia.
Asma akut
Pedoman BTS/SIGN untuk pengelolaan asma akut
merekomendasikan bahwa saturasi oksigen harus dijaga antara
94% hingga 98%. Meskipun tidak ada bahaya hipoksia jaringan
pada setiap saturasi di atas 90%, setetes saturasi oksigen di
bawah 94% dapat mengindikasikan kerusakan dan harus segera
dilakukan penilaian lebih lanjut. Oksigen tambahan harus mulai
menggunakan nasal canul pada 2-4 L/ mnt atau simple mask pada
5 L/ mnt atau 35-40% Venturi mask dan disesuaikan seperlunya
untuk menjaga saturasi 94-98%.
Sebuah studi yang diterbitkan pada tahun 2003 menunjukkan
bahwa pemberian oksigen 100% pada pasien dengan asma berat
akut menghasilkan PaCO2 yang meningkat dan aliran puncak
ekspirasi yang menurun dibandingkan dengan pasien yang diobati
dengan oksigen 28% Para penulis studi tersebut
merekomendasikan penggunaan terapi oksigen yang ditargetkan
daripada memberikan oksigen konsentrasi tinggi untuk semua
pasien dengan asma berat akut.
Hiperkapnia pada asma akut menunjukkan serangan yang hampir
fatal dan mengindikasikan perlunya pertimbangan perawatan
intensif dan ventilasi. Percobaan Perrin et al3 menunjukkan bahwa
banyak kasus kegagalan pernapasan hiperkapital pada asma akut
mungkin disebabkan oleh terapi oksigen yang berlebihan. Tetap
tepat untuk memberikan oksigen kepada pasien dengan asma
berat akut dengan tidak adanya hasil oksimetri atau gas darah,
tetapi tidak ada bukti manfaat dari memberikan oksigen kepada
pasien yang tidak hipoksemia dan studi di atas menunjukkan
bahwa pemberian oksigen yang tidak perlu dapat menyebabkan
kerusakan. . Oksigen tidak boleh ditahan dari pasien hipoksemia

dengan asma berat karena kekhawatiran tentang kemungkinan
hiperkapnia, tetapi terapi oksigen harus dibatasi pada apa yang
diperlukan untuk mencapai kisaran saturasi 94-98%.
Rekomendasi: Pada asma akut, bidik saturasi oksigen 94-98%

(kelas D).
Pneumonia
Pedoman BTS untuk pneumonia merekomendasikan membidik
kisaran target saturasi oksigen 94-98% pada pneumonia tanpa
komplikasi dengan penyesuaian yang sesuai untuk pasien dengan
PPOK, dipandu oleh pengukuran gas darah.268 Pedoman ini
mendukung prinsip-prinsip ini. Baru-baru ini telah diperlihatkan
bahwa terapi oksigen konsentrasi tinggi dapat meningkatkan kadar
CO2 transkutan pada pasien dengan dugaan pneumonia yang
didapat komunitas.
Rekomendasi: Dalam kasus pneumonia yang tidak berisiko
mengalami kegagalan pernapasan hiperkapnic, bidik saturasi
oksigen sebesar 94-98% (tingkat D).
Penurunan kondisi paru fibrotik dan kondisi lain yang melibatkan

penyakit paru parenkim atau alveolitis.
Telah diketahui bahwa pasien dengan kondisi paru fibrosis seperti
fibrosis paru idiopatik mungkin mengalami perburukan atau
eksaserbasi akut, sering selama infeksi dada yang terjadi
bersamaan. Pasien lain mungkin mengalami sesak napas akut
karena alveolitis alergi ekstrinsik, sarkoidosis, atau jenis kelainan
paru parenkim lainnya. Pasien-pasien ini sering memiliki tingkat
ketidakcocokan V / Q yang tinggi dan persyaratan untuk
konsentrasi oksigen tinggi untuk mencapai gas darah yang
memuaskan dan mereka tidak berisiko hiperkapnia. Tingkat
oksigen harus disesuaikan untuk mempertahankan saturasi
oksigen dalam kisaran 94-98%, tetapi tingkat ini mungkin tidak
dapat dicapai atau hanya dapat dicapai dengan masker reservoir.
Pasien dengan fibrosis paru idiopatik berat jarang cocok untuk

ventilasi invasif atau NIV karena sifat progresif dari kondisi
tersebut.
Rekomendasi: Pada kerusakan akut fibrosis paru atau penyakit
paru interstitial lainnya, bidik saturasi oksigen sebesar 94-98%
atau setinggi mungkin jika target ini tidak dapat dicapai (grade D).
KESIMPULAN
Suplementasi oksigen rutin telah terbukti tidak hanya tanpa
manfaat tetapi juga dikaitkan dengan kemungkinan efek
berbahaya. Dengan bukti yang lebih konklusif, meta-analisis ini
mengkonfirmasi studi sebelumnya dan mendukung tren perubahan
dalam rekomendasi untuk menghindari oksigen tambahan pada
pasien dengan saturasi oksigen perifer ≥ 90% Ada bukti yang jelas
bahwa penggunaan terapi oksigen tambahan yang tepat selama
eksaserbasi PPOK merupakan faktor penting yang dapat sangat
memengaruhi hasil, dan kami telah berupaya menguraikan hal ini
di sini. Penelitian di masa depan dapat fokus pada strategi
pengiriman baru untuk meningkatkan titrasi terapi oksigen serta
terapi baru untuk mengobati PPOK yang mendasarinya.
Sementara itu, kita harus memastikan bahwa pengetahuan yang
sudah tersedia diterjemahkan ke dalam praktik klinis dan praktik
terbaik diikuti. Ini pasti akan meningkatkan perawatan yang
diberikan kepada pasien ini.
Daftar Pustaka
1. Siemieniuk RAC, Chu DK, Kim LHY, Güell-Rous MR, et al.
Oxygen therapy for acutely ill medical patients: a clinical
practice guideline. BMJ. 2018.
2. Brill SE, Wedzicha JA. Oxygen therapy in acute exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease. Dovepress. 2014.
3. British Thoracic Society Emergency Oxygen Guideline
Development Group. Bts Guideline For Oxygen Use In Adults
In Healthcare And Emergency Settings. Thorax. 2017.

4. Abuzaid A, Fabrizio C, Felpel K, Al Ashry HS. Oxygen Therapy
in Patients with Acute Myocardial Infarction: A Systemic
Review and Meta-Analysis. J.AMJMED. 2017.
5. Sepehrvand N, Ezekowitz JA. Oxygen Therapy in Patients
With Acute Heart Failure Friend or Foe?. JACC. 4(10): 2016.

CHALLENGES IN SMOKING CESSATION
Feni Fitriani
Divisi Paru Kerja dan Kesehatan Lingkungan,

Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
ABSTRACT
Quitting smoking should be done to prevent various diseases, but

for some people, stoppingsmoking is very difficult. The most
important factor in this case is nicotine addiction. There is a link
between a physical, social and mental components to smoking
addiction.Physical; cigarettes contain a nicotine, an addictive
chemical. When smoker inhaled causes the release dopamine in
the brain that makes them feel good.Unfortunately, after the
dopamine wears off, these symptoms return which causes the
smoker to crave another cigarette.Smokers also build up a
tolerance and physical dependence on nicotine, and they have to
smoke more to feel the same effect. Mental; the act of smoking is
often part of a daily routine. Social; many smokers develop social
groups around smoking.The challenges for doctors are lack of time
to advise patients and counselling them to stop smoking, less
interest and lack of knowledge about smoking cessation programs.
The other factor such as affordability of smoking cessation
facilities, availability of pharmacotherapy to stop smoking,
affordable prices of medicine are other things that need
attention.Government support in terms of smoking cessation
programs, limiting cigarette advertisements, enforcing smoke-free
zones is a very important role in helping the success of smoking
cessation programs.

UNDERSTANDING THE TOXICITY AND RISK OF VAPE:
SHOULD THEY BE REGARDED AS?
Nuryunita Nainggolan
Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara
ABSTRACT
Vape (e-cigarette) is a device to deliver a nicotine containing

vapor by heating solution. Electronic cigarette are a diverse group
of products containg a heating element that produces an aerosol
from liquid that users can inhale via mouthpiece. Awarness and
usage of electronic cigarettes has exponentially increased during
the last few years especially among young people. The rapid
acceptance of e-cigarette may be attributed in part to the
perception created by marketing and popular press that they are
safer than combustible cigarette and can help people to smoking
cessation.
How ever, Etter & Bullen (2014) study of e-cigarette users for
smoking cessation shows at 1-year follow up: 6% relapsed to
smoking cigarettes, 92% still using e-cigarette daily. E-cigarette
contain TSNA (Tobacco Spesific Nitrosamin) and DEG (Diethylene
glycol) as carcinogens. And contains toxic material like
formaldehide, acetaldehide, acroleon, methylbenzaldehide,
glycerol, propylene glycol,heavy metal and optional flavouring.
Carroll (Reuters Health) reports e-cigarette aerosols impaired the
function of the lung macrophages and also caused them to
produce 50 times more oxygen-free radicals. Flouris et al
compared short-term effect of e-cigarette use and conventional
cigarette conclusion e-cigarette generate smaller changes in lung
function but similiar nicotinergic impact to conventional cigarette.
Viktorija (ERJ 2018) results clearly demonstrate that e-cigarette
are as damaging to pulmonary structures as traditional tobacco
cigarette.In the August 2019 the teenagers in the USA presented
symptomps of the lung disease linked to vaping like shortness of
breath,coughing, fever and abdominal discomfort .Now the

Centers for Disease Control and Prevention are working to
determine the cause of the condition after “a cluster of pulmonary
illnesses linked to e-cigarette use” with 94 possible cases in 14
states.
We should be aware too of e-cigarette wide use as a
gateway for nicotine use in youth and as gateway to drugs. E-
cigarette can cause lung damaged and there is no consistently
evidence that e-cigarette can effectively consider as smoking
cessation. As a precaution, e cigarette should be restricted or
banded until more information about their safety is available and
should be closely regulated.

PULMONARY HYPERTENSION IN ACUTE RESPIRATORY
DISTRESS SYNDROME
A. Farih Raharjo
Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/

RSUD Dr Moewardi
ABSTRACT
Pulmonary hypertension (PH) is a hemodynamic condition causing

unstable cardiovascular and pulmonary indices that presents with
abnormal elevation in pulmonary circulation pressure. Normal
mean pulmonary arterial pressure (mPAP) is between 14 +/- 3
mmHg and 20 mmHg. PH is defined as an increase in mPAP
greater than 25 mmHg at rest as assessed by right-heart
catheterization (RHC).
Acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults is defined
clinically by the acute onset of respiratory failure, with refractory
hypoxaemia (PaO2/FiO2 < 300) and bilateral infiltrates on chest
radiographs. Early in the histopathological evolution of ARDS,
pulmonary vasoconstriction, thromboembolism and interstitial
oedema contribute to the development of PH, although pulmonary
vascular remodelling probably occurs eventually.
Pharmacological manipulation of pulmonary vascular tone is
feasible in patients with acute respiratory distress syndrome, but
without a proven mortality benefit. The properties of the ideal
pulmonary vasodilator include selectivity for the pulmonary
circulation, no impairment in hypoxic pulmonary vasoconstriction,
ease of administration, and lack of adverse systemic effects.
Keywords: Pulmonary hypertension, Acute Respiratory Distress

Syndrome

ADAPTATION AND REMODELLING OF PULMONARY
CIRCULATION IN CHRONIC LUNG DISEASE
Muhammad Amin
Faculty of Medicine Universitas Airlangga/UNAIR Hospital
ABSTRACT
The pulmonary circulation is responsible for carrying

deoxygenated blood from the heart to the lungs and returning
oxygenated blood back to the heart for delivery to the systemic
circulation. Though the pulmonary circulation is faced with the
entire cardiac output, low pressure and PVR is normally
maintained due to abundance of small pulmonary arteries and
capillaries with high cross-sectional area. Understanding the
physiology and pathophysiology of the pulmonary circulation is
critical in the diagnosis and management of pulmonary
hypertension (PH). A hallmark of pulmonary hypertension is an
increased pulmonary vascular resistance which leads to
progressive elevations in pulmonary artery pressure, resulting in
compensatory right ventricular hypertrophy and, ultimately, heart
failure. Common pathogenic features of pulmonary hypertension
include sustained pulmonary vasoconstriction, vascular remodeling
of the small pulmonary arteries, in situ thrombosis, and increased
vascular wall stiffness, resulting in increased pulmonary arterial
pressure due to increased pulmonary vascular resistance.
Pulmonary arterial hypertension is a progressive syndrome based
on diverse aetiologies, which is characterized by a persistent
increase in pulmonary vascular resistance and overload of the
right ventricle, leading to heart failure and death. Pulmonary
hypertension (PH) encompasses a group of severe clinical entities,
such as pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic
thromboembolic PH (CTEPH), in which loss and obstructive
remodelling of the pulmonary vascular bed is responsible for the
rise in pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular
resistance (PVR), resulting in progressive right heart failure and

functional decline. Pulmonary vascular remodelling in PAH is not
only characterised by an accumulation of different vascular cells in
the pulmonary arterial wall (pulmonary artery smooth muscle cells
(PA-SMCs), endothelial cells, fibroblasts, myofibroblasts and
pericytes), but also by loss of pre-capillary arteries and by an
exaggerated perivascular infiltration of inflammatory cells (B- and
T-lymphocytes, mast cells, dendritic cells macrophages, etc.). The
pathogenesis of PH in COPD is complex and multifaceted
Traditionally, PH has been viewed as a consequence of chronic
hypoxaemia. Hypoxia plays a pivotal role in the development of
COPD-associated PH. However, other mechanisms are also likely
involved in the pathogenesis of increased pulmonary vascular
resistance, including acidemia, dynamic pulmonary hyperinflation,
parenchymal destruction, pulmonary vascular remodeling,
endothelial dysfunction and inflammation. These mechanisms are
interdependent, modulated by genetic factors, and may be
confounded by comorbidities such as sleep-disordered breathing,
left heart failure and pulmonary thromboembolism. In patients with
COPD, as in other forms of pulmonary hypertension, including
idiopathic, the impairment of endothelial function may be
associated with or result from changes in the expression or the
balanced release of vasoactive mediators with vasodilator
properties, such as NO or prostacyclin, and mediators with
vasoconstrictive properties, such as endothelin-1 (ET-1) or
angiotensin. Chronic hypoxaemia has been associated with
endothelial dysfunction in pulmonary circulation in end-stage
COPD. Endothelium-dependent pulmonaryartery relaxation in vitro
was found impaired in arteries from patients with end-stage
chronic obstructive lung disease.
PENDAHULUAN
Sirkulasi pulmonal bertanggung jawab untuk membawa darah
deoksigenasi dari jantung ke paru dan mengembalikan darah
oksigenasi ke jantung yang selanjutnya diteruskan ke sistemik.
Arteri pulmonal terdiri dari 3 lapisan yaitu: inner intima, lapisan
medial tengah dan lapisan adventisia luar. Apabila sel-sel di atas

mengalami fungsi yang abnormal, maka akan terjadi pulmonal
hypertension (PH).
Pemahaman fisiologi dan patofisiologi sirkulasi pulmonal amat
penting untuk menegakkan diagnosis dan pengelolaan PH.
Pulmonal hypertension adalah suatu sidrom yang progresif
disebabkan oleh etiologi yang beragam, ditandai dengan
peningkatan yang persisten tahanan vaskuler pulmonal yang
berakibat beban berlebihan pada ventrikel kanan dan akhirnya
meninggal. Harapan hidup pasien PH tergantung pada
kemampuan fungsi ventrikel kanan. Ventrikel kanan dapat
beradaptasi meningkatkan afterload melalui penebalan dinding
dan kekuatan kontraksinya. Apabila mekanisme kompensasi tidak
mencukupi, maka terjadi disfungsi ventrikel kanan (Vaillancourt
2015).
Sel kunci patogenesis PH adalah pulmonal artery endothelial cells
(PAECs). Endotel memegang peran penting mengontrol barier
integritas dan fungsi. Jejas pada EC mengakibatkan PH. Hipoksia
yang menginduksi jejas pada EC merupakan kunci penting
penyebab remodeling vaskuler. Penurunan connective tissue
growth factor (CTGF) mengurangi aktivitas cdc42 dan memroteksi
terjadinya PH akibat hipoksia. Penguatan hypoxic-adenosinergic
axis merupakan gambaran penting PH kelompok 3, mediasi
melalui aktivasi adenosin reseptor A dn B (Karmouty-Quintana
2019).
Pulmonal hypertension memiliki ciri terjadi remodeling pada arteria
pulmonalis yang disebabkan oleh ketidak-seimbangan rasio
proliferasi/apoptosis di dalam dinding vaskuler. Mekanisme utama
yang bertanggung jawab pada disfungsi vaskuler adalah proliferasi
yang abnormal pulmonary artery smooth muscle cels (PASMCs)
dan sel endotel arteri pulmonal, infiltrasi sel inflamasi dan fibrosis.
Di samping itu proses apoptosis juga terjadi sehingga ketidak
seimbangan dua kejadian tersebut merupakan penyebab utama
penyempitan arteri pada PH. Adaptasi dan remodeling sirkulasi
pulmonal juga melibatkan epigenetik (Santos- Vaillancourt 2015
dan Ribeiroa 2016).

SIRKULASI PULMONAL (Sysol 2018)
Pemahaman fisiologi dan patofisiologi sirkulasi pulmonal amat
penting untuk menegakkan diagnosis dan pengelolaan PH.
Sirkulasi pulmonal bertanggung jawab untuk membawa darah
deoksigenasi dari jantung ke paru dan mengembalikan darah
oksigenasi ke jantung yang selanjutnya diteruskan ke sistemik.
Meskipun sirkulasi pulmonal dihadapkan dengan seluruh cardiac
output, tekanan rendah dan pulmonary vascular resistance (PVR)
normal dipertahankan karena melimpahnya arteri kecil pulmonal
dan kapiler dengan luas penampang besar. Selama latihan, kapiler
lebih banyak direkrut untuk mempertahankan tekanan PA yang
rendah. Peningkatan resisten PA berakibat peningkatan tekanan
PA yang selanjutnya terjadi PH. Resisten vaskuler pulmonal
berbanding lurus dengan panjang pembuluh darah dan viskositas
darah dan berbanding terbalik pangkat 4 dengan radius lumen
vaskuler. Sedikit saja radius berkurang, berakibat peningkatan
resisten vaskuler pulmonal yang dramatis.
Arteri pulmonal terdiri dari 3 lapisan yaitu:

• Inner intima : PAECs
• Lapisan medial tengah : PASMCs
• Lapisan adventisia luar : terdapat fibroblast

Gambar 1. Vascular architecture in pulmonary hypertension.
Cross-sectional representation of a normal pulmonary
arteriole and a pulmonary arteriole in pulmonary
hypertension (Sysol 2018).
Apabila fungsi semua sel di atas abnormal, berdampak pada

perkembangan PH.
Patofisiologi yang berhubungan dengan hipoksia yaitu hypoxic
vaso-constrictor dan obliterasi vascular bed. Hipoksia menginduksi
kerusakan sel endotel, pelepasan endotelin, mengakibatkan
vasospasme otot polos dan proliferasi, neomuskularisasi,
penebalan intima. Hipertrofi medial, dan deposisi kolagen
adventisia. Hipoksia vasokonstriksi biasanya akut dan reversibel
sedangkan hipoksia kronik terjadi remodeling dan sebagian
ireversibel.
DEFINISI
Hipertensi pulmonal adalah tekanan arteri pulmonal (mPAP) > 25
mmHg diukur melalui kateterisasi jantung kanan saat istirahat.
Beda pulmonary arterial hypertension (PAH) dan pulmonary
venous hypertension (PVH) adalah pada PAH pulmonary wedge
pressure (PAWP) < 15 mmHg (Wrobel 2012).

Hipertensi pulmonal akibat PPOK disebabkan oleh perubahan
faktor struktur dan fungsi vaskuler.
KLASIFIKASI
Hipertensi pulmonal diklasifikasi menjadi 5 kelompok yaitu
(ECS/ERS 2016):
• Pulmonal arterial hypertension (PAH)
• Hipertensi pulmonal yang disebabkan oleh gagal jantung kiri
• Hipertensi pulmonal yang disebabkan oleh penyakit paru
dan/atau hipoksia
• Chronic thrombombolism pulmonary hypertension (CTEPH)
• Hipertensi pulmonal dengan mekanisme multifaktorial yang
tak jelas
Comprehensive clinical classification of pulmonary

hypertension (updated fromSimonneau) (kutip ECS/ERS 2016)
1. Pulmonary arterial hypertension nsion
1.1 Idiopathic
1.2 Heritable
1.2.1 BMPR2 mutation
1.2.2 Other mutations
1.3 Drugs and toxins induced
1.4 Associated with:
1.4.1 Connective tissue disease
1.4.3 Portal hypertension
1.4.4 Congenital heart disease
1.4.5 Schistosomiasis
1’. Pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary capillary

haemangiomatosis
1’.1 Idiopathic
1’.2 Heritable
1’.2.1 EIF2AK4 mutation
1’.2.2 Other mutations
1’.3 Drugs, toxins and radiation induced
1’.4 Associated with:
1’.4.1 Connective tissue disease

1’.4.2 HIV infection
1”. Persistent pulmonary hypertension of the newborn
2. Pulmonary hypertension due to left heart disease

2.1 Left ventricular systolic dysfunction
2.2 Left ventricular diastolic dysfunction
2.3 Valvular disease
2.4 Congenital/acquired left heart inflow/outflow tract obstruction
and congenital cardiomyopathies
2.5 Congenital /acquired pulmonary veins stenosis
3. Pulmonary hypertension due to lung diseases and/or

hypoxia
3.1 Chronic obstructive pulmonary disease
3.2 Interstitial lung disease
3.3 Other pulmonary diseases with mixed restrictive and
obstructive pattern
3.4 Sleep-disordered breathing
3.5 Alveolar hypoventilation disorders
3.6 Chronic exposure to high altitude
3.7 Developmental lung diseases
4. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension and other

pulmonary artery obstructions
4.1 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension
4.2 Other pulmonary artery obstructions
4.2.1 Angiosarcoma
4.2.2 Other intravascular tumors
4.2.3 Arteritis
4.2.4 Congenital pulmonary arteries stenoses
4.2.5 Parasites (hydatidosis)
5. Pulmonary hypertension with unclear and/or multifactorial

mechanisms
5.1 Haematological disorders: chronic haemolytic anaemia,
myeloproliferative disorders, splenectomy

5.2 Systemic disorders: sarcoidosis, pulmonary histiocytosis,
lymphangioleiomyomatosis, neurofibromatosis
5.3 Metabolic disorders: glycogen storage disease, Gaucher
disease, thyroid disorders
5.4 Others: pulmonary tumoral thrombothic microangiopathy, osing
mediastinitis, chronic renal failure (with/without dialysis),
segmental pulmonary hypertension
Makalah ini hanya membahas PH kelompok 3, khususnya

penyakit obstruktif paru-Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK).
Ciri kelompok 3 yang membedakan dengan kelompok lain adalah:

• Gambaran awal lebih berat dan prognosis lebih jelek
• Umur lebih tua
• Lebih banyak ko-morbid
• Lebih banyak gangguan fungsional dan hemodinamik
• Harapan hidup lebih pendek
MEKANISME HIPERTENSI PULMONAL

Mekanisme PH-PPOK dimulai dengan jejas pada endotel
pulmonal oleh asap rokok atau sitokin inflamasi. Kerusakan
berakibat sintesis abnormal dan pelepasan mediator vasoaktif
yang mengganggu endothelium-dependent vasodilatation dan
mengakibatkan faktor yang mendorong proliferasi sel otot polos
(smooth muscle cell-SMC) dan deposisi pada matriks ekstra sel.
Semuanya itu mengakibatkan hiperplasia intima di vaskuler
pulmonal mengakibatkan penyempitan lumen dan peningkatan
resisten dinding vaskuler. Arteri dengan disfungsi endotel menjadi
peka terhadap faktor tambahan yang lain di antaranya adalah
hipoksia kronik dan hipoksia alveolar di unit paru yang mengalami
kekurangan ventilasi, memegang peran penting karena dapat
menginduksi kelainan endotel dan remodeling vaskuler baik
langsung atau melalui VEGF dependent mechanisms sehingga
memperkuat efek awal senyawa asap rokok. Akhirnya
berkurangnya pulmonary vascular bed pada emfisema berat
meningkatkan PVR dan selanjutnya PH berat (Blanco 2016).

Respons Endotel terhadap Jejas (Vaillancourt 2015)
Respons endotel terhadap jejas ada dua mekanisme yaitu:
1. Respons cepat
2. Respons fenotipik
Respons cepat melibatkan perubahan level NO, endotelin-1 (ET-1)

tromboksan, dan 5 hidroksi triptamin. Reaksi ini menimbulkan
apoptosis sel endotel arteri pulmonal (PAEC), kerusakan endotel,
dan pajanan growth factor dan sitokin ke subendotel.
Respons fenotipik. Sel endotel (EC) yang mengalami apoptosis

melepaskan mediator ke lingkungan vaskuler disertai
neoangiogenesis yang tidak teratur. Mediator tersebut juga
berdampak pada membran basalis di bawahnya dan PASMC.
Beberapa mediator yang dilepaskan oleh PAEC adalah
mikropartikel yang berasal dari platelete, sel inflamasi dan endotel
yang dikenal sebagai sinyal penyakit kardiovaskuler termasuk PH.
Jadi lesi endotel dapat dipandang sebagai pusat integratif yang
menjadi pencetus jalur patofisiologis yang multipel yang
berkontribusi terhadap perkembangan ke arah PH.
Pajanan asap rokok ditengarai sangat kuat sebagai penyebab

perubahan vaskuler seperti terjadi pada perokok dan sebagian
besar PPOK, meskipun tidak cukup untuk menimbulkan PH atau
PH berat. Bukti tersebut didapatkan pada perokok sehat tanpa
ada obstruksi saluran napas (SN), terjadi remodeling di arteri
pulmonal, penurunan fungsi endotel, penurunan ekspresi eNOS,
peningkatan ekspresi vascular endothelial growth factor (VEGF),
infiltrat, sel inflamasi dan ekspresi gen sitokin dan mediator
angiogenik. Asap rokok mengandung senyawa potensial yang
merusak endotel antara lain aldehid, akrolein (Blanco 2016).
Mekanisme PH-PPOK (Blanco2016)

Mekanisme PH-PPOK melalui :
• Peningkatan tonus vaskuler
• Penyempitan lumen arteri akibat remodeling
• Berkurangnya luas penampang vaskuler pulmonal
• Trombus

• Hiperviskositas darah
Hipoksia (Vaillancourt 2015)
Mekanisme PH karena hipoksia melalui dua jalur yaitu:

• Hipoksia menyebabkan vasokonstriksi pulmonal akut yang
terjadi terutama pada otot polos arteri kecil pulmonal sehingga
terjadi kenaikan tekanan arteri ( PAP)
• Remodeling vaskuler pulmonal mengakibatkan penebalan
intima dan neo-muskularisasi arteri kecil pulmonal. Mekanisme
jalur ini sangat kompleks dan tidak sepenuhnya dimengerti. Di
sini hipoksia memegang peranan penting sebagai penghambat
mediator yang mencegah remodeling, misal prostasiklin dan
NO.
Observasi terkini menunjukkan:

• Variasi respons hemodinamik yang lebar terhadap terapi
suplemen oksigen
• Longterm oxygen therapy (LTOT) tidak dapat menormalkan PH
• Hubungan antara PH dan PaO2 tidak kuat dan tidak konsisten
• Disfungsi endotel dapat terjadi pada kondisi non-hipoksik dan
PPOK ringan
• Perubahan struktur vaskuler pulmonal didapatkan juga pada
non-hipoksik
• Model binatang menunjukkan peningkatan pulmonary arterial
pressure (PAP) sebelum PPOK
• Vasokonstriksi hipoksik saja tidak dapat menjelaskan fisiologi
dan perubahan patologi vaskuler pulmonal.
Hiperkapnia /Asidosis (Vaillancourt 2015)
Mekanisme belum jelas, diperkirakan karena hiperkapnia dapat

meningkatkan cardiac output yang selanjutnya terjadi peningkatan
PAP. Perubahan PVR tergantung pada kekuatan dilatasi dan
konstriksi dan diperkuat dengan pengurangan vascular bed , misal
pada emfisema.

Hiperinflasi paru (Vaillancourt 2015)
Hiperinflasi paru dinamik berkontribusi terjadi PH melalui

mekanisme;
• Peningkatan volume paru
• Perubahan tekanan intra toraks yang besar
• Remodeling vaskuler pulmonal
• Disfungsi endotel pulmonal
• Gangguan BGA
Destruksi pulmonary vascular bed (Vaillancourt 2015)
Sejak lama diyakini bahwa perubahan vascular bed akibat

destruksi emfisema berkontribusi pada peningkatan PAP. Tapi
sampai saat ini tidak ada bukti yang kuat baik langsung maupun
tidak langsung, misal densitas CT dan hemodinamik pulmonal tak
menunjukkan hubungan yang bermakna.
Reseksi vascular bed pulmonal pada lung volume reduction

surgery (LVRS) tak terjadi efek yang konsisten. Ketidak konsisten
tersebut diakibatkan karena jumlah pembuluh darah yang
direseksi tidak sama dan banyak faktor perancu, misal, gas
trapping, rekrutmen kapiler rasio ventilasi/perfusi dan kelainan
BGA.
Remodeling Vaskuler
Remodeling vaskuler (RV) merupakan terminologi yang

menimbulkan problematik. Pengertian yang umum dipakai adalah
suatu proses yang berbeda dengan lingkup dan mekanisme.
Remodeling vaskuler dapat berarti setiap perubahan struktur
vaskuler, misal, proliferasi neo-intima, deposisi matriks dan
perubahan kaliber vaskuler. Definisi lain adalah perubahan struktur
di seluruh area pembuluh darah yang dibatasi oleh lamina elastik
eksternal (terdiri dari lapisan medial, lapisan elastik internal, neo-
intima, lapisan endotel dan lumen vaskuler). Remodeling dapat
diperluas artinya dengan peningkatan total area pembuluh darah
atau konstriksi (pengurangan total area) (Tanaka 2017).

Gambar 2. Distinct forms of arterial remodeling (Tanaka 2017)
Remodeling vaskuler pulmonal merupakan determinan utama

pada PH-PPOK. Gambaran yang paling menonjol pada
remodeling adalah penebalan lapisan intima di otot polos arteri
yang tampak jelas pada arteri kecil dengan diameter 500 µm.
Hiperplasia intima disebabkan proliferasi sel yang
mengekspresikan otot polos actin dan marker mesenkim seperti
vimentin, ditambah dengan deposisi serat elastin dan kolagen
(Blanco2016).
Remodeling menyebabkan PH pada PPOK .Parubahan patologis
pada remodeling adalah (Vaillancourt 2015):
• Hipertrofi medial
• Deposisi otot longitudinal
• Hiperplasi intima
• Deposisi elastin dan kolagen
• Muskularisasi arteri pulmonal
• Thrombosis in situ

Pola perubahan histologis tersebut berbeda dan mungkin
berhubungan dengan kombinasi faktor-faktor yang unik, termasuk
hipoksia kronik, stres mekanik, disfungsi endotel, regangan paru
hiperinflasi berulang, inflamasi dan efek toksik asap rokok.
Jadi remodeling vaskuler pulmonal pada PH-PPOK merupakan

refleksi dari efek total beberapa proses patologi yang berbeda.
Remodeling tunggal tak cukup diperhitungkan terhadap variasi
yang lebar PAP, juga terhadap respons fungsional yang bervariasi
terhadap suplemen oksigen (Vaillancourt 2015).
Remodeling vaskuler pulmonal tanpa PH (Hopkins 2002)
Pada PPOK dapat terjadi penebalan dinding arteri pulmonal tanpa
menimbulkan PH. Penjelasannya adalah:
• Penebalan terjadi ke arah luar sehingga ukuran lumen
vaskuler tidak ada perubahan. Fenomena ini disebut sebagai
compensatory enlargement
• Terjadi angiogenesis pada sirkulasi pulmonal sebagai respons
infeksi saluran napas (SN)
Inflamasi (Vaillancourt 2015 dan Humbert 2018)
Inflamasi menyebabkan remodeling vaskuler pulmonal dan

difungsi endotel pada PH-PPOK. Disintegrasi innate dan adaptif
sistem imun sel vaskuler pulmonal merupakan sumber lokal yang
penting pada patogenesis PAH yang menyebabkan remodeling
vaskuler pulmonal. PASMC, sel endotel, fibroblas dan miofibroblas
pada PH menyekresi IL-1, IL-6. LTB4, makrophage migration
inhibitory factor, leptin dan TNFα.
Adanya gangguan fungsi Treg, Th 17 cell immune polarisation dan
rekrutmen sel dendritik pada lesi vaskuler pulmonal, pasien PH,
menunjukkan respons maladaptasi imun. Faktor tambahan lain
pada disregulasi innate dan adaptif sistem imun pada PAH adalah:
• Stres
• Hipoksia kronik
• Disregulasi bone morphogenetic protein receptor type 2
(BMPR2) signaling
• Penuaan sirkulasi pulmonal

• Kekacauan metabolik
• Disfungsi/distres mitokondria
• Autoantibodies
• Immune complexes
Gambar 3. Cross-talk between transcription factors, epigenetics

and metabolism in pulmonary hypertension.Growth
factors, ion channels, hormones and cytokines activate
the classical signalling pathways anddownstream
transcriptional factors, which will recruit chromatin-
modifying enzymes to local chromatin (Humbert2018).
Disfungsi endotel (Chhabra 2009, Blanco2001)

Endotel memegang peran penting pada regulasi homestasis
vaskuler. Di pembuluh darah pulmonal, sel endotel dapat
menurunkan tonus vaskuler, regulasi adaptasi pembuluh darah
untuk meningkatkan flow, memodulasi vasokonstriksi hipoksia.
Adanya kelainan fungsi endotel tersebut di atas hipoksia
merupakan faktor kontributif terjadi PH. Hipoksia menginduksi
proliferasi SMC dan fibroblas di dinding vaskuler dan ketidak
seimbangan antara vasoaktif dan mediator angioproliferatif
membentuk substrat yang dengan adanya stimulus hipoksia
menginduksi respons proliferatif di SMC dan berkembang menjadi
PH (Blanco 2016).

Vasodilator dari endotel yang penting adalah NO dan prostasiklin
(PGI2) yang merupakan inhibitor poten penghambat remodeling
dinding pembuluh darah. Mediator lain stimulasi proliferasi otot
polos adalah prostaglandin F2α (PG F2α) dan growth factor β dari
platelete. Endotel memegang peran kunci uptake dan katabolisme
mediator yang mendorong remodeling, misal, serotonin.
Perubahan produksi mediator vaskuler atau katabolisme
merupakan peran sentral remodeling vaskuler (Hopkins 2002).
Pada hipoksia kronik terjadi gangguan endothelium dependent
relaxation (EDR) yang berkontribusi terhadap peningkatan resisten
vaskuler pulmonal. Ekspresi NO sintase endotel meningkat pada
PH-hipoksia eksperimen.
Gangguan fungsi endotel berhubungan dengan atau akibat
perubahan ekspresi atau balans pelepasan mediator vasoaktif
yang memiliki sifat vasodilatasi misal NO atau prostasiklin dan
mediator dengan sifat vasokonstriksi, misal, endotelin (ET-1) atau
angiotensin (Chhabra 2009).
Ekspresi endotelin, NO sintase (eNOS) di arteri pulmonal,
berhubungan dengan PH idiopatik dan PPOK. Menurunnya
ekspresi sintesis prostasiklin di arteri pulmonal terjadi pada
emfisema berat dan PAH.
Perubahan mediator vasoaktif dan growth factor pada PPOK
menunjukkan kerusakan endotel pulmonal.
Disfungsi endotel pulmonal pada PAH idiopatik melalui beberapa

jalur yaitu:
• Prostasiklin
• NO
• Endotelin
Meskipun mediator tersebut di atas secara akut dapat

menimbulkan disfungsi endotel, dalam jangka waktu yang lama
dapat menimbulkan remodeling vaskuler pulmonal.
Disfungsi endotel pada PPOK melalui jalur yang sama dengan
PAH idiopatik ditambah sitokin lain yang berperan yaitu VEGF,

atrial dan brainnatriuretic peptides, serotonin, vasoactive intestinal
peptide, dan adrenomedulin. Disfungsi endotel juga dapat
disebabkan oleh genetic polymorphism, inflamasi dan faktor
mekanik (Vaillancourt 2015)
Endotelin (Langleben 2008)
Endotelin (ET-1) adalah 21 peptida asam amino yang ditemukan di
racun beberapa binatang predator. Sel endotel penghasil utama
ET-1. ET-1 merupakan vasokonstriktor yang sangat poten dan
mitogen bermacam sel terutama yang berasal dari mesenkimal.
Pada saat ditemukan 1988, ET-1 diidentifikasi menyerupai
mediator penyakit vaskuler, termasuk PH. Peningkatan ET-1
ditemukan pada tipe hipertensi pulmonal yang termasuk kategori
PAH.
Reseptor endotelin ada 2 yaitu ET-A dan ET-B. Aktivasi reseptor
ET-A di otot polos sel, pericytes dan fibroblas mengakibatkan
vasokonstriksi dan proliferasi. Reseptor ET-B, vasokonstriksi
terjadi hanya bila keseimbangan mekanisme NO dihambat. Fungsi
lain ET-B menyebabkan pelepasan NO dan prostasiklin, ke-dua
senyawa tersebut merupakan vasodilator poten dan penghambat
proliferasi otot polos juga menurunkan ET-1 di sirkulasi.
Genetik
Predisposisi genetik penting untuk perkembangan PPOK tapi
hanya defisiensi alfa-1 antitripsin (AAT) yang sudah terbukti
kausal. Genetik polimorfism endotel NO sintase dan 5 hidroksi
triptopan berdampak pada disfungsi endotel dan remodeling pada
PPOK (Vaillancourt 2015).
ADAPTASI dan REMODELING VENTRIKEL KANAN

(Noordegraaf 2013)
Hipertensi pulmonal adalah kelainan progresif yang berdampak
pada vaskuler pulmonal dan jantung. Meskipun pada awalnya
mekanisme PH melibatkan pulmonary vascular (PV), harapan
hidup pasien tergantung pada fungsi ventrikel kanan. Ventrikel
kanan beradaptasi dengan meningkatkan after load melalui

peningkatan penebalan dan kontraksi dinding ventrikel. Pada
sebagian besar pasien, mekanisme kompensasi ini tidak mampu
sehingga terjadi disfungsi ventrikel kanan.
Adaptasi ventrikel kanan dan remodeling ventrikel pada PH
merupakan proses yang kompleks, tidak saja karena penyakit
vaskuler pulmonal yang berat tapi juga saling keterkaitan antara
aktivasi neurohormonal, perfusi koroner dan metabolisme miokard.
Remodeling ventrikuler pada PH terdiri dari:

• Remodeling adaptif
• Remodeling maladaptif
Remodeling adaptif memiliki ciri lebih konsentris, rasio

masa/volume tinggi, mempertahankan fungsi sitolik dan diastolik.
Remodeling maladaptif, remodeling yang disertai hipertrofi lebih
eksentrik dan fungsi sistolik-diastolik yang jelek.
RINGKASAN
Etiologi PHT-PPOK kompleks, multifaset dan disebabkan karena
mekanisme pre dan post kapiler. Meskipun bukti kuat mendukung
sejumlah mekanisme patologi tapi masih tetap bervariasi,
penekanan ditujukan pada kesimpulan bahwa tidak ada
mekanisme tunggal yang bertanggung jawab pada PH-PPOK.
Hipoksia jelas pegang peran penting pada perkembangan PH-
PPOK tapi keberadaan dan besar kontribusi mekanisme patologik
yang lain tetap tidak dapat dibuktikan. Tabel di bawah ini
manyajikan kontribusi masing-masing mekanisme patologik
berdasar bukti terkini. Faktor-faktor yang terlibat harus dipastikan
sebagai kausatif, kontributif atau hanya berhubungan saja pada
PH-PPOK.

Wrobel 2012
DAFTAR PUSTAKA
Blanco I, Piccari L, and Barbera JA. 2016. Pulmonary vasculature
in COPD: The silent component. Respirology; 21 : 984–994 doi:
10.1111/resp.12772
Chhabra SK, 2009. Pulmonary Hypertension Associated with

Chronic Obstructive Pulmonary Disease November 30, 2009;
accepted December 7, 2009
ECS/ERS. 2016. 2015. ESC/ERS Guidelines for the diagnosis

and treatment of pulmonary hypertension European Heart Journal;
37: 67–119.doi:10.1093/eurheartj/ehv317
Blackwell Science, Ltd
Hopkins N and McLoughlin P. 2002. The structural basis of
pulmonary hypertension in chronic lung disease: remodelling,
rarefaction or angiogenesis? J. Anat. 201, pp335–348
Humbert M, Guignabert C, Bonnet S, Dorfmüller P, Klinger JR,

Nicolls MR, et al. 2018 . Pathology and pathobiology of pulmonary
hypertension: state of the art and research perspectives. ERJ
Express. Published on December 13, 2018 as doi:
10.1183/13993003.01887-2018. Accepted 24-05-2019

Karmouty-Quintana K, Guignabert C, KwapiszewskaG and Mark L.
Ormiston ML. Molecular Mechanisms in Pulmonary Hypertension
and Right Ventricle Dysfunction. 2019. In Molecular mechanis
pulmonary hypertension and right venticel dysfunction Frontiers
Reseacrh Topic. ISSN 1664-8714 ISBN 978-2-88945-773-1 DOI
10.3389/978-2-88945-773-1 P 05.
Langleben D.2008. Endothelin and its Blockade in Pulmonary

Arteial Hypertension. In Contemporary Cardiology: Pulmonary
Hypertension. Chapter · May 2008 with 10 Reads. (pp.283-303
DOI: 10.1007/978-1-60327-075-5_13
Noordegraaf AV, Westerhof BE, PHD, Westerhof N. 2013. The

Relationship Between the Right Ventricle and its Load in
Pulmonary Hypertension. Journal of the American College of
Cardiology; 69: 25 Suppl.D. ISSN 0735-1097.
http//dx.doi.1016/j.jacc.2013.10.027
Santos-Ribeiroa D, Mendes-Ferreiraa P, Maia-Rochaa C. 2016.

Pulmonary arterial hypertension: Basic knowledge for clinicians
Hypertension Archives of Cardiovascular Disease; 109 : 550—561
Simonneau G, Robbins IM, MD, Beghetti M, Channick RN,

Delcroix M, Denton CP et al. 2009. Updated Clinical Classification
of Pulmonary Hypertension Journal of the American College of
Cardiology Vol. 54, No. 1, ISSN 0735-1097/09/$36.00 Suppl S,
2009 doi:10.1016/j.jacc.2009.04.012 © 2009 by the American
College of Cardiology Foundation Published by Elsevier Inc.
Sysol JR, Machado RF. 2018. Classification and pathophysiology

of pulmonary Hypertension. Continuing Cardiology Education,
2018; 4(1), https://doi.org/10.1002/cce2.71
Tanaka LY, Francisco R.M. Laurindo FRM. 2017. Vascular

remodeling: A redox-modulated mechanism of vessel caliber
regulation Free Radical Biology and Medicine; 109: 11–21

Vaillancourt M, Ruffenach G, Meloche J, MSc, and Bonnet S.
2015. Adaptation and Remodelling of the Pulmonary Circulation in
Pulmonary Hypertension. Canadian Journal of Cardiology; 31:
407-415
Wrobel JP, Thompson BR, and Williams TJ. 2012. Mechanisms of

pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease:
A pathophysiologic review. The J Heart Lung Transplant; 31: 557-
64

N-ACETYLSISTEINE UNTUK BERHENTI MEROKOK:
KENAPA TIDAK?
Agus Dwi Susanto
Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia-RS Rujukan Respirasi Nasional Persahabatan
ABSTRACT
Smoking cessation become a health burned to

achieve preventable smoking related death. Some
preclinical findings suggest that new nicotine dependence
pharmacotherapies should target the glutamattergic system.
Attention has been given to N-Acetylcystein (NAC) that
appears to restore normal glutamate signaling. Some of
study showed that N-acetylsistein have a role in smoking
cessation management. Pilot study by Schmaal et al
concluded that the results are encouraging and suggest that
NAC might be a promising new treatment option for relapse
prevention in nicotine dependence. Study by Prado et. al
showed reducement daily number of cigarettes used (Δ
mean ± SD = −10.9 ± 7.9 in NAC versus −3.2 ± 6.1 in the
placebo group. 47.1% of those treated with NAC versus
21.4% of placebo-treated patients were able to quit smoking
(as defined by COEXH <6 ppm).
New study at Persahabatan Hospital were finished at
2019 about efectivity of N –Acetylsistein for smoking
cessation. This is a randomissed clinical trial placebo control.
Ninety smokers enrolled smoking cesation with four weeks
treatment divided into two groups with NAC (1200mg twice
daily) and placebo were observed with abstinence rate as
primary outcome. Both group also treated with consultation.
Observation reported that Abstinance Rate (AR) from group
NAC 37,7% compared to placebo 6,6% with statistically
significant p value = 0,02. These data provide demostration
of feasibility and safety of NAC administation for nicotine

dependence although Continues Abstinence Rate (CAR)
should be perform to observe prolong abstinence.
Keyword
Cigarette abstinence rate; n-acetylcysteine in smoking cessation
PENDAHULUAN
Indonesia menduduki peringkat ketiga setelah Cina dan
India dari 10 negara dengan tingkat perokok tertinggi di
dunia. Data hasil Riskesdas tahun 2013 menunjukkan rata-
rata konsumsi rokok sebanyak 12 batang/hari pada
kelompok usia 30-34 tahun (74,5%). Angka perokok baru
dari data WHO pada usia muda (13-15 tahun) laki-laki
sebanyak 41% dan perempuan sebanyak 3,5%. World
Health Organization juga melaporkan bahwa sekitar 6 juta
kematian akibat penggunaan tembakau beserta pajanan
asap rokok terjadi setiap tahun yaitu meliputi 6% penyebab
kematian pada perempuan dan 12% penyebab kematian
pada laki-laki. Pada tahun 2020 kematian akibat penggunaan
tembakau tersebut diperkirakan akan meningkat menjadi 7,5
juta pertahun yaitu mencakup 10% penyebab semua
kematian di dunia. Merokok juga diperkirakan sebagai
penyebab kejadian pada 71% kanker paru, 42% penyakit
pernapasan kronik dan hampir 10% penyakit kardiovaskular.
Data dari Departemen Kesehatan Indonesia menyatakan
sebanyak 10% atau sekitar 200.000 jiwa dari total kematian
di Indonesia disebabkan oleh rokok. Gangguan kesehatan
yang terjadi karena rokok banyak dihubungkan dengan efek
pembakaran tembakau dan senyawa berbahaya lainnya
dalam rokok yang berbahaya bagi perokok dan
lingkungan sekitarnya.
Sekitar 70% perokok mempunyai keinginan untuk
berhenti merokok namun sebagian besar melakukan usaha
berhenti merokok tanpa bantuan pihak lain sehingga hanya

3-5% yang berhasil berhenti merokok. Faktor yang diketahui
berperan terhadap kebiasaan merokok dan kegagalan untuk
berhenti merokok adalah gejala ketergantungan nikotin yang
dialami oleh perokok. Ketergantungan nikotin ditandai oleh
berbagai gejala seperti mengidam rokok, toleransi, perasaan
butuh merokok, gejala putus nikotin selama periode tidak
merokok dan kehilangan kontrol terhadap jumlah rokok yang
dihisap dan durasi merokok.
Pasien yang tidak merokok sering mengalami berbagai
gejala putus nikotin/nicotine withdrawal yang menimbulkan
perasaan tidak nyaman dan menyebabkan pasien kembali
merokok setelah berhenti merokok. Pada saat tidak merokok
jumlah nikotin yang mencapai reseptor di otak menurun
sehingga terjadi penurunan pelepasan dopamin dan
neurotransmitter lainnya sehingga terjadi gejala putus
nikotin. Gejala putus nikotin termasuk mengidam rokok,
depresi atau suasana hati yang murung, mudah tersinggung,
frustrasi, marah, cemas, sulit berkonsentrasi, gangguan tidur,
gelisah dan peningkatan nafsu makan. Ketergantungan
nikotin dan gejala putus nikotin secara konsisten berperan
dalam kebiasaan merokok.
FARMAKOTERAPI UNTUK BERHENTI MEROKOK

Seseorang yang berhenti merokok akan mengalami
serangkaian gejala yang timbul akibat tidak adanya nikotin
dalam tubuh yang dikenal sebagai withdrawal effect atau
gejala putus nikotin. Kumpulan gejala ini akan muncul dalam
bentuk sindroma dengan derajat yang bervariasi terkait
dengan waktu. Tubuh memberikan respons terhadap gejala
putus nikotin akibat ketiadaan nikotin. Gejala utama yang
muncul antara lain perubahaan mood, gejala ketagihan
rokok, gelisah, cemas, gangguan konsentrasi, sulit tidur,
mudah sedih, lekas marah dan peningkatan napsu makan.
Gejala ini akan muncul dan berkurang dalam waktu 4 minggu

setelah lepas dari nikotin. Peningkatan nafsu makan dapat
bertahan sampai 10 minggu. Pada ketergantungan nikotin
dapat terjadi keinginan untuk merokok yang bermanifestasi
pada perilaku harian perokok. Peristiwa ini dapat segera
terjadi pada semua derajat ketergantungan bahkan pada
perokok dengan 3-4 batang perhari. Keinginan merokok
muncul bervariasi pada setiap individu sebagai contoh pada
laki-laki 19 tahun gejala withdrawal muncul 2-3 jam setelah
berhenti dan gejala craving muncul pada 6-7 jam kemudian
sedangkan pada perempuan 18 tahun gejala withdrawal
muncul 30 menit dari rokok terakhir sampai muncul craving
pada 2 hari kemudian. Hal ini secara tidak disadari telah
dikenali oleh masing-masing perokok. Penelitian Wiratmoko
dkk di RS Persahabatan menemukan beberapa gejala putus
nikotin pada orang berhenti merokok yaitu ketagihan rokok
(63,3%), peningkatan nafsu makan (57,1%), sakit kepala
(42,8%), sulit konsentrasi (39,6%), ingin marah (31,7%),
tidak sabar (26,9%) dan cemas (11,1%).
Terapi untuk berhenti merokok terdiri dari terapi
nonfarmakologis dan farmakologis. Berbagai obat telah
diteliti untuk terapi berhenti merokok yang pada umumnya
untuk mengatasi adiksi dan withdrawal effect.Dasar
neurokimia kecanduan nikotin telah lebih dipahami dalam
beberapa tahun terakhir. Peran adiktif nikotin diketahui
berasal dari pelepasan dopamin yang dimediasi oleh
stimulasi pada reseptor nikotinik α4β2.Panduan dari United
States Public Health Service (USPHS) merekomendasikan
pemberian terapi farmakologis hanya setelah seorang
perokok mempunyai komitmen untuk berhenti merokok.
Terdapat berbagai obat yang dapat digunakan untuk
membantu seseorang berhenti merokok yang dapat dilihat
pada Tabel 1.

Dikutip dari (6,11)
Terapi farmakologis untuk berhenti merokok terdiri dari

tiga obat lini pertama yaitu terapi pengganti nikotin/nicotine
replacement therapy (NRT), varenicline dan bupropion.
Ketiga obat ini merupakan terapi farmakologis untuk berhenti
merokok yang paling sering digunakan dan telah disetujui
sebagai obat berhenti merokok lini pertama di Australia, Uni
Eropa, Amerika Utara serta direkomendasikan pada

berbagai panduan nasional termasuk panduan Indonesia.
Pilihan terapi farmakologis lain adalah klonidine dan
nortriptyline dapat dijadikan pilihan untuk berhenti merokok
namun belum direkomendasikan oleh FDA.
N-ACETYLSISTEIN (NAC) SEBAGAI MODALITAS

BERHENTI MEROKOK
Mekanisme kerja NAC diketahui melalui penelitian
sebelumnya yaitu sebagai prekursor antioksidan dan anti
inflamasi. Peran NAC sebagai antioksidan telah lama
diperkenalkan sebagai prekursor glutation γ-
glutamylcysteinylglycine (GSH) untuk menangani toksikasi
parasetamol selama lebih dari 30 tahun yang lalu.
Penggunaan NAC secara luas sebagai mukolitik dan
antioksidan sudah banyak dilaporkan untuk penyakit paru
obstruktif kronik. Informasi terkini yang diketahui peranan
NAC dalam bidang psikiatri dapat menangani keadaan
ketergantungan berbagai zat.
N-acetylcystein (NAC) berpotensi sebagai pilihan
alternatif menangani adiksi. Data-data literatur kepustakaan
yang membahas penggunaan NAC pada kelainan psikiatri
seperti adiksi, gangguan kompulsif, skizofrenia dan
gangguan bipolar menunjukkan terdapat peluang untuk
mengembangkan potensi tersebut melalui uji klinik.
Penelitian uji klinik yang pernah dilakukan pada zat adiksi di
bidang psikiatri seperti terhadap adiksi kokain dan zat adiksi
lain dengan berbagai dosis NAC menunjukkan terdapat
penurunan ketagihan pada zat tersebut.
Mekanisme NAC kerja yang lain dapat diketahui melalui
penelitian sebelumnya yaitu sebagai glutation, glutamatergik
modulasi (transmisi glutamat) dan neurotropik. Peranan
transmisi glutamat sebagai kandungan zat ketergantungan
telah banyak ditelaah hubungannya menurut berbagai kajian

terbaru. Pada uji preklinik terdapat bukti yang mengarah
pada keterlibatan glutamat dengan kekambuhan suatu zat
adiktif. Withdrawal akibat nikotin meningkatkan downregulasi
fungsi reseptor glutamate 2/3 (mGluR2/3) pada nucleus
accumbens, VTA, amygdala, prefrontal cortex, hypothalamus
dan hippocampus. Reseptor mGluR 2/3 ini normalnya
menghambat pelepasan glutamat pre sinaptik. Selanjutnya
transmisi glutamat sinaps menjadi mediator efek nikotin pada
hewan coba tikus, stimulasi reseptor mGluR 2/3 akan
menghambat pelepasan glutamat sehingga meminimalisir
rasa nyaman yang dihasilkan nikotin. Selanjutnya dengan
meningkatkan konsentrasi glutamat ekstraselular dan
meringankan gejala-gejala yang berhubungan dengan gejala
putus nikotin. Perubahan kadar glutamat ekstraselular akan
menstimulasi reseptor mGlu 2/3 dalam regulasi ekskresi
glutamat di sinaps.Konsumsi N-asetilasistein (NAC) sebagai
prekursor asam amino sistin mengembalikan konsentrasi
glutamat dan memberikan efek drug-seeking behaviour pada
uji preklinik hewan tikus percobaan dengan ketergantungan
kokain. Penelitian Knacksdet LA dkk pada tikus yang
diadaptasi dengan ekspresi glutamate transporter dan
cystine-glutamate exchanger di otak menunjukkan restorasi
cystine-glutamate exchange mempengaruhi jumlah rokok
yang dihisap. Sedangkan laporan pada penelitian di manusia
menunjukkan bahwa pemberian NAC mengurangi jumlah
rokok yang dihisap pada individu ketergantungan nikotin.
Dengan demikian dapat dilihat peran NAC pada berhenti
merokok adalah bekerja sebagai restorasi atau
pemulihancystine-glutamate untuk mengembalikan fungsi
atau aktivasi glutamate 2/3 reseptor (mGluR2/3) seperti
terlihat pada gambar 1.

Gambar 1. Mekanisme kerja NAC
Dikutip dari (14,25)
EFIKASI NAC DALAM PROGRAM BERHENTI MEROKOK

Beberapa penelitian menunjukkan bagaimana
efektivitas NAC pada ketergantungan merokok (nikotin).
Beberapa uji klinis yang menggunakan NAC dalam pada
ketergantungan nikotin dilakukan oleh Knackstedt LA dkk
secara uji samar ganda terkontrol pada 33 perokok yang
diberikan dosis 2400mg selama 4 minggu.Tujuan penelitian
ini menentukan gejala putus nikotin,derajat ketagihan, kadar
CO ekshalasi dan jumlah rokok yang dikonsumsi. Hasil
penelitian ini tidak ditemukan perbedaan bermakna antara
grup NAC dan kontrol.Penelitian lain yang dilakukan oleh
Schmaal dkk dengan uji samar ganda dengan plasebo
terkontrol dari 22 perokok yang diminta untu berhenti
merokok dan dilakukan penilaian gejala putus nikotin,
ketagihan nikotin dan jumlah rokok yang dikonsumsi selama
penelitian setelah pemberian NAC dosis 3600mg/hari
selama 3,5 hari. Pada hari terakhir penelitian subjek
penelitian diminta untuk merokok dan dinilai skala
kenikmatan merokok saat itu. Pada grup yang mendapatkan
NAC ditemukan rasa nikmat merokok lebih rendah

dibandingkan plasebo. Hasil dari uji klinik awal ini
memberikan petunjuk potensi NAC masih dapat digali untuk
menghentikan kambuh merokok.
Penelitian lain oleh McLure dkk secara uji samar ganda
plasebo terkontrol terhadap program berhenti merokok pada
19 subjek penelitian selama 4 minggu menggunakan
Varenicline (VAR) dan NAC 1200mg memberikan
kesimpulan bahwa tidak ditemukan efek samping, penurunan
tingkat gejala putus nikotin dan ketagihan nikotin dan nilai
keberhasilan berhenti merokok sebesar 11%.Penelitian lain
oleh Mclure dkk yang memberikan kombinasi varenicline dan
NAC untuk melihat efek samping, ketagihan nikotin, gejala
putus nikotin dan gejala putus nikotin. Hasil penelitian ini
menunjukkan tidak terdapat interaksi berbahaya dalam
pemberian kombinasi obat tersebut selain itu terdapat
penurunan jumlah rokok perhari dan keinginan merokok.
Mclure dkk juga menilai proses berhenti merokok pada
ketergantungan kokain dengan pemberian NAC walaupun
tidak ditemukan perbedaan yang bermakna berupa
penurunan jumlah rokok pada kedua kelompok. Pada
penelitian plasebo terkontrol terbaru oleh Prado dkk tahun
2015 mendapatkan penurunan bermakna jumlah konsumsi
rokok dan nilai CO ekshalasi pada kelompok NAC sebesar
47,1% dibandingkan plasebo 21,4%.
Penelitian terbaru di RS Persahabatan dilakukan oleh
Harlivasari tahun 2018-2019 tentang efektivitas N –
Acetylsistein pada program berhenti merokok. Penelitian uji
klinis kontrol dengan plasebo. Sebanyak 90 perokok
mengikuti program berhenti merokok dengan 4 minggu
pengobatan yang dibagi atas 2 kelompok, satu kelompok
dengan NAC (1200mg 2 kali sehari) dan plasebo diobservasi
dengan outcome abstinence rate (AR). Kedua kelompok juga
menjalani konseling berhenti merokok. Hasil penelitian
menunjukkan Abstinance Rate (AR) pada kelompok NAC

37,7% dibandingkan dengan plasebo 6,6% dan secara
statistik bermakna dengan nilai p = 0,02.
KESIMPULAN
Farmakoterapi dalam program berhenti merokok
membantu untuk mengatasi adiksi dan withdrawal effect.
Mekanisme kerja NAC pada berhenti merokok adalah
sebagai restorasi atau pemulihan cystine-glutamate untuk
mengembalikan fungsi atau aktivasi glutamate 2/3 reseptor
(mGluR2/3). Beberapa uji klinis baik di dalam maupun luar
negeri terlihat NAC cukup efektif dalam membantu
seseorang untuk berhenti merokok jika dibandingkan dengan
plasebo.
DAFTAR PUSTAKA
1. World Health Organization. Global Adults Tobacco
Survey Colaborative Group. Global Adults Tobacco
Survey (GATS) : Indonesia Report 2011. 2011:p.1-14.
(indawati)
2. Kementerian Kesehatan. Direktorat Jenderal Bina Kesehatan
Masyarakat. Bukti Fakta Tembakau. Edisi Pertama. Jakarta.
2012. [cited 18 Maret 2013]. Available from : www.tcsc-
indonesia.org/wp-content/uploads/.../Buku-Fakta-
Tembakau.pdf. (nisa)
3. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan.
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Riset Kesehatan
Dasar (Riskesdas). Jakarta. 2013. [cited 21 Maret 2015 ].
Available from :
www.riskesdas.litbang.depkes.go.id/riskesdas. (nisa)
4. World Health Organization. WHO report on the global tobacco
epidemic : The MPOWER package. Geneva:WHO, 2013.
[cited : 17 Maret 2015]. Available from :
http://www.who.int/tobacco/global_report/2013/en/ (nisa)

5. World Health Organization. Global status report on
noncommunicable diseases 2010. WHO.2011 (iin)
6. Susanto A.D , Fitriani F, Ikhsan M, Antariksa B, Hudoyo
A, dkk. Berhenti merokok-Pedoman Penatalaksanaan
untuk dokter di Indonesia. PDPI. Jakarta. 2011.
7. Wiratmoko MR, Susanto DS, Yunus F, Ginting TT.
Efficacy varenicline in smoking cessation programme a
randomized, single-blind, placebo controlled trial. J
Respir Indo. 2017;37:145-56.
8. Rose JSDLC, Donny E. Nicotine dependence symptoms
among recent onset adolescent smokers. Drug Alcohol
Depend. 2010;106(2):1-15. (klonidin)
9. DiFranza JR, Rigotti NA, McNeill AD, Ockene JK,
Savageau JA, Cyr DS, et al. Initial symptoms of nicotine
dependence in adolescents. Tob Control. 2000;9(3):313-
9.(klonidin)
10. Ejiofor S TA. Pharmacotherapies for COPD. Clin Med
Insight Circ Respir and Pulm Med. 2013;7:17-34.
(klonidin)
11. Hughes JR. An updated algorithm for choosing among
smoking cessation treatments. J Subst Abuse Treat.
2013;45:215-21. (klonidin)
12. Jiloha RC. Pharmacotherapy of smoking cessation.
Indian J Psychiatry. 2014;56(1): 87-95 (klonidin)
13. Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med.
2010;4(362):2295-303.
14. Benowitz N.L. Neurobiology of nicotine addiction:
Implication for smoking cessation treatment. Am J Med.
2008; Vol 121 (4A), S3–S10.
15. Dean O, Giorland F, Berk M. N-acetylcystein in
psychiatry : current therapeutic evidence and potential

mechanism of action. J Psychiatry Neurosci 2011; 36(2) :
78-86.
16. Sevedo A, Mandes AC, Berk M, Brietzke E. Systematic
review of N-acetylcystein in the treatment of addictions.
Revista Brasileira de Psiquiatria. 2014;34:168-75.
17. LaRowe SD. A double-blind placebo-controlled trial of N-
Acetylcysteine in the treatment of cocaine dependence.
Am J Addict. 2013;22(5):443-52.
18. Polosa R, Benowitz N.L. Treatment of nicotine
addictions: present therapeutic options and pipeline
developments. Trends in Pharmacological Sciences
2011; 32(5) : 281-9.
19. Hendricks PS, Delucchi KL, Benowitz NL, Hall SM.
Clinical Significance of Early Smoking Withdrawal Effects
and Their Relationships With Nicotine Metabolism:
Preliminary Results From a Pilot Study. Nicotine &
Tobacco Research,. 2014;16(5):615-20.
20. Cohen A,George O. Animal models of nicotine exposure:
relevance to second-hand smoking, electronic cigarette
use, and compulsive smoking. Frontiers in Psychiatry.
2013(4);4.1-21.
21. Berrendero F. Robledo P, Trigo J,M. Garcia E,M.
Maldonado R. Neurobiological mechanism involved in
nicotine dependence and reward:participation of the
endogenous opioid system. Neurosience and
biobehavioral review. 2010. 35;220-231.
22. Dorner TE, Trustl A, Womastek I, Groman E. Predictors
of Short-Term Success in Smoking Cessation in Relation
to Attendance at a Smoking Cessation Program. Nicotine
& Tobacco Research. 2013. 13(11):1068-75.

23. Ana M, Ramirez-Nino, Manoranjan S, D’Souza, Athina
M. N-acetylcystein decreased nicotine self-administration
and cue-induced reinstatement of nicotine seeking in
rats:comparison with the effects of N-Acetylcysteine on
food responding and food seeking. Psycopharmacology.
2013;225:473-82.
24. Stahl SM. Stah'l Essential Psychopharmacology
Neuroscientific Basic and Practical Applications:
Impulsivity, compulsivity and addiction. 4th Ed. United
Kingdom. Cambridge. 2013. p537-47.
25. Berk M,Malhi GS,Gray LJ,Dean OM. The promise of N-
acetylcysteine in neuropsychiatry. Trends in Pharm Scie.
2013;34(2):`167-77.
26. DiFranza JR, Wellman RJ, Mermelstein R, Pbert L, Klein
JD, James D. Sargent JD et al. The natural history and
diagnosis of nicotine addiction. Curr Ped Rev 2011;7:88-
96.
27. Rushworth GF, Megson IL. Existing and potential
therapeutic uses for N-acetylcysteine: The need for
conversion to intracellular glutathione for antioxidant
benefits. Pharmaco & Ther. 2014;141:150-9.
28. Knackstedt LA et al. The role of cystine-glutamate
exchange in nicotine dependence in rats and humans.
Biol Psychiatry. 2009:;65:841-5.
29. Liechti ME, Lhuilier L, Kaupmann K, Markou A.
Metabotropic Glutamate 2/3 Receptors in the Ventral
Tegmental Area and the Nucleus Accumbens Shell Are
Involved in Behaviors Relating to Nicotine Dependence.
J Neuro Sci. 2012;27(34):9077-85.
30. Kalivas PW, LaLumiere R, Knackstedt L, Shen H.
Glutamate Transmission in Addiction.
Neuropharmacology. 2009;59:169-73.

31. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ.
Glutamatergic medications for the treatment of drug and
behavioral addictions. Pharmcol Biochem Behav.
2012;100(4):801-10.
32. Mclure E.A, et all. An open-label pilot trial of N-
acetylcystein and varenicline in adult cigarette smokers.
Am J drug Alcohol Abuse. 2014; 15.
33. Mclure EA, Baker NL, Gray KM. Cigarette smoking
during an Nacetylsystein-assisted cannabis cessation
trial in adolescents. Am J Drug Alcohol Abuse.
2014;40(4):285-291.
34. Prado E, Maes M, Piccoli LG, Baracat M, Barbosa DS,
Franco O et al. Nacetylcysteine for therapy-resistant
tobacco use disorder: a pilot study. Redox Rep.
2015;20(5):215-22
35. Harlivasari AD. Efektivitas N-asetilsistein (NAC) terhadap
keberhasilan berhenti merokok, derajat Withdrawal dan
Carving pada program berhenti merokok. Tesis.
Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia-RS
Persahabatan. Jakarta. 2019.

PARADIGMA BARU TERAPI MAINTENANCE PPOK
Staf Medical Functional Rumah Sakit Saiful Anwar/

Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang
Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah penyakit, yang

dapat dicegah dan diobati, ditandai oleh gejala pernapasan yang
persisten dan hambatan aliran udara akibat abnormalitas saluran
napas dan/atau parenkim yang biasanya disebabkan oleh pajanan
terhadap partikel atau gas berbahaya yang signifikan.
Pandangan tradisional mengenai FEV1 didasarkan pada penelitian
Fletcher dan Peto yaitu Fungsi paru menurun secara perlahan di
tahap awal PPOK dan bertambah menurun karena
perkembangan penyakitnya.
Beberapa latar belakang perubahan paradigma baru dalam terapi
maintenance PPOK didasari oleh:
- Penelitian oleh Mapel DW, et al., yang dipublikasi pada tahun
2011, menunjukkan bahwa saat terdiagnosis, 50% pasien
PPOK sudah termasuk dalam GOLD 2.
- Reardon JZ, et al., 2006 membuktikan bahwa penyakit PPOK
progresif dan berpengaruh terhadap kualitas hidup pasien.
- Penurunan fungsi paru terbesar ternyata terjadi pada tahapan
awal penyakit PPOK, yaitu pada GOLD 2
Sehingga, dengan adanya paradigma baru tersebut tujuan utama

terapi maintenance pada pasien PPOK adalah mengoptimalkan
fungsi paru sedini mungkin.
Paradigma baru dalam terapi maintenance PPOK berdasarkan
GOLD 2019 terjadi dalam hal:
- pengelompokkan grup ABCD yang hanya didasarkan pada
riwayat eksaserbasi dan gejala respiratori, tidak lagi
menggunakan pendekatan keterbatasan saluran napas FEV1

- Pilihan terapi:
o Terapi pemeliharaan PPOK harus fokus pada mengurangi
gejala dan risiko eksaserbasi
o LAMA / LABA direkomendasikan sebagai pengobatan yang
lebih dipilih untuk mayoritas pasien PPOK simptomatik
terlepas dari risiko eksaserbasi
o Obat yang mengandung ICS tidak direkomendasikan
sebagai perawatan awal untuk pasien PPOK dan
penggunaannya dipertimbangkan jika eosinophil ≥300
Penelitian WISDOM menunjukkan bahwa LAMA+LABA vs.
LAMA+LABA+ICS sebanding dalam mengurangi risiko
eksaserbasi sedang hingga berat pada pasien PPOK berat hingga
sangat berat dengan riwayat eksaserbasi, sehingga tidak terdapat
perbedaan pada pasien yang mendapat ICS dengan tanpa ICS.
Sub-analisis penelitian ini juga menunjukkan bahwa ICS hanya
memberikan manfaat tambahan kepada sebagian kecil pasien
yang dapat diidentifikasi secara jelas yang memenuhi semua
kriteria 3 berikut:
1. PPOK Berat atau sangat berat
2. Riwayat eksaserbasi ≥2 per tahun
3. Eosinofil darah ≥300 sel/Μl
Hanya 7% dari keseluruhan populasi studi WISDOM yang

termasuk ke dalam 3 kriteria tersebut.
Tiotropium sebagai LAMA dengan pengalaman dan kekayaan
datanya, telah terbukti secara signifikan dibandingkan beberapa
terapi lain diantaranya dalam hal:
1. Tiotropium secara signifikan menunda waktu terjadinya
eksaserbasi pertama kali vs Salmeterol
2. Waktu tunda Tiotropium untuk eksaserbasi sedang atau berat
pertama, SIGNIFIKAN LEBIH BAIK dibandingkan dengan
Indacaterol
3. Angka tahunan eksaserbasi antara Tiotropium 18μg sebanding
dengan Salmeterol / fluticasone 50/500 µg bid

4. Laju Pneumonia Tahunan Tiotropium 18μg sebanding dengan
Salmeterol / fluticasone 50/500 µg bid.
Pneumonia dilaporkan selama pengobatan pada 8 dan 4%
pasien, masing-masing, dan rasio hazard untuk waktu untuk
melaporkan pneumonia adalah 1,94 (95% CI, 1,19-3,17; P5
0,008) untuk SFC dibandingkan dengan tiotropium selama 2
tahun.
Jumlah pneumonia yang dilaporkan yang tumpang tindih
dengan eksaserbasi yang diobati dengan antibiotik adalah
55% pada kelompok SFC dan 48% pada kelompok tiotropium
(yaitu, episode lain tidak diberikan pengobatan antibiotik
meskipun laporan pneumonia). Sebanyak 14 pasien ditarik dari
penelitian karena pneumonia (9 SFC, 5 tiotropium).
5. Kombinasi LAMA/LABA sebanding dengan Tiotropium tunggal
dalam Mengurangi Eksaserbasi Sedang hingga Berat
Paradigma baru pilihan terapi yang direkomendasikan oleh GOLD

2019 adalah penggunaan kombinasi LAMA/LABA jika
bronkodilator tunggal tidak mengurangi gejala atau terjadi
eksaserbasi lanjutan.1
Studi ANHELTO®7 mengenai kombinasi LAMA/LABA menunjukkan

bahwa:
Tiotropium HandiHaler® 18 mcg + Olodaterol Respimat® 5 mcg
dibandingkan dengan Tiotropium HandiHaler® 18 mcg + Plasebo
Respimat®, menunjukkan bahwa kombinasi LAMA+LABA lebih
baik dalam memperbaiki fungsi paru, kualitas hidup dan
mengurangi penggunaan reliever
Penggunaan kombinasi LAMA/LABA, baik kombinasi dosis tunggal

(free-dose combination) maupun kombinasi dosis tetap (fixed-dose
combination- FDC), memberikan hasil konsisten yang lebih baik
dibandingkan komponen tunggalnya. Hal ini dibuktikan dalam
program pengembangan klinis TOviTO® yang dirancang untuk
mengevaluasi efek Tiotropium/Olodaterol 5 / 5µg, beberapa studi
dalam program ini menunjukkan hasil berikut:

- TONADO®8
TONADO® sebagai studi pivot menunjukkan bahwa
penggunaan FDC tiotropium/olodaterol 5/5 mcg via Respimat®
konsisten lebih baik dalam memperbaiki fungsi paru dan
meningkatkan kualitas hidup pasien PPOK sedang hingga
sangat berat, jika dibandingkan dengan penggunaan
bronkodilator tunggal saja.
 Fungsi Paru:
Tio + Olo 5/5 µg meningkatkan FEV1 AUC0–3jam
sebanyak 110 mL vs. Tio 5 µg dan sebanyak 128 mL vs.
Olo µg (p<0.0001 pada kedua kasus)
Kualitas hidup:
Setelah 24 minggu, analisis yang ditentukan sebelumnya
dari skor total rata-rata SGRQ yang disesuaikan
menunjukkan peningkatan yang lebih besar secara
signifikan dari baseline untuk Tio + Olo 5/5 μg (-6,8 poin)
dibandingkan dengan Tio 5 μg (-5,6 poin) atau Olo 5 μg ( -
5.1 poin). Perbedaan antara Tio + Olo 5/5 μg vs
komponennya signifikan secara statistik (masing-masing p
<0,05)
Tingkat responden untuk Tio + Olo 5/5 μg adalah 57,5% vs
48,7% untuk Tio 5 dan 44,8% untuk Olo 5 μg (p <0,05
untuk semua perbedaan)
 Sesak: TDI focal score

Skor fokus Mahler TDI pada 24 minggu menunjukkan
peningkatan yang signifikan secara statistik untuk Tio + Olo
5/5 μg vs monoterapi (p <0,05)
 Penggunaan obat-obatan penyelamat

Tio + Olo FDC secara signifikan mengurangi penggunaan
obat-obatan penyelamat dan menunjukkan kecenderungan
penurunan frekuensi eksaserbasi dibandingkan dengan
monoterapi.
Tio + Olo 5/5 μg memberikan pengurangan penggunaan
obat penyelamatan harian rata-rata mingguan (24 jam)
dibandingkan dengan monoterapi selama pengobatan 52

minggu (turun 22% pada siang hari dan 26% pada malam
hari)
 Eksaserbasi PPOK
Ada perbedaan numerik dalam eksaserbasi dengan Tio +
Olo 5/5 μg dibandingkan dengan monoterapi Namun, harus
ditekankan bahwa penelitian tidak didukung untuk
mendeteksi signifikansi dalam eksaserbasi antara
kelompok uji coba
 Keamanan
Insiden efek samping umumnya seimbang di semua
kelompok perlakuan, dengan mayoritas keparahan ringan
sampai sedang. Tingkat efek samping serius secara umum
serupa di seluruh kelompok pengobatan.
- OTEMTO®9
Penggunaan FDC tiotropium/olodaterol 5/5 mcg via Respimat®
selama 12 minggu memberikan manfaat klinik yang lebih baik
bagi pasien dalam perbaikan kualitas hidup, jika dibandingkan
dengan bronkodilator tunggal.
 Skor total SGRQ
Peningkatan skor total SGRQ untuk kumpulan data
gabungan secara signifikan meningkat (lebih rendah vs
baseline) untuk Tio + Olo 5/5 μg (37,6) dibandingkan
dengan Tio 5 μg (39,7) dan plasebo (42,3) (p <0,01 dan
<0,0001 , masing-masing). Perbedaan dari plasebo
bermakna secara klinis (> 4 unit peningkatan)
 TDI focal score

TDI focal score yang dilaporkan secara signifikan lebih
tinggi untuk Tio + Olo 5/5 μg (1,7) vs Tio 5 ug (1,1) dan
plasebo (0,1) (masing-masing p <0,01 dan <0,0001)
Dalam studi ENERGITO®, FDC LAMA/LABA ternyata juga

menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan LABA/ICS.
Efikasi FDC tiotropium/olodaterol 5/5 mcg via Respimat® sekali

sehari lebih baik dibandingkan dengan FDC
salmeterol+fluticasone dua kali sehari dalam hal perbaikan fungsi
paru pada pasien PPOK sedang hingga berat. Tio + Olo 5/5 μg
menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam
FEV1 AUC 0-12 jam tanggapan dibandingkan dengan kedua dosis
flutikason propionat + salmeterol (p <0,0001 dalam kedua kasus).
Peningkatan dari baseline adalah 129 mL lebih besar untuk T + O
5/5 vs flutikason propionat + salmeterol 500/50 ug dan 125 mL
untuk dosis yang lebih rendah 250/50 ug
Data efikasi dan keamanan dari fase 3 program TOviTO
menunjukkan bahwa Tiotropium / Olodaterol FDC dapat
membantu pasien COPD. OIeh karena itu, penggunaan FDC
tiotropium/olodaterol merupakan paradigma baru dalam terapi
maintenance PPOK yang valid karena sesuai dengan tujuan
pengobatan PPOK, di mana FDC tiotropium/olodaterol terbukti
membantu optimalisasi fungsi paru sedini mungkin, terutama pada
GOLD 2.
Referensi:
1. @2019 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,
all rights reserved. Use is by express license from the owner
2. Fletcher C, Peto R. BMJ 1977; 1: 1645–1648
3. Mapel DW, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011; 6:
573−581
4. Reardon JZ, et al. Am J Med 2006;119 (10 Suppl): S32–S37
5. Tantucci C, Modina D. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;
7: 95–99
6. Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014;371(14):1285-1294.
7. Calverley PMA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017.
doi:10.1164/rccm. 201612-2525LE.
8. Welte T, et al. Int J Clin Pract; 2014; 69:336–349
9. ZuWallack R et al.Int J COPD 2014;91133–1144
10. Buhl RM, et al. Eur Respir J 2015; 45: 969–979
11. Singh D, Respir Med 2015;109(10):1312-1319
12. Beeh KM et al. Int J COPD 2016;11:193-205

MOVING BEYOND CLINICAL TRIAL, REVIEW
ON FIRST LINE AFATINIB REAL WORLD DATA
Ana Rima Setijadi

ABSTRACT
Lung cancer is a common malignancy and the leading cause of

cancer-related death worldwide. The major histological subtype of
lung canceris adenocarcinoma, has been further subclassified into
several molecular subsets with susceptibility to specific ‘‘targeted’’
drugs as advances have been made in translational research.
Mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR)kinase
domain could activate downstream signaling pathways and cause
cancer cells to proliferate, metastasize, and invade other tissues,
or become resistant to apoptosis. EGFR mutation frequency in
Indonesia was 44.5%.
Afatinib, an irreversible second-generation EGFR-TKI and member
of the ErbB family, has activity against not only “classical”
EGFRmutations, but also rare EGFRmutations, including the exon
18 p.G719X and exon 21 p.L861Q point mutations. Afatinib has
also proven to be effective as a first-line therapy in patients with
advanced EGFRmutation-positive lung adenocarcinoma in the
LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6 trials. In these phase III trialsafatinib
was associated with a significantly prolonged progression free
survival (PFS} compared to first-line chemotherapy with cisplatin
and pemetrexed or cisplatin and gemcitabine, respectively. In a
subsequent phase IIB trial (LUX-Lung 7) afatinib conferred a
significant benefit in prolonging PFS and time to treatment failure,
but not overall survival (OS), compared to first-line treatment with
gefitinib in patients with advanced EGFR mutation-positive lung
adenocarcinoma.
These well designed randomized controlled trials emphasize the
efficacy and safety of the study drugs in an extremely controlled
environment and patient population. However, drug effectiveness

may be confounded by several factors (e.g., patient group
selection, comorbidities, adherence, and other organizational
factors). The real-world experiences reflect these variations in
influential factors that may be excluded from randomized
controlled trials. Meanwhile, the tolerability of afatinib-related side
effects, the efficacy following various clinical adjustments, and the
mechanism(s) of acquired resistance have yet to be determined in
the post-approval period.
Nowadays there has been a lot of study based on real world data
(RWD), it means the datas collected from sources outside of
traditional clinical trial. Generation and management of RWD can
turn it into real world evidence (RWE) to support beneficial clinical
trial result and actionable decisions for more successful patient
outcomes.From various study based on real world data, the
efficacy and safety of Afatinib was not inferior from Lux Lung 3, 6
or 7. For example Liang SK at al who analyzed a real-world cohort
of afatinib-treated patients from a tertiary medical center in Taiwan
and consecutively investigated the efficacy and side effects of
afatinib by reviewing patients’ medical records.In total, 140
patients with advanced EGFRmutation-positive lung
adenocarcinoma who had received afatinib as a first-line treatment
were enrolled in this study.The median PFS was 11.8 (95.0%
confidence interval [CI]: 10.9–13.0) months. After afatinib
administration 70.7% experienced Grade ≥ 2 skin lesions, 22.9%
experienced Grade ≥ 2 diarrhea. In this study, real-world first-line
afatinib data reproduces the findings of several clinical trials. Dose
reduction does not reduce the efficacy of afatinib.
Keyworlds: afatinib, EGFR mutation-positive, first-line therapy,

lung adenocarcinoma, real-world data

PEMETREXED AS 1st LINE TREATMENT FOR NON
SQUAMOUS-NON SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)
TREATMENT
Ana Rima Setijadi

ABSTRACT
Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths world-

wide. Non-small cell lung cancer (NSCLC) represents more than
80% of all types of lung cancer, with patients most commonly
presenting with locally advanced or metastatic disease.
Combination chemotherapy, using a platinum agentin conjunction
with a third-generation agent (gemcitabine, vinorelbine, paclitaxel,
or docetaxel) is currently the standard ofcare for the first-line
treatment of NSCLC.
The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) conducted a
randomized clinical trial tocompare the efficacy of three commonly
used regimenswith that of a reference regimen of cisplatinand
paclitaxel. A total of 1207 patients were enrolled in the
studybetween October 1996 and May 1999 and publish on
January 2002. The primary objective of this studywas to compare
overall survival in patients treatedwith cisplatin- gemcitabine,
cisplatin-docetaxel, carboplatin-paclitaxel, or cisplatin-paclitaxel.
The conclusion of this study is no significantdifference in survival
was observed among four commonlyused regimens, although the
regimen of carboplatinand paclitaxel had a lower rate of toxic
effectsthan the other regimens.
Efforts have been made during the last decades to improve

advanced NSCLC outcomes. The most significant improvement
for patients with lung cancer is the development of targeted
therapies, prescribed on a personalized approach based on

molecular profiling of the tumor and the identification of predictive
biomarkers. More recently, immune checkpoint inhibitors and new
antiangiogenic agents emerged as new treatment options for
pretreated lung cancer patients. However, standard chemotherapy
remains a key component of advanced NSCLC treatment. PDPI
Guidelines for the treatment of epidermal growth factor receptor
(EGFR) and Anaplastic lymphoma kinase (ALK)-negative advance
stage non squamous NSCLC with performance status (PS) 0 to 1
should receive a platinum-based combination of two cytotoxic
drugs.
The new agent pemetrexed belongs to the folate
antimetabolites class of chemotherapy agents. Pemetrexed inhibits
cell replication and growth through the inhibition of three enzymes
involved in purine and pyrimidine synthesis: thymidylate synthase
(TS), dihydrofolate reductase (DHFR) and glycinamide ribbon
nucleotide formyl transferase (GARFT). Consequently,
pemetrexed inhibits deoxyribonucleic acid (DNA) and ribonucleic
acid (RNA) synthesis, needed for cell growth and survival.
A phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with
cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with
advanced-stage non-small-cell lung cancershowed that the
combination of cisplatin and pemetrexed was not inferior to
cisplatin and gemcitabine, with a similar median overall survival
(OS) of 10.3 months (HR = 0.94; 95% CI, 0.84–1.05). OS was
significantly better with cisplatin–pemetrexed in the subgroup of
adenocarcinoma in comparison with cisplatin–gemcitabine (12.6
versus 10.9 months, respectively, p = 0.03), whereas in the
subgroup of Squamous Cell Carcinoma, OS was better with
cisplatin-gemcitabine than with cisplatin-pemetrexed (10.4 versus
6.7 months, respectively, p = 0.05). These results were then
confirmed by two meta-analyses of randomized clinical trials by
Treat et al. 2012. The combination of cisplatin and pemetrexed
was thus approved for first-line treatment of performance status
PS1, non squamous NSCLC patients.
At this time pemetrexed, a novel multi targeted antifolate agent
was approved by BPOM for non squamous lung cancer and is
available in Indonesian government insurance (BPJS)for Adeno
carcinoma lung cancer with EGFR wild type. A retrospective study

in Dr Moewardi Hospital to compare efficacy and safety of
cisplatin-pemetrexed versus cisplatin-paclitaxelin adeno carsinoma
lung cancer patient with EGFR wild typeshow that median PFS
was significantly better with cisplatin-Pemetrexed in comparison
with cisplatin-paclitaxel (8.9 months vs 5.4 months, p<0.001). One
year survival rate for cisplatin-pemetrexed is 83.3% where as
cisplatin-paclitaxel is 72.2%. The median overall survival at that
time cannot be analyzed because it has not reached half of the
patients died.The comparison of hematolo gicaltoxicity between
pemetrexed-cisplatinand paclitaxel-cisplatin were neutropenia
(4.2% vs. 38.9%, p= 0,013), leucopenia (4.2% vs. 33.3%, p=
0,031), thrombocytopenia (12.5% vs. 33.3%, p= 0.139), anemia
(50.0% vs. 16.7%, p= 0,026) The comparison of nonhematological
toxicity between two groups indicated that pemetrexed-cisplatin
was associated with less alopecia than paclitaxel-cisplatin (16.7%
vs. 50.0%, p= 0.026). The other toxicity comparison showed
nausea (58.3% vs. 61.1%, p= 0.856), vomiting (8.3% vs. 0.0%, p=
0.498), diarrhea (4.2% vs. 11.1%, p= 0.567), and peripheral
neuropathy (8.3% vs. 11.1%, p= 0.567).
Keywords: Pemetrexed, Non Squamous Non small Cell Lung

Cancer, Adenocarcinoma, Chemotherapy

PEMETREXED AS FIRSTLINE TREATMENT FOR
MALIGNANT PLEURAL MESOTHELIOMA
Elisna Syahruddin
Department of Pumonology and Respiratory Medicine

Faculty of Medicine, Universitas Indonesia
Persahabatan National Respiratory Referral Hospital-Jakarta
ABSTRACT
Malignant Pleural Mesothelioma (MPM) is the most common

primary malignancy of the pleura. Although MPM is a relatively
rare but aggressive form of cancer. MPM is associated with
asbestos exposure. Symptoms of MPM include breathlessness,
cough, chest pain, fatigue, fevers and weight loss. Mesothelioma is
also identified by three cancer cell types: Epithelioid, sarcomatoid
and biphasic. The new staging system that focuses on the extent
of primary tumor (T), lymph node involvement (N), and metastatic
disease (M) has been devised by IASLC (International Association
for the Study of Lung Cancer) in 8th edition of TNM for pleural
Mesothelioma. Modality therapy is surgery, chemotherapy and
radiotherapy that depend on stage of the diseases. Chemotherapy
is a standard therapy for MPM. Mesothelioma treatment typically
employs a combination of two (or more) chemotherapy drugs.
However, improved survival have been demonstrated when
chemotherapy were used. Currently, pemetrexed (Alimta) and
cisplatin is the most common combination used to treat
mesothelioma. One trial comparing the combination
pemetrexed+cisplatin with cisplatin showed results that
pemetrexed/cisplatin is statistically significantly superior to cisplatin
with regard to Overall Survival, TTP, Response Rate, pulmonary
function, and QOL.
Keywords: MPM, chemotherapy, pemetrexed

TREATMENT STRATEGIES IN ALK-POSITIVE NSCLC
Laksmi Wulandari
Thoracic Oncology Division,

Department of Pulmonolgy and Respiratory Medicine
Dr. Soetomo Academic Medical Center Hospital
Faculty of Medicine, Universitas Airlangga, Surabaya
ABSTRACT
Non-small cell lung cancer (NSCLC) is now regarded as a

complex malignancy and its molecular and genomic diversity
allows for personalized treatment options. The development of
genomic-based characterization of lung cancer had shifted the
focus of treatment from cytotoxic chemotherapy and radiation
treatments to a newer targeted therapeutics that can overcome the
limitations of previous treatment modalities. It was started by the
discovery of various genetic driver mutations such as gain-of-
function EGFR and KRAS mutations, ALK and ROS1
translocations, andMET amplifications/mutations which lead to the
development of several tyrosine kinase inhibitors (TKIs).ALK-
positive NSCLC represents a distinct molecular subtype, which is
often mutually exclusive with EGFR mutations or K-RAS
mutations. Fluorescence in situ hybridization (FISH) is used as the
diagnostic test for detecting an EML4–ALK rearrangement. It is
more common among adenocarcinoma patients with certain
characteristics.
The development of crizotinib had revolutionized the
treatment for ALK positive NSCLC. The results of PROFILE
studies had led to the accelerated approval of this first-generation
ALK inhibitor by the US FDA in 2011. Unfortunately, in
mostpatients the cancer progressed within the first 12 monthsdue
to the emergence of acquired resistance to crizotinib. Novel
approaches to overcome crizotinib-acquired resistance had been
reported. Second-generation of ALK inhibitors such as Ceritinib,
Alectinib, and Brigatinib subsequently developed and approved. As
with EGFR-TKI, resistance to second-generation ALK inhibitor

emerge as well. Third-generation of ALK inhibitor with activity
against EML4-ALK enzymes and almost all its mutant forms,
including the ones that drive resistance to Ceritinib and Alectinib,
such as Lorlatinib, Entrectinib, and many other new compounds
are currently under clinical investigations. Based on the results and
evidents derived from those clinical trials, treatment strategy for
ALK-positive NSCLC can be proposed, applying sequential
therapy with all the available active ALK-inhibitors.
INTRODUCTION
Lung cancer is the most common killer cancer worldwide.1
Most of lung cancers (~90%) are NSCLC.It is consisted of three
main subtypes: adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, and
large cell carcinoma. Adenocarcinoma is the most common
subtype of NSCLC, comprising approximately 40% to 50% of all
lung cancer.2Each NSCLC subtypes are driven by various
activated oncogenes. Currently, at least eighteen different driver
mutations have been identified in NSCLC.In 2004, for the first time,
mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene
were described in some advanced cases of NSCLC. This kind of
mutation responds very well to treatment with EGFR tyrosine
kinase inhibitors (TKIs) such as gefitinib and erlotinib.3Several
years later, a small inversion/translocation in chromosome 2p,
resulting in a fusion gene comprising portions of the echinoderm
microtubule-associated protein-like 4 (EML4) gene and the
anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene, had been described in a
subset of advanced NSCLC.4
Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a fusion
oncogene.ALK rearrangements occur in 3–7% of patients with
NSCLC and are more common among patients with a never/light
smoking history, adenocarcinoma histology, a younger age, female
gender and in tumours wild type for EGFR and KRAS.5,6It is largely
mutually exclusive of EGFR or K-RAS mutations.5 At least 27
fusion variants have been identified according to the specific
chromosomal location of the gene fusion.7 The prevalence of ALK
mutations in NSCLC patients is similar across different
races.8International Association for the Study of LungCancer
(IASLC) and the European Society forMedical Oncology (ESMO)

recommend all patientswith advanced-stage lung adenocarcinoma
ortumours with an adenocarcinoma component,should be tested
for ALK irrespective of clinical characteristics.
Crizotinib was the first ALK inhibitor approved by the US
FDA,9 but soon, most patients develop resistance to this drug.
Following it several new generation of ALK inhibitors had been
developed and subsequently approved such as Ceritinib, Alectinib,
Brigatinib,10Entrectinib,11 and Lorlatinib,12 as second and third
generation ALK inhibitors. Updated guidelines are available for the
choice of ALK inhibitors based on the latest evidences. This short
article will describe the methods for ALK rearrangement
detections, first-line treatment choice for ALK positive NSCLC,
resistance to TKIs and its mechanisms, and subsequent therapies
for progressive cases.
DETECTION OF ALK REARRANGEMENTS IN NSCLC

PATIENTS
EML4-ALK rearranged NSCLC harbor a chimeric fusion
gene involving ALK. This fusion results from the rearrangement
within chromosome 2 [inv (2)(p21p23)] and fusion of the 5' portion
of EML4 with the 3' portion of ALK. So far there have been at least
14 variants of the EML4-ALK fusion gene reported, which contain
varying lengths of EML4 and encode the cytoplasmic portion of
ALK protein.
All patients with advanced NSCLC, with the exclusion of
pure squamous cell carcinoma in former or current smokers,
should be tested for ALK rearrangements. As mentioned earlier,
considering that the EGFR mutation and ALK rearrangement are
mutually exclusive, panel of experts agreed that for those patients
with 1 known mutation, routine testing for the other is not required.
There are several molecular ALK mutation testing methods;
the most common are immunohistochemistry (IHC), fluorescent in
situ hybridization (FISH), and polymerase chain reaction based
techniques (PCR). Each have their respective advantages and
disadvantages.13Reverse transcription polymerase chain reaction
(RT-PCR)-based detection is considered more sensitive and
reliable approach compared to FISH and IHC. ALK FISH is
clinically validated, but the assay can be technically challenging.14

FISH
The gold standard for ALK NSCLC mutattion testing is FISH
analysis. In 2011 the Abbot Vysis ALK Break Apart FISH Probe
Kit is approved by the FDA for molecular diagnostic testing. The
unstained tissue should be hybridized overnight with the ALK
probe and then evaluated by fluorescence microscopy. When the
ALK probe shows separated red and green fluorophores or has
loss of the green signal in 15% or more of the cells examined, an
ALK translocation is regarded as positive. FISH analysis for EML4-
ALK translocations has several disadvantages, i.e.: it has a high
cost,its interpretation requires expertise and experience, it does
not identify specific translocation types, and often has a lengthy
turn-around time.13The advantages of FISH are that it can detect
all ALK rearrangements regardless of the fusion partner and is
accurate and reliable.
Immunohistochemistry (IHC)
There is currently no standard protocol for using IHC to
detect ALK in NSCLC. Furhtermore, ALK protein levels in ALK-
rearranged NSCLCs are considerably low. Antibodies used with
some success have been D5F3 (Cell Signaling Technology,
Danvers, MA, USA), 5A4 (Novocastra, Newcastle, UK), and ALK
clone ZAL4 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA).13The advantages of
IHC technique are: low cost, ease of interpretation by the general
pathologist,retention of histologic information, relative short turn-
around time, and relative ease of implementation. The
disadvantages of this technique include: problems in tissue
preparation,antibody choice, signal enhancement systems, and the
optimal scoring system. The clinical application of ALK IHC in
NSCLC need further analysis and validation.13,14
Reverse transcription polymerase chain reaction based

techniques (RT-PCR)
PCR-based techniques can detect ALK expression in
NSCLC. RT-PCR is a precise, sensitive, and
reproducibletechnique to detect the transcripts of EML4-ALK
fusion.More over, the amplicons can be sequenced toidentify the
specific fusion variants. First, the RNA is converted into cDNA by

reversetranscriptase, and then the cDNA is PCR amplified with
specificprimers. Primer sets specific foreach translocation is
required for amplification. Several commercial kits areavailable
which usually have primers to most or all of theEML4-ALK fusions
transcripts. The amplicons can be identified by a variety of
methods,including sequencing, electrophoresis, fluorescent probe
degradation,and NanoString nCounter capturetechnology.15,16
ALK INHIBITORSIN THE TREATMENT OF ALK POSITIVE

NSCLC
Shortly, after the discovery of ALK rearrangements in
NSCLC, it was recognized that these confer exquisite sensitivity to
ALK inhibition. Crizotinib is the first ALK/ROS1/MET inhibitor that
had been developed. Its activity was specifically tested in 149
ALK+ advanced NSCLC patients in a phase I study. Impressively,
Crizotinib yielded a high obective response rate (60.8%) in this
selected population. Obective responses were rapid and durable,
with progression free survival (PFS) of 7 to 10 months. 17In
subsequent phase III trials (PROFILE 1014 and 1007), Crizotinib
showed significant improvements in objective response rate
(ORR), PFS and quality of life compared to first- and second-line
chemotherapy. These results lead to FDA approval in 2011 for the
treatment of advanced ALK-positive NSCLC, initially as second-
line treatment, and then as the standard first-line therapy in 2015.18
However, not long after initial response to Crizotinib, in most
patients the cancer inevitably relapse. The central nervous system
(CNS) is a frequent site of relapse. The mechanisms of acquired
resistance to Crizotinib can be divided into 2 classes, ALK
dependent or ALK independent. The first mechanism involves the
development of secondary mutations in the kinase target or via
gene amplification of the kinase itself, that facilitates preserved
downsteam ALK signaling. Several types of secondary mutations
had been identified such as L1196M and G1269A. The second
mechanism includes bypass pathways that can be activated in
some resistant cells, cKIT gene amplification, concomitant EGFR-
activating mutation or KRAS mutation, and insulin-like growth
factor 1 receptor (IGF1R).19

Second generation ALK inhibitors, which are more potent
than Crizotinib, subsequently developed and might be effective in
re-inducing remissions when cancers are still addicted to ALK.
Ceritinib and Alectinib are approved for patients with metastatic
ALK positive NSCLC. Brigatinib is gaining accelerated approval by
United States FDA.The efficacy of Ceritinib which is 20 times more
potent than Crizotinib was supported by two trials, phase 1
ASCEND-1 and phase 2 ASCEND-2.20,21Objective response rate
(ORR) in ASCEND-1 was 56% with median PFS of 6.9 months,20
while in ASCEND-2 the ORR was 35.7%, the median PFS was 7.2
months, and median overall survival (OS) was 1.9
months.21Ceritinib has documented efficacy against Crizotinib-
resistant ALK such as L1196M, G12696M, I1171T, and S1206Y.22
The efficacy of Alectinib was supported by two trials, phase 2
NP28761 with ORR of 40.2%, median PFS of 8.2 months, and
median OS of 22.7 months;23and phase 2 NP28673 with ORR of
44.9%, median PFS of 8.9 months, and median OS of 26.0
months.24Support for the efficacy of Brigatinib was originated from
one phase 2 trial, ALTA which showed ORR of 54.5%, median
PFS of 16.7 months, and median OS of 27.6 months.25Currently
there were no randomized clinical trial that directly compared these
second-line ALK inhibitor treatments.
Other new ALK inhibitors which had been developed and
currently under investigations in many clinical trials include
Entrectinib (RXDX-101, NMS-E628, Ignyta), Lorlatinib (PF-
06463922, Pfizer), TSR-011 (Tesaro), ASP3026 (Astellas
Pharma), X-376 and X-396 (Xcovery), CEP-28122 and CEP-37440
(Teva).26The third-generation inhibitor Lorlatinib, selectively active
against ALK and ROS1, harbors impressive biological potency; it
has sub-nanomolar activity against EML4-ALK enzymes and
almost all its mutant forms, including the ones that drive resistance
to Ceritinib and Alectinib.12 It also has the potential of
resensitization to Crizotinib.27Entrectinib, which active against
NTRK1-3 and ROS1, has been reported to act against ALK-
positive NSCLC too.28Such availability provides incomparable
opportunities for the treatment of ALKrearranged NSCLC patients.

TREATMENT STRATEGIES
ALK-positive NSCLC are associated with a relevant
incidence of CNS metastases, affecting approximately 35-50% of
patients. It is not known whether ALK-positive patients have an
increased risk of developing CNS metastases as an expression of
the natural disease course or if this higher risk may be related to
treatment with ALK inhibitors. While it is the first compound that
active against ALK-positive NSCLC, Crizotinib inefficiently able to
cross the blood brain barrier leading to a limited drug concentration
in the cerebrospinal fluid.29 CNS involvementresulted the first site
of progression in 46% of ALK-positivepatients treated with
crizotinib, with 85% of these lackingsystemic progression. Second
generation ALK inhibitors such as ceritinib, and alectinib seems to
outweigh the activity of crizotinib against CNS metastases.10
Subsequent use of ALK inhibitors may clinically benefit
patients progressing on an initial ALK inhibitor. Crizotinib led
sequences have a broader evidence base and more mature
clinical outcomes than second-generation-led sequences. No
evidence was found directly comparing different ALK inhibitor
sequences.30 Based on those several clinical comparisons of ALK
inhibitor sequences and the available safety data, the National
Comprehensive Cancer Network (NCCN)31 have released clinical
practice guideline that can be used as a strategy in managing
ALK-positive NSCLC as follows:
NCCN guideline put all first- and second-generation ALK
inhibitors as the initial compound of choice in ALK-positive
NSCLC. Although second-generation ALK-inhibitors had been
compared to and showed some advantages to Crizotinib as front-
line treatment for ALK-positive NSCLC in many clinical trials, the
current standard first-line therapy for these patients is
Crizotinib.31Some time during the clinical course of the disease,
many patients will eventually develop resistance to Crizotinib. As
have been mentioned previously, CNS involvement is the first site
of progression in 46% of ALK-positive patients treated with
Crizotinib.32 If the patient had CNS progression on Crizotinib,
radiotherapy to cerebral sitesof progression in association with
Crizotinib continuation,represents an accepted treatment
strategy.31 Althoughthere are no randomized studies available,

brain radiotherapy without Crizotinib withdrawal in patients with
isolated CNS progression give approximately 12 months
prolongation, before furtherprogression occurred.33In patients with
symptomatic isolated lesion systemic progression, definitive local
therapy (eg, stereotactic ablative body radiotherapy or surgery)
while continuing Crizotinib is recommended.31
The greatest promise in the treatment of ALK-
positiveNSCLC patients with CNS involvement comes from
second-generationALK inhibitors, such as Ceritinib, Alectinib,
Brigatinib. All these new agents showed promising activityagainst
CNS metastases, both in TKI-naive and inCrizotinib-progressing
patients.However, the choice of second-generationALK inhibitors
will be affected by identification of specific ALK resistance
mutations.This paradigm incorporates repeat biopsies and
decisionmaking based upon ALK resistance mutation status
following disease progression either on first-generation, and later
on, on second-generation ALK inhibitors.34If symptomatic disease
progression (CNS or isolated systemic lesion) then occured on
second-generation ALK inhibitors, the same recommendation to
apply the definitive local therapy while continuing the ALK-
inhibitorsthat are being used. If multiple systemic lesions develop,
the next choice is to give the third-generation ALK-inhibitor
Lorlatinib.11,26,31As also had been mentioned previously, in some
patients who treated with Lorlatinib and become resistant to
Lorlatinib, they might become re-sensitized to Crizotinib.27
Reference:
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C,
Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide:
sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int
J Cancer. 2015. 136(5): E359–E386.
2. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Non-small
cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and
survivorship. Mayo Clin Proc. 2008;83(5):584-594.
3. Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, et
al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers
from “never smokers” and are associated with sensitivity of

tumors togefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;
101(36):13306-13311.
4. Soda M, Choi Y, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y,
Ishikawa S, et al. Identification of the transforming EML4-ALK
fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;
448(7153): 561-566.
5. Wang Y, Wang S, Xu S, Qu J, Liu B.Clinicopathologic features
of patients with non-small cell lung cancer harboring the EML4-
ALK fusion gene: a meta-analysis. PLoSOne.
2014;9(10):e110617. doi: 10.1371/journal.pone.0110617.
6. Takahashi T, Sonobe M, Kobayashi M, Yoshizawa A, Menju T,
Nakayama E, et al. Clinicopathologic features of non-small-cell
lung cancer with EML4-ALK fusion gene. Ann Surg Oncol.
2010;17(3): 889-897.
7. Sasaki T, Rodig S, Chirieac L, Jänne P. The biology and
treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer. Eur J
Cancer. 2010; 46(10): 1773-1780.
8. Steuer CE, Behera M, Berry L, Kim S, Rossi M, Sica G, et al.
The role of race in oncogenic driver prevalence and outcomes
in lung adenocarcinoma: results from the Lung Cancer
Mutation Consortium (LCMC). Cancer. 2016; 122(5): 766-772.
9. Kim D, Ahn M, Shi Y, De Pas T, Yang P, Riely G, et al. Results
of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-
positive non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO Meeting
Abstracts. 2012;30: abstract 7533.
10. Reckamp K, Lin HM, Huang J, Proskorovsky I, Reichmann W,
Krotneva S, et al. Comparative efficacy of brigatinib versus
ceritinib and alectinib in patients with crizotinib-refractory
anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung
cancer.Curr Med Res Opin. 2019;35(4):569-576.
11. Khan M, Lin J, Liao G, Tian Y, Liang Y, Li R, et al. ALK
inhibitors in the treatment of ALK positive NSCLC.Front Oncol.
2019;8:557. doi: 10.3389/fonc.2018.00557.

12. Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, Felip E, Soo RA, Camidge
DR, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell
lung cancer: results from a global phase 2 study.Lancet Oncol.
2018;19(12):1654-1667.
13. Wu YC, Chang IC, Wang CL, Chen TD, Chen YT, Liu HP, et al.
Comparison of IHC, FISH and RT-PCR methods for detection
of ALK rearrangements in 312 non-small cell lung cancer
patients in Taiwan.PLoS One. 2013;8(8):e70839. doi:
10.1371/journal.pone.0070839.
14. Teixidó C, Karachaliou N, Peg V, Gimenez-Capitan A, Rosell
R. Concordance of IHC, FISH and RT-PCR for EML4-ALK
rearrangements.Transl Lung Cancer Res. 2014;3(2):70-74.
15. Lira ME, Kim TM, Huang D, Deng S, Koh Y, Jang B, et al.
Multiplexed gene expression and fusion transcript analysis to
detect ALK fusions in lung cancer.J Mol Diagn. 2013;15(1):51-
61.
16. Wang R, Pan Y, Li C, Hu H, Zhang Y, Li H, et al. The use of
quantitative real-time reverse transcriptase PCR for 5' and 3'
portions of ALK transcripts to detect ALK rearrangements in
lung cancers. Clin Cancer Res. 2012;18(17):4725-4732.
17. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, Shaw AT, Solomon B, Maki
RG, et al.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-
cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363(18):1693-1703,
Erratum in: N Engl J Med 2011; 364(6):588.
18. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K,Mekhail T,
et al. First-line Crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive
lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177.
19. Gainor JF, Shaw AT.Emerging paradigms in the development
of resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. J Clin
Oncol. 2013; 31(31):3987-3996. doi: 10.1200/JCO.2012.45.
2029
20. Kim DW, Mehra R, Tan DSW, Felip E, Chow LQM, Camidge
DR,et al. Activity and safety of ceritinibin patients with ALK-
rearranged non-small-cell lung cancer(ASCEND-1): updated

results from the multicentre, open-label,phase 1 trial. Lancet
Oncol 2016;17(4):452-463.
21. Mok T, Spigel D, Felip E, deMarinis F, Ahn MJ, Harry JM, et al.
ASCEND-2: A single-arm, open-label,multicenter phase II
study of ceritinib in adult patients (pts) withALK-rearranged
(ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated
with chemotherapy and crizotinib (CRZ). J Clin Oncol. 2015;
33(15 Suppl): Abstr 8059. doi:10.1200/jco.2015.33.15_suppl.
8059.
22. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, Tan DS, Felip E, Chow LQ, et al.
Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer.N Engl J
Med. 2014;370(13):1189-1197. doi: 10.1056/NEJMoa1311107.
23. Camidge DR, Gadgeel S, Ou SH, Gandhi L, Riely G, Cetnar J,
et al. MA07.02 Updated efficacy and safety data from the
phase 2 NP28761 study of alectinib in ALK-positive non-small-
cell lung cancer. J Thorac Oncol 2017;12(1 Suppl.):S378
24. Barlesi F, Dingemans AMC, Yang JCH, Ou SHI, Ahn S, De
Petris L, et al. Updated efficacy and safety from the global
phase II NP28673 study of alectinib in patients (pts) with
previously treated ALK+ non-small-cell lungcancer (NSCLC).
Ann Oncol 2016;27(suppl_6):1263P. doi:10.1093/annonc/mdw
383.63.
25. Gettinger SN, Bazhenova LA, Langer CJ, Salgia R, Gold KA,
Rosell R, et al. Activity and safety of brigatinib in ALK-
rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies:
a single-arm, open-label, phase 1/2 trial.Lancet Oncol.
2016;17(12):1683-1696. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30392-
8.
26. Sullivan I, Planchard D.ALK inhibitors in non-small cell lung
cancer: the latest evidence and developments.Ther Adv Med
Oncol. 2016;8(1):32-47.
27. Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I, Gainor JF, Bergqvist S,
Brooun A, et al. Resensitization to crizotinib by the lorlatinib
ALK resistance mutation L1198F. N Engl J Med 2016;374:54-
61. doi: 10.1056/NEJMoa1508887.

28. Liu D, Offin M, Harnicar S, Li BT, Drilon A.Entrectinib: an orally
available, selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of
NTRK, ROS1, and ALK fusion-positive solid tumors. Ther Clin
Risk Manag. 2018; 14: 1247-1252. doi: 10.2147/TCRM.
S147381.
29. Metro G, Lunardi G, Floridi P, Pascali JP, Marcomigni L, Chiari
R, et al. CSF concentration of crizotinib in two ALK-positive
non-small-cell lung cancer patients with CNS metastases
deriving clinical benefit from treatment. J Thorac Oncol
2015;10:e26-27.doi: 10.1097/JTO.0000000000000468.
30. Barrows SM, Wright K, Copley-Merriman C, Kaye JA, Chioda
M, Wiltshire R, et al. Systematic review of sequencing of ALK
inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer.Lung
Cancer (Auckl). 2019;10:11-20. doi: 10.2147/LCTT.S179349.
31. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines
with NCCN evidence blocks – Non-Small Cell Lung Cancer,
version 3.2019. Available from: https://www.nccn.org/
professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.pdf. Last accessed
22 March 2019.
32. Costa DB, Shaw AT, Ou SH, Solomon BJ, Riely GJ, Ahn MJ, et
al. Clinical experience with crizotinib in patients with advanced
ALK-rearranged nonsmall-cell lung cancer and brain
metastases. J Clin Oncol2015;33(17):1881-1888.
33. Johung KL, Yeh N, Desai NB, Williams TM, Lautenschlaeger T,
Arvold ND, et al.Extended survival andprognostic factors for
patients with ALK-rearranged nonsmall-cell lung cancer and
brain metastasis. J Clin Oncol2016;34(2):123-129.
34. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, Friboulet L, Leshchiner I,
Katayama R, et al. Molecular mechanisms of resistance to first-
and second-generation ALK inhibitorsin ALK-rearranged lung
cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118-1133.

ENDOBRONCHIAL ULTRASOUND
Wahyu Aniwidyaningsih
Division of Interventional Pulmonology & Respiratory Critical Care

Dept of Pulmonology & Respiratory Medicine - University of
Indonesia/Persahabatan Hosptal
ABSTRACT
Transbronchial needle aspiration (TBNA) is one of important

technique that can be used to obtained a cytology or histology
specimen in mediastinal and hilar lymph nodes during flexible
bronchoscopy. Mediastinal staging of lung cancer is the most
common indication for the procedure and also for diagnosti of lung
nodule which is located and acccesible for TBNA needle to
penetrate the airways. cTBNA is a conventional TBNA that has
been used decades successfully and safe. Pulmonaru nodle
including bronchogenic carci-noma are more prevalent in the
developing countries due to the burden of increased smoking in
youngsters. EBUS (endorbonvial ultrasund) has been developed
and insreased use of this technique making diagnosis of lung
cancer can be done accordingly. But in developimh countri,
inculding us, in BPJS scheme, cost and required training for
performing EBUS-TBNA remain quite a burden for pulmonologists
from this part of the world. Besides, an interventional
pulmonologist has to acquire skills of using the convex-probe US
bronchoscope, familiarize with complex design of EBUS-TBNA,
gather the know-how of using the ultrasound system, and learn
how to read the ultrasound images. It requires approximately at
minimum 50 procedures to be confident with the technique. Surely
it takes along time to be a good interventional pulmonologist in
EBUS field.

MANAGEMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER:
THE ERA OF IMMUNOTHERAPY
Laksmi Wulandari
ABSTRAK
Kanker paru merupakan jenis kanker yang paling sering

didiagnosis dan merupakan penyebab utama kematian terkait
kanker di seluruh dunia. Data dari GLOBOCAN menyebutkan
bahwa kanker paru menyumbang sekitar 13% dari diagnosis kanker
pada 2012, dan diperkirakan 1,8 juta kasus kanker paru baru yang
didiagnosis. Non-small cell lung cancer (NSCLC) mewakili sekitar
85% dari semua jenis kanker paru-paru.
Imunoterapi adalah jenis pengobatan kanker yang menggunakan
pertahanan alami tubuh untuk mengidentifikasi, menyerang, dan
membunuh sel-sel kanker. Checkpoint inhibitor adalah protein pada
permukaan limfosit dan sel imun lainnya, terutama pada sel T
sitotoksik yang mampu menginduksi sinyal stimulasi atau
penghambatan untuk memicu atau mengurangi respon imun adaptif
seluler ketika terikat dengan ligan spesifik mereka. Banyak
checkpoint telah ditemukan, termasuk CTLA-4, PD-1 (dan
ligannya, PD-L1), B7-H3, B7x, imunoglobulin sel T (Ig) dan
molekul yang mengandung molekul-3 musin, dan attenuator
limfosit sel B dan T. Mayoritas toksisitas yang timbul pada
penggunaan inhibitor checkpoint immune adalah immune related
adverse events (irAEs) yang dihasilkan dari aktivasi sistem
kekebalan yang tidak spesifik dan induksi kerusakan atau
perubahan jaringan autoimun, meskipun mekanisme berbeda
berdasarkan pada organ yang terlibat.Checkpoint inhibitor telah
menandai era baru dalam pengobatan NSCLC. Checkpoint
inhibitor menawarkan pilihan pengobatan dengan peningkatan
efektivitas dan lebih sedikit efek samping untuk pasien yang
mengalami progresi penyakit.

PENDAHULUAN
Kanker paru-paru merupakan jenis kanker yang paling sering
didiagnosis dan merupakan penyebab utama kematian terkait
kanker di seluruh dunia. Data dari GLOBOCAN mengenai insiden
dan kematian akibat kanker menyebutkan bahwa kanker paru-paru
menyumbang sekitar 13% dari diagnosis kanker pada 2012, dan
diperkirakan 1,8 juta kasus kanker paru baru yang didiagnosis.
Non-small cell lung cancer (NSCLC) mewakili sekitar 85% dari
semua jenis kanker paru-paru. Data terbaru telah mengkonfirmasi
bahwa pengobatan menggunakan imunoterapi telah mengubah
paradigma besar dalam pengobatan advanced NSCLC (Molina et
al 2008, Rolfo et al 2017, Torre et al 2015, Vavala 2018).
IMUNOTERAPI UNTUK KANKER PARU

Imunoterapi adalah jenis pengobatan kanker yang menggunakan
pertahanan alami tubuh untuk mengidentifikasi, menyerang, dan
membunuh sel-sel kanker. Sistem kekebalan telah dirancang
untuk menyerang sel apa pun yang dilihatnya tidak sehat atau
abnormal. Sebagian besar imunoterapi disebut sebagai terapi
biologis (FSAC 2017).
Beberapa jenis pengobatan imunoterapi dapat membantu
melawan kanker dengan cara (FSAC 2017):
- Meningkatkan sistem kekebalan tubuh, sehingga bisa lebih
baik dalam memerangi kanker.
- "Menandai" sel kanker sehingga sistem kekebalan tubuh dapat
menemukan dan menghancurkannya dengan lebih baik. Hal
tersebut membuat kanker tidak bisa bersembunyi dari sistem
kekebalan tubuh.
- Membantu sistem kekebalan tubuh menemukan sel kanker
dan memberikan pengobatan langsung ke sel kanker tersebut,
seperti kemoterapi dan radiasi.
Selama ini kanker paru-paru dianggap sebagai neoplasma non-
imunogenik. Penelitian terbaru telah mengkonfirmasi bahwa
kanker paru-paru melibatkan perubahan genetik dan/atau
epigenetik yang dapat menyebabkan generasi neoantigen, yang
dikenal sebagai fragmen protein bermutasi yang ditampilkan

dalam kompleks histokompatibilitas utama sel tumor yang penting
untuk respon imun anti-tumor (Taube et al 2014, Vavala 2018) .
INHIBITOR CHECKPONT
Imunoterapi telah disetujui untuk pengobatan NSCLC setelah
respon yang sangat baik dan tahan lama, profil toksisitas yang
rendah, dan dampak pada OS seperti yang terlihat pada uji klinis
PHASE III (Brahmer et al 2015, Reck et al 2016, Rittmeyer et al
2017, Vavala 2018). Sistem kekebalan memiliki “perlindungan”
untuk mencegahnya menyerang sel-sel sehat. Perlindungan ini
disebut dengan checkpoint. Mereka memperlambat atau
menghentikan serangan sistem kekebalan ketika jaringan sehat
terancam. Beberapa kanker telah belajar cara mengaktifkan
checkpoint ini untuk menghindar dari serangan sistem kekebalan
tubuh. Sel kanker menipu tubuh untuk mematikan pertahanannya
sendiri. Obat baru yang disebut inhibitor checkpoint dirancang
untuk mematikan checkpoint ini, dan membantu tubuh melawan
kanker (FSAC 2017).
Checkpoint inhibitor adalah protein pada permukaan limfosit dan
sel imun lainnya, terutama pada sel T sitotoksik yang mampu
menginduksi sinyal stimulasi atau penghambatan untuk memicu
atau mengurangi respon imun adaptif seluler ketika terikat dengan
ligan spesifik mereka. Banyak checkpoint telah ditemukan,
termasuk CTLA-4, PD-1 (dan ligannya, PD-L1), B7-H3, B7x,
imunoglobulin sel T (Ig) dan molekul yang mengandung molekul-3
musin, dan attenuator limfosit sel B dan T (Harvey 2014, Herzberg
et al 2017, Malhotra et al 2017, Vavala 2018).
Inhibitor PD-1 dan PD-L1

Obat-obatan ini menghentikan pertumbuhan tumor dengan cara
memblokir sel kanker menggunakan PD-L1 untuk bersembunyi,
sehingga memungkinkan sel T untuk membunuh sel kanker.
- Pada 2015, nivolumab (Opdivo ®) adalah inhibitor PD-1
pertama yang disetujui untuk terapi kanker paru. Pengobatan
ini digunakan untuk pasien NSCLC yang tidak lagi berespon
baik setelah kemoterapi dan terapi target EGFR atau ALK (jika

tumor memiliki mutasi genetik). Selain itu, juga telah disetujui
untuk kanker kandung kemih, melanoma, kanker ginjal, dan
kanker kepala dan leher (FSAC 2017).
Nivolumab adalah fully human IgG4 checkpoint inhibitor yang
mengikat PD-1 dan mencegah terjadinya interaksi dengan PD-
L1 dan PD-L2 (juga disebut B7-DC atau CD273). Setelah studi
Phase I oleh Brahmer et al., Nivolumab telah dievaluasi dalam
uji coba Phase III CHECK-MATE-017 dan CHECK-MATE-057
(Borghaei 2015, Brahmer et al 2015, Brahmer 2010. CHECK-
MATE-017 membandingkan nivolumab dengan docetaxel pada
272 pasien advanced NSCLC (squamous), pra-perawatan, di
mana positifitas PD-L1 bukan keharusan. Percobaan ini
mengarah pada persetujuan pertama FDA untuk imunoterapi
NSCLC, dengan median OS 9,2 bulan pada kelompok
nivolumab (confidence interval 95% [CI]: 7,3–13,3)
dibandingkan 6,0 bulan pada kelompok docetaxel (95% CI:
5.1-7.3) dan ORR 20% berbanding 9% (p = 0,008). Durasi
rata-rata respon adalah NR dengan nivolumab (kisaran: 2,9-
20,5 bulan [tanggapan yang sedang berlangsung pada saat
analisis]) bila dibandingkan dengan 8,4 bulan untuk docetaxel
(kisaran: 1,4 [dengan data yang disensor karena pasien
menerima terapi selanjutnya] menjadi 15,2 [respon
berkelanjutan pada saat analisis]) (Brahmer et al 2015).
CHECK-MATE-057 mengevaluasi nivolumab versus docetaxel
pada 582 pasien advanced NSCLC (non-squamous), pra-
perawatan. OS median lebih lama dengan nivolumab (12,2
bulan; 95% CI: 9,7-15,0) dibandingkan dengan docetaxel (9,4
bulan; 95% CI: 8,0-10,7). ORR juga lebih tinggi dengan
nivolumab dibandingkan docetaxel (19,0% berbanding 12,0%;
p = 0,02). PD-L1 dinilai secara retrospektif pada spesimen
biopsi tumor pretreatment yang dikumpulkan secara prospektif
dari 582 pasien yang menjalani pengacakan; 455 (78%)
memiliki ekspresi PD-L1 yang dapat diukur. Kasus PD-L1-
negatif non-squamous NSCLC tidak menunjukkan manfaat
yang signifikan dengan imunoterapi dibandingkan dengan efek
kemoterapi yang terlihat pada populasi squamous (<1% PD-L1
OS HR: 0,90 [95% CI: 0,66-1,24]; <5% PD-L1 OS HR: 1,01

[95% CI: 0,77-1,34]; dan <10% PD-L1 OS HR: 1,00 [95% CI:
0,76-1,31]) (Borghaei et al 2015).
- Pembrozulimab (Keytruda ®) adalah humanised IgG4
monoclonal antibody yang menargetkan PD-1. Efektivitas dan
keamanan pembrolizumab pertama kali dinilai dalam NSCLC
dalam studi Phase I KEYNOTE-001 oleh Garon et al. pada
tahun 2015. Kemudian KEYNOTE-010, uji coba Phase III yang
dianalogikan dengan CHECKMATE-017 dan 057,
membandingkan pembrolizumab pada dua dosis, 2 mg/kg dan
10 mg/kg setiap 3 minggu, dengan docetaxel pada 1.034
pasien. Hanya pasien dengan ekspresi ≥1% PD-L1-positif yang
diikutkan dalam penelitian ini, dengan 593 pasien
dikelompokkan berdasarkan positifitas PD-L1 menggunakan
50% cut-off. Pasien yang diobati dengan pembrolizumab
memiliki OS median yang lebih tinggi dibandingkan dengan
docetaxel (10 mg/kg: 12,7 berbanding 8,5 bulan; HR: 0,61; p
<0,0001; dan 2 mg/kg: 10,4 bulan; HR 0,71; p = 0,0008).
Ketika dikelompokkan berdasarkan kepositifan PD-L1, yang
didefinisikan sebagai skor proporsi tumor ≥50%, manfaat
bertahan hidup lebih terasa (HR: 0,50 dan 0,54 untuk kohort
10 mg/kg dan 2 mg/kg, masing-masing), dengan kelangsungan
hidup rata-rata 17,3 dan 14,9 bulan masing-masing. Dalam
analisis subkelompok, histologi squamous dan non-squamous
lebih baik pada grup pembrolizumab, konsisten dengan hasil
dari uji klinis nivolumab (Garon et al 2018, Herbst et al 2016).
Berdasarkan kelangsungan hidup yang belum pernah terjadi
sebelumnya yang dicapai dalam populasi PD-L1-positif, FDA
menyetujui pembrolizumab sebagai terapi lini kedua pada
pasien dengan skor proporsi PD-L1 tumor ≥1% (Vavala 2018).
Pada KEYNOTE-021, pembrolizumab lini pertama
dikombinasikan dengan carboplatin plus pemetrexed yang
mengarah ke respon objektif pada 55% dari semua pasien;
khususnya, respon objektif diamati pada 54% pasien dengan
ekspresi PD-L1 ≥1% dan pada 80% dari mereka dengan
ekspresi PD-L1≥50%. Hasil terbaru menunjukkan PFS
meningkat secara signifikan dengan pembrolizumab plus
kemoterapi versus kemoterapi saja (HR: 0,54; 95% CI: 0,33-

0,88; p = 0,0067), dengan median (95% CI) PFS 19 bulan (8,5-
NR) dibandingkan 8,9 bulan (95% CI: 6.2–11.8). OS median
adalah NR (95% CI: 22,8-NR) untuk pembrolizumab plus
kemoterapi dan 20,9 bulan (14,9-NR) pada kelompok
kemoterapi (Langer et al 2016). Data-data ini mengarah pada
percepatan persetujuan, tetapi otorisasi yang berkelanjutan
untuk indikasi ini mungkin bergantung pada verifikasi dan
deskripsi manfaat klinis uji coba konfirmasi di kemudian hari
(Vavala 2018).
Pembrolizumab akhirnya diuji sebagai terapi lini pertama untuk
metastasis NSCLC dibandingkan dengan rejimen kemoterapi
yang berbeda dalam uji coba Phase III KEYNOTE-024. Pasien
(n=154) dengan pewarnaan PD-L1-positif ≥50% dan tidak ada
mutasi EGFR atau ALK rearrangements menerima
pembrolizumab, sementara 151 pasien menerima pilihan
kemoterapi berbasis platinum dari peneliti. PFS adalah end
point utama dan secara signifikan lebih lama dengan
pembrolizumab dibandingkan dengan kemoterapi (10,3 vs 6,0
bulan; HR: 0,50; p <0,001). OS juga secara signifikan lebih
baik pada kelompok pembrolizumab (HR: 0,60; 95% CI: 0,41-
0,89; p = 0,005) (Reck et al 2016). Berdasarkan perbaikan
signifikan dalam PFS dan OS yang dilaporkan oleh penelitian
ini, FDA menyetujui pembrolizumab sebagai pengobatan lini
pertama pasien NSCLC metastasis yang tumornya
mengekspresikan PD-L1 pada ≥50% sel tumor. Hal ini juga
disetujui dalam kombinasi dengan kemoterapi untuk mengobati
NSCLC nonsquamous, bahkan jika tidak ada tanda-tanda
penanda PD-L1 (Vavala 2018). Terapi ini juga disetujui untuk
semua tumor dengan biomarker MSI-H atau dMMR, pada
kanker kepala dan leher, limfoma Hodgkin, dan melanoma
(FSAC 2017).
- Atezolizumab (Tencentriq ®) adalah fully humanized
engineered IgG1 monoclonal antibody yang melawan PD-L1.
Berdasarkan hasil studi OAK, pada tahun 2016 FDA
memberikan persetujuan untuk penggunaannya pada pasien
dengan advanced NSCLC yang penyakitnya berkembang
ketika diobati dengan kemoterapi berbasis platinum. Uji coba

OAK adalah uji coba Phase III yang mendaftarkan pasien pra-
perawatan squamous dan non-squamous NSCLC yang secara
acak menerima atezolizumab (n = 425) atau docetaxel (n =
425). OS median adalah 13,8 bulan (95% CI: 11,8-15,7) pada
kelompok atezolizumab dibandingkan dengan 9,6 bulan (95%
CI: 8,6-11,2) dalam kelompok docetaxel (HR: 0,73; 95% CI:
0,62-0,87; p = 0,0003) (Rittmeyer et al 2017, Vavala 2018).
- Durvalumab (Imfinzi ™) disetujui pada tahun 2017 untuk
mengobati kanker kandung kemih. Selain itu juga sedang
dipelajari sebagai pengobatan untuk NSCLC (FSAC 2017).
Durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca, Cambridge, UK) adalah
human IgG1k monoclonal antibody yang menghalangi interaksi
PD-L1 dengan molekul PD-1 dan CD80 (B7.1) (FDA 2017).
Antonia et al mengacak 709 pasien dengan NSCLC stadium III
yang tidak dapat direseksi yang tidak mengalami kemajuan
setelah 2 atau lebih siklus kemoradiasi definitif untuk
menerima antibodi PD-L1, durvalumab (dengan dosis 10
mg/kg) atau plasebo setiap 2 minggu hingga 12 bulan. Obat
studi diberikan 1-42 hari setelah pasien menerima
kemoradioterapi. Status PD-L1 mereka biasanya <25% atau
tidak diketahui. PFS median adalah 16,8 bulan (95% CI, 13,0-
18.1) dengan durvalumab vs 5,6 bulan (95% CI, 4,6-7,8)
dengan plasebo (HR untuk progresi atau kematian, 0,52; 95%
CI, 0,42-0,65; P < 0,001). Pada 18 bulan tingkat PFS adalah
44,2% pada pasien yang menerima durvalumab vs 27% pada
mereka yang menerima placebo (Antonia et al 2017, Raju et al
2018).

Inhibitor CTLA-4
Obat ini bekerja dengan cara mengaktifkan sel T yang dapat
mencari dan menghancurkan sel kanker. Ipilimumab (Yervoy ®)
telah disetujui untuk mengobati advanced melanoma. Obat ini juga
sedang dipelajari di sejumlah tumor lain, termasuk NSCLC. Di
NSCLC, sedang dipelajari dalam kombinasi dengan kemoterapi
dan imunoterapi lainnya. Tremelimumab adalah inhibitor CTLA-4
lain yang sedang diuji (FSAC 2017).
Antibodi Monoklonal Lainnya

Inhibitor checkpoint adalah salah satu jenis antibodi monoklonal.
Jenis lainnya yang bukan merupakan checkpoint adalah yang
membiarkan sistem kekebalan menemukan dan menghancurkan
sel kanker menggunakan target. Di antaranya melalui sinar radiasi
atau kemoterapi langsung ke sel kanker. Tidak semua antibodi
monoklonal adalah imunoterapi. Beberapa adalah terapi yang
ditargetkan seperti bevacizumab (Avastin ®), ramucirumab
(Cyramza ®), dan necitumumab (Portrazza ®) (FSAC 2017).
PROFIL TOXICITY DARI INHIBITOR CHECKPOINT IMMUNE

Meskipun inhibitor checkpoint immune (ICI) pada umumnya
ditoleransi dengan baik, bukan berarti tidak memiliki toksisitas.
Mayoritas yang timbul adalah immune related adverse events
(irAEs) yang dihasilkan dari aktivasi sistem kekebalan yang tidak
spesifik dan induksi kerusakan atau perubahan jaringan autoimun,
meskipun mekanisme berbeda berdasarkan pada organ yang
terlibat. Toksisitas terkait kekebalan berkisar dari hipotiroidisme
atau ruam kulit yang lebih umum terlihat hingga manifestasi yang
lebih jarang dan lebih serius seperti kolitis, pneumonitis, hepatitis
autoimun, dan ensefalitis. Satu studi menemukan bahwa 7-13%
pasien NSCLC yang diobati dengan inhibitor aksis PD-1
mengalami toksisitas tingkat 3 atau lebih tinggi; Insiden irAE
tingkat tinggi di antara pasien dengan semua jenis tumor yang
diobati dengan inhibitor PD-1 dan PD-L1 diperkirakan kurang dari
20%. Dalam uji klinis, hingga 2% pasien yang diobati dengan agen
ini meninggal karena toksisitas terkait terapi. Untungnya, sebagian
besar irAEs dapat berhasil dikelola dengan kortikosteroid dan obat

tambahan lainnya (Doroshow et al 2019, O’Kane et al 2016,
Puzanov et al 2017).
KESIMPULAN
Checkpoint inhibitor telah menandai era baru dalam pengobatan
NSCLC. Mereka menawarkan pilihan pengobatan dengan
peningkatan efektivitas dan lebih sedikit efek samping untuk
pasien yang mengalami progresi penyakit. Beberapa uji klinis
sedang mengeksplorasi penggunaan inhibitor checkpoint pada
berbagai tahap NSCLC, sebagai kombinasi bagian atau
pengobatan tunggal. Pada Desember 2017, lebih dari 250 uji klinis
terdaftar di www.clinicaltrials.gov untuk pengobatan kanker paru-
paru dengan pembrolizumab, nivolumab atau atezolizumab.
Sementara ada kemungkinan bahwa indikasi inhibitor checkpoint
imun akan berkembang di masa depan, penting untuk dicatat
bahwa persetujuan peraturan saat ini hanya untuk pasien dengan
pasien advanced NSCLC, dan dalam kasus pembrolizumab hanya
dalam kombinasi dengan uji PD-L1. Secara khusus,
pembrolizumab disetujui sebagai terapi lini pertama untuk
advanced NSCLC dengan kadar PD-L1 ≥ 50% dan terapi lini
kedua dengan ekspresi PD-L1 ≥1%. Atezolizumab dan nivolumab
disetujui sebagai terapi lini kedua terlepas dari status PD-L1 (Raju
et al 2018).
Imunoterapi dengan inhibitor checkpoint untuk advanced NSCLC
telah menghasilkan paradigma baru dari opsi pengobatan yang
memberikan peningkatan OS, dan profil toksisitas yang lebih
ringan namun berbeda jika dibandingkan dengan kemoterapi.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan urutan waktu
yang tepat dan kombinasi yang tepat antara kemoterapi dengan
imunoterapi, biomarker untuk menilai respon dan untuk
memprediksi toksisitas dan penentuan penyebab resistensi primer
atau sekunder terhadap imunoterapi (Raju et al 2018).

Daftar Pustaka
Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al (2017). Durvalumab after
chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer.
New Eng J Med 377(20), p 1919–1929.
Borghaei H et al (2015). Nivolumab versus docetaxel in advanced
non squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
373, p 1627-39.
Brahmer JR et al (2010). Phase I study of single-agent anti-
programmed death-1 (MDX-1106) in refrac-tory solid tumors:
Safety, clinical activity, pharmacodynamics, and
immunologic correlates. J Clin Oncol 28(19), p 3167-3175.
Brahmer J et al (2015). Nivolumab versus docetaxel in advanced
squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
373(2), p 123-35.
Doroshow DB, Sanmamed MF, Hastings K, et al (2019).
Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer: Facts and
Hopes. Clin Cancer Res, p 1-21
FDA Drug Label: Durvalumab (2017). Available from:
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/
761069s000lbl.pdf. Accessed Juli 12, 2019.
Frankly Speaking About Cancer (2017). Immunotherapy and Lung
Cancer. Cancer Support Community. Gilda’s Club
Worldwide.
Garon EB et al (2015). Pembrolizumab for the treatment of non-
small-cell lung cancer. N Engl J Med 372, p 2018-2028
Harvey RD (2014). Immunologic and clinical effects of targeting
PD-1 in lung cancer. Clin Pharmacol Ther 96(2), p 214-223.
Herbst RS et al (2016). Pembrolizumab versus docetaxel for
previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell
lung cancer (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial.
Lancet 387(10027), p 1540-1550.
Herzberg B et al (2017). Immune checkpoint inhibitors in non-small
cell lung cancer. Oncologist 22(1), p 81-88.

Langer CJ et al (2016). Carboplatin and pemetrexed with or
without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-
small-cell lung cancer: A randomised, Phase 2 cohort of the
open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol 17(11), p
1497-1508.
Malhotra J et al (2017). Current state of immunotherapy for non-
small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 6(2), p 196-
211.
Molina J, Yang P, Cassivi S, et al (2008). Non–small cell lung
cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and
survivorship. Mayo Clin Proc 83(5), p 584–94.
O’Kane GM, Labbé C, Doherty MK, Young K, Albaba H, Leighl NB
(2016). Monitoring and Management of Immune-Related
Adverse Events Associated With Programmed Cell Death
Protein-1 Axis Inhibitors in Lung Cancer. Oncologist 22, p
70–80.
Puzanov I, Diab A, Abdallah K, Bingham CO, Brogdon C, Dadu R,
et al (2017). Managing toxicities associated with immune
checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the
Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity
Management Working Group. J Immunother Cancer 5, p 95.
Raju S, Joseph R, Sehgal S (1992). Review of checkpoint
immunotherapy for the management of non-small cell lung
cancer. ImmunoTargets and Therapy 7, p 63-75.
Reck M et al (2016). Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-
L1-positive non-small-cell lung can-cer. N Engl J Med
375(19), p 1823-1833.
Rittmeyer A et al (2017). Atezolizumab versus docetaxel in
patients with previously treated non-small-cell lung cancer
(OAK): A Phase 3, open-label, multicentre randomised
controlled trial. Lancet 389(10066), p 255-265.

Rolfo C, Caglevic C, Santarpia M, et al (2017). Immunotherapy in
NSCLC: A Promising and Revolutionary Weapon. A. Naing,
J. Hajjar (eds), Immunotherapy, Advances in Experimental
Medicine and Biology 995 N Engl J Med 358, p 97-125
Taube JM et al. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other
features of the tumor immune microenvironment with
response to anti-PD-1 therapy. Clin Cancer Res 20(19), p
5064-5074.
Torre LA et al (2015). Global cancer statistics, 2012. Ca Cancer J
Clin 65(2), p 87-108.
Vavala T (2018). Management of Non-Small Cell Lung cancer: The
Era of Immunotheraphy. European Medical Journal 3(2) , p
100–107.

PERANAN RADIASI PADA KANKER PARU
Dewi Syafriyetti Soeis
ABSTRAK
Insiden kanker paru meningkat setiap tahunnya. Globocan

menyatakan terdapat 14,1 juta kasus pada tahun 2012.1 Jumlah ini
akan meningkat 2 kali lipat menjadi 21,4 juta pada tahun 2030.
Globocan Indonesia menyatakan kanker paru merupakan
peringkat pertama untuk laki-laki dan peringkat kelima untuk
perempuan. Kanker paru merupakan salah satu keganasan yang
paling sering ditemukan, dan merupakan penyebab kematian
akibat kanker yang terbanyak di dunia.1,2 Diperkirakan ada sekitar
1,2 juta kasus baru dan 1,1 juta kematian di tahun 2000 dengan
rasio laki-laki dibandingkan perempuan adalah 2,7.3Tahun 2015 –
2017 di Rumah Sakit Kanker Dharmais kanker paru merupakan
kanker terbanyak peringkat pertama 66,7 % terjadi pada laki-laki,
sedangkan pada perempuan kanker paru menduduki peringkat
kedua 33,3%), setelah kanker payudara (39,03 %). Distribusi umur
tertinggi antara 55 – 65 tahun untuk laki-laki, dan 50-65 tahun
untuk perempuan.
WHO membagi kanker paru menjadi 2 kelompok besar
berdasarkan biologi, terapi dan prognosisnya, yaitu kanker paru
jenis karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK, non small cell lung
carcinoma, NSCLC) dan kanker karsinoma sel kecil (KPKSK,
small cell lung carcinoma, SCLC).5,6 KPKBSK (meliputi sekitar 85
% dari semua kanker paru) dan KPKSK (sekitar 15%).
Diagnosis kanker paru ditegakkan melalui pemeriksaan
histopatologi.
Pemeriksaan radiologi juga dapat mendeteksi adanya
kanker paru dan metastasis.
Untuk penatalaksaan kanker paru dibagi menjadi beberapa
terapi yaitu operasi, kemoterapi, radioterapi, dan terapi target.
Radioterapi digunakan untuk terapi kanker paru stadium III dan IV.

Pembedahan dilakukan pada KPKBSK stadium I atau II. Operasi
reseksi merupakan terapi yang paling konsisten dan paling sukses
pada kanker paru.19
Terapi target adalah terapi yang menargetkan sel kanker
dengan memblok reseptor sebagai target.
Imunoterapi pada kanker berkembang dalam beberapa
tahun terakhir, salah satunya adalah inhibitor PD1 (Programmed
Death receptor 1) dan ligandnya yaitu PD-L1 (Programmed Death
Ligand 1)
ABSTRACT
The incidence of lung cancer is increasing every year. Globocan

states there were 14.1 million cases in 2012.1 This number will
double to 21.4 million in 2030. Globocan Indonesia states lung
cancer is ranked first for men and fifth place for women. Lung
cancer is one of the most common malignancies, and is the most
common cause of cancer death in the world.1,2 It is estimated that
there are around 1.2 million new cases and 1.1 million deaths in
2000 with a ratio of men to women is 2,7.3 Year 2015 - 2017 at the
Dharmais Cancer Hospital Lung cancer is the first most ranked
cancer 66.7% occurs in men, while in women lung cancer is
ranked second 33.3%), after breast cancer (39, 03%). The highest
age distribution is between 55 - 65 years for men, and 50-65 years
for women.
WHO divides lung cancer into 2 major groups based on biology,
therapy and prognosis, namely lung cancer type of non-small cell
carcinoma (KPKBSK, non-small cell lung carcinoma, NSCLC) and
small cell carcinoma cancer (KPKSK, small cell lung carcinoma,
SCLC). 5.6 KPKBSK (covering around 85% of all lung cancers)
and KPKSK (around 15%).
The diagnosis of lung cancer is made through histopathological
examination.
Radiological examination can also detect lung cancer and
metastasis.

For management of lung cancer is divided into several therapies,
namely surgery, chemotherapy, radiotherapy, and target therapy.
Radiotherapy is used to treat stage III and IV lung cancer. Surgery
is performed on stage I or II KPKBSK. Resection surgery is the
most consistent and most successful therapy for lung cancer. 19
Target therapy is therapy that targets cancer cells by blocking
receptors as a target.
Immunotherapy in cancer has developed in recent years, one of
which is a PD1 (Programmed Death receptor 1) inhibitor and its
ligand, namely PD-L1 (Programmed Death Ligand 1).
Insiden kanker paru meningkat setiap tahunnya. Globocan

menyatakan terdapat 14,1 juta kasus pada tahun 2012.1 Jumlah ini
akan meningkat 2 kali lipat menjadi 21,4 juta pada tahun 2030.
Globocan Indonesia menyatakan terdapat kanker paru merupakan
peringkat pertama untuk laki-laki dan peringkat kelima untuk
perempuan. Di negara berkembang, angka mortalitas akibat
kanker lebih banyak daripada kematian akibat HIV, TBC, dan
malaria bila digabung menjadi satu. Kanker paru merupakan salah
satu keganasan yang paling sering ditemukan, dan merupakan
penyebab kematian akibat kanker yang terbanyak di dunia.1,2,24,25
Terdapat 12,6 % penderita kanker baru dan 19,4 % kematian
akibat kanker.1 Diperkirakan ada sekitar 1,2 juta kasus baru dan
1,1 juta kematian di tahun 2000 dengan rasio laki-laki
dibandingkan perempuan adalah 2,7.3Di Jakarta, kanker paru
menduduki peringkat pertama kanker terbanyak pada pria dan
keempat pada wanita pada tahun 2005-2007. Data registrasi
kanker Rumah Sakit Kanker Dharmais tahun 2011-2013
menunjukkan bahwa distribusi stadium antara lain stadium I 0.8 %,
stadium II 0,3%, stadium III 6,4%, stadium IV 47,2%, NA 45,3%,
pasien yang masih hidup 65,3% , pasien yg meninggal 34,7%.
Kesintasan 1 tahun 52,1%, 2 tahun 30,9%, 3 tahun 19,5%, 4 tahun
8,9%, 5 tahun 8,9%. Tahun 2015 – 2017 di Rumah Sakit Knker
Dharmais kanker paru merupakan kanker terbanyak peringkat
pertama 66,7% terjadi pada laki-laki, sedangkan pada perempuan
kanker paru menduduki peringkat kedua 33,3%), setelah kanker
payudara (39,03%). Distribusi umur tertinggi antara 55 – 65

tahununtuk laki-laki, dan 50-65 tahun untuk perempuan.
Morphologi neoplasma malignant 46,1% Carsinoma NOS 5,3%,
small cell carcinoma, NOS 2,5%, Non small cel Ca 0,3%,
squamous cell ca 0,3%, squamous cell 9,6 %, adeno Ca 33,8%,
large cell ca 0,8%. Limphoma NOS 0,6 %, Lain2 0,9%. Kanker
trakea, bronkus dan paru merupakan keganasan terbanyak kedua
pada pria (13,4%) setelah kaker nasofaring (13,63%) dan
merupakan penyebab kematian akibat kanker terbanyak pada pria
(28,94%).4
Kanker paru dalam arti luas adalah semua penyakit
keganasan di paru, mencakup keganasan yang berasal dari paru
sendiri (kanker paru primer) maupun keganasan dari luar paru
(metastasis tumor di paru).5Kanker paru primer adalah tumor
ganas yang berasal dari epitel bronkus atau karsinoma bronkus
(karsinoma bronkogenik). WHO membagi kanker paru menjadi 2
kelompok besar berdasarkan biologi, terapi dan prognosisnya,
yaitu kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK, non
small cell lung carcinoma, NSCLC) dan kanker karsinoma sel kecil
(KPKSK, small cell lung carcinoma, SCLC).5,6 Dua bentuk utama
kanker paru adalah KPKBSK (meliputi sekitar 85% dari semua
kanker paru) dan KPKSK (sekitar 15%). Adenokarsinoma
merupakan salah satu jenis KPKBSK yang merupakan jenis
histologik yang terbanyak ditemukan di Amerika, sering terjadi
pada non perokok dan prevalensinya terus meningkat relatif
dibandingkan jenis histologik lainnya.6
Terjadinya kanker merupakan akibat adanya perubahan
genetik dan ekspresinya pada sel tubuh. Perubahan yang terjadi
meliputi gen penekan tumor dan protoonkogen selama
perkembangan tumor. Semakin banyaknya dan berbagai macam
perubahan gen, akan meningkatkan kemampuannya
7
bermetastasis. Namun hanya dengan 1-2 lesi genetik saja, kanker
paru dapat berkembang.8 Proses beberapa tahap yang mengubah
akumulasi mutasi (genotipe) menjadi transformasi fenotipe
dinamakan karsinogenesis. Pajanan lingkungan yang dikaitkan
dengan karsinogenesis paru meliputi inhalasi asap tembakau,
asbestos, petrokimia, dan logam berat. Radiasi dan senyawa
radioaktif juga merupakan karsinogen. Dari semua karsinogen

tersebut, merokok merupakan penyebab pada hampir 90% risiko
kanker paru pada pria dan pada 70 – 80% risiko kanker paru pada
wanita.
Perubahan yang biasanya terjadi pada kanker paru adalah
kromosom (1p, 3p, dan 9p) gen p53, RB/p16, Cellular-myc
oncogene product (c-myc), dan Kirsten-RAS (K-ras).5 Mutasi TP53
mencapai 50% pada KPKBSK dan hampir 70% pada
KPKSK.9Mutasi p53 berhubungan dengan pajanan karsinogen
terutama pajanan rokok.10 Karsinoma sel skuamosa menunjukkan
mutasi yang dapat terjadi pada perkembangan kanker stadium
awal,11 sedangkan adenokarsinoma terlihat adanya mutasi baru
terjadi pada stadium lanjut.9Protein tersebut berperan dalam
antiproliferasi, secara khusus pada stress genotoksik.Mutasi yang
paling sering terjadi adalah di gen penekan tumor TP53 yang
mengkode protein P53. Beberapa studi menunjukkan TP53
berkaitan dengan prognosis yang buruk pada kanker paru. Mutasi
KRAS yang ditemukan pada 30% adenokarsinomadan diduga
sebagai prekusor lesi awal pada adenokarsinoma.12Mutasi pada
KRAS ini terdeteksi pada hiperplasia alveolar atipikal yang
mengindikasikan bahwa lesi ini potensial sebagai lesi preinvasif
untuk adenokarsinoma. Mutasi ini juga sering terjadi pada laki-laki
dan perokok. Mutasi EGFR di Amerika terjadi sekitar 10% dan di
Asia mencapai 30-50%.13EGFR mengatur proses-proses
tumorigenik yang penting termasuk proliferasi, apoptosis,
angiogenesis dan invasi. EGFR dan ligannya seringkali
diekspresikan berlebihan dalam perkembangan dan progresi
KPKBSK. Mutasi ini lebih sering pada perempuan,
adenokarsinoma, pada non perokok/ yang telah berhenti merokok,
dan Asia Timur.14,15KPKBSK dengan mutasi EGFR biasanya
mempunyai prognosis yang lebih baik.
Kanker paru adalah penyakit yang membahayakan, karena
seringkali tidak memperlihatkan tanda maupun gejala sampai
penyakitnya memasuki stadium akhir.16Pengenalan gejala secara
dini bermanfaat untuk hasil akhirnya nanti. Manifestasi klinis
kanker paru sendiri dapat secara sistemik maupun lokal. Tanda
dan gejala secara sistemik berupa penurunan berat badan, nafsu
makan yang menurun, dan demam, sedangkan gejala lokal di

antaranya adalah batuk > 3 minggu, batuk darah, sesak napas,
mengi, nyeri dada, pneumonia, efusi pleura, disfagia, dan benjolan
di leher. Dapat ditemukan pula gejala akibat metastasis tergantung
organ yang terkena seperti penurunan kesadaran, nyeri kepala,
hepatomegali, nyeri tulang, dan benjolan di tempat lain.
Selain anamnesis gejala, diperlukan juga mengenali faktor
risiko yaitu laki-laki, usia > 40 tahun, perokok (aktif maupun pasif),
terpapar polutan, adanya riwayat keluarga. faktor genetik, riwayat
penyakit paru, dan paparan radiasi.Rokok merupakan faktor risiko
paling penting pada kanker.17 Hal ini menyebabkan 71% kematian
pada kanker paru.18Selanjutnya dilakukan pemeriksaan fisik yang
menyeluruh. Beberapa tanda yang didapat seperti sindrom
pancoast, efusi pleura, pneumothoraks, dan lainnya.
Diagnosis kanker paru ditegakkan melalui pemeriksaan
histopatologi. Pemeriksaan histopatologi untuk diagnosis kanker
paru meliputi pemeriksaan sitologi atau pemeriksaan histopatologi
terhadap bahan biopsi jaringan tumor. Bahan untuk pemeriksaan
sitologi dapat berupa sputum, jaringan dari biopsi jarum halus (fine
needle aspiration biopsy/ FNAB) atau cairan pleura. Jaringan
tumor dapat diperoleh melalui pungsi pleura, biopsi bronkoskopi,
biopsi transtorakal, mediastinoskopi, dan biopsi terbuka (open
biopsy).
Selain pemeriksaan histopatologi, pemeriksaan radiologi
juga dapat mendeteksi adanya kanker paru dan metastasis.
Pemeriksaan radiologi diagnostikmeliputi foto thoraks dan CT scan
thoraks. Untuk pemeriksaan stadium diperlukan bone survey,
USG/ CT abdomen, MRI (magnetic resonance imaging), dan PET
Scan. Lalu dilakukan pemeriksaan laboratorium seperti
laboratorium rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, albumin, hemostasis,
dan penanda tumor. Beberapa petanda tumor yang digunakan
adalah Carcinoembryonic antigen (CEA) dan Cyfra 21-1. Penanda
tumor hanya digunakan untuk konfirmasi hasil pemeriksaan lain/
evaluasi terapi, bukan untuk diagnosis. Pemeriksaan terbaru
adalah pemeriksaan mutasi gen antara lain EGFR, KRAS, dan
EML4-ALK. Letak mutasi EGFR menentukan sensitivitas terapi
target dimana delesi exon 19 dan 21 menunjukkan sensitivitas

lebih tinggi dibandingkan yang lain. Sebaliknya mutasi KRAS
berhubungan dengan resistensi erlotinib dan gefitinib. Mutasi
EML4-ALK biasanya terjadi pada adenokarsinoma dan non
perokok/ perokok ringan.
Untuk penatalaksaan kanker paru dibagi menjadi beberapa
terapi yaitu operasi, kemoterapi, radioterapi, dan terapi target.
Pembedahan dilakukan pada KPKBSK stadium I atau II. Operasi
reseksi merupakan terapi yang paling konsisten dan paling sukses
pada kanker paru.19Kemoterapi dipakai untuk semua stadium yang
akan digunakan sebagai monoterapi atau dikombinasikan dengan
terapi lainnya. Kemoterapi dapat diberikan sebagai terapi adjuvant
atau neo-adjuvant. Terapi adjuvan diberikan setelah operasi
dilakukan yang berfungsi untuk meningkatkan survival dan
mencegah kekambuhan, biasanya dilakukan pada KPKBSK
stadium I dan II.19 Terapi neoadjuvant diberikan sebelum tindakan
operasi pada KPKBSK stadium IIIa, yang berfungsi untuk
mengecilkan tumor atau mencegah metastasis.Kemoterapi
diberikan pada pasien dengan fungsi hati, ginjal, dan hemostatic
baik serta skala karvofsky > 70. Radioterapi digunakan pada
KPKBSK stadium III dan IV serta sebagai terapi paliatif. Terapi ini
diberikan pada pasien yang pemeriksaan darahnya baik (Hb >
10gr%, leukosit > 4.000/dL, dan trombosit > 100.000/dL).
Pemberian radiosensitiser seperti karboplatin, taxane,
gemcitabine, dan capecitabine dapat meningkatkan respon radiasi.
Jenis radioterapi :
1. Eksternal antara lain: Radiasi konvensional (2D, 3D Konformal
Radioterapi (3DCRT), Intensity Modulated Radiotherapy
(IMRT), Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT)
2. Internal radisai (Brakhiterapi) adalah radiasi yang dilakukan
langsung pada tumor bed mealui Broncoscopy.
Syarat – syarat radiasi pasien :

1. Keadaan umum pasien harus baik
2. Jenis hispatologi
3. Stadium tumor
4. Tujuan radiasi kuratif atau paliatif

5. Kombinasi modalitas terapi lain (Kemoterapi atau Bedah)
6. Dosis dan volume radiasi
Radisi dapat juga diberikan untuk tumor Paru yaitu

kombinasi antara radiasi/kemoterapi secara berurutan (Sequential)
atau selang – seling (Alternating) bisa juga diberikan secara
bersamaan (Concurrent) antara kemoterapi/radiasi. Tujuan
kombinasi antara bedah/radioterapi dan kemoterapi adalah untuk
pengobatan tumor secara lokoregional dan juga untuk mencegah
terjadinya metastasis otak dan untuk mencegah terjadinya
mikrometastasis. Efek samping radiasi dapat berupa iritasi kulitnya
kemerahan, kulit mengelupas yang terjadi antara 1 – 2 minggu
pertama radiasi, sering terjadi kelelahan dapat menetap sampai
beberapa minggu setelah terapi, juga dapat terjadi sakit
menelan/sulit menelan, esofagitis.
Sebelum pengobatan dimulai volume tumor yang akan
diradiasi dilakukan deliniasi terlebih dahulu, tindakan ini dapat
dilakukan langsung pada Treatment Planning System (TPS).
Volume Gross Tumor (GTV) harus dikontur terlebih dahulu. Gross
Tumor (GTV) diperluas biasanya 5 – 10 mm. Untuk clinical target
volume margin yang harus ditambah sesuai dengan pergerakan
pernapasan, ini dinamakan Planning Target Volume (PTV).
Konsep radioterapi, Margin dari GTV sampai CTV biasanya
5 mm, dipertajam dengan pencitraan yang lebih baik dan pelatihan
khusus. Margin dari CTV sampai PTV biasanya 5 – 10 mm
disesuaikan dengan lokasi tumor, dipertajam dengan pengaturan
pergerakan napas dan planning yang lebih baik. Pergeseran
lapangan radiasi dapat disebabkan karena pergerakan napas.
Pergerakan diagfragma berkurang 2 cm dan pergerakan paru –
paru 1 – 3 cm. Untuk menjamin CTV mendapat dosis yang
direncanakan, PTV harus cukup besar untuk meliputi gerakan
napas.
Sumber pergerakan antara lain dapat disebabkan oleh
penempatan posisi pasien tiap kali radiasi, gerakan napas/batuk,
denyut jantung, pasien tidak nyaman, target deliniasi tidak akurat,
CT Scan kurang tepat, deformasi/pertumbuhan/penyusutan target.

Teknik mengurangi geseran antara lain bernapas lambat, tindakan
ini memerlukan oksigen, kompresi eksternal yang mana gerakan
napas < 5 mm.Stereotactic Body Radiotherapi (SBRT) unttuk
NSCLC stadium dini diberikan berkas radiasi dari berbagai arah
difokuskan pada tumor sehingga kerusakan pada jaringan sehat
minimal. Indikasiteknik ini untuk tumor kecil dan pada tumor yang
tidak dapat dioperasi.
Terapi target adalah terapi yang menargetkan sel kanker
dengan memblok reseptor sebagai target. Beberapa jenis terapi
target adalah erlotinib, gefitinib, bevacizumab dan crizotinib.
Erlotinib dan gefitinib memblok reseptor spesifik permukaan sel
EGFR. Bevacizumab bekerja menghentikan VEGF yang
menstimulasi pertumbuhan pembuluh darah baru. Crizotinib
menghambat kerja ALK dan menghentikan pertumbuhan tumor.
Perbedaan terapi target dengan kemoterapi adalah efek
sampingnya. Efek samping terapi target lebih sedikit karena hanya
mengenai sel kanker sedangkan kemoterapi mengenai sel normal
dan sel kanker. Tetapi terapi target lebih mahal daripada
kemoterapi.
Imunoterapi pada kanker berkembang dalam beberapa
tahun terakhir, salah satunya adalah inhibitor PD1 (Programmed
Death receptor 1) dan ligandnya yaitu PD-L1 (Programmed Death
Ligand 1). Inhibitor PD-1/PD-L1 adalah salah satu imunoterapi
yang menargetkan spesific immune checkpoint.Lingkungan sel
kanker akan memanipulasi jalur PD-1/PD-L1 dengan cara
menginduksi ekspresi PDL1 pada sel kanker sehingga akan
menghambat respon imun tubuh untuk melawan sel kanker
tersebut sehingga akan meningkatkan progresivitasan dan
metastasis kanker.20 Interaksi PD-1 dan PD-L1 menghambat
ekspresi dari berbagai faktor transkripsi sel T seperti GATA-3 dan
T-bet serta menghambat proliferasi CD8 CTL (Cytotoxic T
Lymphocyte) sehingga menginduksi apoptosis tumor-infiltrating T
cells.21Ekspresi PD-L1 yang meningkat akan menurunkan angka
ketahanan tubuh dan berkaitan dengan prognosis yang buruk.22,23

Daftar Pustaka
1. IARC. Globocan 2018: estimated cancer incidence, mortality,
and prevalence worldwide in 2018. Available from:
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
2. Ahn JM, Cho JY. Current serum lung cancer biomarkers. J
Mol Biomark Diagn S4. 2013;001.
3. IARC. Tumors of the lung [cited 2014 January 12]. Available
from: http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/pat-
gen/bb10/bb10-chap1.pdf.
4. Suzanna E, Sirait T, Rahayu PS, Shalmont G, Anwar E,
Andalusia R, et.al. Registrasi kanker berbasis rumah sakit di
Rumah Sakit Kanker Dharmais- Pusat Kanker Nasional,
1993-2007. Indon. J. Cancer 2012; 6(4): 179-205.
5. PDPI. 2003. Kanker Paru : Pedoman Diagnosis dan
Penatalaksanaan di Indonesia 2003 [cited 2014 June 10th].
Available from:
http://www.klikpdpi.com/konsensus/konsensus-
kankerparu/kankerparu.pdf
6. NCCN. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Non-
small cell lung cancer version I 2015 [cited 2014 November
3rd]. Available from:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
7. Yokota J. Tumor progession and metastasis.
Carcinogenesis. 2000;21(3):497-503.
8. Minna JD. The molecular biology of lung cancer
pathogenesis. Chest. 1993;103:445S-56S.
9. Kitamura H, Yazawa T, Okudela Y. Molecular and genetic
pathogenesis of lung cancer : differences between small-cell
and non-small-cell carcinoma. The Open Pathology Journal.
2008;2:106-14.
10. Brambilla E, Gazdar A. Pathogenesis of lung cancer
signaling pathway : roadmap for therapies. Eur Respir J.
2009;33(6):1485-97.

11. Franklin WA, Wistuba II, Geisnger K. Squamous dysplasia
and carcinoma in situ. 2004. In: Tumors of the lung : tumors
of the lung, pleura, thymus, and heart [Internet]. IARC Press;
[68-72].
12. Westra WH, Slebos RJC. K-Ras oncogene activation in lung
adenocarcinomas from former smokers. Cancer.
1993;72(2):432-8.
13. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. 2008. Molecular
origins of cancer : lung cancer. N Engl J Med
2008;359:1367-80.
14. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, Kuwano H, Takahashi T,
Mitsudomi T. Mutations of the epidermal growth factor
receptor gene in lung cancer: biological and clinical
implications. Cancer Research. 2004:64: 8919-23.
15. Costanzo R, Montanino A, Maio MD, Piccirillo MC,
Sandomenico C, Giordano P, et al. Advanced non-small-cell
lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations.
Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(10): 1207-18.
16. Ilonen I. Non-small cell lung cancer : studies on
pathogenesis, tumor targetting, and treatment outcomes
2011. NIH. National Cancer Institute : SEER Cancer
Statistics Review 1973-2008.
17. International Agency for Research on Cancer and Cancer
Research UK. World cancer factsheet. Cancer Research UK,
London. 2014. Available from:
http://publications.cancerresearchuk.org/downloads/product/
CS_REPORT_WORLD.pdf.
18. Eriksen M, Mackay J, Ross H. The Tobacco Atlas – Fourth
Edition. Atlanta, USA: American Cancer Society. 2012
19. Molina JR, Yang P, Cassivi SD. Non-small cell lung cancer :
epidemiology, risk factor, treatment, and survivorship. Mayo
Clin Proc. 2008;83(5):584-94.

20. D’Incecco A, Andreozzi M, Ludovini V, Rossi E, Capodanno
A, et al. PD-1 and PDL-1 expression in molecularly selected
non-small-cell lung cancer patients. British Journal of
Cancer. 2015; 112: 95-102.
21. Ji M, Liu Y, Li Q, Li XD, Zhao WQ, Zhang H, et al. PD-1/PD-
L1 pathway in non-small-cell lung cancer and its relation with
EGFR mutation. Journal of Translational Medicine. 2015;
13:5.
22. Konishi J, Yamazaki K, Azuma M, Kinoshita I, Dosaka-Akita
H, Nishimura M. B7-H1 expression on non-small cell lung
cancer cells and its relationship with tumor-infiltrating
lymphocytes and their PD-1 expression. Clin Cancer Res.
2004;10:5094–100.
23. Mu CY, Huang JA, Chen Y, Chen C, Zhang XG. High
expression of PD-L1 in lung cancer may contribute to poor
prognosis and tumor cells immune escape through
suppressing tumor infiltrating dendritic cells maturation. Med
Oncol. 2011;28:682–8.
24. Cheng M, Jolly S, Quarshie W. O, Kapadia N, Vigneau V. D,
Kong F. M. Journal Modern Radiation Further Improves
Survival in Non-Small Cell Lung Cancer: An Analysis of
288,670 Patients. 2019;10(1):168/177
25. Baker S, Dahele M, Lagerwaard F. J, dan Senan S. A critical
review of recent developments in radiotherapy for non-small
cell lung cancer.2016;11:115.

CANCER PAIN MANAGEMENT
Elisna Syahruddin
Department of Pumonology and Respiratory Medicine

Faculty of Medicine, Universitas Indonesia
Persahabatan National Respiratory Referral Hospital-Jakarta
ABSTRACT
Lung cancer is the most common cancer in the world. And the
majority of patients with lung cancer have an advanced stage of
the disease at clinical presentation. It is estimated that
approximately 75% of cancer patients live with chronic pain, this
pain is secondary to nociceptive or neuropathic syndromes which
represent direct effects of the cancer. The three main causes of
pain in patients with advanced lung cancer are skeletal metastatic
disease, pancoast tumor, and chest wall disease. Initial and
ongoing assessment of pain should be an integral part of cancer
care and indicates when additional comprehensive assessment is
needed. The World Health Organization’s (WHO) Analgesic
Ladder for Cancer Pain Relief provides a stepwise approach to
managing pain in patients with cancer. Step 1 advises the use of
paracetamol or a non-steroidal anti-inflammatory drug. If pain is
not satisfactorily controlled, it is appropriate to move to Step 2
Analgesia which includes the use of weak opioids, usually codeine.
In practice, patients with severe pain usually need Step 3
Analgesia, the use of strong opioids. Morphine is the usual first-
line Step 3 opioids however there are many alternatives to
morphine now. At any step, in the analgesic ladder adjuvant
analgesics can be used. Opioid therapy is the first-line approach
for moderate or severe chronic cancer pain. While opioids are
effective analgesics. Opioids can be administered orally,
intravenously, subcutaneously, sublingually, intrathecally, and
topically depending on its indication and available routes for
administration. Unfortunatly one of the most commonly
encountered side effects from opioids is constipation. Although,
some opioids are less constipating than others.
Keywords: lung cancer, pain, management

THE ROLE OF STEM CELLS IN THE LUNG
MAINTENANCE AND REPAIR
Fariz Nurwidya
Division of Respiratory Immunology and Interstitial Lung Disease,

Department of Pulmonology and Respiratory Medicine, Faculty of
Medicine Universitas Indonesia, Persahabatan Hospital, Jakarta
ABSTRACT
Accumulating evidence suggest that the stem cells arecrucial

dormant cells in the airway and lung parenchyma that will be called
into play during maintenance. Furthermore, these respiratory stem
cells will respond properly to become differentiated respiratory
cells during injury from all kind of insult. From a physiological point
of view, stem cell gave new hope in the treatment of both chronic
and acute lung diseases and studies applying stem cells are taken
place in multiple translational research center. Under physiological
conditions, the rate of cellular proliferation is relatively low in the
lung in vivo, compared to other major organ systems. The stem
cells are in the quiescence state. Lung injury induces to the
activation of respiratory stem cell populations to re-enter the cell
cycle. However, our knowledge is very little about stem cells in the
lung, despite common understandings that these cells could play a
critical role in the repair of lung injuries.Until now, the stem cells
have been a part of treatment modalities in the degenerative
diseases in field of neurology, orthopedic and traumatology,
hematology, endocrine and cardiovascular.For the first time,
researchers have regenerated patients' damaged lungs using
autologous lung stem cell transplantation in a pilot clinical trial. In
this review, we explore the conceptual framework of lung stem cell
biology, and how they played role in lung maintenance and repair.

Introduction
The lung is a complex and sophisticated organ. It is designed to
function in gas exchange day in and day out over many decades
while protecting it-self against infectious agents, allergens, and
toxic agents brought in with the air. Multiple mechanisms are used
for this protection [1]. The respiratory system consists of several of
epithelial cell populations that present in different anatomical
location according to their functions. Basal cells, ciliated cells,
secretory cells, and neuroendocrine cells, are found in the trachea
and the proximal conducting airways [2]. Conducting airway cells
have a long half-life, exhibit significant functional and regional
heterogeneity, and epithelial cells proliferation is less than 1% per
day [3]. This suggests that airways are the same with the self-
duplicating tissues that have been proposed to utilize a single
progenitor cell maintenance strategy [4]. Nevertheless, previous in
vivostudies using murine injury models have also found
populations of local tissue stem cells that can be involved in lung
repair [5]. Therefore, it is necessary to determine whether
progenitor or stemcell populations govern normal airway
homeostasis as these information may give further understanding
into respiratory disease etiology and treatment.
Lung-related diseases are the thirdleading cause of human death
globally. Most of the lethal lung diseases such as chronic
obstructive pulmonary disease (COPD), idiopathic pulmonary
fibrosis and bronchiectasis are characterized by irreversible,
progressive damage of lung tissues (alveoli and/or bronchi) [6].
Stem cells
Stem cells are essential for normal organ development,
maintenance, and repair.Stem cell-based regenerative medicine
holds great potential for combating tissue damage in lung diseases
and other disorders by providing unlimited materials for transplant.
Induced pluripotent stem cells (iPSCs) could be the source of cells
for autologous transplantation [7]. iPSC has been successfully
differentiated to alveolar and airway lineage [8]. It remains
unknown however, whether these iPSC-derivatives can form lung

tissue in vivo, and/or functionally contribute to gas-blood air
exchange. In addition, undifferentiated iPSCs in the differentiation
culture generate safety concerns. On the other hand, somatic stem
cells or progenitors—if can be identified, isolated and expanded—
could offer a better and safer choice for regenerative medicine [9].
Lung stem cells

A number of early reports initially suggested that bone marrow-
derived cells, including hematopoietic stem cells (HSCs),
mesenchymal stem cells(MSCs), embryonic stem cells (EPCs),
and other populations could structurally engraft as mature
differentiated airway and alveolar epithelial cells or as pulmonary
vascular or interstitial cells [10]. A smaller body of literature in
clinical bone marrow and lung transplantation also suggested
varying degrees of apparent chimerism in lungs of the transplant
recipients [11].
One consideration specific to the lung is a low constitutive
epithelial turnover rate. Therefore, lung injury models specific to
particular regions of lung epithelium, for example sulfur dioxide,
ozone, or nitrogen dioxide inhalation (trachea, large airways),
naphthalene administration ofnon-ciliated club cells (formerly
known as Clara cells) in the bronchiolar epithelium), or bleomycin
(alveolar epithelium) have been used in mice and other adult
animal models to identify stem/progenitor cells by inducing cellular
proliferation and repopulation of the lung epithelium [12].
Intrapulmonary airway stem cells reside in unique
microenvironments associated with calcitonin gene related peptide
(CGRP) expressing neuroepithelial bodies (NEBs) and bronchi-
alveolar duct junctions (BADJs) [13]. Both NEB- and BADJ-
associated stem cells exhibit a Clara cell secretory protein
(CCSP)-expressing phenotype, the capacity to regenerate both
secretory and ciliated epithelial cell types that normally reside at
these airway locations, and mitotic DNA label retention following
injury [14]. The critical role played by CCSP-expressing cells in
repair was verified by abrogation of epithelial repairfollowing their
ablation, using a transgenic suicide gene ablation approach [15].

Alveolar epithelial type II cells (AEC2) maintain pulmonary
homeostasis by producing surfactant, expressing innate immune
molecules, and functioning as adult progenitor cells for themselves
and alveolar epithelial type I cells (AEC1). Interestingly, the ability
of AEC2s to function as stem cells for AEC1s appears to be
restricted to the adult lung [16]. Recent evidence found that
(AEC2s) are stem cells in adult lung. Genetic lineage-tracing
experiments performed by Barkauskas et al., showed that
surfactant protein C-positive (SFTPC-positive) AEC2s self-renew
and differentiate over about a year, consistent with the population
containing long-term alveolar stem cells [17]. Moreover, if many
AEC2s were specifically ablated, high-resolution imaging of intact
lungs showed that individual survivors undergo rapid clonal
expansion and daughter cell dispersal. One study found that the
expression of the innate immune receptor Toll-like receptor 4
(TLR4) and the extracellular matrix glycosaminoglycan hyaluronan
(HA) on AEC2s are important for AEC2 renewal, repair of lung
injury and limiting the extent of fibrosis [18].
Alternative progenitor lineages are mobilized to regenerate the
alveolar epithelium when AEC2s are severely injured or depleted
by previous insults, such as an adverse oxygen environment at
birth. Because these lineages regenerate AECs in spatially distinct
compartments of a lung undergoing fibrosis, they may not be
sufficient to prevent disease [19].
One disease that may arise from defect in lung stem cells is the
bronchopulmonary dysplasia (BPD). BPD is postulated to be a
misdirection of many functions in the developing lung, including
growth factor signaling and matrix as well as cellular composition,
resulting in impaired alveolar and lung vascular growth [20]. Some
exciting pre-clinical data using mesenchymal stromal cells provide
promising outcome to prevent/repair impaired alveolar growth in
experimental models of BPD [21].
Lung stem cells in maintenance and repair

Successful recovery from lung injury requires the repair and
regeneration of alveolar epithelial cells to restore the integrity of

gas-exchanging regions within the lung and preserve organ
function.There are subpopulation of bone marrow cells (BMC) that
express Clara cell secretory protein (CCSP), which generally felt to
be specific to lung Clara cells. One study showed that
administration of CCSP(+) BMC is beneficial after permanent
ablation of lung Clara cells by increasing bronchial epithelial repair.
This finding suggest that CCSP(+) BMC could be important for
treatment of lung diseases where airways re-epithelialization is
compromised [22].
A group of investigator at the Tongji University, Shanghai, showed
that a rare population of SOX9+ basal cells (BCs) located at
airway epithelium rugae can regenerate adult human lung [23].
Human SOX9+ BCs can be readily isolated by bronchoscopic
brushing and indefinitely expanded in feeder-free condition.
Expanded human SOX9+ BCs can give rise to alveolar and
bronchiolar epithelium after being transplanted into injured mouse
lung, with air-blood exchange system reconstructed and recipient’s
lung function improved. Manipulation of lung microenvironment
with Pirfenidone to suppress TGF-β signaling could further boost
the transplantation efficiency. Moreover, the researcher conducted
the first autologous SOX9+ BCs transplantation clinical trial in two
bronchiectasis patients. Lung tissue repair and pulmonary function
enhancement was observed in patients 3–12 months after cell
transplantation. The remaining issue would be whether the stem
cell transplantation therapy works well in treating other lung-related
diseases, such as emphysema or idiopathic pulmonary fibrosis,
and the long term effect of stem cell transplantation remains
unexplored. The identification and culture of human lung
stem/progenitor cells reported in this study hold great potential for
developing regenerative medicine therapy for treating lung
diseases.
Conclusion
Lung stem cells are essential for normal lung development,
maintenance, and repair.A rapidly growing number of
investigations of stem cells and cell therapies in lung biology and

diseases as well as in ex vivo lung bioengineering have offered
exciting new avenues for advancing knowledge of lung biology as
well as providing novel potential therapeutic approaches for lung
diseases.Understanding how normal lung stem cells function and
how these cells are dysregulated in lung diseases may prove
useful in designing superior cell products with enhanced repair
capabilities to ensure the successful translation of basic research
into clinical practice.
References
1. Rawlins EL, Okubo T, Que J, Xue Y, Clark C, Luo X, Hogan
BL. Epithelial stem/progenitor cells in lung postnatal growth,
maintenance, and repair. Cold Spring HarbSymp Quant Biol
2008;73:291-5.
2. Kim CFB, Jackson EL, Wooolfenden AE, Lawrence S, Babar I,
Vogel S, et al. Identification of Bronchioalveolar Stem Cells in
Normal Lung and Lung Cancer. Cell 2005; 121: 823-835.
3. Stripp BR, Reynolds SD. Maintenance and repair of the
bronchiolar epithelium. Proc Am ThoracSoc 2008; 5:328–333.
4. Dor Y, Melton DA. How important are adult stem cells for tissue
maintenance? Cell Cycle 2004; 3:1104–1106.
5. Giangreco A, Reynolds SD, Stripp BR. Terminal bronchioles
harbor a unique airway stem cell population that localizes to
the bronchoalveolar duct junction. Am J Pathol 2002; 161:173–
182.
6. Moulton BC, Barker AF. Pathogenesis of bronchiectasis.
Clinics Chest Med 2012; 33:211–217.
7. Huang SX, Islam MN, O’Neill J, Hu Z, Yang YG, Chen YW, et
al. Efficient generation of lung and airway epithelial cells from
human pluripotent stem cells. Nat Biotechnol2014; 32:84–91.
8. McCauley KB, Hawkins F, Serra M, Thomas DC, Jacob A,
Kotton DN. Efficient derivation of functional human airway
epithelium from pluripotent stem cells via temporal regulation of
Wnt signaling. Cell Stem Cell 2017; 20(844–857):e846.

9. Wang S, Wu J, Liu GH. First stem cell transplantation to
regenerate human lung. Protein Cell 2018; 9(3): 244-245.
10. Weiss DJ, Bertoncello I, Borok Z, Kim C, Panoskaltsis-Mortari
A, Reynolds S, et al. Stem cells and cell therapies in lung
biology and lung diseases. Proc Am Thorac Soc.
2011;8(3):223–72.
11. Kassmer SH, Krause DS. Detection of bone marrow-derived
lung epithelial cells. ExpHematol. 2010;38(7):564–73.
12. McQualter JL, Bertoncello I. Concise review: Deconstructing
the lung to reveal its regenerative potential. Stem Cells. 2012;
30(5):811–6.
13. Reynolds SD, Giangreco A, Power JH, Stripp BR.
Neuroepithelial bodies of pulmonary airways serve as a
reservoir of progenitor cells capable of epithelial regeneration.
Am J Pathol 2000; 156:269–278.
14. Hong KU, Reynolds SD, Giangreco A, Hurley CM, Stripp BR.
Clara cell secretory protein-expressing cells of the airway
neuroepithelial body microenvironment include a label-retaining
subset and are critical for epithelial renewal after progenitor cell
depletion. Am J Respir Cell MolBiol 2001; 24:671–681.
15. Reynolds SD, Hong KU, Giangreco A, Mango GW, Guron C,
Morimoto Y, et al. Conditional Clara cell ablation reveals a self-
renewing progenitor function of pulmonary neuroendocrine
cells. Am J Physiol 2000; 278:L1256–L1263.
16. Yee M, Gelein R, Mariani TJ, Lawrence BP, O'Reilly MA. The
Oxygen Environment at Birth Specifies the Population of
Alveolar Epithelial Stem Cells in the Adult Lung.Stem Cells.
2016;34(5):1396-406.
17. Barkauskas CE, Cronce MJ, Rackley CR, Bowie EJ, Keene
DR, Stripp BR, et al. Type 2 alveolar cells are stem cells in
adult lung. J Clin Invest 2013;123(7):3025-36.
18. Liang J, Zhang Y, Xie T, Liu N, Chen H, Geng Y, et al.
Hyaluronan and TLR4 promote surfactant-protein-C-positive

alveolar progenitor cell renewal and prevent severe pulmonary
fibrosis in mice. Nat Med 2016;22(11):1285-1293.
19. Yee M, Domm W, Gelein R, Bentley KL, Kottmann RM, Sime
PJ, et al. Alternative Progenitor Lineages Regenerate the Adult
Lung Depleted of Alveolar Epithelial Type 2 Cells. Am J Respir
Cell Mol Biol. 2017;56(4):453-464.
20. Möbius MA, Thébaud B. Bronchopulmonary Dysplasia: Where
Have All the Stem Cells Gone?: Origin and (Potential) Function
of Resident Lung Stem Cells. Chest 2017;152(5):1043-1052.
21. O'Reilly M, Thébaud B. The promise of stem cells in
bronchopulmonary dysplasia. SeminPerinatol 2013;37(2):79-
84.
22. Bustos ML, Mura M, Marcus P, Hwang D, Ludkovski O, Wong
AP, et al. Bone marrow cells expressing clara cell secretory
protein increase epithelial repair after ablation of pulmonary
clara cells. MolTher. 2013; 21(6):1251-8.
23. Ma Q, Ma Y, Dai X, Ren T, Fu Y, Liu W, et al. Regeneration of
functional alveoli by adult human SOX9+ airway basal cell
transplantation. Protein Cell 2018; 9(3):267-282.

ICS/LABAIN COPD MANAGEMENT FRIEND OR FOE?
Iswanto
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Duta Wacana, Yogyakarta

RS Pendidikan Bethesda, Yogyakarta
ABSTRACT
Treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
has been long developed. Initially, physicians treatCOPD with
systemic therapy, but now, it is already shifted to inhalation and
combination therapy. Broad-spectrum and non-targeted therapies
have evolved into focused therapy to reduce side effects.
Sometimes, various therapies are not able to meet
theirexpectations. Disease prevention is still not optimal, andthe
mortality rate is still high. So, we need to control the symptoms and
prevent the development or progression of the disease.
The use of inhaled corticosteroids (ICS) and longacting
betaagonists (LABA) combination in COPD is the newest
therapeutic approach.GOLD 2019 provides clearer therapeutic
steps compared to GOLD 2018. GOLD 2019 alsoprovides
therapeutic adjustments with more consideration to patient
complaints. The restrictions on ICS/LABA administration also
provided in GOLD 2019.
GOLD 2019 emphasizes the use of ICS in group D after
initiation of therapy and in each group according to the patient
phenotype. The use of ICS as an initial therapy must consider the
risks and benefits for the patient. The use ofICS/LABA is indicated
in COPD patientswho have asthma symptoms, history of
asthma,patients with exacerbations 1 time per year with peripheral
blood levels ≥300cell/µL,patients with ≥2 timesmoderate
exacerbation per year or at least 1 time severe exacerbation who
require hospitalization in the previous year with blood eosinophil
levels ≥100cells/µL. The use of ICS in COPD patients with
inappropriate indications can increase the side effects such as
pneumonia, TB infection, osteoporosis, diabetes, and cataracts.
Keywords: COPD, ICS/LABA, GOLD 2019, indications, side
effects

PENDAHULUAN
Terapi penyakit paru obstrukif kronis (PPOK) sudah lama
berkembang. Berbagai variasi terapi dan modalitas telah
ditingkatkan. Terapi yang awalnya berupa terapi sistemik telah
mengalami peningkatan menjadi terapikombinasi dan inhalasi.
Terapiyang tadinya bersifat luas dan nontarget semakin
berkembang menjadi terapi yang terfokus untuk mengurangi efek
samping.
Berbagai terapi tersebut ternyata belum dapat memenuhi
harapan. Hal ini disebabkan karena berbagai kebutuhan yang
tidak terjembatani dengan terapi yang telah ada. Hal ini tercermin
pada penelitian yang dilakukan oleh Celli (2008). Celli
menjelaskan adanya berbagai kekurangan yang menjadi outcome
pada pasien PPOK dalam terapi, antara lain: ketidak-mampuan
mencegah eksaserbasi dan gangguan klinis, pengenalan akan
adanya efek samping sistemik dan komorbiditas yang muncul,
tidak optimalnya pencegahan terhadap penyakit, tingginya
mortalitas, perlunya kontrol yang lebih baik pada gejala yang
timbul, dan mencegah perkembangan atau progresivitas penyakit.
Celli mengistilahkan kondisi tersebut sebagai kebutuhan yang
tidak terpenuhi pada pasien PPOK.
Hal tersebut mendorong dilakukannya evaluasi dan
modifikasi lebih lanjut terhadap terapi PPOK. Termasuk
diantaranya adalah penggunaan kombinasi kortikosteroid inhalasi
(ICS) dan long acting beta agonis (LABA) pada PPOK.
Penggunaan kortikosteroid sendiri merupakan terapi yang cukup
memuaskan dalam terapi asma, bahkan hingga saat ini
kortikosteroid merupakan terapi inti pada penyakit asma. Hal yang
sebaliknya, kortikosteroid memberikan hasil yang sedikit
mengecewakan pada terapi penyakit paru obstruktif kronis
(PPOK).
Lalu bagaimana posisi penggunaan ICS/LABA pada terapi
PPOK sebenarnya, apakah dapat menimbulkan perbaikan atau
merupakan suatu penyebab perburukanpada pasien PPOK?

PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIS (PPOK)
Definisi PPOK adalah penyakit yang umum, dapat dicegah
dan diobati yang ditandai dengan gejala pernapasan persisten dan
keterbatasan aliran udara yang disebabkan oleh saluran napas
dan atau kelainan alveolar yang biasanya disebabkan oleh
paparan signifikan terhadap partikel atau gas yang berbahaya.
Saat ini PPOK merupakan penyebab kematian ke 4 di dunia, dan
merupakan salah satu dari 10 besar penyebab beban ekonomi
dunia. Angka prevalensi global PPOKsaatini mengalami kenaikan
menjadi 11,7% .Tingginya angka prevalensi PPOK juga
menyebabkan tingginya angka kematian yang disebabkan oleh
PPOK. Diperkirakan kematian terkait PPOK akan meningkat
sebanyak 4.5 juta pada tahun 2030.1
PPOK memiliki berbagai faktor penyebab yang dapat
menyebabkkan perburukan dalam perjalanan penyakitnya, antara
lain seperi dilampirlan pada tabel satu di bawah:
Tabel 1. Faktor resiko penyebab PPOK

Faktor risiko Keterangan
Genetik Defisiensi α-1 anti tripsin
Umur & jenis kelamin Pria sebanding dengan wanita, namun

wanita lebih rentan terhadap efek dari
asap tembakau dibandingkan laki-laki
Paparan terhadap Rokok tembakau sebagai factor risiko

partikel yang paling umum terhadap PPOK
Status sosio-ekonomi Terdapat bukti yang kuat perihal korelasi

yang terbalik antara perkembangan
PPOK dengan status sosio-ekonomi
seseorang
Asma Orang dewasa dengan asma memiliki

risiko 12 kali lebih besar dalam
mendapatkan PPOK, setelah
penyesuaian factor merokok

Bronkitis kronis Terdapat hubungan antara hipersekresi
mucus dengan penurunan Volume
ekspirasi paksa detik pertama (VEP1)
Infeksi Riwayat infeksi saluran pernapasan,

tuberkulosis (TB), dan HIV
Dikutip dari (1)
Penegakan diagnosa PPOK didasarkan atas ditemukan adanya

faktor resiko pada anamnesa, gejala yang mendukung, dan hasil
pemeriksaan spirometri. Faktor resiko dari PPOK dapat berupa
adanya faktor genetik defisiensi alfa 1 antiripsin, adanya riwayat
paparan terhadap asap rokok, atau paparan pada gas-gas dan zat
yang bersifat iritan, baik di dalam maupun di luar ruangan. 2 Gejala
PPOK dapat berupa sesak napas, batuk kronis, peningkatan
sputum dengan ataupun tanpa perubahan purulensi pada sputum.
Hasil spirometri yang mendukung PPOK akanmenunjukkan
adanya tanda obstruksi berupa penurunan FEV1% hingga kurang
dari 75% dan tidak mengalami perbaikan melebihi 12% atau 200
ml setelah dilakukan tes bronkodilator seperi gambar satu di
bawah:
Gambar 1. Gambar grafik obstruksi pada spirometri

Keterangan: FEF: Force Expiration Flow
Dikutip dari (3)

MASALAH PADA MANAGEMEN PPOK
Sebagaimana disebut pada definisi, PPOK merupakan
penyakit yang dapat diobati dan dicegah, tetapi hingga saat ini
managemen PPOK masih menghadapi berbagai masalah.
Masalah terbesar adalah hasil tidak maksimal dalam terapi PPOK.
Hasil yang tidak maksimal tersebut dapa berupa: eksaserbasi
berulang dan tidak terkontrol, progresifitas penyakit yang cepat,
gejala yang tidak dapat diperbaiki, gangguan sistemik, perburukan
komorbiditas, dan tingginya angka kematian.
Partridge (2009) menemukan bahwa 37% dari keseluruhan
pasien dengan PPOK mengalami perburukan gejala di pagi hari
dalam bentuk sesak napas. Gejala tersebut semakin sering
ditemukan pada penderita PPOK yang berat (46%).4 Cai (2013)
menemukan bahwa sebanyak 27% pasien PPOK mengalami
sesak napas terus-menerus yang mengganggu aktifitas
keseharian.5 Penelitian penelitian tersebut menyatakan bahwa
morbiditas pasien PPOK belum dapat terkontrol dengan baik.
Tingginya angka eksaserbasi pada pasien PPOK merupakan
sebuah prediktor kematian pada pasien PPOK. Semakin sering
eksaserbasi maka semakin tinggi resiko kematian pada pasien
tersebut.6Soler-Cataluna (2005) menemukan bahwa resiko
kematian meningkat pada pasien dengan angka eksaserbasi lebih
dari 2 kali dalam setahun. Suissa (2012) menemukan bahwa 50%
pasien PPOK meninggal 4 tahun setelah eksaserbasi
pertamanya.7
Berdasar data tersebut, dapat disimpulkan tujuan terapi
PPOK adalah meningkatkan kualias hidup dan menurunkan resiko
kematian. Peningkatan kualitas hidup berarti memperbaiki
kemampuan pasien dalam beraktivitas, memperbaiki status
kesehatan, dan mengupayakan penurunan gejala harian.
Menurunkan resiko kematian berarti juga pencegahan
progresifitas, mengatasi dan mencegah eksaserbasi, dan
managemen komorbiditas.

PERUBAHAN TATALAKSANA GOLD 2018 MENUJU 2019
Global initiative for chronic obsructive lung disesase (GOLD)
membagi derajad PPOK berdasar atas eksaserbasi setahun dan
morbiditas pasien. Pembagian tersebut ditujukan sebagai panduan
terapi pada PPOK. Pembagian tersebut tertera pada gambar dua
di bawah. Pembagian tersebut masih sama dengan pembagian
pada GOLD 2018 dengan penyempurnaan pada kategori
eksaserbasi pada pasien PPOK. Eksaserbasi yang
dipertimbangkan penting dan bermakna adalah eksaserbasi
sedang hingga berat atau yang membutuhkan perawatan rumah
sakit minimal satu kali dalam setahun sebelumnya.1,8
Gambar 2. Klasifikasi PPOK berdasar GOLD 2019

Keterangan:
mMRC : Modified Medical Research Council Dyspneu Scale ,
CAT : COPD Assesment Test
Dikutip dari (1)
Perubahan yang cukup signifikan terdapat pada terapi yang

diberikan berdasar klasifikasi tersebut, terutama pada pemberian
ICS maupun ICS/LABA. Perbandingan antara terapi pada GOLD
2018 vs GOLD 2019 dijelaskan pada gambar tiga dan empat di
bawah.Selain terapi berdasar klasifikasi, GOLD 20019 juga
memberikan panduan terapi lanjutan pada follow up pasien PPOK

berdasar keluhan yang ada (sesak napas atau eksaserbasi)
sebagaimana dijelaskan gambar lima di bawah.
Gambar 3. Pengobaan PPOK berdasar GOLD 2018

Keterangan:
LABA : Long acting beta agonis,
LAMA : long acting muscarinic agent,
ICS : inhalation coricosteroid
Dikutip dari (8)
Gambar 4. Terapi PPOK berdasar GOLD 2019

Keterangan:
ICS : inhalation coricosteroid, Eos: eosinofil
Dikutip dari (1)

Gambar 5. Terapi lanjutan pada PPOK berdasar GOLD 2019
Keterangan:
ICS : inhalation coricosteroid, Eos: eosinofil,
FEV 1 : Forced expiraion volume 1 second
Dikutip dari (1)
GOLD 2019 memberikan langkah terapi yang lebih jelas

dibanding dengan GOLD 2018 dan memberikan penyesuaian
terapi dengan lebih mempertimbangkan keluhan pasien serta
gejala yang muncul. Hal lain yang menarik adalah pembatasan
pemberian ICS/LABA pada GOLD 2019 dengan pembatasan
indikasi berupa pasien dengan eksaserbasi yang lebih sering
disertai dengan eosinofil darah ≥300sel/µL, atau pada pasien
PPOK dengan riwayat asma atau temuan asma.1,8
GOLD 2018 menempatkan terapi inisial dan terapi lanjutan
dalam satu bagan, tujuannya agar mempermudah terapi sesuai
dengan kelas PPOK pasien. Keluhan saat terapi lanjutan tidak
dievaluasi lebih lanjut dan dianggap sebagai suatu progresivitas.
Respon terapi yang tidak memadai disarankan agar dievaluasi
ulang penilaian kategori awal untuk menghindari resiko kesalahan
penilaian kategori awal.1,8
GOLD 2019 mempelajari dan mengevaluasi keluhan lebih
lanjut. Selain itu GOLD 2019 juga meneliti patofisiologi dan respon
terapi dari berbagai golongan obat. Hal ini memberikan
kesempatan pada pengembangan terapi yang lebih disesuaikan
secara personal (personalized therapy). Berdasar hal tersebut

maka GOLD 2019 membagi terapi menjadi tahap inisiasi dan
lanjutan. Terapi tahap inisiasi dilakukan berdasarkan kategori
pasien PPOK. Terapi tahap lanjutan dilakukan berdasarkan
evaluasi gejala berdasar fenotip PPOK yang dominan pada pasien
tersebut.1
APLIKASI GOLD 20191

Sebagaimana dibuktikan dalam berbagai penelitian
sebelumnya, terapi PPOK tidak dapat hanya berupa terapi
medikamentosa, tetapi dalam bentuk multimodalitas. Termasuk
didalamnya adalah rehabilitasi medis, gizi, penghentian kebiasaan
merokok, dan imunisasi. Hal-hal pokok tersebut masih teap
memiliki peranan penting yang sama besar di GOLD 2019.
Perubahan yang signifikan pada GOLD 2019 adalah berupa terapi
medikamentosa pada pasien PPOK. GOLD 2019 membagi
tahapan terapi menjadi tahan inisiasi dan lanjutan. Tahap lanjutan
terbagi menjadi dua kelompok besar yaitu jika terdapat keluhan
sesak napas terus menerus atau jika terdapat eksaserbasi
sedang-berat yang tidak terkontrol baik dengan sesak napas
ataupun tanpa sesak napas yang memberat.
Terapi inisiasi
Terapi pada tahapan inisiasi pada GOLD 2019 tetap sesuai
dengan group kategori PPOK (A,B,C, dan D). Jika terdapat respon
yang baik terhadap terapi maka terapi akan dilanjutkan. Jika
pasien kontrol dengan respon yang kurang/tidak baik terhadap
terapi maka dilakukan evaluasi terhadap keluhan tersebut. Dokter
yang menangani diharapkan mencari tahu keluhan utama yang
menyebabkan pasien datang berobat. Jika keluhan yang dominan
berupa sesak napas tanpa eksaserbasi yang bermakna
(eksaserbasi ringan) maka terapi akan dilanjukan memakai
pandauan dari kolom terapi lanjutan bagian sesak napas
(dyspneu). Jika pasien mengalami eksaserbasi berulang yang
mengganggu (sedang ataupun berat) dengan ataupun tanpa
sesak napas yang menetap/ memberat maka terapi akan
dilanjutkan menggunakan panduan dari kolom eksaserbasi.

Terapi lanjutan
a. Sesak napas(dyspneu)
Penyesuaian terapi dilakukan setelah pemeriksaan dan
evaluasi menyeluruh pada pasien. Penting unuk mengetahui
penyebab utama sesak napas. Sesak napas dapat merupakan
perjalanan penyakit PPOK ataupun komplikasi dari penyakit
komorbid yang lain. Terapi lanjutan menyarankan penanganan
holistik terhadap komorbid yang ada yang dapat menyebabkan
sesak napas, termasuk diantaranya gagal jantung, gangguan
ginjal, dan lain sebagainya. Selain itu perlu dievaluasi pula
penggunaan inhaler dan molekul inhaler yang digunakan.
Jika sesak napas dipastikan oleh karena PPOK yang
tidak merespon baik pada terapi inisial maka terapi lanjutan
dapat menggunakan dua modalitas secara bersamaan berupa
LABA+LAMA. Pada pasien yang telah dalam terapi LABA+ICS
maka dapat ditambahkan LAMA (triple therapy) atau
penggantian ICS dengan LAMA (LABA+LAMA) jika tidak
merespon terhadap pemberian ICS atau memiliki efek samping
yang merugikan.
b. Eksaserbasi
Pada pasien dengan monoterapi dengan eksaserbasi
yang tidak terkontrol dapat meningkatkan modalitasnya
menjadi LABA+LAMA ataupun LABA +ICS. Pemilihan
penambahan modalitas dilakukan setelah dievaluasi kebutuhan
pasien akan ICS. Oleh karena itu penting bagi pasien yang
masih tetap mengalami eksaserbasi yang tidak terkontrol
disertai ataupun tanpa sesak napas yang mengganggu untuk
dilakukan pemeriksaan eosinofil darah sebagai penanda
kebutuhan terapi ICS. Indikasi kebutuhan terapi ICS ditandai
dengan eosinofil ≥300 sel/µL atau eksaserbasi yang
membutuhkan perawatan rumah sakit 1x/tahun atau adanya
eksaserbasi sedang 2x/tahun yang disertai dengan eosinofil
≥100 sel/µL.
Jika pasien telah dalam dual terapi LABA+LAMA maka
penambahan ICS dapat dilakukan jika ditemukan indikasi

kebutuhan ICS berupa eosinofil ≥100 sel/µL. Jika tidak didapati
adanya indikasi kebutuhan ICS maka dapa dipertimbangkan
penambahan Azitromisin jangka panjang pada mantan
perokok, ataupun roflumilas (anti PDE) jika didapati adanya
bronkhitis dan VEP 1 <50%.
Pada pasien dengan terapi LABA+ICS yang masih
mengalami eksaserbasi yang tidak terkontrol disarankan
penambahan LAMA atau penggatian ICS menjadi LAMA
(LABA+LAMA) jika terdapat efek samping berat (pneumonia)
atau jika didapati respon yang kurang baik terhadap ICS. Pada
pasien yang telah menggunakan tiga modalitas
(LABA+LAMA+ICS) dan masih tetap mengalami eksaserbasi
maka disarankan penambahan Azytromisin jangka panjang
sebagai antiinflamasi pada mantan perokok, ataupun roflumilas
(inhibitor PDE4) jika didapati adanya bronkhitis dan VEP 1
<50%.
Dosis Azitromisin yang dianjurkan sebagai antiinflamasi
adalah 250mg/hari atau 500 mg 3x/seminggu selama setahun
terbukti dapat menurunkan angka eksaserbasi. efek kurang
menguntungkan pada penggunaan azitromisin jangka panjang
adalah peningkatan insiden resistensi kuman, penurunan
pendengaran, dan pemanjangan interval QTc pada EKG.
Terapi dengan azitromisin jangka panjang terbukti kurang
efektif pada perokok aktif. Penggunaan melebihi 1 tahun tidak
terbukti memberikan keuntungan yang lebih baik dari pada
penggunaan selama setahun.
Inhibitor PDE4 mengurangi inflamasi dengan cara
menghambat pemecahan cyclic AMP intraselular. Roflumilas
digunakan sekali sehari secara oral. Efek samping yang bisa
ditimbulkan oleh roflumilas adalah diare, nausea, penurunan
selera makan, penurunan berat badan, nyeri perut, gangguan
tidur, dan nyeri kepala. Oleh karena itu roflumilas memberikan
peringatan khusus pada penggunaan terhadap pasien PPOK
dengan berat badan kurang, dan pada pasien dengan depresi.
Penghentian ICS dapat dipertimbangkan jika terdapat
efek samping yang merugikan melebihi keuntungan

penggunaan ICS tersebut. Efek samping yang merugikan
umumnya berupa pneumonia dan infeksi TB. Penghentian ICS
juga dapat memicu adanya withdrawal effect. Withdrawal effect
ini dapat berupa penurunan moderat pada VEP1, atau adanya
peningkatan frekuensi eksaserbasi terutama pada pasien
dengan eosinophil darah ≥300 sel/µL. Efek samping lain
seperti peningkatan kadar gula darah pada pasien diabetes,
katarak, osteoporosis ataupun fraktur patologis belum dapat
dipastikan terkait hasil penelitian yang masih bervasiasi dari
satu dan lainnya.1
RINGKASAN
• Prevalensi PPOK akan semakin meningkat 30 tahun ke depan
• GOLD 2019 menekankan penggunaan ICS pada kelompok D
pada terapi inisiasi dan pada tiap kelompok sesuai fenotip
pasien
• Penggunaan ICS padaterapiawalharusmempertimbangkanrisk
danbenefit untukpasien
• LABA/ICS diindikasikan pada;
– PPOK dengan riwayat asma atau temuan gejala asma
– Pasien dengan eksaserbasi 1x /thn dengan kadar darah
perifer ≥300sel/µL
– Pasien ≥2x eksaserbasi/ moderate/tahun atau minimal 1x
eksaserbasi berat yang membutuhkan hospitalisasi setahun
sebelumnya dengan kadar EOS darah ≥100sel/µL
• Penggunaan ICS padapasien PPOK denganindikasi yang
tidaksesuaidapatmeningkatkanrisikopasienterkenaefeksamping
seperti pneumonia, resiko infeksi TBC, osteoporosis, diabetes,
dankatarak
DAFTAR PUSTAKA
1. Director GOLD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease. 2019;(report).
2. Murray JF, Nadel J a. Textbook of Respiratory Medicine.; 2001.
doi:10.1001/jama.1989.03420150117056.

3. Jardins terry des. Cardiopulmonary Anatomy and Physiology.
4th ed. new york: delmar thompson learning
4. Partridge MR, Schuermann W, Beckman O, Persson T. Effect
on lung function and morning activities of budesonide /
formoterol versus salmeterol / fluticasone in patients with
COPD. 2009:147-157. doi:10.1177/1753465809344870.
5. Cai S. Expert consensus on acute exacerbation of chronic
obstructive pulmonary disease in the People ’ s Republic of
China. 2014:381-395.
6. Suissa S, Aniello SD, Ernst P. Long-term natural history of
chronic obstructive pulmonary disease : severe exacerbations
and mortality. Thorax. 2012;67:957-963. doi:10.1136/thoraxjnl-
2011-201518.
7. Soler-Cataluna j j, Garcia M, Sanchez R, Ochando R, Navarro
M, Salcedo E. Severe acute exacerbations and mortality in
patients with chronic obstructive pulmonary disease ´. Thorax.
2005;60:925-931. doi:10.1136/thx.2005.040527.
8. Director GOLD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease. 2018;(report)

MAXIMIZING DUAL BRONCHODILATORS FOR COPD
PATIENT’S BENEFIT
Amira Tarigan
ABSTRACT
Chronic Obstructive Pulmonary Disease is a common lung disease

that is characterized by the presence of airway limitation. Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) has been
used as a strategy for healthcare professionals worldwide to
structure their assessment and create treatment plans on COPD
patients. GOLD 2019 introduces the blood eosinophil count for
estimating the efficacy of Inhaled Corticosteroid (ICS) for the
prevention of exacerbations1.
In the follow up treatment, prescription of patients with persistent
dyspnea who are using monotherapy are recommended to be
escalated to dual therapy. If symptoms are not improved, stepping
down to monotherapy and switching inhaler device or molecule
should be considered. For patients with persistence dyspnea
switching LABA/ICS to LABA/LAMA should be considered if the
indication of ICS was inappropriate, or ICS response is lacking, or
if ICS side effect occurs. For patients with persistence
exacerbations who are prescribed monotherapy, escalation to
LABA/LAMA or LABA/ICS can be considered. LABA/ICS is
preferred for patients with history of asthma, or patients with blood
eosinophil count ≥300 cells/µL or patients with ≥ moderate to
severe exacerbations/year and blood eosinophil count ≥ 100
cells/µL. Patients with persistence exacerbations who use
LABA/LAMA can be prescribed LABA/ICS if blood eosinophil count
≥ 100 cells/µL. If not, addition of roflumilast or azithromycin should
be considered. Prescription of LABA/LAMA/ICS for patients with
persistence exacerbation should be considered to be deescalated
to LABA/LAMA if adverse event related to ICS occurs. ICS is often
inappropriately prescribed for COPD patients, usually in fixed dose
combination with Long Acting β2 Agonist (LABA)2.

Following GOLD 2019, these prescriptions should be considered.
Several researches regarding the switch from LABA/ICS to
LABA/LAMA have been conducted. In the POWER study3, the
FEV1 of patients with moderate-to-severe COPD improved by 175
mL at week 16 after switch to fixed dose combination of
Indacaterol/Glycopyrronium (IND/GLY). The improvement was 176
mL (95% CI: 135-217) following a direct change from tiotropium
and 172 mL (95% CI: 85-258) following a direct change from fixed
dose combination of Salmeterol Fluticasone (SFC). Patients also
experienced significant improvements in mean TDI total score and
CAT score after switch to IND/GLY.
FLAME study4 showed the 11% decrease in annual exacerbations
in patients prescribed with IND/GLY compared to patients
prescribed with SFC. IND/GLY patients also had a longer time to
first exacerbation, compared to SFC (71 days [95% CI, 60 to 82]
vs. 51 days [95% CI, 46 to 57]; hazard ratio, 0.84 [95% CI, 0.78 to
0.91]) representing a 16% lower risk (P<0.001).
2.1. DEFINISI
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) Penyakit Paru
Obstruktif Kronis (PPOK) adalah penyakit yang umum, dapat
dicegah dan diobati yang ditandai dengan gejala pernapasan dan
keterbatasan aliran udara yang persisten disebabkan oleh
kelainan saluran napas dan / atau alveolar yang biasanya
diakibatkan oleh paparan signifikan partikel atau gas yang
berbahaya. Keluhan utamanya antara lain sesak napas, batuk
kronis dengan dahak dan keterbatasan aktifitas (1).

2.2. FAKTOR RISIKO PPOK (1)
Faktor Keterangan
risiko
Genetik Defisiensi α-1 antitrypsin, polimorfisme gen

inflamasi & gen protease, dan lainnya yang
masih banyak diteliti karena multifaktor.
Umur & jenis Pria = wanita, namun wanita lebih rentan

kelamin terhadap efek dari asap tembakau
dibandingkan laki-laki
Paparan Rokok tembakau sebagai faktor risiko yang

terhadap paling umum terhadap PPOK
partikel
Status Terdapat bukti yang kuat perihal korelasi yang

sosio- terbalik antara perkembangan PPOK dengan
ekonomi status sosio-ekonomi seseorang
Asma Orang dewasa dengan asma memiliki risiko

yang 12 kali lebih besar dalam mendapatkan
PPOK, setelah penyesuaian faktor merokok
Bronkitis Terdapat hubungan antara hipersekresi mukus

kronis dengan penurunan VEP1
Infeksi Riwayat infeksi saluran pernapasan, TB, dan

HIV
2.2 EPIDEMIOLOGI
Saat ini PPOK adalah penyebab kematian ke-4 di dunia (2),
dan perkiraan menjadi penyebab kematian ke-3 di dunia tahun
2030 (3). Diperkirakan kematian terkait PPOK 3 juta orang pada
tahun 2012 (6% dari total kematian), akan meningkat sebanyak
4.5 juta pada tahun 2030 (1).

2.3 PATOLOGI PPOK
Perubahan patologis karakteristik PPOK ditemukan di
saluran napas proksimal, saluran napas perifer, parenkim dan
vaskular paru. Perubahan patologis akibat inflamasi terjadi karena
peningkatan sel inflamasi di berbagai bagian paru yang
menimbulkan kerusakan dan perubahan struktural akibat cedera
dan perbaikan berulang (4,5) pada saluran napas akan terjadi
hipertrofi dan hyperplasia dari kelenjar mucus dan epitel akibat
peningkatan mediator-mediator inflamasi seperti makrofag, limfosit
T CD8+, dan neutrophil (6). Pada alveolus sendiri akan terjadi
kerusakan pada dinding dan apoptosis dari sel epitel dan endotel
sehingga terjadi dilatasi pada saluran napas distal dan alveolus.
Pada pembuluh darah paru juga akan terjadi penebalan pada
tunika intima, disfungsi sel endotel, dan penebalan pada otot
polosnya (5).
2.4 PATOGENESIS PPOK

Penyakit paru obstruktif kronik ditandai terjadinya proses
inflamasi kronik pada jalan napas, parenkim dan vaskular paru
disertai peningkatan sejumlah makrofag, limfosit T (terutama
CD8+) dan neutrofil. Sel inflamasi yang teraktivasi akan
melepaskan berbagai mediator termasuk leukotriene-B4 (LTB4),
interleukin-8 (IL-8), dan TNF- yang menyebabkan inflamasi
neutrofil menetap dan kerusakan pada paru (6,7). Proses lain yang
berperan penting dalam patogenesis PPOK adalah
ketidakseimbangan proteinase-antiproteinase dan stress oksidatif.
Proses ini berasal dari inflamasi itu sendiri, pajanan asap rokok,
gas berbahaya, polutan dan faktor genetik defisiensi 1-antitripsin
(8)
. Beberapa penelitian memperlihatkan penurunan fungsi paru
berhubungan dengan meningkatnya faktor inflamasi sistemik yang
naik saat terjadi eksaserbasi, dan faktor ini memberikan kontribusi
terhadap morbiditas pasien PPOK. Inflamasi kronik akan
menyebabkan resiko penyakit sistemik lainnya, sebagai contoh
meningkatnya resiko arterosklerosis, gagal jantung kronik,
obesitas maupun diabetes. Meningkatnya inflamasi sistemik akan
merangsang peningkatan mediator seperti C-reactive protein

(CRP) yang memberikan kontribusi terhadap terjadinya disfungsi
otot skeletal, berat badan menurun, depresi, osteoporosis dan
berkurangnya status kesehatan. Meningkatnya TNF-α dan IL-6
berhubungan dengan arterosklerosis. meningkatnya IL-6
berhubungan dengan meningkatnya prevalensi resistensi insulin
pada pasien PPOK (10,11).
.
(12)
Gambar 1.Mekanisme seluler dan molekuler pada PPOK
2.5 PATOFISIOLOGI PPOK

Hambatan jalan napas dan air trapping pada penderita
PPOK terjadi karena luasnya inflamasi, fibrosis dan eksudat di
lumen saluran napas kecil yang berhubungan dengan penurunan
VEP1 dan VEP1/KVP. Hambatan aliran udara ekspirasi disertai
kolapsnya saluran napas kecil menyebabkan penderita melakukan
ekspirasi cepat dan paksa. Penurunan VEP1 ditandai sebagai
karakteristik PPOK serta obstruksi saluran napas perifer yang
progresif dan menyebabkan udara terperangkap saat ekspirasi.

Volume udara dalam paru saat akhir ekspirasi paksa meningkat
dan merupakan kelanjutan variabel dinamis PPOK. Selama
latihan, kecepatan bernapas meningkat dan waktu ekspirasi
berkurang sehingga terjadi hiperinflasi dinamik paru lebih lanjut
akibat air trapping yang memperburuk keluhan sesak. Hiperinflasi
dapat mengurangi kapasitas inspirasi dan juga menyebabkan
peningkatan kapasitas residu fungsional. Kondisi keadaan
abnormal ini dikenal sebagai Hiperinflasi dinamik (12,13).
2.6 DIAGNOSIS DAN PENILAIAN

Diagnosis klinis dari PPOK patut dipertimbangkan apabila
dijumpai pasien dengan sesak napas, batuk kronis atau produksi
dahak, dan/ atau riwayat pajanan terhadap faktor resiko.
Sehubungan dengan konteks klinis, spirometri diperlukan untuk
menegakkan diagnosis PPOK, dengan nilai VEP1/KVP<0.70 yang
menunjukkan adanya keterbatasan aliran udara persisten (1).
Penilaian PPOK berdasarkan aspek di bawah ini:
- Tingkat gejala terakhir
- Nilai abnormalitas spirometri
- Risiko eksaserbasi
- Adanya komorbiditas
Penilaian Gejala
Ada beberapa kuesioner yang sudah divalidasi (1):
- Modified British Medical Research Council (mMRC)
- COPD Assesment Test (CAT). Kuesioner CAT terdiri dari 8
butir pertanyaan, skor 0-40
Kuesioner lain yang lazim digunakan diantaranya:
• St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)
• Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ)
• Modified Medical Research Council (mMRC) questionnaire
Penilaian Spirometri
Tabel berikut menunjukkan klasifikasi derajat hambatan
aliran udara pada PPOK:

Tabel 2. Klasifikasi derajat hambatan aliran udara pada PPOK (1)
Pada pasien dengan VEP1/ KVP < 0.70
GOLD 1: Ringan VEP1 ≥ 80 % prediksi
GOLD 2: Sedang 50 % ≤ VEP1 < 80 % prediksi
GOLD 3: Berat 30 % ≤ VEP1 < 50 % prediksi
GOLD 4: Sangat Berat VEP1 < 30 % prediksi
Penilaian Komorbiditas
Komorbiditas yang sering terjadi pada pasien PPOK adalah
penyakit jantung, disfungsi otot rangka, sindroma metabolik,
osteoporosis, depresi dan kanker paru (8).
Penilaian Kombinasi pada PPOK

Dampak PPOK pada pasien secara individu diperoleh
dengan menggabungkan penilaian gejala, klasifikasi spirometri
dan risiko eksaserbasi, seperti terlihat pada gambar (1).
DIAGNOSIS PADA PASIEN PPOK(1)

2.7 TATALAKSANA TERAPI
Secara umum tujuan penatalaksanaan PPOK adalah
sebagai berikut (14) :
1. Mengurangi gejala
2. Mencegah eksaserbasi berulang
3. Memperbaiki dan mencegah penurunan faal paru
4. Meningkatkan kualitas hidup penderita
Penatalaksanaan secara umum PPOK meliputi (14) :
1. Edukasi
2. Obat - obatan
3. Terapi oksigen
4. Ventilasi mekanik
5. Nutrisi
6. Rehabilitasi
Penatalaksanaan PPOK stabil meliputi (1)

1. Terapi non-farmakologis
1. Berhenti merokok adalah strategi yang paling efektif untuk
mengurangi risiko PPOK dan satu-satunya
intervensi yang terbukti mempengaruhi penurunan
FEV1 jangka panjang dan memperlambat perkembangan
PPOK.
2. Program rehabilitasi paru termasuk latihan bersama
dengan
berhenti merokok, latihan pernapasan, pengobatan medis
yang optimal, dukungan psikososial, dan pendidikan
kesehatan. Dukungan nutrisi, dan perawatan
psychoeducational (misalnya, relaksasi) adalah tambahan
penting yang berarti dalam program rehabilitasi paru.
3. Vaksinasi
4. Aktivitas fisik
2. Terapi farmakologis
Pemberian terapi farmakologis pada PPOK stabil perlu
disesuaikan dengan keparahan penyakit (1).

Group A: Semua pasien yang termasuk dalam group A harus
ditawarkan terapi bronkodilator sesuai dengan efek
sesak napasnya. Bronkodilator yang dapat diberikan
dapat berupa bronkodilator kerja cepat ataupun kerja
lambat. Hal ini harus dilanjutkan jika terjadi perbaikan (1).
Group B: Terapi inisial harus mengandung bronkodilator kerja
lama (LABA atau LAMA). Pada pasien secara individual,
pilihan tergantung pada persepsi pasien terhadap
penurunan gejala yang dialaminya Untuk pasien dengan
sesak napas yang berat, terapi awal dengan kombinasi
2 bronkodilator dapat dipertimbangkan(1).
Group C: Terapi awal harus mengandung bronkodilator kerja lama
tunggal Pada perbandingan head to head, LAMA
terbukti lebih superior untuk mencegah eksaserbasi
sehingga lebih disarankan untuk memulai terapi dengan
LAMA pada kelompok ini(1).
Group D: Secara umum, terapi dimulai dari LAMA karena
efektivitasnya yang lebih efektif untuk mengurangi sesak
napas dan eksaserbasi. Untuk pasien dengan gejala
yang lebih berat, (CAT ≥ 20), terutama dengan sesak
napas yang lebih berat dan keterbatasan aktivitas,
kombinasi LAMA/LABA dipilih sebagai terapi awal
berdasarkan penelitian yang melaporkan jika kombinasi
LABA/LAMA lebih superior dibandingkan jika diberikan
secara terpisah. Keuntungan kombinasi LABA/LAMA
dibanding LAMA untuk mencegah eksaserbasi belum

konsisten memberikan efek yang lebih baik sehingga
penggunaan kombinasi LABA/LAMA sebagai terapi
inisial harus disesuaikan dengan derajat beratnya gejala
pada pasien. Pada pasien tertentu, terapi awal dengan
LABA/ICS dapat menjadi terapi line pertama. Terapi ini
memiliki efek yang lebih baik untuk menurunkan
eksaserbasi pada pasien dengan hitung eosinophil
darah ≥ 300 sel/µL LABA/ICS menjadi terapi pertama
pada pasien PPOK dengan adanya riwayat asma (1).
Adapun cara kerja obat-obatan bronkodilator pada PPOK

diantaranya adalah:
a. Antikolinergik
Digunakan sebagai terapi untuk pasien PPOK. Pada
dasarnya terdapat 5 reseptor muskarinik yang merupakan suatu
protein G, yaitu M1, M2, M3, M4, dan M5, tetapi aktivitas saraf
parasimpatis pada otot polos saluran napas hanya di mediasi oleh
tiga reseptor di sepanjang saluran napas yaitu Reseptor M1, M2
dan M3. Jumlah reseptor M2 lebih banyak dibandingkan dengan
jumlah reseptor M3 dengan perbandingan 4:1. Reseptor M1
terletak di ganglia prebronkial yang berfungsi sebagai fasilitator
kolinergik untuk masuk ke ganglia. Reseptor M2 terletak di post
ganglia kolinergik yang berperan sebagai auto reseptor dan di otot
polos yang berfungsi untuk menghambat relaksasi otot polos
dengan cara menghambat akumulasi dan degenerasi dari Cyclic
Adenosin Monophosphate (CAMP), Sedangkan reseptor M3
terletak di otot polos dan di kelenjar mukus yang berfungsi untuk
mengatur kontraksi otot polos dan mensekresikan neurotransmitter
ACH. Senyawa asetilkolin juga mempunyai efek terhadap
pelepasan sel inflamasi seperti makrofag, neutrophil, eosinofil
yang berperan dalam mekanisme terjadinya penyakit PPOK
dengan cara meningkatkan proliferasi dan pelepasan sitokin (15,16).

Gambar 5. Reseptor asetilkolin muskarinik pada otot saluran
napas dan saraf parasimpatik17
.
Golongan anti muskarinik ini dibagi atas 2 berdasarkan onset kerja
yaitu Short Acting Muscarinic Antagonists (SAMA). Yang termasuk
ke dalam golongan ini adalah ipratropium dan oksitropium.
Ipratropium bromide bekerja dengan cara menghambat kerja
reseptor muskarinik secara tidak selektif. Onset kerja terjadi dalam
beberapa menit, dengan aktivitas puncak terjadi dalam 1-2 jam
dengan lama kerja rata-rata 4 jam(18,19). Golongan kedua adalah
Long Acting Muscarinic Antagonists (LAMA) atau anti muskarinik
ini tergolong dalam onset kerja panjang. Yang termasuk ke dalam
golongan ini ada beberapa. Tiotropium bromide merupakan
golongan LAMA pertama kali yang dosis pemakaiannya sekali
sehari pada PPOK stabil. Efek bronkodilator terjadi dalam 30 menit
setelah pemberian dengan aktivitas puncak setelah 3 jam dan di
pertahankan selama lebih dari 24 jam. Glycopyronium juga
berikatan lebih selektif dengan reseptor M3 dibandingkan dengan
reseptor M2. Pemakaiannya sekali sehari pada PPOK stabil.

Glycopyronium mempunyai kecepatan 4-5 kali untuk berikatan
dengan reseptor M3 dibandingkan dengan yang lain sehingga
onset kerjanya paling cepat dibandingkan yang lain. Aclidinium
bromide merupakan golongan LAMA yang pemakaiannya dua kali
dalam sehari. Kecepatannya berikatan dengan reseptor M3 2,6
kali lebih cepat dibandingkan dengan Tiotropium bromide.(19,20)
b. Simpatomimetik (Agonis β2)

Prinsip kerja β2 agonis adalah merelaksasi otot polos
saluran pernapasan melalui stimulasi pada reseptor β2 adrenergik
yang dapat meningkatkan siklik AMP sehingga terjadi antagonis
fungsional penyebab bronkokonstriksi (21).
Gambar 7. Mekanisme β-2 22
Golongan β2 agonis berdasarkan kelarutan dan durasi

kerjanya dibagi menjadi 3 bagian yaitu:
1. Agonis β2 kerja singkat (short acting β2 agonis- SABA)
2. Agonis β2 kerja lama (long acting β2 agonis- LABA)
3. Agonis β2 ultra long acting

Agonis β2 kerja singkat baik yang dipakai secara reguler
maupun saat diperlukan (as needed) pada manajemen PPOK
yang akut maupun yang kronis. Durasi kerja 4-6 jam, dengan
onset aksi sekitar 3 menit, dengan puncak aktivitas setelah 2,5
jam. Beberapa jenis SABA antara lain salbutamol, terbutalin.(22)
Agonis β2 kerja lama (LABA) durasi kerja sekitar 12 jam atau
lebih, sehingga pemakaiannya bisa dua kali sehari pemberian.
Saat ini yang tersedia adalah formoterol dan salmeterol. Walaupun
salmeterol dan formoterol merupakan LABA dengan durasi kerja >
12 jam, akan tetapi ke-2 obat tersebut memiliki sifat farmakologi
yang berbeda(22).
Indacaterol merupakan golongan ultra LABA dengan durasi
kerja 24 jam, sehingga pemakaian hanya satu kali sehari. Memiliki
onset aksi sekitar 5 menit, dengan efek puncak setelah 15 menit.
Beberapa jenis golongan ultra LABA antara lain Carmoterol,
Vilanterol, Olodaterol.(23)
Pemakaian dua jenis bronkodilator didasarkan pada
pengobatan yang tidak adekuat hanya dengan terapi bronkodilator
tunggal. Kombinasi kedua golongan obat ini akan memperkuat
efek bronkodilatasi, karena keduanya mempunyai tempat kerja
yang berbeda. Kombinasi antara LABA dan LAMA dipakai pada
PPOK stabil sebagai terapi pilhan utama pada PPOK grade 3-4.
Kombinasi terapi dengan menggunakan LABA dan LAMA
berdasarkan pada mekanisme interaksi antara LAMA dan LABA,
dimana LABA memperkuat efek bronkodilator dengan cara
penggunaan LABA menghambat pelepasan asetilkolin akibat
adanya modulasi neurotransmitter kolinergik oleh reseptor β2 di
prejunction dan konsekuensinya menghambat asetilkolin berikatan
dengan reseptor muskarinik sehingga terjadi relaksasi dari otot
polos saluran napas. Mekanisme ini semakin memperkuat efek
dari mekanisme dari antikolinergik sebagai bronkodilator.(23,24)
Meskipun pemakaian kombinasi bronkodilator, tetapi Efek
samping dari penggunaan kombinasi LAMA dan LABA tidak terlalu
bermakna dibandingkan dengan pemakaian bronkodilator tunggal
dan masih dalam batas toleransi.(25)

Beberapa kombinasi LABA dan LAMA yang dipakai sekarang
dapat dilihat pada tabel dibawah ini:
Tabel 4. Kombinasi LABA dan LAMA.(23)
Setelah pelaksanaan terapi, pasien harus dinilai ulang untuk

menilai apakah target tercapai dan mengidentifikasi penghalang
dalam kesuksesan terapi jika memang ditemukan. Mengikuti
respon pasien terhadap terapi inisial, penyesuaian terapoi
farmakologi dibutuhkan (1).
DAFTAR PUSTAKA
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung D isease
[Internet]. 2019 [cited 2019 Jun 10]. Available from:
www.goldcopd.org
2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans
V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death
for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for
the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet [Internet].

2012 Dec 15 [cited 2019 Jun 24];380(9859):2095–128.
3. Mathers CD, Loncar D. Projections of Global Mortality and
Burden of Disease from 2002 to 2030. Samet J, editor. PLoS
Med [Internet]. 2006 Nov 28 [cited 2019 Jun 24];3(11):e442.
4. National Institutes of Health. Pathogenesis, pathology and in:
Global initiative for chronic obstructive lung disease.
NHLBI/WHO workshop report: National institutes of health;
2001.p.28-41
5. Pettersen GA, Adler KB. Airways inflammation and COPD:
epithelial-neutrophil interactions. Chest 2002; 121: S142-50.
6. Sciurba FC. Physiologic similarities and differences between
COPD and asthma. Chest 2004; 126: S117-24.
7. Pettersen GA, Adler KB. Airways inflammation and COPD:
epithelial-neutrophil interactions. Chest 2002; 121: S142-50.
8. Alagha. K, Palot A, Sofalvi T, et al. Long Acting Muscarinic
Receptor Antagonists for The Treatment Of Chronic Airway
Desease. Theraupetic Advances In Chronic Desease 2014
Vol. 5(2) 85-98
9. Taskhin. D, Ferguson. G. Combination Bronchodilator
Theraphy in The Management Of Chronic Obstructive
pulmonary. Department of Medicine, David Geffen School of
Medicine at UCLA. Disease.Respiratory Research.2013,14:49
10. Barnes PJ. Mediators of chronic obstructive pulmonary
disease. Pharmacol Rev 2004; 56: 515-48
11. Barnes PJ, Shapire SD, Pauwels RA. COPD: melecular and
cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-88.
12. Decramer M, Selroos O. Asthma and COPD: differences and
similarities. Int J Clin Pract 2005; 59:385-98.
13. Sutherland ER, Martin RJ. Airway inflammation in chronic
obstructive pulmonary disease: comparisons with asthma. J
Allergy Clin Immunol 2003; 112:819-27.
14. Pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. Edisi
revisi. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru Indonesia; 2011.p.vii

15. Cazzola.M, Matera M.G.Donnel K.M.Association of β2-
adrenergik agonist and tiotropium: Is Combination Justified?.
Arch Bronconeunmol. 2005,41 supl 2:24-31
16. Belomonte. K. Cholinergic Pathway In The Lungs And
Cholinergic Theraphy For Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. Proc. Am Thorac Soc 2005,Vol 2.pp.297-304
17. Cazzola M, Cazetta L, Matera G. Β2-Adrenoreceptor agonist:
Current And Future Direction. Britsh Journal Of Pharmacology
2011:163:4-17
18. Molen.T,Cazoola M.Beyond Lung Function in COPD
Management: Effectiveness Of LABA/LAMA Combination
Therapy On Patient-Centered Outcomes. Primary Care
Respiratory Journal 2012;21(1):101-108
19. Jones P. Cilinical Potential of Aclidinium Bromide IN Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. International Journal Of
COPD 2015:10. 677-687
20. Rossi.A, Polese, G. Indacaterol:a comprehensive review.
International Journal Of COPD 2013:8 353-363
21. Nardini.S, Carniciottoli G.et al COPD: Maximization Of
Bronchodilation. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2014,
9:50
22. Sing.D. New Combination Bronchodilators For Chronic
Obstructive Pulmonary Disease: Current Evidence And Future
Perspective. British Journal Of Clinical Pharmacology. 2014.
79:5:695-708
23. Ejiofor.S, Turner.A. Pharmacotherapies For COPD. Clinical
Medicine Insight; Circulatory, Respiratory And Pulmonary
Medicine 2013:7 17-34
24. Rice.K, Kunisaki. K, Niewoehner.D. Role Of Tiotropium In The
Treatment of COPD.International Journal of COPD.2007:2(2)
95-105
25. Putrawan.I, Ngurah Rai.I. Terapi β2-Adrenergik Kerja Panjang
Pada Penyakit Paru Obstruksi Kronis. 2008.Jurnal Penyakit
dalam, Volume 9.No 2 Mei

NASAL HIGH FLOW OXYGEN THERAPY: IN
RESPIRATORY DISTRESS OR FAILURE?
Menaldi Rasmin
PDPI- Jakarta Chapter
ABSTRACT
High Flow Nasal Cannula (HFNC) nowadays becomes popular

and is believed as a novel method in oxygen therapy. The use in
emergency unit and intensive care unit is increasing. This type
ofOxygen Therapy delivers heated and humidified oxygen gas
through nasal-tracheal route with flow rates as high as 60 LPM in
adults. It even provides PEEP between 3-7 mmHg, reducing dead
space and giving FiO2 of 21%-100% .Severalstudies showed the
usage of HFNC in many clinical settings such as in pneumonia,
COPD, during bronchoscopy, prior to intubation, in cardiac
pulmonary edema, post cardio-thoracic surgery, after extubation
from invasive mechanical ventilation as well as in acute respiratory
failure and respiratory distress patients. A study even showed
significantly reduced PaCO2 in acute respiratory failure with
hypercapnia. In COPD patients, study showed HFNC reduces
acute exacerbations. Whilst the risk to the need of intubation still a
debate, the use of HFNC provides a valuable triad of humidity,
high FiO2 and patient compliance. As HFNC gives good results
when used in respiratory failure, it is even better that HFNC
already being considered in respiratory distress patients.

IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS (IPF)
Iin Noor Chozin
1.1 Definisi
Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) merupakan bagian dari
Interstitial Lung Disease (ILD) yang bersifat kronis, adanya
pneumonia interstitial dan fibrosis yang progresif dengan
penyebab yang tidak diketahui, terutama terjadi pada usia tua,
terbatas pada paru-paru dan secara histopatologi dan/atau
radiologi memiliki bentukan Usual Interstitial Pattern (UIP) tanpa
adanya bentuk pneumonia interstitial termasuk Idiopathic
Interstitial Pneumonia dan ILD yang berhubungan dengan paparan
lingkungan, obat-obtan atau penyakit sistemik (Raghu et al, 2011).
Gambar 2.1 Klasifikasi ILD (Fishman, 2015)
1.2 Epidemiologi
IPF adalah penyakit yang jarang, baik insiden dan
prevalensinya masih jarang. Prevalensi penderita IPF di Amerika
Serikat secara umum berkisar antara 14 sampai 27,9 kasus per
100.000 populasi, insidensi berkisar antara 6,8 sampai 8,8 per
100.000 populasi. Sedangkan prevalensi di Eropa berkisar antara
1,25 sampai 7,4 kasus per 100.000 populasi, insidensi berkisar
antara 0,22 sampai 7,4 per 100.000 populasi. Di Belgia proporsi
insiden IPF berkisar 19% diantara semua penyakit ILD, di Jerman

dan Amerika Serikat proporsi insiden IPF berkisar 32% dan 31%
diantara semua penyakit ILD (Nalysnyk et al, 2012).
Di Asia, pada studi di Jepang antara tahun 2003 dan 2007
melaporkan bahwa prevalensi dan insidens IPF antara 10,0 dan
2,23 per 100.000 / tahun. Meskipun masih didominasi oleh laki-laki
disertai dengan bertambahnya usia, namun prevalensi dan insiden
muncul lebih rendah dibandingkan di negara-negara barat. (Sgalle
et al, 2015). Mortalitas terkait IPF lebih tinggi pada pria, meningkat
dengan usia dan meningkat dengan seiringnya waktu. Data di
Amerika Serikat dari tahun 1992 hingga 2003, mortalitas IPF
berdasarkan usia dan jenis kelamin sebesar 50,8 per
100.000/tahun, dengan tingkat kematian pada pria 28,4% dan
wanita 41,3% (Olson et al, 2007). Kematian yang disebakan oleh
gagal nafas akibat IPF di Amerika Serikat menyumbang 60%
kematian diikuti oleh gagal nafas oleh karena penyakit
kardiovaskuler (8,5%) dan kanker paru (2,9%) (Sgalle et al, 2015).
1.3 Faktor Resiko

Meskipun definisi IPF adalah penyakit yang tidak tidak
diketahui penyebabnya, akan tetapi terdapat beberapa faktor yang
berpotensi dalam menimbulkan penyakit tersebut (Raghu et al,
2011):
 Usia, rata-rata pada usia 40 hingga 70 tahun dengan dua
pertiga dari kasus IPF pada usia 60 tahun, puncak usia 66
tahun saat diagnosis ditegakkan.
 Riwayat merokok, terutama bagi individu yang merokok lebih
dari 20 pak per tahun.
 Paparan lingkungan, terutama bagi penderita yang terpapar
oleh debu metal (kuningan, timah dan baja) dan debu kayu
(pohon pinus), pertanian, peternakan dan pemotong batu.
 Agen mikroba, infeksi virus kronis seperti Epstein-Barr virus
(EBV) dan Hepatitis C. Kedua protein dan DNA EBV telah
teridentifikasi pada jaringan paru-paru pasien yang telah
meninggal akibat IPF.
 Gastroesophageal reflux, hal ini dihubungkan dengan adanya
mikroaspirasi. Seperti pada penelitian yang dilakukan pada

Veterans Administration case-control study,GER-associated
erosive esophagitis berhubungan dengan peningkatan
jumlahnya IPF.
 Faktor genetik, walaupun ditemukan dengan kurang dari 5%,
hal ini berkaitan dengan ditemukan pada usia yang lebih muda
serta ditemukan pada kelompok tertentu.
1.4 Patogenesis IPF

Fibrosis pulmonal disebabkan oleh adanya luka subklinis
berulang sehingga menyebabkan kerusakan epitel dan
membran basalis alveolar-kapiler. Proses ini mengawali
infiltrasi sel-sel fibrosis dan aktivasi (myo)fibroblas. Pada
fibrosis pulmonal resolusi normal dari inflammasi dan sel-sel
mesenkimal melalui apoptosis dan fagositosis mengalami
disregulasi. Hal ini mengakibatkan kerusakan dari arsitektur
normal dan hilangnya fungsi paru-paru. Pada IPF akan
menyebabkan kematian dengan waktu median 3 tahun
setelah terdiagnosa (Wuyts et al, 2017).
Kerusakan pada Alveolar Epithelial Cells (AEC) merupakan
kunci dalam proses patogenesis IPF. Kerusakan pada
Alveolar Type II(ATII) menghasilkan rekonstrusi tidak efektif
pada epitel normal dan mendorong fibrosis dengan
menginduksi resident interstitial fibriblas untuk berdiferensiasi
menjadi miofibroblas. Ini adalah kunci sel efektor dalam
fibrosis paru dan dicirikan dengan ekspresi de novo dari aktin
otot halus, yang diatur dalam functional-stress fiber dan
menyebabkan memiliki sifat kontraktilitas. Sel-sel tersebut
akan melokalisasi fokus fibrosis dan tempat fibrosis aktif
lainnya dan bertanggung jawab untuk sintesis dan deposisi
dari Extracellular Matrix (ECM) dan menghasilkan resultan
remodelling struktur sehingga menyebabkan hilangnya fungsi
alveolar (Wuyts et al, 2017).
Rekruitmen dari fibroblast, proliferasi fibroblas dan produksi
berlebihan dari ECM digerakkan oleh proses kompleks dari
sitokin-sitokin inflammasi, kemokin dan tipe-tipe sel. Kunci
sitokin dan kemokin dalam menginduksi profibrosis antara lain
Tumour Necrosis Factor (TNF)-α, TGF-ß, Monocyte

Chemotactic Protein (MCP)1/CCL2, Macrophage Inhibitory
Protein (MIP)1α/CCL3 dan kemokin T-helper (Th)2 seperti
CCL17, CCL18 dan CCL22. TNF-α berperan dalam stimulasi
respon inlammasi, adhesi sel-sel dan migrasi trans-endothleial
seperti pada awal produksi sitokin dan kemokin. TGF-ß
merupakan mediator profibrosis paling poten melalui
rekruitmen dan aktivasi monosit dan fibroblas dan induksi
produksi ECM. Proliferasi fibroblas paru-paru adalah efek
tidak langsung dari TGF-ß via induksi fibroblast growth factor-
2 dan konsekuensi mengaktifkan Mitogen-Activated Protein
Kinase (MAPK) pathway. Oleh karena itu TGF-ß menginduksi
fibroblas berdiferensiasi menjadi myofibroblas. TGF-ß
menyebabkan produksi ECM melalui gen-gen transkripsi,
termasuk kolagen, fibronectin dan proteoglycans dan
penekanan aktivitas matriks metalloprotein, aktivator
plasminogen dan elastase yang menghasilkan inhibisi
terhadap degradasi kolagen (Wuyts et al, 2017).
Stres oksidatif didefinisikan sebagai ketidakseimbangan
dari Reactive Oxygen Species (ROS) yang berlebihan
sehingga menyebabkan kerusakan dari jaringan. Hal ini
menyebabkan over regenerasi fibrosis, berkembangnya
hambatan apoptosis dari fibriblas. Myofibroblas paru
akanmenghasilkan hydrogen peroksida yang akan memediasi
efek fibrogenik dan menginduksi apoptosis epitel. Selebihnya,
neutrofil adalah sumber utama enzim untuk degradasi matriks,
termasuk neutrophyl elastase dan berkontribusi dalam stress
oksidatif. Defisiensi antioksidan Glutathione (GSH) pada
cairan yang melapisi epitel juga berperan dalam inisiasi dan
progresifitas dari fibrosis (Wuyts et al, 2017).

Gambar 2.2 Patogenesis IPF (Wuyts et al, 2011)
1.5 Diagnosis IPF

1.5.1 Anamnesa
Pada penderita IPF gejala yang sering dikeluhkan :
 Sesak yang dipicu oleh aktivitas dan bersifat progresif
 Batuk yang tidak produktif
 Gejala sistemik (penurunan berat badan, demam
ringan, lemah, arthalgia atau myalgia).
Gejala-gejala tersebut sering dikeluhkan setelah lebih
dari 6 bulan dan sering missdiagnosed dengan penyakit
yang lain, seperti asma dan gagal jantung sebelum akhirnya
IPF adala diagnosis terakhir. Usia menjadi salah satu dari
petunjuk dari penyakit ini yaitu lebih dari 50 tahun, walaupun
usia > 60 tahun banyak ditemukan penyakit jantung koroner.
Ada tidaknya penyebab dari timbulnya penyakit, sehingga
dapat menyingkirkan kemungkinan tipe ILD yang lain
(Fishman, 2015).
1.5.2 Pemeriksaan Fisik

Bibasilar inspiratory crackles atau Velcro rales, akan
sering ditemukan pada paru bagian atas. Clubbing finger
ditemukan hampir 50% pada penderita IPF. Kecenderungan

desaturasi saat aktivitas dan membaik saat istirahat.
Pemeriksaan ini akan jarang ditemukan pada awal-awal
penyakit. Pemeriksaan berikutnya akan ditemukan
penurunan berat badan, sianosis hingga tanda-tanda dari
hipertensi pulmonal (Fishman, 2015).
1.5.3 Laboratorium Rutin

Pemeriksaan laboratorium tidak menunjukkan
kekhasan dari IPF. Peningkatan marker inflamasi sistemik,
seperti Erythrocyte Sedimentation Rate atau level C-reactive
protein atau Hypergammaglobulinemia yang ditemukan
pada IPF bukanlah menunjukkan suatu diagnostik.
Peningkatan LDH juga sering ditemukan akan tetaapi tidak
spesifik. Antinuclear antibodies atau Rheumatoid factor juga
meningkat hingga 30% pda IPF namun titer ini lebih
mengarah akibat kelainan pada Connective tissue disease
yang disertai peningkatan Angitensin-converting enzyme
atau Antineutrophil cytoplasmic antibodies sebagai diagnosis
alternatif (Fishman, 2015).
1.5.4 Pemeriksaan Fungsi Paru

Gangguan restriksi merupakan kerusakan akibat
penurunan dari kapasital paru total, kapasitas residu
fungsional dan volume residu. Perubahan ini akan
menghasilkan pengurangan dari pengembangan paru-paru
sebagai akibat dari progres penyakit. Volume ekspirasi
paksa pada detik pertama (FEV1) dan Forced Vital Capacity
(FVC) juga akan menurun (Fishman, 2015).
1.5.5 Pemeriksaan Radiologi

Gambaran paling umum pada foto toraks didapatkan
bilateral reticular opacities, dimana didapatkan gambaran
net-like linear dan terbanyak pada lobus inferior. Bila
didapatkan gambaran Honeycomb maka mengindikasikan
suatu kondisi dengan prognosis yang buruk. Hanya saja
diagnosis yang ditegakkan dari pemeriksaan foto toraks
kurang dari 50% (Fishman, 2015).

High-Resolution Computed Tomography (HRCT) adalah
alat diagnostik primer yang digunakan dalam menegakkan
IPF dan menyingkirkan penyakit ILD tipe yang lain.
Karakteristik HRCT pada IPF didapatkan UIP dengan
reticular opacities yang sering dihubungkan dengan traction
bronchiectasis. Gambaran Honeycomb dengan karakteristik
udara yang membentuk kista-kista yang menggerombol
dengan diameter 3-10 mm dan kadang-kadang hingga
berukuran 2,5 cm, terletak pada subpleura dan berdinding
tegas. Ground glass opacities juga sering ditemukan namun
tidak sebanyak retikulasi. Distribusi dari bentukan UIP pada
HRCT terletak di basal, perifer dan tidak merata. Adanya
abnormalitas dari pleura (pleural plaques, kalsifikasi, efusi
pleura) bisa menjadi etiologi dari bentukan UIP. Gambaran
micronodule, air trapping, nonhoneycomb cyst, ground glass
opacities yang luas, konsolidasi atau distribusi predominan
pada peribronkial bisa menjadi diagnosis alternatif (Raghu et
al, 2011).
Gambar 2.3 HRCT pada IPF; A dan B: UIP dengan

honeycomb yang luas dengan predominan dibasal dan
abnormalitas retikuler dengan multipel honeycomb
predominan di perifer; C dan D: UIP honeycomb yang
jarang predominan di basal dan abnormalitas retikuler
dengan honeycomb subpleura; E dan F: UIP
predominan di perifer dan abnormalitas retikuler

predominan di basal dengan abnormalitas ground
glass tanpa disertai honeycomb (Raghu et al, 2011)
1.5.6 Pemeriksaan Bronchoalveolar Lavage (BAL)

Pada pemeriksaan BAL akan didapatkan
peningkatan sel-sel imun (neutrofil (70%-90%), eosinofil
(40%-60%), limfosit (10%-20%) dan makrofag alveolar
yang teraktivasi), dan indentifikasi sitokin, growth factor
dan produk-produk sel-sel laiinya yang ikut dalam
patogenesa IPF. Namun peran dari BAl sendiri pada IPF
masih terbatas. Kelemahan pada pemeriksaan BAL tidak
dapat menentukan perbedaan jenis dari penyakit paru
berdasarkan predominan tipe sel. Akibatnya BAL tidak
digunakan sebagai evaluasi rutin pada IPF (Raghu et al,
2011).
1.5.7 Pemeriksaan Patologi Anatomi
Pada pemeriksaan histopatologi, terutama dengan
penggunaan video-assited thoracoscopy (VATS) lebih
disukai karena kecacatan yang lebih rendah dan lama
menginap di rumah sakit lebih pendek dibandingkan
dengan open biopsi (Fishman, 2015).
Gambar 2.4 A: Gambaran UIP dengan zona fibrosis

interstitial berada pada area normal dari paru-paru;
B: Udara yang membentuk kista besar disertai
dengan hiperplasia epitelium alveolar di tepinya (3
tanda panah), permukaan mukosa dengan area
fibrosis yang berisi jaringan matriks ekstraseluler
(pale pink staining) dan fibroblas (tanda panah)
(Fishman et al, 2015)

1.5.8 Kriteria Diagnosis
Kriteria Diagnosis dari IPF :
 Menyingkirkan penyebab untuk membedakan
dengan ILD yang lain (paparan lingkungan,
connective tissue disease dan akibat penggunaan
obat-obatan).
 Adanya bentukan UIP pada HRCT pada pasien
yang tidak dilakukan pemeriksaan patologi
anatomi (Tabel 2.1)
 Kombinasi spesifik bentukan UIP antara HRCT
dengan hasil patologi anatomi.
Tabel 1 : Kriteria Penegakkan Diagnosa dari Gambaran HRCT

dan Histologi (Raghu et al,2018)
1.6 Eksaserbasi Akut pada IPF

Karakteristik dari eksaserbasi akut adalah gejala yang
memberat tiba-tiba yang berhubungan dengan hipoksemia
dan pada radiologi didapatkan gambaran infiltrat. Hal ini
penting untuk mendiagnosis eksaserbasi akut pada IPF (AE-
IPF) disamping infeksi, gagal jantung kongestif dan emboli
paru. Eksaserbasi akut IPF dapat menjadi bentuk awal dari
suatu penyakit IPF. Kriteria pasien AE-IPF (Fishman, 2015) :
 Adanya diagnosis yang sebelumnya atau bersamaan
dengan IPF
 Dypsneau yang berkembang tanpa penjelasan atau
memburuk dalam waktu 30 hari
 HRCT didapatkan gambaran Ground-glass opacities yang
tumpang tindih dengan UIP

 Tidak adanya infeksi paru
 Menyingkirkan akternatif faktor penyebab
1.7 Terapi Farmakologi dan Nonfarmakologi pada IPF
1.7.1 Terapi Farmakologi
Pemilihan terapi pada IPF masih menjadi perdebatan
karena tidak adanya obat yang dapat memberikan manfaat,
meningkatkan fungsi fisioligi atau manfaat dari Quality of Life
(QOL). Namun akhir-akhir ini telah berubah karena adanya
terapi kombinasi yang diharapkan mampu memberikan hasil
terbaik bagi penderita IPF. Strategi dalam pengobatan IPF
adalah tidak hanya menekan proses inflammasi tetapi
komponen-komponen yang terlibat dalam proses
terbentuknya fibrosis. Agen-agen terapi telah dikembangkan
untuk menghambat sitokin, protease, oksidan dan faktor-faktor
pertumbuhan mesenkim. Beberapa penelitian telah dilakukan,
termasuk terapi target terhadap jalur spesifik yang mampu
menimbulkan fibrogenesis. Tujuan dari terapi adalah untuk
mencegah onset dan progresifitas fibrosis dengan sedikit bukti
yang mendukung fibrosis matur yang bisa kembali (Fishman,
2015).
Tabel 2 : Clinical Practice Guideline ,(Raghu et al, 2018)

1.7.2 Terapi Nonfarmakologi
Manajemen IPF membutuhkan pendekatan yang
teratur, dengan evaluasi reguler dan implementasi
perawatan farmakologis dan nonfarmakologi. Rehabilitasi
paru dapat meringankan pasien dari gejala IPF yang berat
dan meningkatkan kualitas hidup. Terapi oksigen sangat
penting untuk perawatan semua pasien. Transplantasi paru
meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien terpilih.
Ventilasi mekanik dapat digunakan pada pasien dengan
eksaserbasi akut, tetapi prognosis buruk dalam kasus ini.
Terapi paliatif berfokus pada manajemen gejaladan
rencana end-of-life. Dukungan terhadap pasien juga sangat
penting (Egan, 2011)

ROLE OF PULMONOLOGIST IN PREVENTION,
DIAGNOSIS AND TREATMENT OF THORACIC
ONCOLOGY: CURRENT POSITION AND FUTURE
DIRECTION
Kwun M Fong
ABSTRACT
Role of pulmonologist in prevention, diagnosis and treatment of

thoracic oncology: current position and future direction
Lung cancer is a global problem including in our Asia-Pacific
region. There were an estimated 2 million new lung cancer cases
in 2018 even with the reductions in tobacco smoking in many parts
of the world. In 2019, the tools for preventing, screening and
diagnosing lung cancer are promising and include
pharmacotherapies and public health tobacco control efforts. For
screening 2 large randomised trials have been reported in western
countries (NLST and NELSON) with other large studies in the Asia
Pacific region underway. Early diagnosis of lung cancer research
is also finding some promising potential biomarkers in blood to
partner with imaging studies, in order to diagnose lung cancer
when it is curable. The diagnosis of lung cancer is also helped by
increasing knowledge of the imaging-pathological-clinical
correlations of lung cancer including solid and non-solid cancers,
with knowledge of the natural history important for our evaluation
of pulmonary nodules and suspected lung cancer. Staging efforts
are also improving the prognostic ability of TNM staging and
preparations in underway to prepare for the 9th Edition of TNM
staging. For the treatment of lung cancer, we have seen
improvements in surgery, especially for limited resection
approaches, modern radiotherapy incorporating stereotactic
ablative radiotherapy (SABR) and perhaps the most transformative
change, the inclusion of targeted therapies and
immunotherapies. We will explore the key role of the
Pulmonologist as a member of the Multidisciplinary Team for
managing lung cancer, now and in the future.

SISTEM RUJUKAN BERJENJANG PADA PENYAKIT
PARU DAN PERNAPASAN
Alvin Kosasih
ABSTRAK
Latar Belakang: Masalah kesehatan paru dan respirasi di

Indonesia masih tinggi baik untuk kasus infeksi dan non infeksi.
Jaminan kesehatan nasional (JKN) masih memerlukan banyak
perbaikan baik dari sisi kebijakan maupun implementasinya,
khususnya untuk sistem rujukan dan rujuk balik. Peran
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) dalam penentuan
kebijakan terkait standar profesi telah berproses dalam
pengusulan revisi kebijakan di dalam Peraturan Menteri
Kesehatan.
Metode: Kriteria rujukan berjenjang berdasarkan standar yang
dimiliki meliputi standar penunjang diagnostik, standar alat
kesehatan, standar obat serta standar Sumber Daya Manusia
(SDM khususnya Spesialis Paru dan Pernapasan). Jenis
pelayanan berdasarkan jenis penyakit dan masalah ditentukan
melalui Standar kompetensi Dokter Indonesia (SKDI) tahun 2012
beserta pembagian pelayanan: promotive, preventif, kuratif dan
rehabilitatif.
Hasil: Didapatkan 4 penyakit untuk kompetensi mandiri di Fasilitas
Kesehatan Tingkat (PPK) 1 yaitu TB paru tanpa komplikasi, Asma
bronkial, Bronkitis akut, serta Pneumonia tanpa komplikasi.
Sedangkan criteria Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK) yang
memenuhi criteria rujuk balik adalah PPOK ringan (GOLD
1/kelompok A). Kelompok diagnosis infeksi paru, intervensi dan
gawat napas serta faal paru dapat dikerjakan di RS kelas C,
sedangkan kelompok lainnya minimal harus dikerjakan di RS kelas
B dan A. Kelompok prosedur berhenti merokok dan faal paru
dapat dikerjakan di PPK 1, sedangkan prosedur lainnya minimal
harus dikerjakan di RS kelas B. Diperlukan evaluasi system

rujukan berjenjang yang meliputi kompleksitas penyakit dan
tindakan, SDM serta pemenuhan standar minimal RS lainnya.
Kesimpulan: Standar pelayanan paru dan system rujukan
diperlukan dalam pelaksanaan JKN. Revisi system rujukan
berjenjang sedang berproses mencakup standar penunjang
diagnostik, alat kesehatan, obat dan SDM. Perlu dilakukan
evaluasi berkala untuk pemenuhan fasilitas dalam system rujukan
berjenjang.
ABSTRACT
Background:Lung health and respiration problems in Indonesia

are still increased for both infectious and non-infectious cases.
National health insurance (JKN) still needs a lot of improvement
both in terms of policy and its implementation, especially for the
referral and referral system. The role of the Indonesia Society of
Respirology (PDPI) in determining policies related to professional
standards has proceeded in proposing a policy revision in the
Minister of Health Regulation.
Methods: Tiered referral criteria based on the standards they have
include diagnostic support standards, medical device standards,
drug standards as well as Human Resources (HR, especially
Pulmonologist) standards. The type of service based on the type of
disease and problem is determined through the Indonesian
Doctors Competency Standards (SKDI) in 2012 along with the
distribution of services: promotive, preventive, curative and
rehabilitative.
Results:Four diseases were obtained for independent
competence at Health Facility Level (PPK) 1, namely pulmonary
TB without complications, bronchial asthma, acute bronchitis, and
pneumonia without complications. Whereas the criteria for Chronic
Obstructive Pulmonary Disease (COPD) that meet the criteria for
referral are mild COPD (GOLD 1 / group A). The pulmonary
infection diagnosis group, interventions and respiratory distress
and pulmonary physiology can be done in class C hospitals, while
the other group must be done at least in class B and A hospital.
The smoking cessation procedure group and pulmonary

physiology can be examined in PPK 1, while other minimum
procedures must be done carried out in class B. Hospitals required
evaluation of a tiered referral system which includes the complexity
of the disease and actions, human resources and compliance with
other hospital minimum standards.
Conclusion: Pulmonary and respiratory service standards and
referral systems are needed in the implementation of JKN. The
revised tiered referral system is in process including supporting
standards for diagnostics, medical devices, medicines and human
resources. Periodic evaluations are needed for the fulfillment of
facilities in a tiered referral system.

COMPARISON OF ADVERSE EFFECTS AND
TREATMENT OUTCOME OF DRUGS RESISTANT
TUBERCULOSIS PATIENTS USING SHORTER
TREATMENT REGIMEN AND CONVENTIONAL REGIMEN
IN H ADAM MALIK HOSPITAL MEDAN
Bintang Y.M. Sinaga

Medicine, Universitas Sumatera Utara, RS H. Adam Malik Medan.
ABSTRACT
Background: After years of using combination therapy of long-term

regimen in drug-resistant TB patients, since 2016 WHO
recommends shorter treatment regimen (STR) because of the high
cure rate. The purpose of this study was to compare the adverse
effects and treatment outcomes of MDR TB patients treated with
two different types of regimens.
Methods: Retrospective study, using medical records of Drug
Resistant TB patients at H Adam Malik Hospital Medan. Data were
obtained from patients treated with long-term (conventional)
regimen in 2012-2015, while data for Shorter Treatment Regimen
(STR) are patients who started treatment from October 2017 - April
2018 until the completion of treatment in February 2019.
Result: The percentage of male patients with drug-resistant TB is
higher than that of women, the most predominant age is <50 years
old and the most common co-morbidity is Diabetes Mellitus. The
cure rate was 48% in the conventional regimen and 43.4% in the
STR regimen. The drop out rate was 29.6% in the conventional
regimen and 28.9% with the STR regimen. The most common side
effects were nausea and vomiting, 76.2% in patients receiving
conventional therapy and 78.9% in patients with the STR regimen.
Ototoxic side effects and electrolyte disturbances were more
common in patients given STR treatment regimens, 28.9% and
13.1%, respectively. Side effects of prolonged QTc interval were

found in 15.8% of patients with the STR regimen. Side effects of
depression / psychosis are only found in patients with conventional
regimens. Side effects of atralgia were found in both treatment
groups with almost equal percentage, 14.3% in patients with
conventional regimens and 10.5% with STR regimens. Other side
effects that are found in limited number are nephrotoxic, headache
and hepatitis.
Conclusion: The cure rate with the STR regimen is lower than
conventional regimens and the drop out rate is still high. There are
differences in the percentage of treament’s adverse effects in each
treatment regimen.
Keywords: Drugs-resistant tuberculosis (MDR TB), Shorter
Treatment Regimen (STR), coventional therapy, cure rate, adverse
effect.
BACKGROUND
Over the years, Drugs-resitant Tuberculosis (TB) was

treated by a regimen recommended by WHO, with an intensive
phase length of 8 months and a total duration of 20 months. In
October 2016 WHO recommended a shorter regimen instead of
the previous regimen with a duration of intensive phase of 4 -6
months and 5-month of continuation phase. This regimen was
successfully carried out in Bangladesh with a success rate
(recovery or complete) of 84.5%, a default rate of 7.8%, a failure
rate of 1.4%, a mortality rate of 5.6% and a relapse rate of 0.8% 1.
These numbers are certainly very promising considering the
success rate of treatment in the previous regimen, (conventional
regimens with a longer duration) which is around 50% 2.
Since 2012, H Adam Malik Hospital has been providing
services to drug-resistant TB patients using a long-term (20-
month) treatment regimen and in 2017 has also used shorter
treatment regimen to patients who meet the criteria for the
provision of STR.
This paper aims to compare the tretament outcome and the
side effects of drug resistant TB treatment using short-term and
conventional regimens.

METHODOLOGY
This is retrospective study using patient medical record
data. The research subjects were TB drug resistant patients who
were treated at H. Adam Malik Hospital in Medan, with
conventional and STR regimens. Patient data are treated with a
long-term (conventional) regimen in 2012-2015 while for the short
term or Shorter Regimen Therapy (STR) are patients who started
treatment from October 2017 - April 2018 until the completion of
treatment in February 2019.
RESULT AND DISCUSSION

Data of drug-resistant TB patients with conventional
treatment regimens are patients who have been treated since
2012-2015 with a total of 223 patients. Data of drug-resistant TB
patients with STR regimens are patients who started treatment
from October 2017 to April 2018 (end of February 2019 treatment)
as many as 76 patients.
The following is a table of demographic characteristics
based on age, sex and comorbidities in TB patients with
conventional and STR regimen.
Tabel 1. Demographic characteristics of MDR TB patients with

conventional and STR
Conventional STR
n % n %
Gender Male 153 68,6 52 68,4
Female 70 31,4 24 31,6
Age (years 18 - 30 38 17,0 12 15,8
old) 31 – 40 59 26,5 18 23,7
41 – 50 59 26,5 30 39,5
> 50 67 30,0 16 21,0
Comorbidity No 183 82,1 49 64,5
comorbid
DM 39 17,5 23 30,3
HIV 1 0,4 4 5,2
Total 223 100 76 100

Most patients are men in both treatment groups and many
are in the productive age range <50 years. In terms of the
comorbid characteristics, most patients are without comorbid, with
comorbid diabetes mellitus or HIV. More MDR TB patients without
comorbid and comorbid diabetes mellitus are often found in both
groups. A meta-analysis study showed that from 24 observational
studies from 15 different countries, there was a significant
relationship between TB drug resistant TB and diabetes mellitus.
OR 1,97, 95%CI1,58-2,45, p=0,0313.
Table 2 below shows the comparison of treatment cure
rates in MDR TB patients with different treatment regimens. Also
seen is the percentage of drop out rates for treatment, death,
failure, dead, completed failed and not evaluated/moved.
Table 2. Characteristics of the study sample based on treatment

outcome
Conventional STR
Parameter n % n %
Outcome Cured 107 48,0 33 43,4
Default 66 29,6 22 28,9
Completed 2 0,9 0 0
Dead 42 18,8 7 9,2
Failed 2 0,9 13 17,1
Not evaluated / 1 1,3
moved 4 1,8
Total 223 100 76 100
The cure rate in patients with conventional treatment is

higher (48%) compared to patients who get the STR regimen
(43.4%). The drop out rate is also almost the same in both
treatment regimens, which is around 29%. The percentage who
died was more in patients with conventional therapy, but the failure
rate was higher in patients with STR regimen 4,5.
The success or cure rate in Drug-Resistant TB patients
using the STR regimen at H Adam Malik Hospital is lower than in
Bangladesh which is 84.5%, even lower than the cure rate for
patients with conventional regimens. More in-depth researchs are

needed to explain why there can be a high enough difference
regarding this numbers. This difference could possibly happened
because of ethnic differences, or because of the large number of
drop-out patients at H Adam Malik Hospital in Medan, or because
of the higher failure rate in patients given the STR regimen at H
Adam Malik Hospital in Medan.
Further study was carried out on drop-out patients and
reasons for dropping out were side effects of palpitations
(prolonged QTc interval) in 3 patients, nausea and or upper
gastrointestinal bleeding in 5 patients, weakness in 2 patients,
ototoxic in 1 patients, joint pain in 1 patients and family reasons
such as divorce, distant living and no transportation in 4 patients. It
seems that the anticipation and management of the possibility of a
drop out need more attention.
Patients who fail treatment with the STR regimen at H
Adam Malik Hospital can be seen in table 3 below.
Table 3. Description of treatment failure in patients treated with

STR regimen
Comorbidity
Failure criteria Without DM HIV
comorbid
Pre XDR 2 2 0
Fail to sputum conversion 4 3 0
Regimen changed due to 0 1 0
adverse effects prolonged QTc
interval
Regimen changed due to 0 0 1
adverse effect hearing
impairment
Adverse effects in both treatment regimens can be seen in

table 4 below. The percentage is a comparison of the number of
patients who have certain side effects compared with the total
number of patients in each treatment regimen.

Table 4. Side effects of treatment with conventional regimens and
STR
Conventional STR
Side effects n % n (%) %
Nuasea/vomit 170 76,2 60 78,9
Depression / Psychosis 8 3,59 0 0
Ototoxicity* 6 2,7 22 28,9
Nephrotoxicity 1 0,4 1 1,3
Artralgia 32 14,3 8 10,5
Headache 3 1,3 0 0
Hepatitis 1 0,4 0 0
Electrolyte imbalance 2 0,9 10 13,1
Prolonged QTc interval - - 12 15,8
*
Ototoxicity
- Hearing loss : 8 subjects
- Tinnitus: 14 subjects
The most common side effects in both treatment groups
were nausea and vomiting. Depression-psychosis side effects are
absent in MDR TB patients with the STR regimen. Side effects of
atralgia are more common in conventional regimens but the
percentage is not too different. Side effects of electrolyte and
ototoxic disorders are more common in the administration of STR
regimen. Ototoxic ranging from mild in the form of tinnitus to
hearing loss. In patients, audiometry examinations were not
performed because of limited facilities. Patients who experience
ototoxic treatment have dropped out, some have changed the
regimen to an individual regimen. Side effects in the form of
extended QTc intervals are recorded only in patients with the STR
regimen. There were 12 people who experienced prolonged QTc
intervals, 8 of whom had passed 500ms. Patients who experienced
prolonged QTc interval more than 500 ms consisted of 3 people
dropped out, 3 people cured with STR and 2 people failed
treatment due to pre XDR culture results.

CONCLUSION
1. Male drug-resistant TB patients were more common than
female, mosltly aged at productive age (<50 years) and the
most common comorbid is Diabetes Mellitus.
2. Cure rates are still low in both types of therapy regimens, 48%
in conventional regimens and 43.4% in STR regimens
3. Treatment dropout rates are also still high in both treatment
regimen groups, 29.6% in conventional regimens and 28.9%
in patients receiving the STR regimen.
4. The most common side effects are nausea and vomiting,
76.2% in patients receiving conventional therapy and 78.9% in
patients with the STR regimen.
5. Ototoxic side effects and electrolyte disturbances were more
common in patients given STR treatment regimens, 28.9%
and 13.1%, respectively.
6. Side effects of prolonged QTc interval were found in 15.8% of
patients with the STR regimen.
7. Side effects of depression / psychosis are only found in
patients with conventional regimens.
8. Side effects of atralgia were found in both treatment groups
with almost the same percentage of 14.3% in patients with
conventional regimens and 10.5% with STR regimens.
9. Side effect of nephrotoxic, headache and hepatitis were found
in small number.
REFERENCE
1. Van Deun A, Maug AKJ, Hamid Salim MA, et al. Short, highly
effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-
resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2010;
182:684-692.
2. World Health Organization. Global tuberculosis report, 2016.
WHO/HTM/TB/2016. Geneva, Switzerland: WHO, 2016.
3. Tegegne, BS, Mengesha MM, Teffera AA, Awoke MA,
Habtewold TD. Association betweendiabetes mellitus andmulti-
drug-resistant tuberculosis: evidence from a systematic review
and meta-analysis. Systematic Reviews (2018) 7:161.
https://doi.org/10.1186/s13643-018-0828-0.

4. Manurung S, Siagian P, Sinaga BYM. Factors related to
succesful treatment of drug-resistance tuberculosis in H.Adam
Malik Medan dalam prosiding “International Conference on
Tropical Medicine and Infectious Diseases (ICTROMI)”,
Penerbit: IOP Conference Series: Earth and Environmental
Science, Medan, Indonesia, 2018. Web:
http://www.iopscience.iop.org
5. Diana Santy, 2019. Side effects of TB drug treatment with
short-term regimen on cardiac function (prolonged QTc) and
renal function in Adam Malik Hospital Medan (thesis). Medan:
Universitas Sumatera Utara.

PULMONARY REHABILITATION OF ASTHMA AND COPD
Guido Vagheggini, MD
Affiliation: Weaning and Cardio-Pulmonary Rehabilitation Unit, Auxilium

Vitae Rehabilitation Centre, Volterra (Pisa), Italy
Summary
Pulmonary rehabilitation (PR) is recognized as a core component
of the comprehensive management of COPD patients. Following a
pulmonary rehabilitation program (PRP), patients report
improvements in health-related quality of life (HRQL), relief of
respiratory and extrapulmonary symptoms, increased exercise
tolerance and a greater level of independence in the performance
of activities of daily living. The available data regarding the
effectiveness of PR for asthma patients are sparse. Only very few
randomized studies concerning the effectiveness of a multimodal
PR program in asthma have been published. However, guidelines
recommend PR for asthma patients if physical, mental or social
consequences of the illness are constraining and persist during
daily life despite adequate medical therapy.
Key words: pulmonary rehabilitation, asthma, physiotherapy,

copd, chronic obstructive respiratory disease.
Chronic obstructive pulmonary disease

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex
disease characterized by slowly progressive expiratory airflow
limitation, which is not fully reversible [1]. Airflow obstruction has
profound effects on cardiac function and gas exchange with
systemic consequences. Regarding the characteristics of
pulmonary involvement, it has been proposed that COPD patients
present with different clinical phenotypes, namely predominant
airway disease or predominant parenchymal destructive changes
[2].In addition, the clinical presentation of COPD includes
heterogeneous conditions with different clinical, functional and

radiological features, and is associated with several comorbidities
[3]. Whereas the lung is the main target of the disease, many
systemic manifestations may complicate the clinical course of the
disease. As COPD results from inflammation and/or alterations in
repair mechanisms, the "spill-over" of inflammatory mediators into
the circulation may result in important systemic manifestations of
the disease, such as skeletal muscle wasting and cachexia.
Systemic inflammation may also initiate or worsen comorbid
diseases, such as ischaemic heart disease, heart failure,
osteoporosis, normocytic anaemia, lung cancer, depression and
diabetes [4]. Comorbid diseases potentiate the morbidity of COPD,
leading to increased hospitalisations, mortality and healthcare
costs. Comorbidities complicate the management of COPD and
need to be evaluated carefully.
Disability is common in COPD, and both pulmonary and
extrapulmonary factors are important in predicting COPD
development [5]. Pulmonary rehabilitation is recognized as a core
component of the comprehensive management of COPD patients
[6]. Following a pulmonary rehabilitation program (PRP), patients
report improvements in health-related quality of life (HRQL), relief
of respiratory and extrapulmonary symptoms, increased exercise
tolerance and a greater level of independence in the performance
of activities of daily living [7]. This is also true when complex
comorbidities [8] or limited functional residual capacity (FRC)
following acute exacerbations are present [9].
To date, there are still few data on the effect of PRP in COPD
patients with respect to their clinical phenotypes. It has been
proven that PRP including exercise training may improve
cardiovascular response with enhanced ventilatory function in an
unselected population of COPD patients [10], thus suggesting that
patients with hyperinflation should not be excluded from this
program. The effect of PRP in patients with severe emphysema
has been evaluated also in patients who are candidates for lung
volume reduction surgery [11].
It has been shown that resting hyperinflation is associated with
reduced exercise tolerance and increased mortality in COPD
patients [12]. Therefore, we might wonder whether patients with
more severe hyperinflation would get less benefit from PRP. In an

our large retrospective observational study, COPD patients with
lung hyperinflation were likely to gain benefit from a standard PRP
in terms of both exercise tolerance, gas exchange and perceived
symptoms during effort [13]. A prospective multicentric study was
then conducted to evaluate differences in PRP outcomes (if any)
according to COPD phenotypes, either predominant airway
disease or predominant parenchymal destructive changes. Aim of
this study was to assess if potential differences in the effectiveness
of PRP might help in the selection of candidates for standard PRP.
Consecutive COPD patients recovering from an acute
exacerbation of their disease and referred to the pulmonary
rehabilitation units of 6 Italian centers. Two hundred and eight
patients (57.7%) with predominant airway disease (group 1) and
156 patients with predominant parenchymal disease (group 2)
were enrolled in the study. The two clinical phenotypes were
homogeneously distributed across centers, which followed
standardized and agreed-upon operating procedures [13];
therefore, patients' general characteristics, PRP process and
delivery, and assessment of outcomes were similar and reliable,
too. There was no significant difference in long-term drug therapy
between the two groups. As expected, patients of group 2 suffered
from more severe airway obstruction, hyperinflation and dyspnea,
and had a worse composite BODE index compared to patients of
group 1. On the other hand, patients of group 1 were characterized
by a higher number of self-reported comorbidities as assessed by
the Charlson index. Standard rehabilitation resulted in significant
benefits and improvement in all the considered measures;
moreover, the changes in the main outcomes were similar in the
two patient groups.
As expected, compared with patients with the airway bronchial
phenotype, patients with parenchymal destruction had more
severe lung dysfunction and perceived dyspnea. Moreover, the
composite BODE index was worse in patients of group 2, the
difference being related to worse airway obstruction and dyspnea
but not to exercise tolerance.
The main finding of our study suggests that independent of their
prevalent lung impairment and phenotype, COPD patients gain
similar improvement in all the main outcome measures commonly

reported during a PRP course. From a clinical point of view, it is
important to note that the proportion of patients reaching MID in all
outcome measures in the post-PRP evaluation was >60% in the
total population as well as in groups 1 and 2, thus confirming the
valuable effect of rehabilitation in the total population of COPD
patients [14]. The lack of differences in outcome changes between
the two phenotypes found in our study confirms that the number of
comorbidities is not directly related to a poorer outcome following
PRP and that, overall, comorbidities do not present a
contraindication to rehabilitation access in this population [15].
Asthma
Asthma is one of the most common chronic diseases worldwide
with an estimated 300 million affected individuals and, in spite of
the availability of effective medications, it remains incurable. The
Global Initiative for Asthma (GINA) definition describes asthma as
a heterogeneous disease, usually characterized by chronic airway
inflammation and a history of respiratory symptoms that vary over
time and in intensity, including wheeze, shortness of breath, chest
tightness and cough, together with variable expiratory airflow
limitation [16]. Clinical symptoms assessment is of primary
relevance both for diagnosis and for clinical management [17].
Various cross-sectional studies have shown a high number of
patients with poorly controlled asthma in many countries [18,19].
Pulmonary rehabilitation (PR) is widely accepted as an effective
treatment for patients with chronic respiratory diseases, especially
for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [20]. In Europe
and North America, asthma patients are also commonly enrolled in
PR programs [21], but the available data regarding the
effectiveness of PR for asthma patients are sparse. Only very few
randomized studies [22,23] concerning the effectiveness of a
multimodal PR program in asthma have been published.
However, the effectiveness of the essential individual components

of PR, such as patient education [24,25], respiratory physiotherapy
[26,27] and aerobic exercise training [28,29] has been shown in
several randomized controlled trails (RCTs). As a complete PR
program is expected to be at least as effective as these single

components, guidelines recommend PR for asthma patients if
physical, mental or social consequences of the illness are
constraining and persist during daily life despite adequate medical
therapy.
The rehabilitation programmes for patients suffering fr asthma
should include the following non-drug therapy components:
Physical training, consisting of three obligatory components: a)
endurance training sessions performed in gym or by outdoor
sports or training in water (e.g. Aqua Fitness, Nordic Walking).
Exercise intensity should be controlled by BORG Scale and heart
rate; b) strength training.
Respiratory physiotherapy may include: a) individual breathing
training by physiotherapists; b) learning of pursed lips breathing; c)
physiotherapy seminar on coughing techniques for patients with
cough problems; inspiratory muscle training can be provided for
patients with inspiratory muscle weakness.
Comprehensive patient education consisting of two components:
a) patient education regarding asthma; b) practical medical
inhalation training and/or peak flow meter use. In addition, patients
should also receive allergy awareness and trigger avoidance
training if required, as well as comprehensive nutritional
counselling in case of food intolerance or allergies or over- and
underweight.
Psychosocial support such as social counseling, individual
psychological counseling and/or group therapy should be offered if
necessary. Comprehensive smoking cessation program need to be
offered to all smokers.
In addition, patients should receive a routine check-up and if
necessary, and current asthma medications will be optimized
according to the current guidelines.
The main outcome measurements in subjects suffering from
asthma undergoing a PR programme are asthma control and
health related quality of life (HRQoL). The Asthma Control Test
(ACT) consists of five items that assess (1) activity limitation, (2)
daytime shortness of breath, (3) awaking due to asthma
symptoms, (4) needed puffs of reliever medication and (5) a global
judgment of asthma control. [30] They are scaled from 1 to 5. The
sum of scores indicates asthma control. An ACT score of 20 – 25

indicates controlled asthma and of <20 indicates uncontrolled
asthma. A minimal important difference about 3 was identified [31].
Asthma specific HRQoL will be assessed by both, the Saint

George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) [32] and the
standardized version of the Asthma Quality of Life Questionnaire
(AQLQ) [33]. The SGRQ uses 50 items to capture the three
domains Symptoms, Activity and Impacts as well as a Total scale.
All scales are computed by weighted sums of the respective items.
The scores range from 0 (no impairment) to 100 (maximum
impairment). A minimal important difference (MID) of 4 is
established for COPD, a MID for asthma has not been reported up
to now.
References
1. Global Strategy for the Diagnosis, Management and
Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive
Lung Disease (GOLD). 2014, http://www.goldcopd.org/
(accessed March 2014).
2. Camiciottoli G, Bigazzi F, Paoletti M, Cestelli L, Lavorini F,
Pistolesi M: Pulmonary function and sputum characteristics
predict computed tomography phenotype and severity of
COPD. Eur Respir J 2013;42:626-635.
3. Vanfleteren LE, Spruit MA, Groenen M, Gaffron S, van Empel
VP, Bruijnzeel PL, et al: Clusters of comorbidities based on
validated objective measurements and systemic inflammation
in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 2013;187:728-735.
4. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and
comorbidities of COPD. Eur Respir J. 2009 May;33(5):1165-
85.
5. Singer JP, Katz PP, Iribarren C, Omachi TA, Sanchez G, Yelin
EH, et al: Both pulmonary and extra-pulmonary factors predict
the development of disability in chronic obstructive pulmonary
disease. Respiration 2013;85:375-383.

6. Spruit MA, Singh SJ, Garvey C, ZuWallack R, Nici L,
Rochester C, et al: An official American Thoracic
Society/European Respiratory Society statement: key
concepts and advances in pulmonary rehabilitation. Am J
Respir Crit Care Med 2013;188:e13-e64.
7. Puhan MA, Gimeno-Santos E, Scharplatz M, Troosters T,
Walters EH, Steurer J: Pulmonary rehabilitation following
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database Syst Rev 2011;5:CD005305.
8. Crisafulli E, Gorgone P, Vagaggini B, Pagani M, Rossi G,
Costa F, et al: Efficacy of standard rehabilitation in COPD
outpatients with comorbidities. Eur Respir J 2010;36:1042-
1048.
9. Clini EM, Crisafulli E, Costi S, Rossi G, Lorenzi C, Fabbri LM,
Ambrosino N: Effects of early inpatient rehabilitation after
acute exacerbation of COPD. Respir Med 2009;103:1526-
1531.
10. Ramponi S, Tzani P, Aiello M, Marangio E, Clini E, Chetta A:
Pulmonary rehabilitation improves cardiovascular response to
exercise in COPD. Respiration 2013;86:17-24.
11. Ries AL, Make BJ, Lee SM, Krasna MJ, Bartels M, Crouch R,
et al: The effects of pulmonary rehabilitation in the National
Emphysema Treatment Trial. Chest 2005;128:3799-3809.
12. Casanova C, Cote C, de Torres JP, Aguirre-Jaime A, Marin
JM, Pinto-Plata V, Celli BR: Inspiratory-to-total lung capacity
ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:591-
597.
13. Crisafulli E, Venturelli E, Biscione G, Vagheggini G, Iattoni A,
Lucic S, et al: Exercise performance after standard
rehabilitation in COPD patients with lung hyperinflation. Intern
Emerg Med 2014;9:23-31.

14. Crisafulli E, Costi S, Luppi F, Cirelli G, Cilione C, Coletti O, et
al: Role of comorbidities in a cohort of patients with COPD
undergoing pulmonary rehabilitation. Thorax 2008;63:487-492.
15. Cote CG, Celli BR: Pulmonary rehabilitation and the BODE
index in COPD. Eur Respir J 2005;26:630-636.
16. Clini EM, Crisafulli E, Costi S, Rossi G, Lorenzi C, Fabbri LM,
Ambrosino N: Effects of early inpatient rehabilitation after
acute exacerbation of COPD. Respir Med 2009;103:1526-
1531.
17. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma
Management and Prevention, 2016. Available from:
http://www.ginasthma.org.
18. British Thoracic S. Scottish Intercollegiate Guidelines N:
British guideline on the management of asthma. Thorax.
2014;69(Suppl 1):1–192.
19. Demoly P, Annunziata K, Gubba E, Adamek L. Repeated
cross-sectional survey of patient-reported asthma control in
Europe in the past 5 years. Eur Respir Rev. 2012;21(123):66–
74.
20. Price D, Fletcher M, van der Molen T. Asthma control and
management in 8,000 European patients: the REcognise
Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE)
survey. NPJ Prim Care Respir Med. 2014;24:14009.
21. Spruit MA, Singh SJ, Garvey C, ZuWallack R, Nici L,
Rochester C, Hill K, Holland AE, Lareau SC, Man WD, et al.
An official American Thoracic Society/European Respiratory
Society statement: key concepts and advances in pulmonary
rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(8):e13–
64.
22. Spruit MA, Pitta F, Garvey C, ZuWallack RL, Roberts CM,
Collins EG, Goldstein R, McNamara R, Surpas P, Atsuyoshi
K, et al. Differences in content and organisational aspects of
pulmonary rehabilitation programmes. Eur Respir J.
2014;43(5):1326–1337.

23. Nathell L. Effects on sick leave of an inpatient rehabilitation
programme for asthmatics in a randomized trial. Scand J
Public Health. 2005;33(1):57–64.
24. Cambach W, Chadwick-Straver RV, Wagenaar RC, van
Keimpema AR, Kemper HC. The effects of a community-
based pulmonary rehabilitation programme on exercise
tolerance and quality of life: a randomized controlled trial. Eur
Respir J. 1997;10(1):104–113.
25. Gibson PG, Powell H, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M,
Haywood P, Bauman A, Hensley MJ, Walters EH. Self-
management education and regular practitioner review for
adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev.
2003;1:CD001117.
26. Powell H, Gibson PG. Options for self-management education
for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev.
2003;1:CD004107.
27. Bott J, Blumenthal S, Buxton M, Ellum S, Falconer C, Garrod
R, Harvey A, Hughes T, Lincoln M, Mikelsons C, et al.
Guidelines for the physiotherapy management of the adult,
medical, spontaneously breathing patient. Thorax.
2009;64(Suppl 1):i1–51.
28. Bruurs ML, van der Giessen LJ, Moed H. The effectiveness of
physiotherapy in patients with asthma: a systematic review of
the literature. Respir Med. 2013;107(4):483–494.
29. Mendes FA, Goncalves RC, Nunes MP, Saraiva-Romanholo
BM, Cukier A, Stelmach R, Jacob-Filho W, Martins MA,
Carvalho CR. Effects of aerobic training on psychosocial
morbidity and symptoms in patients with asthma: a
randomized clinical trial. Chest. 2010;138(2):331–337.
30. Eichenberger PA, Diener SN, Kofmehl R, Spengler CM.
Effects of exercise training on airway hyperreactivity in
asthma: a systematic review and meta-analysis. Sports Med.
2013;43(11):1157–1170.

31. Schatz M, Sorkness CA, Li JT, Marcus P, Murray JJ, Nathan
RA, Kosinski M, Pendergraft TB, Jhingran P. Asthma Control
Test: reliability, validity, and responsiveness in patients not
previously followed by asthma specialists. J Allergy Clin
Immunol. 2006;117(3):549–556.
32. Schatz M, Kosinski M, Yarlas AS, Hanlon J, Watson ME,
Jhingran P. The minimally important difference of the Asthma
Control Test. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(4):719–723.
33. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, Littlejohns P. A self-
complete measure of health status for chronic airflow
limitation. The St. George’s Respiratory Questionnaire. Am
Rev Respir Dis. 1992;145(6):1321–1327.
34. Juniper EF, Buist AS, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Validation
of a standardized version of the Asthma Quality of Life
Questionnaire. Chest. 1999;115(5):1265–1270.

PNEUMOTORAKS
Fajrinur Syarani
ABSTRAK
Latar Belakang: Pneumotoraks merupakan penyakit

kegawatdaruratan medis yang didefinisikan sebagai kondisi
abnormal terdapat udara pada rongga pleura yang secara
fisiologis hanya berisi sedikit cairan. Gejala utama berupa
sesak dan nyeri dada pleuritik. Pneumotoraks dapat timbul
spontan maupun akibat trauma. Pneumotoraks tergolong
spontan primer jika timbul tanpa adanya penyakit paru dasar
atau trauma toraks. Pneumotoraks tergolong spontan
sekunder jika disebabkan penyakit paru dasar. Dari semua
jenis pneumotoraks merupakan suatu keadaan
kegawatdaruratan dan harus segera ditangani dengan cepat
dan tepat, tetapi yang paling bahaya adalah tension
pneumotoraks. Patofisiologi pneumotoraks berupa gangguan
recoil paru yang terjadi melalui mekanisme peningkatan
tekanan pleura akibat terbentuknya hubungan aliran udara
abnormal. Penegakan diagnosis didasari atas anamnesis,
pemeriksaan fisik dan penunjang. Penatalaksanaan utama
tentunya diawali penanganan kegawatdaruratan meliputi
ABCD, kontrol jalan napas, pernapasan, sirkulasi dan tingkat
kesadaran. Selanjutnya tatalaksana dapat bersifat
konservatif atau invasif.
KESIMPULAN: Pneumotoraks merupakan penyakit
kegawatdaruratan medis, dengan gejala berupa sesak napas
dan nyeri dada,dapat timbul spontan maupun akibat trauma
yang harus ditangani dengan cepat dan tepat baik bersifat
konservatif atau invasif.
KATA KUNCI: Pneumotoraks, Kegawatdaruratan, Tension
Pneumotoraks, Konservatif, Invasif.

ABSTRACT
INTRODUCTION: Pneumothorax is a medical emergency

disease which is defined as an abnormal condition where
there is air in the pleural cavity which is physiologically
containing only a small amount of fluid. The main symptoms
are congestion and pleuritic chest pain. Pneumothorax is
classified as primary spontaneously if it arises without the
presence of basic lung disease or thoracic trauma.
Pneumothorax is classified as secondary spontaneously if
caused by basic lung disease. Of all types of pneumothorax
is an emergency and must be dealt with quickly and
accurately, but the most dangerous pneumothorax is tension
pneumothorax. Pathophysiology of pneumothorax in the form
of pulmonary recoil disorder which occurs through a
mechanism of increased pleural pressure due to the
formation of abnormal communication. Diagnosis is based on
history, physical examination and support. The main
management of course begins the handling of emergencies
including airway control, breathing and circulation.
Furthermore therapy can be conservative or invasive.
CONCLUSION: Pneumothorax is a medical emergency
disease, with symptoms of shortness of breath and chest
pain, can arise spontaneously or as a result of trauma that
must be dealt with quickly and precisely both conservative or
invasive.
KEYWORDS: Pneumothorax, Emergency, Primary

Spontaneous, Spontaneous Secondary, Pneomothjorax
Tension, Conservative, Invasive.

BAB 1
PENDAHULUAN
1. Latar Belakang
Pneumothorax merupakan penyakit kegawatdaruratan
medis yang didefinisikan sebagai kondisi abnormal
terdapat udara pada rongga pleura yang secara fisiologis
hanya berisi sedikit cairan.[1] Pneumothorax yang
berukuran besar mengakibatkan penurunan kapasitas
vital paru dan PaO2 sehingga timbul hipoksia hingga
distress pernapasan. [2]
Pneumothorax adalah istilah medis untuk terkumpulnya
udara pada rongga pleura, yaitu rongga tipis yang
dibatasi dua selaput pleura di antara paru-paru dan
dinding dada. Udara yang terkumpul pada rongga pleura
dapat terjadi akibat adanya celah yang terbentuk akibat
cedera pada dinding dada atau robekan pada jaringan
paru-paru. Akibatnya, udara tersebut dapat menekan
paru-paru dan membuat paru-paru menjadi mengempis
(kolaps). [1]
Pneumothorax dapat timbul spontan maupun akibat
trauma. Pneumothorax tergolong spontan primer jika
timbul tanpa adanya penyakit paru dasar atau trauma
thoraks. Pneumothorax tergolong spontan sekunder jika
disebabkan penyakit paru dasar. [1]
Penegakan diagnosis didasari atas anamnesis,
pemeriksaan fisik dan penunjang. Gejala utama berupa
sesak dan nyeri dada pleuritik. Temuan klinis pada
pemeriksaan fisik yang khas meliputi pergerakan dada
tertinggal satu sisi, suara napas menurun atau bahkan
tidak terdengar saat auskultasi, penurunan vokal fremitus
serta hipersonor. Bila gejala berat disertai tanda
gangguan kardiorespirasi, tension pneumotoraks harus
dipertimbangkan. Tanda-tanda fisik pneumothoraks dapat
terjadi secara perlahan namun khas. Pemeriksaan
oksimetri, rontgen thoraks, analisa gas darah serta
ultrasonografi dapat membantu penegakan diagnosis.
[3,4]

Diagnosis pneumothoraks biasanya dikonfirmasi dengan
pemeriksaan radiologi yaitu pemeriksaan foto rontgen
thoraks yang juga dapat menghasilkan informasi tentang
ukuran pneumotoraks, namun evaluasi klinis mungkin
merupakan penentu utama strategi terapi serta
membantu diagnosis awal. [1]
Tidak semua pneumotoraks adalah pneumotoraks
tension akibat cedera, tetapi tetap harus waspad,
ketegangan dapat meningkat bahkan pada pasien
dengan pneumotoraks sederhana. Pneumotoraks dapat
terjadi secara spontan. Pneumotoraks spontan
cenderung terjadi pada perokok, berbadan tinggi dan
kurus, dan dapat menyebabkan masalah signifikan
dengan pernapasan. Dalam beberapa kasus, lansia
mungkin berisiko terkena pneumotoraks, tetapi ini
cenderung terkait dengan penyakit paru yang
mendasarinya. [3,5,6]
Penatalaksanaan utama tentunya diawali penanganan
kegawatdaruratan meliputi kontrol jalan napas,
pernapasan dan sirkulasi. Selanjutnya terapi dapat
bersifat konservatif atau invasif. Terapi invasif yang dapat
dilakukan adalah aspirasi, pemasangan selang
torakostomi/kateter interkostal, pleurodesis maupun
pembedahan. [3,5,6]
Pengobatan tension pneumothorax berputar di sekitar
melepaskan udara yang telah berkumpul di ruang pleura.
Bentuk-bentuk lain dari pneumotoraks dapat diperlakukan
secara berbeda, tetapi pneumotoraks yang diinduksi oleh
trauma atau hemotoraks hampir selalu membutuhkan
penyisipan tabung dada (WSD). [3,5,6]
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Defenisi
Pneumothorax adalah istilah medis untuk terkumpulnya
udara pada rongga pleura, yaitu rongga tipis yang
dibatasi dua selaput pleura di antara paru-paru dan
dinding dada, sebagai kondisi abnormal terdapat udara

pada rongga pleura yang secara fisiologis hanya berisi
sedikit cairan.[1]
Ketika udara ini mulai menumpuk, itu menyebabkan
tekanan menumpuk di dalam dada. Ketika tekanan
mulai mempengaruhi organ-organ lain di dekatnya, ini
dikenal sebagai pneumotoraks tension.Tension
pneumotoraks adalah kondisi yang mengancam jiwa
yang berkembang ketika udara terperangkap di rongga
pleura di bawah tekanan positif, mendorong struktur
mediastinum, dan mengganggu fungsi kardiopulmoner.
2.2. Klasifikasi
Pneumothorax dapat diklasifikasikan menjadi beberapa
macam. Berikut pembagian dari pneumothorax:
1. Dari gejala klinis, pneumothoraks diklasifikasikan
sebagai :
a. Pneumothorax Spontan (tidak ada faktor
penyebab yang menimbulkannya)
Pneumothoraks spontan yang terjadi pada
pasien yang tidak memiliki penyakit paru-paru
yang mendasarinya disebut pneumotoraks
spontan primer (PSP). Pneumothoraks spontan
primer (PSP), yang didefinisikan sebagai
pneumotoraks tanpa penyakit paru-paru yang
mendasari, terutama terjadi pada pria muda
dan kurus. Hal ini biasanya disebabkan oleh
rupturnya pleura blebs atau bullae.[23]
Sedangkan pneumotoraks spontan sekunder
(PSS) berhubungan dengan adanya penyakit
paru-paru yang mendasarinya, seperti :
 Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK)
 Cystic Fibrosis atau
 Pneumocystis Carinii Pneumonia.
b. Pneumotoraks Non spontan, diklasifikasikan

sebagai traumatis dan terbagi menjadi :
 Iatrogenik
 Non-Iatrogenik.[1]

Pneumotoraks traumatik, terjadi akibat adanya
suatu trauma, baik trauma penetrasi maupun
bukan, yang menyebabkan robeknya pleura,
dinding dada maupun paru.
Pneumotoraks traumatik iatrogenik adalah
pneumotoraks yang terjadi akibat komplikasi
dari tindakan medis. Pneumotoraks jenis inipun
dapat dibagi lagi menjadi 2, yaitu :
 Pneumotoraks traumatik iatrogenik
aksidental adalah pneumotoraks yang
terjadi akibat tindakan medis karena
kesalahan atau komplikasi tindakan
tersebut, misalnya pada tindakan
parasintesis dada, biopsi pleura, biopsi
transbronkial, biopsi/aspirasi paru
perkutaneus, kanulasi vena sentral,
barotrauma (ventilasi mekanik).
 Pneumotoraks traumatik iatrogenik artifisial
(diberate) adalah pneumotoraks yang
sengaja dilakukan dengan cara mengisi
udara kedalam rongga melalui jarum
dengan suatu alat Maxwell box. Biasanya
untuk terapi tuberkulosis (sebelum era
antibiotik) atau untuk menilai permukaan
paru.[24]
Pneumotoraks traumatik non iatrogenik yang

terjadi karena jejas kecelakaan, misalnya jejas
pada dinding dada baik terbuka maupun
tertutup, barotrauma.
2. Berdasarkan jenis fistulanya, diklasifikasikan ke
dalam tiga jenis, yaitu :
a. Pneumotoraks tertutup (simple pneumothorax).
Pada tipe ini, pleura dalam keadaan tertutup
(tidak ada jejas terbuka pada dinding dada),
sehingga tidak ada hubungan dengan dunia luar.

Tekanan di dalam rongga pleura awalnya
mungkin positif, namun lambat laun berubah
menjadi negatif karena diserap oleh jaringan paru
disekitarnya.
Pada kondisi tersebut paru belum mengalami re-
ekspansi, sehingga masih ada rongga pleura,
meskipun tekanan di dalamnya sudah kembali
negatif. Pada waktu terjadi gerakan pernapasan,
tekanan udara di rongga pleura tetap negatif.
b. Pneumotoraks terbuka (open pneumothorax),
Yaitu pneumotoraks dimana terdapat hubungan
antara rongga pleura dengan bronkus yang
merupakan bagian dari dunia luar, atau terdapat
luka terbuka pada dada. Dalam keadaan ini
tekanan intrapleura sama dengan tekanan udara
luar. Pada pneumotoraks terbuka tekanan
intrapleura sekitar nol. Perubahan tekanan ini
sesuai dengan perubahan tekanan yang
disebabkan oleh gerakan pernapasan. Pada saat
inspirasi tekanan menjadi negatif dan pada waktu
ekspirasi tekanan menjadi positif. Selain itu, pada
saat inspirasi mediastinum dalam keadaan
normal, tetapi pada saat ekspirasi mediastinum
bergeser ke arah sisi dinding dada yang terluka
(sucking wound).
c. Pneumotoraks ventil (tension pneumothorax).
Adalah pneumotoraks dengan tekanan
intrapleura yang positif dan makin lama makin
bertambah besar karena ada fistel di pleura
viseralis yang bersifat ventil.Pada waktu inspirasi
udara masuk melalui trakea, bronkus serta
percabangannya dan selanjutnya terus menuju
pleura melalui fistel yang terbuka. Waktu
ekspirasi udara di dalam rongga pleura tidak
dapat keluar. Akibatnya tekanan di dalam rongga
pleura makin lama makin tinggi dan melebihi
tekanan atmosfer. Udara yang terkumpul dalam
rongga pleura ini dapat menekan paru sehingga
sering menimbulkan gagal napas.[24]

3. Menurut luasnya paru yang mengalami kolaps,
maka pneumotoraks dapat diklasifikasikan menjadi
dua, yaitu:
a. Pneumotoraks parsialis, yaitu pneumotoraks yang
menekan pada sebagian kecil paru (< 50%
volume paru).
b. Pneumotoraks totalis, yaitu pneumotoraks yang
mengenai sebagian besar paru (> 50% volume
paru).[24]
Dari semua jenis Pneumothorax merupakan suatu
keadaan kegawatdaruratan dan harus segera
ditangani dengan cepat dan tepat, tetapi
pneumothorax yang paling bahaya adalah tension
pneumothorax. Tetapi bila luas pneumthorax < 15%
penanganan belum memerlukan tindakan invasive.
Tatalaksana yang direkomendasikan dengan
observasi dan terapi oksigen konsentrasi tinggi
dengan prinsip Nitrogegen Washout, yaitu
mengeluarkan komponen gas nitrogen dari rongga
pleura secara berangsur angsur digeser oleh
oksigen, sehingga nitrogen akan diserap ke paru,
dan dengan demikian udara juga akan diabsorbsi
dengan laju absorbs udara sebesar 1,25% per hari
dan laju absorbs ini dapat meningkat dengan
pemberian oksigen.[2]
Tension pneumotoraks adalah kondisi yang
mengancam jiwa yang berkembang ketika udara
terperangkap di rongga pleura di bawah tekanan
positif, mendorong struktur mediastinum, dan
mengganggu fungsi kardiopulmoner. Ketegangan
yang disebabkan oleh tekanan ini menyebabkan
beberapa masalah. Pertama, paru-paru tidak dapat
bertukar udara dengan benar dan ini dapat
menyebabkan hipoksia. Kedua, tekanan tersebut
dapat menekan organ-organ lain di dada, seperti
jantung. Ini dapat menyebabkan penurunan curah
jantung. [2]

2.3. Epidemiologi
Data epidemiologi pneumotoraks bervariasi tergantung tipe
pneumotoraks. Pneumotoraks traumatik merupakan trauma
toraks yang sering terjadi. Pneumotoraks spontan sering
terjadi pada 2 kelompok usia, usia muda (15-34 tahun) untuk
pneumotoraks spontan primer, dan usia tua (>55 tahun)
untuk pneumotoraks spontan sekunder.
Di Indonesia, pneumotoraks spontan sekunder sering terjadi
terutama pada laki-laki. Mortalitas akibat penyakit ini masih
tinggi terutama akibat gagal napas.[13]
Efidemiologi secara Global
Studi epidemiologis di Perancis menunjukan kejadian
pneumotoraks spontan sekitar 22,7 kasus/100.000
penduduk. Penderita didominasi pria terutama pada populasi
usia >30 tahun. Kasus pneumotoraks spontan primer jauh
lebih banyak dibanding spontan sekunder.[14]
Insidensi dari tension pneumotoraks di luar rumah sakit
tidak mungkin dapat ditentukan. Revisi
oleh Department of Transportation ( DOT )
Emergency Medical Treatment ( EMT ) Paramedic
Curriculum menyarankan tindakan dekompresi jarum
segera pada dada pasien yang menunjukan tanda serta
gejala yang non-spesifik. Sekitar 10-30% pasien yang
dirujuk ke pusat trauma tingkat 1 di Amerika Serikat
menerima tindakan pra rumah sakit berupa dekompresi
jarum torakostomi, meskipun pada jumlah tersebut
tidak semua pasien menderita kondisi tension
pneumotoraks. [14]
Insidensi umum dari tension pneumotoraks pada Unit
Gawat Darurat (UGD) tidak diketahui. Literatir-literatur
medis hanya menyediakan gambaran singkat mengenai
frekuensi pnemotoraks desak. Sejak tahun 2000,
insidensi yang dilaporkan kepada Australian Incident
Monitoring Study (AIMS), 17 pasien yang diduga
menderita pneumotoraks, dan 4 diantaranya
didiagnosis sebagai tension pneumotoraks. Pada
tinjauan yang lebih lanjut, angka kematian prajurit
militer dari trauma dada menunjukan hingga 5% dari
korban pertempuran dengan adanya trauma dada

mempunyai tension pneumotoraks pada saat waktu
kematiannya. [14]
2.4. Patofisiologi
Patofisiologi pneumotoraks berupa gangguan recoil paru
yang terjadi melalui mekanisme peningkatan tekanan pleura
akibat Trauma dada atau robekan pada jaringan paru.[2]
Trauma dada akibat benturan keras atau benda tajam yang
mengakibatkan robekan pada pleura viseralis dan dinding
alveolus yang mengakibatkan terjadinya suatu fistula yang
mengalirkan udara ke cavitas pleura. [2]
Ketika inspirasi cavum thorax mengembang sehingga paru
dipaksa mengembang sehingga tekanan intra alveolar
menjadi negatif dan udara masuk. Udara mengalir dari
alveolus lewat fistula ke cavitas pleura. Hiperekspansi
cavitas pleura oleh peningkatan udara. Tekanan intrapleural
semakin meningkat diikuti peningkatan tekanan
intrathorakal. [2]
Ketika inspirasi, luka robekan terbuka, tapi ketika ekspirasi,
robekan menutup jalur udara sehingga udara terjebak di
cavitas pleura (one-way valve). Terjadi penekanan pada
pembuluh darah yaitu penekanan pada vena cava inferior
dan superior yang meningkatkan aliran darah balik ke
jantung menurun sehingga preload menurun diikuti
penurunan afterload. Disini akan terlihat peningkatan HR
yang bisa mencapai 140x/menit(takikardia), pergeseran
mediastinum dan suara perkusi yang hipersonor. Tekanan
negatif di kavum pleura menjadi positif. Paru tidak bisa
dibantu mengembang dan terjadi collaps paru. [2]
Inspirasi dan ekspirasi yang tidak sempurna mengakibatkan
gangguan ventilasi sehingga kadar O2 menjadi turun dan
CO2 menjadi meningkat, sehingga terjadi mekanisme
kompensasi dengan ditandai peningkatan RR
(takipneu/50x/menit). Perfusi O2 jaringan berkurang(karena
cardia output berkurang). Metabolisme anaerob trjadi
(mungkin bisa terjadi asidosis respiratorik). [2]
Tanda dan gejala yang muncul pada Tension pneumotoraks
yaitu suara pernapasa melemah, gerakan dinding dada
terbatas(tertingagal pada paru yang sakit), distensi pada

vena jugularis. Rasa nyeri pada dada menyebabkan tekan
darah menurun (90/50 mmHg) sehingga aliran darah ke
feriper berkurang, wajah dan bibir terlihat kebiruan, kulit
pucat, dingin, dan berkeringat dingin. [2]
Skema Fatopisiologi Tension Pneumotoraks.(

Sumber: Inhealth and medicine)

2.5. Etiologi
Etiologi pneumotoraks bervariasi. Pneumotoraks dapat
terjadi secara spontan maupun trauma. Pneumotoraks
spontan primer terjadi pada pasien tanpa riwayat penyakit
paru. Penyebabnya diduga pecahnya bleb/bulla. Sedangkan
pneumotoraks spontan sekunder disebabkan oleh penyakit
paru yang mendasari.[8]
2.5.1. Etiologi Pneumothorak Spontan Primer
Etiologi pneumotoraks spontan primer adalah
bleb dan bulla pleura. Bleb (kantong udara) atau
bulla merupakan kantong kecil berisi udara yang
terbentuk antara jaringan paru dan pleura.
Pembentukan bleb diawali oleh pembesaran
alveoli (diameter 1-2 cm).[8]
Regio apeks paru sering kali terdapat bleb. Hal
ini diduga akibat gradien tekanan. Tekanan
pleura pada apek lebih negatif dibanding bagian
basal. Akibatnya tekanan alveolar pun
meningkat.[9]
2.5.2. Etiologi Pneumothorax Spontan Sekunder
Etiologi pneumothorax spontan sekunder dapat
disebabkan oleh berbagai penyakit paru,
misalnya penyakit paru obstruktif kronik (PPOK),
tuberkulosis paru, cystic fibrosis, pneumosistis
pneumonia, fibrosis pulmoner idiopatik, dan
emboli paru.[10]
2.5.3. Etiologi Pneumothorax Traumatik
Etiologi pneumothorax traumatik, di antaranya:
 Trauma penetrasi pada regio thorax
 Trauma tumpul pada regio thorax
 Barotrauma (pemakaian ventilator terutama
dengan positive end-expiratory pressure
tinggi)
 Fraktur iga[10]
2.5.4. Etiologi Pneumothorax Iatrogenik
Etiologi pneumothorax iatrogenik, di antaranya:
 Biopsi aspirasi jarum transthorakal nodul
pulmoner

 Biopsi pleura atau transbronkial
 Thorakosentesis
 Pemasangan vena kateter sentral pada vena
subklavia atau jugular interna
 Blok saraf interkostal[10]
2.6. Diagnosis
Pneumothorax bisa merupakan keadaan gawat darurat
yang dapat berakibat fatal, sehingga dokter perlu
mengevaluasi pasien secara cepat dari gejala, riwayat
kesehatan, atau situasi yang terjadi pada saat pasien
mengalami gejala. Dokter akan melakukan
pemeriksaan fisik pada pasien, terutama memeriksa
paru-paru. Bila dicurigai terdapat tension
pneumothorax, dokter akan menusukkan jarum di
antara sela iga untuk mengeluarkan udara yang
terjebak dalam rongga pleura. Hal tersebut dilakukan
mendahului pemeriksaan penunjang lainnya.[25]
Bila keadaan pasien stabil, dokter dapat melakukan
pemeriksaan penunjang berupa:
 Pencitraan. Pemeriksaan ini bertujuan untuk
menampilkan gambar organ paru-paru, seperti C
Foto Thorak CT scan, atau USG.
 Tes darah. Pemeriksaan ini bertujuan
untuk mengetahui kecukupan kadar oksigen dalam
darah pasien.
Tanda-tanda klasik dari tension pneumotoraks terdiri

dari penyimpangan atau deviasi dari trakea menjauhi
bagian atau sisi paru yang mengalami tension, dada
mengalami hiperekspansi, peningkatan nada perkusi
dan situasi hiperekspansi yang pergerakan sedikit pada
saat respirasi. Tekanan vena sentral biasanya
meningkat, namun status hipovolemik akan normal atau
rendah. [25]

Hati-hati juga pasien dengan tension pneumotoraks
bilateral. Trakea merupakan central, ketika perkusi dan
suara nafas yang sama di kedua sisi. Pasien-pasien ini
biasanya secara haemodinamika terancam atau dalam
traumatik arrest. Gawat darurat dekompresi dada
bilateral dapat menjadi bagian dari prosedur untuk
traumatik arrest dimana hal ini dimungkinkan. [25]
2.7. Manifestasi Klinis

Pada pneumotoraks spontan, sebagai pencetus atau
auslosend moment adalah batuk keras, bersin,
mengangkat barang-barang berat, kencing atau
mengejan. Penderita mengeluh sesak nafas yang
makin lama makin berat setelah mengalami hal-hal
tersebut diatas.Tetapi pada beberapa kasus gejala –
gejala masih gampang ditemukan pada aktifitas biasa
atau waktu istirahat. [27]

Keluhan utama pneumotoraks spontan adalah sesak nafas,
bernafas terasa berat, nyeri dada dan batuk. Sesak sering
mendadak dan makin lama makin berat. Nyeri dada
dirasakan pada sisi yang sakit, rasa berat, tertekan dan
terasa lebih nyeri pada gerakan pernafasan. [27]
Rasa sakit tidak selalu timbul. Rasa sakit bisa menghebat
atau menetap bila terjadi perlengketan antara pleura
viseralis dan pleura parietalis. [27]
Pasien dengan pneumotoraks spontan primer biasanya
ditandai dengan nyeri dada pleura ipsilateral dan variasi
derajat dipsneu. Karena fungsi paru normal, dipsnae
biasanya ringan sampai sedang, bahkan pasien dengan
pneumotoraks yang luas. Gejala biasanya hilang dalam 24
jam, bahkan jika pneumotorak masih ada. Takikardi dan
takipnea adalah gejala yang sangat sering ditemukan.[27]
Serangan pada pneumotoraks spontan sekunder
bermanifestasi sebagai nyeri dada. Bahkan pada kasus
pneumotoraks yang sedikit, akut dipsnea dapat berkembang
menjadi keadaan paru yang dicurigai. Tanda-tanda lain dari
kardiopulmonal dapat munculseperti hipoksemia akut (rata-
rata PO2, 60 mmHg), hipotensi, sianosis, nafas berat, status
mental berubah dan hiperkapnia.[27]
Pneumothoraks lebih sering terjadi pada penderita
dewasa yag berumur sekitar 40 tahun. Laki-laki lebih
sering dari pada wanita. Pneumothorax sering dijumpai
pada musim penyakit batuk.[27]
2.8. Penatalaksanaan
Dasar pengobatan pneumotoraks tergantung pada:
berat dan lamanya keluhan atau gejala, adanya riwayat
pneumotoraks sebelumnya, jenis pekerjaan penderita.
Sasaran pengobatan adalah secepatnya
mengembangkan paru yang sakit sehingga keluhan-
keluhan juga berkurang dan mencegah kambuh
kembali.[26]
Pneumotorak mula-mula diatasi dengan pengamatan
konservatif bila kolaps paru-paru 20% atau kurang.
Udara sedikit demi sedikit diabsorpsi melaului

permukaan pleura yang bertindak sebagai membran
basah, yang memungkinkan difusi oksigen dan
karbondioksida. [26]
2.8.1. Tindakan Dekompresi,

 Membuat hubungan rongga pleura dengan
dunia luar dengan cara:
1. menusukkan jarum melalui dinding dada
terus masuk ronga pleura
2. membuat hubungan dengan dunia luar
melalui kontra ventil:

- Dapat memakai infus set
- Jarum abbocath
- Pipa water sealed drainage (WSD)
 Penghisapan terus-menerus (Continous
suction)
 Pencabutan drain.[20]
2.8.2. Tindakan bedah
 Dicari lubang penyebab pneumotoraks dan
dijahit
 Dekortikasi
 Reseksi
 Pleurodesis
2.8.3. Pengobatan tambahan:
Bila terdapat proses lain di paru, pengobatan
ditujukan terhadap proses penyebabnya:
- terhadap bronkitis kronis
- terhadap proses tuberkulosis paru
- mencegah obstipasi dan memperlancar
defakasi
Di lapangan, Larg bor besar dapat dimasukkan ke

dalam ruang interkostal kedua di garis midclavicular.
Katup satu arah harus diletakkan di ujung kateter ini
untuk memungkinkan tekanan di dalam dada untuk
mengatur sendiri. Sayangnya, studi penelitian
menunjukkan bahwa personel darurat sering
mengalami kesulitan menemukan landmark yang tepat
untuk prosedur ini dan akhirnya menyebabkan trauma
tambahan. Cara untuk mengatasi masalah ini dengan
tengara di dada anterior adalah dengan menyamping.
[20]
Di rumah sakit, tabung dada (WSD) dimasukkan ke
dalam ruang pleura dan dihubungkan ke segel air yang
memungkinkan untuk dekompresi dada. Tergantung
pada sifat pneumotoraks, beberapa tabung dada(WSD)
mungkin diperlukan untuk mengevakuasi udara atau
darah yang mengambil ruang di rongga pleura. Jika

perdarahan adalah masalahnya, diperlukan intervensi
bedah segera untuk menghentikan perdarahan dan
menstabilkan pasien. Biasanya, memasukkan satu
tabung dada ke dalam kasus tension pneumothorax di
rumah sakit sudah cukup untuk mendekompresi dada,
menghilangkan tekanan dari struktur toraks, dan
memungkinkan pasien pulih. [20]
Penatalaksanaan pada kasus tension pneumotoraks

tergantung pada beberapa faktor, dan mungkin
berbeda dari penatalaksanaan awal hingga dekompresi
jarum atau pemasukan dari selang dada. Penanganan
kasus ini ditentukan dari derajat keparahan dari gejala
dan indikasi dari gangguan akut, adanya gambaran
penyakit paru yang mendasari, ukuran tension
pneumotoraks yang terlihat pada foto toraks, dan pada
kasus tertentu perlu diperhatikan dari karakteristik
individu yang terlibat. [20]
Pada kasus tension pneumotoraks, tidak ada

pengobatan non-invasif yang dapat dilakukan untuk
menangani kondisi yang mengancam nyawa ini.
Tension Pneumotoraks adalah kondisi yang
mengancam jiwa yang membutuhkan penanganan
segera. Jika diagnosis tension pneumotoraks sudah
dicurigai, jangan menunda penanganan meskipun
diagnosis belum ditegakkan. [20]
Pada kasus tension pneumotoraks, langsung

hubungkan pernafasan pasien dengan 100% oksigen.
Lakukan dekompresi jarum tanpa ragu. Hal-hal tersebut
seharusnya sudah dilakukan sebelum pasien mencapai
rumah sakit untuk pengobatan lebih lanjut. Setelah
melakukan dekompresi jarum, mulailah persiapan untuk
melakukan torakostomi tube. Kemudian lakukan
penilaian ulang pada pasien, perhatikan ABCs (Airway,
breathing, cirvulation) pasien. Lakukan penilaian ulang
foto toraks untuk menilai ekspansi paru, posisi dari
torakostomi dan untuk memperbaiki adanya deviasi

mediastinum. Selanjutnya, pemeriksaan analisis gas
darah dapat dilakukan. [20]
Skema gambar dari seorang dengan tabung

dada di rongga dada ini terhubung ke selang ari
2.9. Prognosis
Pasien dengan pneumotoraks spontan mengalami
pneumotorak ulangan, tetapi tidak ada komplikasi
jangka panjang dengan terapi yang berhasil.
Kesembuhan dari kolap paru secara umum
membutuhkan waktu 1 sampai 2 minggu.
Pneumotoraks tension dapat menyebabkan kematian
secara cepat berhubungan dengan curah jantung yang
tidak adekuat atau insufisiensi oksigen darah
(hipoksemia), dan harus ditangani sebagai kedaruratan
medis.[26]
2.10. Komplikasi
Komplikasi yang dapat terjadi pada pneumothorax
antara lain tension pneumothorax, hemopneumothorax,
fistula bronkopleural, pneumomediastinum, dan
pneumothorax kronik (kegagalan paru untuk ekspansi).
[18,19]

Misdiagnosis adalah komplikasi yang paling umum
terjadi dari dekompresi jarum. Jika pneumotoraks tetapi
bukan tipe terjadi yang terjadi, dekompresi jarum akan
mengubah pneumotoraks menjadi tension
pneumotoraks. Jika tidak terdapat pneumotoraks,
pasien akan mengalami kondisi pneumotoraks setelah
dekompresi jarum dilakukan. Sebagai tambahan jarum
akan melukai jaringan paru, yang mungkin pada kasus
langka dapat menyebabkan cedera paru atau
hemotoraks. Jika jarum yang ditempatkan terlalu dekat
ke arah tulang sternum, dekompresi jarum dapat
menyebabkan hemotoraks karena laserasi
dari pembuluh darah intercosta. [18,19]
Penempatan torakostomi tube dapat menyebabkan
kerusakan pada jaringan saraf intercostae dan dapat
menyebabkan kerusakan jaringan parenkim paru,
terutama jika menggunakan trokar untuk
penempatannya. [18,19]
BAB 3
KESIMPULAN
Pneumothorax merupakan penyakit kegawatdaruratan

medis. Gejala utama berupa sesak dan nyeri dada pleuritik.
Pneumothorax dapat timbul spontan maupun akibat trauma.
Pneumothorax tergolong spontan primer jika timbul tanpa
adanya penyakit paru dasar atau trauma thoraks.
Pneumothorax tergolong spontan sekunder jika disebabkan
penyakit paru dasar. Penegakan diagnosis didasari atas
anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang. Dari semua
jenis pneumothorax merupakan suatu keadaan
kegawatdaruratan dan harus segera ditangani dengan cepat
dan tepat, tetapi pneumothorax yang paling bahaya adalah
tension pneumothorax. Penatalaksanaan utama tentunya
diawali penanganan kegawatdaruratan meliputi kontrol jalan
napas, pernapasan dan sirkulasi. Selanjutnya terapi dapat
bersifat konservatif atau invasif.

DAFTAR PUSTAKA
1. MacDuff A, Arnold A, Harvey J. Management of
spontaneous pneumothorax: British Thoracic Society pleural
disease guideline 2010. Thorax. 2010;65:ii18-ii31
2. Light RW. Physiological effects of pneumothorax and pleural
effusion. In : Pleural disease, 6th ed. 2013:19-30
3. Tschoop JM, Bintcliffe O, Astoul P, Canalis E, Driese P,
Janssen J, et al. ERS task force statement: diagnosis and
treatment of primary spontaneous pneumothorax. Eur Respir
J 2015; 46: p. 323-330
4. Sharma A dan Jindal P. Principles of diagnosis and
management of traumatic pneumothorax. Journal of
Emergencies, Trauma and Shock 2008; 1: p. 35-39
5. American College of Surgeon. Thoracic trauma. In :
Advanced Trauma Life Support, 10th ed. 2018: 65-8.
6. Zarogoulidis P, Kioumis I, Pitsiou G, Porpodis K, Lampaki S,
Papaiwannou A, et al. Pneumothorax: from definition to
diagnosis and treatment. J Thoracic Dis 2014;6(24): p.5372-
5376
7. Beards SC, Lipman J. Decreased cardiac index as an
indicator of tension pneumothorax in the ventilated patient.
Anaesthesia. 1994;49:137-141
8. Hobbs BD, Foreman MG, Bowler R, Jacobson F, Make BJ,
Castaldi PJ, et al. Pneumothorax risk factors in smokers with
and without chronic obstructive pulmonary disease. Ann Am
Thorac Soc. 2014;11(9): 1387–94.
9. Freixinet JL, Caminero JA, Marchena J, Rodriguez PM,
Casimiro JA, Hussein M. Spontaneous pneumothorax and
tuberculosis: long term follow-up. Eur Respir J 2011; 38:
126–131 DOI: 10.1183/09031936.00128910
10. Kim HY, Song KS, Goo JM, Lee JS, Lee KS, Lim TH.
Thoracic Sequelae and Complication of Tuberculosis.
RadioGraphics 2001; 21:839–860.
11. Daley BJ. Pneumothorax. 2018
(https://emedicine.medscape.com/article/424547-
overview#a4)
12. Choi WI. Pneumothorax. Tuber Respir Dis (Seoul).
2014;76(3):99-104.

13. Widjaya DP, Amin Z, Suprayitno, Afifi R, Shatri H.
Karakteristik dan Faktor-Faktor yang Mempengaruhi
Kesintasan Pasien Pneumothorax di Rumah Sakit Cipto
Mangunkusumo, Jakarta. Ina J Chest Crit and Emerg Med.
2014;1(3): 113-18.
14. Bobbio A, Dechartres A, Bouam S, Darnotte D, Rabbat A,
Regnard JF, et al. Epidemiology of spontaneous
pneumothorax: gender related differences. Thorax.
2015;70(7): 653-8.
15. Dennis BM, Bellister SA, Guillamondegui OD. Thoracic
Trauma. Surg Clin North Am. 2017;97(5):1047-64.
16. Kulshrestha P, Munshi I, Wait R. Profile of chest trauma in a
level I trauma center. J Trauma 2004;57:576-81.
17. Yoon JS, Choi SY, Suh JH, Jeong JY, Lee BY, Park YG, et
al. Tension pneumothorax, is it a really life threatening
condition?. Journal of Cardiothoracic Surgery 2013, 8:197.
18. Jain DG, Gosavi SN, Jain DD. Understanding and managing
tension pneumothorax. JIACM 2008;9(1): p.42-50
19. Slobodan M, Marko S, Bojan M. Pneumothorax-Diagnosis
and Treatment (Review Article). Sanamed 2015; 10(3): p.
225-227
20. Managing passengers with respiratory disease planning air
travel: British Thoracic Society recommendations. Thorax
2002;57:289-304.
21. Nicholson TT, Sznajder JI. Fitness to fly in patient with lung
disease. Annals ATS. 2014:11(10):1614-22.
22. Baumann M H, Noppen B 2004 ; Noppen M 2010
23. Abdala et al., 2001; Chen Y.J. et al., 2008.
24. Buku Ajar Respirologi FK USU, 2017
25. Currie, et al. (2007). Pneumothorax: An Update.
Postgraduate Medical Journal, 83(981), pp. 461-465.
26. Paul Zarogoulidis,1 Ioannis Kioumis,1 Georgia
Pitsiou,1 Konstantinos Porpodis,1 Sofia Lampaki,1Antonis
Papaiwannou,1 Nikolaos Katsikogiannis,2 Bojan Zaric,3 Perin
Branislav,3 Nevena Secen,3Georgios Dryllis,4 Nikolaos
Machairiotis,5 Aggeliki Rapti,6 and Konstantinos
Zarogoulidis1
27. FK UMM, Pneumothorak respirologi,2016

NEW TRENDS IN PULMONARY HYPERTENSION
THERAPY: SPECIAL ISSUE IN EMERGENCY SETTING
Andika Chandra Putra

Medicine, Universitas Indonesia-National Respiratory Referral
Persahabatan Hospital.
ABSTRACT
Pulmonary hypertension (PH) is defined by a mean pulmonary

artery pressure 25 mm Hg at rest, measured during right heart
catheterization.The pathobiology of pulmonary hypertension is
complex and incompletely elucidated but recent classification by
the World Health Organization classified pulmonary hypertension
into five class.The syndrome ofpulmonaryhypertension results
when blood flow through the pulmonary circulation is restricted,
thereby leading to pathologic increases in pulmonary vascular
resistance and, ultimately, to right ventricular failure. Right
ventricular failure is one of the most common causes of morbidity
and mortality in Pulmonary hypertension. But Specific guidelines or
policies regarding how to triage and treat patients with PH in the
Emergeny Room are uncommon, and guidelines for the treatment
and diagnosis of PH do not address Emergeny Room triage
Patients with PH may present to the Emergency room for a variety

of reasons, which may or may not be directly related to their
existing PAH diagnosis. It is critical for emergency staff to be
aware of the risks associated with the treatment of patients with
PH and work closely with the PH comprehensive care center to
help manage this complex patient population. We have reviewed
common emergency presentations of patients with PH in order of
severity and highlighted special needs that can impact existing
triage practices. In general for acutely situation management for
pulmonary hypertension involve :
1. Treating precipitating factors.
2. Optimizing right ventricular preload and afterload

3. Maintaining perfusion pressures
4. Increasing right ventricular contractility
Successful treatment often requires that invasive hemodynamics

be used to monitor the effect of strategies that are based primarily
on biological plausibility. In this presentation, we will discuss
current understanding and current approach of pulmonary
hypertension in emergency setting.

ERDOSTEIN : WHEN AND TO WHOM? RESULT FROM
RESTORE POST – HOC ANALYSIS
Budhi Antariksa
Dept Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI – RS

Persahabatan , Jakarta
ABSTRACT
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a
common, preventable, and treatable disease that is characterized
by persistent respiratory symptomsand airflow limitation that is due
to airway and/or alveolar abnormalities usually caused by
significant exposure to noxious particles or gases. The prevalence
of COPD was increase from 10.7% in 1990 to 11.7% in 2010.
The burden of COPD is related to the frequency, duration
and severity of exacerbation. COPDexacerbation is correlated to
mucus hyper-secretionand oxidative stress. Erdostein is a
mucolytic with antioxidant and anti-inflammatory activity that have
been used to treat COPD’s mucus hyper-secretion.
The RESTORE study is a real-life randomized, double-
blind, and placebo controlled study. It is enrolling 467 patients
aged 40-80 who been classified on GOLD stage II/III. The patients
received 300 mg twice daily or placebo added to usual COPD
therapy for 12 months. The RESTORE study demonstrates that
Erdosteine reduces 19.4% the rate exacerbation of all COPD
patients and 47% of inCOPDmoderate severe patients. Erdosteine
reduces 24.6% the duration of exacerbation in all patients COPD,
and 26% in moderate severe patients. Erdosteine was effective
reduces the frequency and duration of exacerbation, mostly in
early stage patients (stage II).
In addition to duration and frequency of exacerbation, it is
also important to delay the onset of exacerbations. The time to the
first exacerbation was significantly longer in Erdostein group
especially in early stage patients.Erdostein provides greater
additional benefit to COPD maintenance therapy by giving
especially in early stages of COPD.
Keywords: Erdostein, COPD reduce exacerbation, RESTORE study

TIME TO SHIFT NEW PARADIGM IN ASTHMA
MANAGEMENT
Hadiarto Mangunnegoro
Worldwide, GINA has been used as guideline in the management

of asthma,however even with effective inhaled therapy, asthma
remain uncontrolled around the world.
The GINA report which has been updated in 2019 by the GINA
Science Committee,lead to new paradigm in asthma
managementregarded as the most significant revisesof yearly
GINA reports.
This changing paradigm was due to significant failure to control
even in relatively mildasthma resulting in paradoxes which can
be found in previous stepwise management.
Some of the background of the changing paradigmis despite
improved treatment options, patients are still at risk of
preventable asthma attacks and high asthma global mortality
rates.
Global Asthma Network 2014 stated that thisavoidable asthma
deaths are still occurring due inappropriate management of
asthma, including over-reliance on reliever medication.
Over-reliance on reliever medication occurreddue to majority of
asthma patients were using more SABA than controller ICS
given separated canister of maintenance and canister of reliever
therapy, and due to its fast response patients tend to over-reliance
on SABA and delay to use and increasing ICS therapy.in case of
worsening asthma symptoms.
Analysis of current asthma stepwise management found a number
of paradoxes.
The first of paradoxes is bronchodilator recommendation since
early stepeven thoughwe know asthma is a chronic inflammation
disease.
Paradox 1: asthma is a chronic inflammatory disease, but
bronchodilator is recommended in early step

Paradox 2
At Step 1, patient use of as-needed SABA to control
symptoms is accepted, but a fixed-dose approach is expected
from Step 2
Paradox3
An ICS treats underlying inflammation, but patients still
perceive their SABA as the medication benefitting them
Paradox 4
Controversies in regard the safety of using SABA alone
versus LABA alone
Paradox 5
Different perception between patients’ understanding of
“asthma control”.
This inconsistent message confuses patients, consequently,

controller medication is often not taken as prescribed and many
patients still over-rely on as needed SABA.
The goals of GINA2019 are toreduce the risk of serious
asthma-related exacerbations and death, to provide consistent
messaging about the aims of asthma treatment, and to avoid
establishing a pattern of patient’s reliance on SABA early in the
course of the disease.
New update GINA 2019 gives new paradigm in asthma
management after 50 years SABA has been first line treatment in
asthma, because GINA 2019 no longer recommends asthma
treatment with short-acting beta2-agonists (SABA) alone, but
recommends reliever ICS/formoterol as preferred reliever for
adults and adolescents.

INDONESIAN ADULT NEBULIZATION CONSENSUS
Faisal Yunus

Medicine, Universitas Indonesia – Persahabatan Nasional Respiratory
Referral Hospital, Jakarta
ABSTRACT
Asthma is defined as heterogeneous disease, usually

characterized by chronic inflammation of the airway. The
symptoms such as wheeze, dyspnea, chest tightness, cough that
vary over time and in intensity, together with variable expiratory
airflow limitation. Exacerbation of asthma precipitated by triggers
factors such as: House dust, respiratory infection, food allergen,
drug, exercise, polluted, and etc. Severity of exacerbation divided
into mild to moderate, severe and life threatening exacerbation.
Management of asthma consisted of initials assessment, initial of
treatment, re-assessment and further treatment. Initial treatment is
made based on speech, level of consciousness, use of accessory
muscles, pulse, breathing frequency, oxygen saturation and peak
expiratory flow. Initial treatment consisted of oxygen administration
to gate saturation equal or above 90%, nebulization Short-acting
beta-agonist and corticosteroid.
The aim of using of corticosteroids in acute exacerbation is
to fasten improvement to prevent relapse rate and fatal condition.
Corticosteroids can be administered intra venous or per oral, that
is systemic corticosteroids. We have conducted an open trial study
to compare the efficacy 125 mg intravenous methyl-prednisolone
and inhalation of one mg budesonide three times within one hour
in severe exacerbation of asthma. Forty severe exacerbation of
asthmatic patients were divided into two groups. One group
received intravenous 125 mg methyl-prednisolone and the other
group received I mg inhalation of budesonide three times within
one hour. The results shown that after two hours evaluation, the
efficacy of the two drugs were comparable in terms of increase of

peak expiratory flow rate, reduce pulse rate, respiratory frequency
and total score of symptoms. Similar study to compare the efficacy
of intravenous 125 mg methyl-prednisolone and 0.50 mg inhalation
of fluticasone propionate three times within one hour also showed
similar result after 6 hours evaluation.
Based on the two trials and other study that evaluate the
efficacy of nebulize corticosteroids in acute asthma, the
Indonesian Society of Respirology Asthma and COPD working
group has made a consensus in treating asthma exacerbation. The
consensus recommends as follow: In emergency unit, for treating
mild to moderate asthma exacerbation in adult patients, inhalation
of SABA and high dose of corticosteroids is used as first line
treatment. Systemic corticosteroid may be given as alternative
choice. For severe exacerbation, administering inhalation of SABA
and high dose corticosteroid is used as first line treatment.
Systemic corticosteroids may be given as alternative choice or add
on treatment. In the ward, inhalation of high dose corticosteroids is
continued as maintenance therapy.

PASIEN PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIS (PPOK)
POPULASI D DENGAN EKSASERBASI BERULANG
Staf Medical Functional Rumah Sakit Saiful Anwar/

Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang
Seorang pasien pria usia 68 tahun datang ke tempat praktek

dokter dengan keluhan batuk, sesak napas dan mengi yang
memburuk. Gejala ini telah terjadi berulang kali, pasien telah
dirawat di rumah sakit dua kali akibat infeksi saluran pernafasan.
Pasien masih tetap merokok dan pernah divaksinasi flu
sebelumnya. Pasien dinyatakan mengalami eksaserbasi penyakit
paru obstruktif kronis (PPOK), pada pemeriksaan fisis terdengar
suara napas yang berkurang, mengi yang tersebar luas dan tanda-
tanda sianosis dengan saturasi oksigen 84-85%.
PPOK sesuai dengan definisi GOLD adalah penyakit umum,
progresif yang dapat dicegah dan diobati yang ditandai dengan
adanya obstruksi jalan napas kronik akibat pajanan terhadap gas
beracun seperti asap rokok, bahan bakar biomas, dll. Umumnya
PPOK tidak terdiagnosis secara dini karena gejala hampir sama
seperti penyakit paru lainnya, sehingga tata laksana PPOK
terlambat karena sudah pada tingkat yang mengalami sering
eksaserbasi dan meningkatnya keluhan yang tentunya berakibat
buruk seiring waktu.
Morbiditas PPOK erat kaitannya dengan usia ≥ 40 tahun dan
berbagai penyakit penyerta seperti penyakit kardiovaskular,
diabetes, GERD (Gastro Esophageal Reflux Disease), kanker
paru, obstruktif sleep apnea, osteoporosis, kecemasan, depresi
dan berbagai keadaan lainnya yang merupakan manifestasi
sistemik PPOK. Tahun 2020, PPOK diprediksi akan menjadi
penyebab kematian ke-3.
Gejala PPOK antara lain adalah batuk kronik, sesak napas,
produksi sputum berlebih serta terkadang ditemukan mengi dan
dada tertekan. Dimana pada pasien PPOK ditemukan adanya
inflamasi jalan napas sehingga terjadi batasan aliran udara,

perubahan struktur jalan napas, disfungsi mukosilier, dan disertai
dengan komponen sistemik. Juga ditemukan adanya perubahan
struktur jaringan paru dan proses perbaikan jaringan yang
terganggu, seperti berkurangnya recoil elastis jaringan paru, terjadi
penebalan dinding jalan napas, obstruksi jalan napas, peningkatan
produksi mukus, serta fibrosis jaringan paru. Selain itu pada PPOk
juga ditemukan adanya ketidakseimbangan oksidan dan
antioksidan yang dapat menyebabkan kerusakan alveoli serta
ketidakseimbangan protease dan antiprotease yang dapat
menyebabkan bronkokonstriksi dan produksi mukus berlebih.
Eksaserbasi PPOK lebih banyak dicetuskan oleh infeksi virus
(paling umum rhinovirus) dan bakteri, namun ada beberapa faktor
lain yang dapat mencetuskan eksaserbasi PPOK diantaranya
faktor lingkungan seperti polusi dan temperatur udara yang
memiliki peranan terhadap eksaserbasi PPOK sehingga
mengakibatkan penambahan pengobatan, rawat inap bahkan
kematian.
Tiga jenis pengobatan yang umum digunakan pada eksaserbasi
PPOK, antara lain bronkodilator, kortikosteroid dan antibiotik.
Bronkodilator yang direkomendasikan oleh GOLD untuk terapi
inisial fase akut eksaserbasi PPOK adalah agonis beta 2 kerja
singkat/short acting beta 2 agonist (SABA) dengan atau tanpa anti
muskarinik kerja singkat/short acting muscarinic antagonist
(SAMA). Kortikosteroid sistemik dalam eksaserbasi PPOK dapat
memperpendek waktu penyembuhan serta memperbaiki fungsi
paru, kortikosteroid juga memperbaiki oksigenasi, risiko
kekambuhan jangka pendek, kegagalan pengobatan, dan waktu
rawat inap.
Setelah stabil pasien PPOK diklasifikasikan berdasarkan alat
penilaian ABCD sesuai dengan rekomendasi GOLD, dimana
pasien telah didiagnosa melalui pemeriksaan spirometri
(FEV1/FVC < 0.7 paska bronkodilator). Dari pemeriksaan
spirometri ini pasien dapat diklasifikasikan menjadi GOLD 1
dengan FEV1 post bronkodilator ≥ 80 % terprediksi; GOLD 2
dengan FEV1 post bronkodilator antara 50 – 79 % terprediksi;
GOLD 3 dengan FEV1 post bronkodilator antara 30 – 49 %
terprediksi; dan GOLD 4 dengan FEV1 post bronkodilator < 30 %
terprediksi. Kemudian diklasifikasikan berdasarkan penilaian

gejala dan risiko eksaserbasi. Penilaian gejala dilakukan dengan
menggunakana COPD assessment test (CAT) atau Modified
British Medical Research Council Questionnaire (mMRC). Jika
pasien memiliki nilai CAT < 10 atau mMRC 0 - 1 dan mengalami 0-
1 eksaserbasi yang tidak membutuhkan perawatan rumah sakit
maka pasien diklasifikasikan grup A. Jika pasien memiliki nilai CAT
≥ 10 atau mMRC ≥ 2 dan mengalami 0-1 eksaserbasi yang tidak
membutuhkan perawatan rumah sakit maka pasien diklasifikasikan
grup B. Jika pasien memiliki nilai CAT < 10 atau mMRC 0 - 1 dan
mengalami ≥ 2 eksaserbasi yang tidak membutuhkan perawatan
rumah sakit atau ≥ 1 eksaserbasi yang membutuhkan perawatan
rumah sakit maka pasien diklasifikasikan grup C. Jika pasien
memiliki nilai CAT ≥ 10 atau mMRC ≥ 2 dan mengalami ≥ 2
eksaserbasi yang tidak membutuhkan perawatan rumah sakit atau
≥ 1 eksaserbasi yang membutuhkan perawatan rumah sakit maka
pasien diklasifikasikan grup D.
Perlu diperhatikan pada tata laksana pasien PPOK stabil yang
sering mengalami eksaserbasi adalah penggunaan obat obat yang
terbukti dapat mengurangi risiko eksaserbasi PPOK. Obat-obatan
ini antara lain adalah bronkodilator kerja singkat maupun kerja
panjang; sediaan pengobatan yang mengandung kortikosteroid;
anti inflamasi non-steroid seperti roflumilast; vaksinasi flu dan
pneumokokus, makrolida, mukoregulator. Selain medikamentosa,
penting dilaksanakan tata laksana non medikamentosa yang
terbukti memeperbaiki hasil/ tujuan tatalaksana pasien PPOK
stabil yaitu program berhenti merokok, dan rehabilitasi paru.
Terapi inisial untuk pasien grup A adalah pilihan bronkodilator
kerja singkat seperti short acting beta 2 agonist (SABA) atau short
acting muscarinic antagonist (SAMA); atau kerja panjang seperti
long acting beta 2 agonist (LABA) atau long acting muscarinic
antagonist (LAMA). Untuk grup B adalah pilihan bronkodilator kerja
panjang (LAMA atau LABA). Untuk grup C adalah LAMA. Dan
untuk grup D adalah pilihan LAMA, LAMA + LABA atau inhaled
corticosteroid (ICS) + LABA. Terapi LAMA + LABA
dipertimbangkan jika pasien memiliki gejala yang berat dengan
skor CAT > 20. Dan terapi ICS + LABA dipertimbangkan jika
pasien memiliki hitung eosinofil ≥ 300 sel per lapangan pandang.

Jika pasien respon terhadap terapi inisial, pengobatan
dipertahankan. Namun jika pasien tidak respon terhadap
pengobatan, tentukan target pengobatan. Target pengobatan
untuk PPOK stabil setelah terapi inisial adalah sesak napas
(dyspnea) atau eksaserbasi. Jika target pengobatan adalah untuk
mengurangi sesak napas, maka jika pasien diterapi dengan LABA
atau LAMA tunggal dapat dipertimbangkan untuk diganti menjadi
LABA + LAMA. Jika pasien diterapi dengan ICS + LABA maka
pertimbangkan untuk diganti menjadi LABA + LAMA atau ICS +
LABA + LAMA.
Dan jika target pengobatan adalah untuk mengurangi eksaserbasi
maka jika pasien diterapi dengan LABA atau LAMA dapat
pertimbangkan untuk diganti dengan LABA + LAMA atau ICS +
LABA. Jika pasien tidak respon terhadap pengobatan tersebut
ganti terapi menjadi ICS + LABA + LAMA, jika pasien masih tidak
respon terhadap pengobatan, pertimbangkan penambahan
roflumilast atau azithromycin pada pasien perokok.
Pemilihan obat perlu mempertimbangkan pengertian dan
kemampuan pasien telah memiliki tehnik inhalasi yang benar dan
pasien patuh terhadap pengobatannya, sebelum mengganti
molekul atau kelas pengobatan. JIka pasien telah menggunakan
alat inhalasinya dengan tepat serta patuh terhadap
pengobatannya serta dipastikan tidak ada penyakit penyerta yang
memperburuk penyakitnya maka kita dapat mempertimbangkan
untuk mengganti pengobatan.
Beban penyakit PPOK dapat kita bagi menjadi dua yaitu beban
fisik dan beban non fisik. Yang termasuk beban fisik antara lain
progresifitas PPOK yang mempengaruhi kualitas hidup pasien,
mempengaruhi jalan napas, parenkim paru dan fungsi otot jalan
napas, serta meningkatkan risiko kematian. Sedangkan yang
termasuk beban non fisik antara lain adalah PPOK mempengaruhi
fungsi mental, sosial, finansial akibat berkurangnya kemampuan
bekerja,yang keterbatasan aktivitas harian dipengaruhi usia,
sesak nafas, terapi oksigen jangka panjang, penurunan fungsi
kognitif, kecemasan dan depresi.
Kembali kepada pasien kita, karena pasien telah mengalami 2 kali
eksaserbasi sebelumnya dan gejalanya berat maka pasien
diklasifikasikan menjadi grup D. Dan pasien diresepkan untuk

mendapatkan ICS untuk mencegah eksaserbasi dan LABA untuk
memperbaiki gejalanya. Kombinasi salmeterol dan fluticasone
propionate terbukti dapat menurunkan angka kejadian eksaserbasi
sebesar 25% dan memperbaiki kualitas hidup. Pasien dengan
hitung jenis eosinofil ≥ 2% lebih respon terhadap kombinasi
salmeterol fluticasone dibandingkan tiotropium tunggal dalam
menurunkan angka kejadian eksaserbasi.
Setelah 2 bulan pasien diresepkan ICS LABA dan disarankan
untuk mendapatkan vaksinasi, mengikuti program berhenti
merokok, program rehabilitasi paru, serta kunjungan secara teratur
ke dokter, pasien merasa lebih baik dan keluhan sesak napas
berkurang, yang terpenting pasien telah bebas rokok selama 2
minggu serta dapat memulai aktifitasnya seperti biasa.

PASIEN ASMA MENGGUNAKAN PELEGA LEBIH DARI
DUA KALI DALAM SEMINGGU
Suradi
ABSTRAK
Dua domain kontrol asma yaitu kontrol gejala dan kontrol

risiko eksaserbasi. Penilaian kontrol sesuai rekomendasi GINA
didasarkan gejala siang dan malam hari, terbangun malam hari
karena asma, dan keterbatasan aktivitas selama 4 minggu
terakhir. Dikatakan terkontrol baik bila tidak mengalami serangan
tersebut diatas, apabila mengalami 1-2 serangan dikatakan
terkontrol sebagian, dan bila mengalami 3-4 serangan dikatakan
tidak terkontrol. Pilihan penilaian kontrol asma dapat dilakukan
dengan menggunakan asthma control test (ACT) dimana pasien
dikatakan tidak terkontrol jika total skor ACT dibawah 20. Langkah
berikut yang harus dilakukan adalah penyesuaian pengobatan.
Ketercapaian kontrol asma perlu mempertimbangkan pemilihan
regimen obat, cara pemakaian alat penghantar obat, kepatuhan
pengobatan, dan ketepatan dosis.
Bilamana terjadi eksaserbasi (serangan), kejadian asma
tergambar sebagai gunung es sedangkan yang tidak terlihat
adalah inflamasi jalan napas, hiperreaktifitas bronkus, dan
remodelling jalan napas. Penggunaan ICS jangka panjang dapat
mengatasi hiperreaktifitas bronkus, inflamasi jalan napas, dan
mencegah terjadinya remodelling jalan napas, dan mengatasi
gejala lebih awal. Hiperreaktifitas bronkus akan teratasi setelah
penggunaan 18 bulan. Pilihan pengobatan yang direkomendasikan
adalah penggunaan kombinasi ICS-LABA jika penggunaan ICS
tunggal tidak memadai. Studi GOAL menunjukkan penggunaan
kombinasi salmeterol dan fluticasone propionate setelah
penggunaan satu tahun dapat mencapai kontrol asma hingga
71%, memperbaiki kualitas hidup serta menurunkan angka
kejadian eksaserbasi.
Kata kunci: Asma, Asma Kontrol, kombinasi ICS-LABA

ABSTRAK
Two domains of asthma control comprise symptom and

risk controls for exacerbation. GINA recommendations for control
assesment are based on day time asthma symptoms more than
twice weekly, night waking due to asthma, reliever needed for
symptoms more than twice weekly, and limited activity during the
last 4 weeks. Well controlled asthma is defined as no symptoms
mentioned above, partly controlled asthma is described as having
1-2 symptoms, and uncontrolled asthma when there are 3-4
symptoms. Assessing asthma control can be done by using the
asthma control test (ACT) whereas the patient is said to be
uncontrolled if the ACT total score is below 20. The next step is to
adjust the treatment. Achievement of asthma control has to
consider the selection of drug regimens, how to use drug delivery
devices, medication adherence, and dose accuracy.
When there is an exacerbation, the incidence of asthma
may be described as an iceberg with the unseen ones are airway
inflammation, bronchial hyperreactivity, and airway remodeling.
The use of long-term ICS can overcome bronchial hyperreactivity,
airway inflammation, prevent airway remodeling, and treat
symptoms early. Bronchial hyperreactivity will be resolved after 18
months of using ICS. The recommended treatment option is the
combination of ICS-LABA if a single ICS is inadequate. The GOAL
study showed that the use of a combination salmeterol and
fluticasone propionate after one year can achieve asthma control
of 71%, improve quality of life, and reduce the incidence of
exacerbations.
Keyword: Asthma, Asthma Control, Combination of ICS-LABA
Asma merupakan penyakit heterogen berkarakteristik

gangguan inflamasi kronik saluran napas, ditandai gejala
pernapasan antara lain mengi, sesak napas, rasa berat di dada,
dan batuk yang intensitasnya bervariasi dari waktu ke waktu,
disertai keterbatasan aliran udara ekspirasi yang bervariasi. Asma
dapat mengenai pada usia anak, dewasa, bahkan usia lanjut.

Jumlah penderita asma dunia mencapai 300 juta diperkirakan
terus meningkat hingga mencapai 400 juta pada tahun 2025.1
Karakteristik asma adalah hiper-responsif bronkus, inflamasi
jalan napas, dan obstruksi aliran udara (Gambar 1). Konsekuensi
fitur fisiologis karakteristik tersebut antara lain timbulnya gejala
asma yaitu batuk, sesak napas, mengi dan sesak dada. Bilamana
terjadi eksaserbasi (serangan), kejadian asma tergambar sebagai
gunung es dengan gejala asma sebagai bagian yang terlihat.
Sedangkan yang tidak terlihat adalah inflamasi jalan napas,
hiperreaktifitas bronkus, dan remodelling jalan napas.2
Gambar 1. Representasi skematik proses inflamasi sebagai

dasarnya, hiperresponsivitas bronkial dengan akibat
obstruksi aliran udara yang mengakibatkan gejala
dan eksaserbasi asma yang tergambar sebagai
“ujung gunung es”.
Dikutip dari (2)
Tatalaksana penanganan asma dilakukan secara

komprehensif untuk mencegah progresifitas gejala tersebut,
mencegah komplikasi, dan mengatasi proses inflamasi yang
terjadi.. Tujuan jangka panjang manajemen asma antara lain
pengurangan risiko serangan dan tercapainya derajat asma
terkontrol asma sehingga dapat mengurangi beban penderita dan
kematian terkait asma, meminimalkan kejadian eksaserbasi,

keterbatasan jalan anapas persisten, dan efek samping
pengobatan. Target penatalaksanaan asma yaitu tercapainya
kondisi asma terkontrol dengan penilaian kontrol asma meliputi
faktor penilaian derajat asma, penyesuaian, dan respons terapi.1,3
Klasifikasi penyakit asma dikelompokan menjadi tanpa
serangan dan ketika terjadi serangan (eksaserbasi). Klasifikasi
asma berhubungan dengan strategi penatalaksanaan asma. Asma
stabil digolongkan berdasar derajat kontrol pengobatan terhadap
gejala dan tanda gangguan saluran napas. Derajat kontrol asma
stabil menentukan jenis terapi yang dipilih oleh klinisi. Berat ringan
asma ditentukan berbagai faktor yaitu gambaran klinis sebelum
pengobatan dan frekuensi pemakaian obat. Klasifikasi derajat
kontrol asma sesuai pedoman GINA dijelaskan oleh tabel satu.
Tabel 1. Klasifikasi derajat kontrol asma

Gejala dalam 4 Terkontrol Terkontrol Terkontrol
minggu terakhir baik baik baik
Gejala asma harian
lebih dari
2x/minggu
Terbangun malam
hari karena asma Tidak ada 1-2 gejala 3-4 gejala
Membutuhkan obat
pelega lebih dari
2x/minggu
Keterbatasan
aktifitas karena
asma
Dikutip dari (1)
Penilaian derajat kontrol asma menggunakan kuesioner

menggunakan asthma control test (ACT) dan asthma control
questionnaire (ACQ). Asthma control test adalah tes mandiri
dijawab dan diisi oleh penderita. Kuesioner ACT mendeteksi
perubahan tingkat kontrol asma. Kuesioner ACT untuk menilai
derajat kontrol asma terdiri dari lima pertanyaan yaitu empat
pertanyaan tentang gejala yang dirasakan dan penggunaan obat
pelega serta satu pertanyaan tentang tingkat kontrol asma

penderita dalam empat minggu. Deskripsi penilaian kuesioner ACT
dikategorikan sebagai asma terkontrol, terkontrol sebagian, dan
asma tidak terkontrol. Skor ACT berkisar dari nilai 5-25 sehingga
nilai 20-25 dikategorikan sebagai asma terkontrol. Skor ACT 16-20
dikategorikan sebagai asma terkontrol sebagian sedangkan 5-15
dikategorikan sebagai asma tidak terkontrol. Kuesioner ACT
dijelaskan oleh tabel dua.
Tabel 2. Kuesioner Asthma Control Test

N Pertanyaan Nilai
o 1 2 3 4 5
1 Dalam 4 minggu Selalu Sering2 Kadang- Jarang Tidak
terakhir, seberapa kadang perna
sering penyakit h
asma
mengganggu anda
dalam melakukan
pekerjaan sehari-
hari di kantor, di
sekolah, atau di
rumah
2 Dalam 4 minggu > 1x 1x sehari 3-6x 3-6x Tidak
terakhir, seberapa sehari seminggu semingg perna
sering anda u h
mengalami sesak
napas ?
3 Dalam 4 minggu 4x atau 2-3x 1x seminggu 1-2xi Tidak
terakhir seberapa lebih semingg sebulan perna
sering gejala asma seminggu u h
(sesak, mengi,
batuk, nyeri dada
atau rasa tertekan
di dada)
menyebabkan
anda terbangun di
malam hari atau
lebih awal dari
biasanya?
4 Dalam 4 minggu >3 kali 1-2 kali 2-3 kali <1 kali Tidak

terakhir, seberapa sehari sehari seminggu semingg perna
sering anda u h
menggunakan
obat pelega
semprot darurat
atau obat oral
untuk melegakan
pernapasan?
5 Bagaimanakah Tidak Kadang Cukup Terkontr Terko
penilaian anda terkontrol terkontrol terkontrol ol ntrol
terhadap tingkat sama dengan penuh
control asma anda sekali baik
dalam 4 minggu
terakhir ?
Total Skor:
Dikutip dari (1)
Ketercapaian kontrol asma perlu mempertimbangkan

pemilihan regimen obat, cara pemakaian alat penghantar obat,
kepatuhan pengobatan, dan ketepatan dosis. Penggunaan short
acting β2-agonis (SABA) inhalasi kerja singkat sebagai pelega
(reliever) telah dipakai luas di seluruh dunia. Penggunaan SABA
secara terus menerus telah terbukti:
- dapat memperburuk kontrol asma (Sears et al. Lancet
1990;336:1391-6)
- meningkatkan inflamasi saluran napas (Gauvreau GM, et al.
AJRCCM 1997;156:1738-45)
- penggunaan SABA yang berlebihan dikaitkan dengan
peningkatan mortalitas asma (Suissa S et al. AJRCCM
1994;149:604-10)
Untuk keamanan, GINA 2019 tidak lagi merekomendasikan

SABA sebagai terapi tunggal untuk Step 1. Keputusan ini
berdasarkan bukti bahwa SABA sebagai terapi tunggal
meningkatkan risiko eksaserbasi berat dan penggunaan ICS
mengurangi risiko serangan secara bermakna. GINA
merekomendasikan bahwa asma usia dewasa seharusnya
mendapatkan terapi controller yang terdiri dari symptom driven
dan ICS dosis rendah untuk mengurangi risiko eksaserbasi yang

serius. Intervensi dini dengan ICS dapat menurunkan dan
mencegah perburukan asma dan eksaserbasi (Tattersfield et al.
Am J Respir Crit Care Med 1999). Pilihan pengobatan yang
direkomendasikan adalah penggunaan kombinasi ICS-LABA jika
penggunaan ICS tunggal tidak memadai. Studi GOAL
menunjukkan penggunaan kombinasi salmeterol dan fluticasone
propionate setelah penggunaan satu tahun dapat mencapai
kontrol asma hingga 71%, memperbaiki kualitas hidup serta
menurunkan angka kejadian eksaserbasi.1,8
DAFTAR PUSTAKA
1. Global Initiative for Asthma 2018. Global strategy for asthma
management and prevention. Cape Town: GINA Executice
Commite University of Cape Town Lung Institute.
2. Currie GP, srivastava P, dempsey OJ, Lee DKC. Therapeutic
modulation of allergic airways disease with leukotriene receptor
antagonists. Q J Med 2005; 98:171–82.
3. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Asma Pedoman
Diagnosis Dan Penatalaksanaan Di Indonesia. Jakarta:
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia; 2018.
4. Sears et al. Lancet 1990;336:1391-6.
5. Gauvreau GM, et al. AJRCCM 1997;156:1738-45.
6. Suissa S et al. AJRCCM 1994;149:604-10.
7. Tattersfield et al. Am J Respir Crit Care Med 1999

THE ROLE OF CEFDITOREN IN LOWER RESPIRATORY
TRACT INFECTION
Soedarsono
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi,

Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga
RSUD Dr. Soetomo Surabaya
ABSTRACT
Lower repiratory tract infections (LRTIs) is one of the

leading infectious disease causes high morbidities and mortalities
in the world. LRTIs are one of the most common diagnoses in both
outpatient and inpatient settings, represent the most common
reason for seeking medical attention, and are the most frequent
indication for antibiotic use. Not adequate use of antibiotic can lead
antibiotic resistance and failure treatment. Increasing awareness of
optimizing therapy not only involves maximizing therapeutic
outcome but also minimizing the risk of resistance emerging during
therapy. Cefditoren is the 3rd generation of oral cephalosporin with
broad spectrum activity against Gram-positive and Gram-negative
bacteria including respiratory pathogens, such as Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,
Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, dan methicillin-
susceptible strains of Staphylococcus aureus (MSSA). Several
studies of pharmacokinetic/ pharmacodynamic aspects have been
conducted to determine cefditoren effectivity in LRTI treatment.
The high in vitro activity of cefditoren lead it as the important
antibiotic of LRTI treatment in the community. Cefditoren doses
are adjusted under several conditions such as moderate to severe
impaired renal function, no dose adjustment on patients with mild
to moderate impaired liver function, and no study of dose
adjustment in patients with severe impaired liver function.
Recommended dose of cefditoren pivoxil is 200-400 mg BID with
adjustment of several indications. Using cefditoren 400 mg twice a
day for community-acquired pneumonia treatment has been
proven as effective and present high bacteriological response.

Keywords: Cefditoren, Lower Respiratory Tract Infections,
Community-Acquired Pneumonia.
Pendahuluan
Lower respiratory tract infections (LRTIs), termasuk

pneumonia dan penyakit paru obstruktif kronis (PPOK)
eksaserbasi akut pada merupakan diagnosis yang sering dibuat
baik di komunitas (community-acquired respiratory tract infection
atau disingkat CARTI) dan pada pasien yang sedang menjalani
rawat inap. Penggunaan antibiotik pada LRTIs sebagai salah satu
penyakit infeksi merupakan indikasi terbanyak, meskipun demikian
morbiditas dan mortalitas masih tinggi di dunia.1,2 Terapi antibiotik
secara empirik seringkali dipilih berdasarkan pada luas spektrum
antibakterinya dibanding sifat farmakologi atau profil resistensi
patogen di suatu area. Terapi antibiotk yang tidak sesuai
menyebabkan kegagalan terapi dan timbulnya resistensi terhadap
antibiotik, serta meningkatkan biaya pengobatan.2
Pada 569 kasus community-acquired pneumonia (CAP)
yang manjalani rawat inap di RSUD Dr. Soetomo, jumlah patogen
terbanyak yang ditemukan adalah Acinetobacter baumannii
19,4%, Klebsiella pneumonia 14,8%, dan Pseudomonas
aeruginosa 7,7%. Pemberian antibiotik yang optimal tidak hanya
memaksimalkan hasil terapi tetapi juga meminimalkan risiko
timbulnya resistensi selama pengobatan, baik resistensi terhadap
patogen yang menginfeksi maupun flora normal. Penelitian di
RSUD Dr. soetomo tersebut di atas, pemberian antibiotik pada
CAP berdasarkan pedoman pneumonia komuniti PDPI (2003),
memberikan angka kesembuhan 62,2%.3
Sekitar 85% -90% konsumsi antibiotik global terjadi di
komunitas yang mana 80% dari konsumsi ini diindikasikan untuk
pengobatan infeksi saluran pernafasan.4 Isolat bakteri umumnya
adalah Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes dan
Haemophilus influenzae yang menjadi penyebab
pharyngotonsilitis, otitis dan LRTI (bronkitis kronis eksaserbasi
akut dan CAP). Penggunaan antibiotik yang tidak tepat dapat
menyebabkan seleksi resistensi populasi atau subpopulasi kuman

yang terdapat pada nasofaring dan selanjutnya dapat ditularkan
pada individu lain.5,6 Penelitian di RSUD Dr. Soetomo
menunjukkan bahwa antibiotik dengan sensitifitas tertinggi adalah
Amikasin 87,8%, Cefoperazone-Sulbactam 81,9%, dan
Meropenem 76,3%, sedangkan antibiotik dengan resistensi
tertinggi adalah Ampicillin 97,4%, Cephazolin 86,6%, dan
Amoxicillin-Clavulanic Acid 80,8%.3
Sefditoren pivoksil merupakan generasi ke-3 sefalosporin
aktif oral.7 Sefditoren merupakan sefalosporin oral dengan
aktivitas spektrum luas terhadap bakteri Gram-positif dan Gram-
negatif dan memiliki komponen struktural yang mirip dengan
sefalosporin generasi pertama dan ketiga. Kelompok yang terikat
pada posisi C-7 dari kerangka cephem mempertahankan aktivitas
perlawanan terhadap mikroorganisme Gram-negatif, sedangkan
kelompok yang terikat pada posisi C-3 yang tidak terdapat pada
sefalosporin lainnya selain generasi pertama, memberikan
aktivitas perlawanan terhadap bakteri Gram positif. Seperti
golongan β-laktam lainnya, sefditoren menghambat sintesis
dinding sel dengan mengikat protein pengikat penisilin: ikatan ini
mengakibatkan hilangnya integritas dinding sel dan selanjutnya
menyebabkn kematian bakteri dengan cepat. Perubahan asam
amino pada protein pengikat penisilin menyebabkan peningkatan
nilai minimum inhibitory concentration (MIC) untuk sefditoren dan
golongan β-laktam lainnya.1
Sefditoren tetap menjadi pilihan pertimbangan ketika
memilih antibiotik oral untuk pengobatan empirik infeksi saluran
pernafasan di komunitas yang disebabkan oleh human-adapted
pathogens, bahkan ketika mempertimbangkan perubahan dalam
farmakoepidemiologi resistensi selama dua dekade terakhir.8
Farmakokinetik/ Farmakodinamik Sefditoren

Sefditoren adalah bentuk aktif sefditoren pivoksil. Pada
ppemberian oral, prodrug cerditoren pivoksil dengan cepat
terhidrolisis sepenuhnya oleh esterase karena secara pasif
berdifusi melalui membran usus untuk membentuk sefditoren dan
pivalat. Pada pasien puasa, bioavailabilitas oral sefditoren pivoksil
berkisar antara 15% hingga 20%, tetapi ketika obat diberikan
bersamaan dengan makanan tinggi lemak, konsentrasi maksimum

rata-rata (Cmax) dan area under the concentration-time curve
(AUC) meningkat menjadi masing-masing 50% dan 70 %. Nilai
Cmax dan AUC setelah pemberian Sefditoren pivoksil 400 mg dua
kali sehari selama 7 hari sama dengan yang setelah dosis tunggal,
dengan demikian, menunjukkan bahwa akumulasi obat tidak
terjadi.1
Sefditoren terdistribusikan secara luas dan menembus ke
dalam mukosa bronkial, dan cairan lapisan epitel. Antara 1 dan 4
jam setelah dosis tunggal 400 mg sefditoren pivoksil pada pasien
yang menjalani fibre-optic broncoscopy (FOB), konsentrasi
sefditoren rata-rata dalam mukosa bronkus (0,56 – 1,04 mg/kg)
dan cairan lapisan epitel (0,3 – 0,39 mg/L) yang relevan secara
terapi (rasio konsentrasi jaringan terhadap plasma pada 4 jam
adalah 0,545 dan 0,318 secara berturut-turut) (Gambar 1).1
Penggunaan sefditoren pada pasien anak dengan dosis
10mg/kg/hari dan 20 mg/kg/hari sebanyak 2 kali sehari dapat
memberikan hasil klinis yang sama untuk pengobatan
rhinosinusitis akut tanpa komplikasi. Pemberian cefdotoren 20
mg/kg/ hari rejimen dua kali sehari dapat ditoleransi dengan baik.9
Gambar 1. Difusi Sefditoren pada Jaringan Pernafasan. ELF:

epithelial lining fluid (dikutip dari1)

Usia dan jenis kelamin dapat mempengaruhi
farmakokinetik sefditoren, namun hal ini dianggap tidak relevan
secara klinis sehingga penyesuaian dosis berdasarkan usia dan
jenis kelamin tidak diperlukan. Gangguan fungsi ginjal derajat
sedang (klirens kreatinin 30-50 mL/menit) atau derajat berat
(klirens kreatinin  30 mL/menit) secara signifikan mempengaruhi
klirens kreatinin, sehingga pada pasien dengan gangguan ginjal
kategori sedang atau berat perlu penyesuaian dosis. Gangguan
fungsi hati kategori ringan hingga sedang secara klinis tidak
mempengaruhi konsentrasi plasma sefditoren, sehingga tidak
diperlukan penyesuaian dosis, sedangkan pada pasien dengan
gangguan fungsi hati kategori berat, belum ada penelitian tentang
farmakokinetik sefditoren.1
Sefditoren pivoksil menyediakan profil interaksi obat yang
menguntungkan secara keseluruhan, tanpa ada bukti yang
menunjukkan bahwa sefditoren pivoksil mempengaruhi
farmakokinetik pada obat yang diberikan bersamaan, namun
beberapa reseptor antagonis H2 dan aluminium/ magnesium pada
suspensi antasida, atau obat lain yang meningkatkan pH lambung
dapat mengurangi Cmax dan AUC sefditoren. Pemberian obat-
obatan ini secara bersamaan tidak direkomendasikan.1
Farmakokinetik sefditoren menyediakan beberapa
keuntungan dalam praktek klinis. Pada faktanya, pemberian 2 kali
sehari lebih mudah dibandingkan dengan amoxicillin, yang
membutuhkan pemberian 3 kali sehari, serta lebih tepat bila dilihat
dari sisi mikrobiologi dibandingkan dengan pemberian sefalosporin
oral 1 kali sehari yang tidak menjamin lamanya konsentrasi
plasma yang tinggi. Banyak pasien dengan infeksi pernafasan
disertai komorbid, pemberian sefditoren menjadi salah satu opsi
karena tidak ada variasi dosis yang diperlukan pada pasien
dengan gangguan ginjal derajat ringan atau penyakit hati derajat
ringan hingga sedang, serta profil interaksi obat.1
Aktifitas Antibakteri Sefditoren

Sefditoren memiliki aktivitas spektrum yang luas terhadap
bakteri Gram-positif dan Gram-negatif, termasuk patogen pada
saluran pernafasan seperti Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus

pyogenes, Klebsiella pneumoniae, dan methicillin-susceptible
strains of Staphylococcus aureus (MSSA).1
Sefditoren merupakan sefalosporin oral dengan aktivitas
tertinggi secara in vitro terhadap Haemophilus influenzae, tidak
dipengaruhi oleh beta-laktamase atau resistensi ampisilin.
Aktivitas ini sebanding atau sama dengan sefalosporin dan
levofloksasin perparentral, dan diketahui mempunyai MIC90
tertinggi untuk makrolid (nilai MIC90 antara 4 dan 16 mg/L), dan
sefaklor (nilai MIC90 antara 4 dan 32 mg/L).10 Tabel 1 berikut ini
menunjukkan perbedaan aktifitas spektrum pada sefditoren
dibandingkan dengan beberapa antibiotik kelas sefalosporin oral
terhadap Streptococcus pneumoniae.
Tabel 1. Perbedaan aktifitas spektrum pada sefalosporin oral

terhadap Streptococcus pneumoniae (dikutip dari2)
Klasifikasi Aktifitas Antibiotik MIC90 (mg/L)
PS PI PR
Generasi 1 Aktif terhadap Cephalexin Tidak 128 Tidak
bakteri Gram- tersedia (a) tersedia
positif Cefadroxil >64
(a)
Generasi 2 - Kurang aktif Cefaclor 1 64 >64

dibanding Cefprozil 0,25 8 >16
generasi 1 Cefuroxime 0,12 4 8
terhadap
bakteri
Gram-positif
- Lebih aktif
terhadap
bakteri
Gram-
negatif,
namun
kurang aktif
terhadap
Haemophilus
influenzae
dan
Moraxella
catarrhalis

Generasi 3 - Kurang aktif Cefpodoxime 0,06 – 2 4
terhadap 0,12
bakteri Cefixime 0,12 - 1 16 >16
Gram-positif, Ceftibuten 0,25 - 4 8- 16 >8 - <16
termasuk Cefditoren 0,015 – 0,25 0,5 - 1
Streptococcu 0,03 –
s 0,50
pneumoniae
- Aktif
terhadap
bakteri
Gram-negatif
- Aktif
terhadap
bakteri
Gram-positif
dan Gram-
negatif
spektrum
luas
PS: penicillin-sensitive ; PI: penicillin-intermediate ; PR: penicillin-
resistant.
(a)
: tidak ditentukan kepekaannya terhadap penicillin
Effikasi Klinis Sefditoren pada Pengobatan LRTI

Beberapa penelitian telah melaporkan tentang effikasi
sefditoren. Penelitian tentang effikasi klinis dan keamanan
sefditoren pivoksil oral di Jepang melaporkan effikasi tertinggi
adalah rasio kesembuhan pada test of cure (TOC), yaitu pada 5-
10 hari setelah pengobatan berhenti. Sefditoren pivoksil
merupakan alternatif yang dapat digunakan untuk terapi antibiotik
pada pasien dengan riwayat eksaserbasi sebelumnya. Effikasi
klinis sefditoren pivoksil ditunjukkan pada tabel 2.11

Tabel 2. Effikasi klinis sefditoren pivoksil berdasarkan penelitian di
Jepang 11
Evaluasi Jumlah pasien (%) Efficacy
[95% confidence rate (%)
interval]
Respon klinis Cured 15 (62,5%) [40,6- 65,2%
pada TOC 81,2]a, [43,1-81,9]b
(primary Uncured 8 (33,3%)
endpoint) Indeterminate 1 (4,2%)
Missing 5
Respon Effective 18 (72%) [50,6-87,9]a, 75%
pengobatan [54,4-89,6]b
pada EOT Ineffective 6 (24%)
(secondary Indeterminate 1 (4%)
endpoint) Missing 4
Respon Effective 19 (65,5%) [45,8- 67,9%
pengobatan 82,1]a, [48,2-82,9]b
pada hari ke-4 Ineffective 9 (31%)
(secondary Indeterminate 1 (3,4%)
endpoint) Missing 0
TOC: test of cure, EOT: end of treatment
Efficacy rate (%) = (“cured” atau kasus “effective”) / (semua kasus
- kasus “indeterminate”) x 100
a
Metode Clopper-Pearson
b
Metode Normal approximation
Pada tabel 2, diketahui bahwa effikasi sefditoren pada

pasien PPOK eksaserbasi akut adalah 65,2% sampai 75%.11
Sefditoren merupakan pilihan yang tepat dalam pengobatan kasus
eksaserbasi akut bronkitis kronis pada pasien rawat jalan.
Sefditoren menunjukkan effikasi klinis dan aktifitas yang sangat
baik terhadap mikroorganisme yang diisolasi. Selain itu,
penggunaan sefalosporin ini berhubungan dengan reduksi
interleukin-6 (IL-6) dan Krebs von den Lundgen-6 (KL-6) secara
signifikan, dua mediator utama pada inflamasi paru dan kerusakan
epitel.12
Penelitian di RSUD Dr. Soetomo menunjukkan bahwa
antibiotik dengan sensitifitas tertinggi adalah Amikasin 87,8%,
Cefoperazone-Sulbactam 81,9%, dan Meropenem 76,3%,

sedangkan antibiotik dengan resistensi tertinggi adalah Ampicillin
97,4%, Cephazolin 86,6%, dan Amoxicillin-Clavulanic Acid
80,8%.3
Studi di korea mengevaluasi aktifitas antimikroba secara in
vitro pada sefditoren terhadap 5 patogen pernafasan utama yang
dikumpulkan dari 11 Negara Asia. Sefditoren menunjukkan
aktifitas perlawanan yang luar biasa terhadap patogen yang
dievaluasi kecuali Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
(MRSA) dan extended-spectrum β-lactamase (ESBL)-producing
Klebsiella pneumoniae. Hasil ini menunjukkan bahwa sefditoren
dapat menjadi pilihan terapi yang efektif untuk LRTI di Negara
Asia.13
Efek Samping Sefditoren
Dalam uji klinis, 4.834 pasien diobati dengan tablet
sefditoren pivoksil dosis yang direkomendasikan (200 mg atau 400
mg BID). Sebagian besar efek samping adalah ringan dan sembuh
dengan sendirinya. Tidak ada kematian atau cacat permanen yang
dikaitkan dengan sefditoren. Tabel di bawah ini menunjukkan
perbandingan efek samping penggunaan sefditoren dengan obat-
obat lain.14
Tabel 3. Efek samping karena pengobatan14

Efek samping karena pengobatan pada pasien usia ≥12 tahun
Sefditoren
200 mg BID 400 mg BID Komparator*
(N=2.675) (N=2.159)
Insidens Diare 11% 15% 8%
≥1%
Mual 4% 6% 5%
Sakit kepala 3% 2% 2%
Nyeri perut 2% 2% 1%
Vaginal 3% 6% 6%
moniliasis
Gangguan 1% 2% 2%
pencernaan
Muntah 1% 1% 2%
*termasuk amoxicillin/clavulanate, cefadroxil mohohydrate,
cefuroxime axetil, cefpodoxime proxetil, clarithromycin, dan
penicillin

Dosis Sefditoren
Dosis yang direkomendasikan untuk faringitis dan infeksi
kulit adalah 200 mg setiap 12 jam; untuk eksaserbasi akut pada
bronkitis adalah 400 mg setiap 12 jam. Pemberian obat yang
direkomendasikan adalah tidak lebih dari 200 mg BID pada pasien
gangguan fungsi ginjal derajat sedang dan 200 mg QD pada
pasien dengan gangguan fungsi ginjal derajat berat, serta tidak
ada penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan fungsi hati
derajat ringan atau sedang15 dan tidak ada rekomendasi dosis
untuk pasien yang sedang menjalani hemodialisis.16 Tabel 4
dibawah ini menunjukkan penentuan dosis berdasarkan tipe
infeksi.17
Tabel 4. Dosis dan pemberian sefditoren pivoksil* pada remaja

dan dewasa (≥12 tahun)17
Tipe infeksi Dosis Durasi (hari)
Community-acquired pneumonia 400 mg BID 14
Eksaserbasi akut bronkitis 400 mg BID 10
kronis
Faringitis/ tonsilitis 200 mg BID
Uncomplicated Skin and Skin
Structure Infections
*diminum setelah makan
Pemberian sefditoren pivoksil pada orang sehat, secara

klinis baik dosis tunggal oral (200 atau 400 mg) atau dosis multipel
oral (400 mg BID dan 400 mg TID), tidak menyebabkan perubahan
yang relevan terhadap pemeriksaan fisik, tekanan darah, ritme
jantung atau elektrokardiografi (EKG).18
Ringkasan
Penggunaan antibiotik yang sesuai dapat meminimalkan
atau mencegah kemunculan, penyebaran, dan diversifikasi
resistensi antibiotik. Aktifitas sefditoren yang tinggi secara in vitro,
sesuai dengan sifat farmakokinetiknya (memungkinkan obat
diberikan dua kali sehari) menjadikan sefditoren sebagai antibiotik
yang berperan penting dalam pengobatan infeksi saluran
pernafasan di komunitas. Studi secara klinis menunjukkan bahwa

pengobatan dengan 400 mg dua kali sehari berhubungan dengan
tingginya tingkat respon bakteriologis. Dosis yang
direkomendasikan untuk sefditoren pivoksil adalah 200-400 mg
BID yang disesuaikan dengan indikasi tertentu. Penentuan dosis
sefditoren juga disesuaikan dengan beberapa kondisi seperti
gangguan fungsi ginjal derajat sedang hingga berat, sedangkan
pada pasien dengan gangguan fungsi hati kategori berat, belum
ada studi tentang penyesuaian dosis sefditoren.
Referensi
1. Marco FD, Braido F, Santus P, Scichilone N, Blasi F. The role
of cefditoren in the treatment of lower community-acquired
respiratory tract infections (LRTIs): from bacterial eradication to
reduced lung inflammation and epithelial damage. Eur Rev
Med Pharmacol Sci. 2014; 18: 321-32.
2. Blasi F, Concia E, del Prato B, Giusti M, Mazzel T, Polistena B,
Rossi A, Stefani S, Novelli A. The most appropriate therapeutic
strategy for acute lower respiratory tract infections: a Delphi-
based approach. J Chemother. 2017; 29(5): 274-86.
3. Soedarsono, Widyaningsih PD. Relationship between initial
antibiotic therapy and outcomes in hospitalized patients with
community acquired pneumonia at Dr. Soetomo general
hospital, Surabaya. Respirology. 2018; 23(Suppl. 2): 66-67.
4. Aguilar L, Gimenez MJ, Barberan J. Drug resistance in
community-acquired respiratory tract infections: role for an
emerging antibacterial. Infect Drug Resist. 2010; 3: 35–43.
5. Barberan J, Aguilar L, Gimenez MJ. Update on the clinical
utility and optimal use of cefditoren. Int J General Med. 2012;
5: 455-64.
6. Soriano F, Gimenez MJ, Aguilar L. Cefditoren in upper and
lower community-acquired respiratory tract infections. Drug
Des Dev Ther. 2011; 5: 85-94.
7. Kennewell PD. Major drug introductions. Comprehensive
medicinal chemistry II. Elsevier. Swindon: UK. 2007.
8. Gimenez MJ, Aguilar L, Granizo JJ. Revisiting cefditoren for
the treatment of community-acquired infections caused by

human-adapted respiratory pathogens in adults. Multidisc
Respir Med. 2018; 13: 40.
9. Poacharanukoon O, Tangsathapornpong A, Tanuchit S. A
Comparison of Cefditoren Pivoxil 8–12 mg/kg/day and
Cefditoren Pivoxil 16–20 mg/kg/day in Treatment of Children
With Acute Presumed Bacterial Rhinosinusitis: A Prospective,
Randomized, Investigator-Blinded, Parallel-Group Study. Clin
Exp Otorhinolaryngol. 2015; 8(2): 129-35.
10. Tempera G, Furneri PM, Carlone NA, Cocuzza C, Rigoli R,
Musumeci R, Pilloni AP, Prenna M, Tufano MA, Tullio V, Vitali
LA, Nicoletti G. Antibiotic susceptibility of respiratory
pathogens recently isolated in Italy: focus on Cefditoren. J
Chemother. 2010; 22(3): 153-9.
11. Miyazaki T, Fukushima K, Hashiguchi K, Inoue Y, Mihara T,
Sawai T, dkk. Efficacy and safety of cefditoren pivoxil for
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A
prospective multicenter interventional study. J Infect
Chemother. 2019; https://doi.org/10.1016/j.jiac.2019.03.018
12. Blasi F, Tarsia P, Mantero M, Morlacchi LC, Piffer F.
Cefditoren versus levofloxacin in patients with exacerbations of
chronic bronchitis: serum inflammatory biomarkers, clinical
efficacy, and microbiological eradication. Ther Clin Risk
Manag. 2013; 9: 55-64.
13. Lee MY, Ko KS, Oh WS, Park S, Lee JY, Baek JY, Suh JY,
Peck KR, Lee NY, Song JH. In vitro activity of cefditoren:
antimicrobial efficacy against major respiratory pathogens from
Asian countries. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 14-8.
14. Purdue Pharma. Spectracef (cefditoren pivoxil): formulary
submission. Purdue Pharma. Stamford: United States. 2005.
15. Anekthananon T. New oral cephalosporins. Siriraj Med J.
2005; 57(10): 454-6.
16. Provider Synergies. Cephalosporins and related antibiotics
review. Provider Synergies. USA. 2009.
17. National Committee for Clinical Laboratory Standards.
Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for
Bacteria That Grow Aerobically – Fifth Edition; Approved
Standard, NCCLS Document M7-A5, Vol. 20, No. 2, NCCLS,
Wayne, PA, Januari, 2000. Diakses dari

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/0
21222s012lbl.pdf
18. Sadaba B, Azanza JR, Campanero MA, Honorato J, Coronel
P, Gimeno M. Pharmacokinetic/pharmacodynamic serum and
urine profile of cefditoren following single-dose and multiple
twice- and thrice-daily regimens in healthy volunteers: A phase
I study. Rev Esp Quimioterap. 2007; 20(1): 51-60.

WHAT’S NEW IN LOWER RESPIRATORY TRACT
INFECTION : FOCUS ON BACTERIAL INFECTION
Irawaty Djaharuddin
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas

Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar
ABSTRACT
Lower respiratory tract infections (LRTI) lead tomore deaths each

year than any other infectious disease category. LRTI is a broad
terminology which includes different diseases including acute
bronchitis, acute exacerbation of chronic lung diseases such as
chronic obstructive pulmonary disease(COPD) or bronchiectasis
and pneumonia. Pneumonia defines as inflammation involving lung
parenchymal, distal of terminal bronchioles including
respiratorybronchioles and alveoli, which lead to consolidation of
lung tissue and impairment of localized gas diffusion. Pneumonia
is classified as community acquired pneumonia (CAP), hospital
acquired pneumonia (HAP), and ventilator-associated pneumonia
(VAP). Pathogenesis of pneumonia involving factors such as host,
microorganism, and environment that interact each one to another
and determine the severity of pneumonia. The clinical
manifestations of pneumonia are varied, and thus, supporting
examination is needed to determine its diagnosis. Several
methods have been developed to help clinicians such as
computed tomography-scan(CT-scan), biomarkers for bacterial
infection such as c-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT),
and real-time polymerase chain reaction (RT-PCR). Severity
assessment is important for clinicians to determine the treatment
of pneumonia, as well as placement of patient. Patient with high
risk of pneumonia, is recommended to take measure of prevention
such as annual routine of vaccination.
Keywords: pneumonia; c-reactive protein; polymerase chain

reaction; vaccination

PENDAHULUAN
Infeksi saluran napas bawah (ISNB) termasuk salah satu
penyebab utama kematian di seluruh dunia.1Secara umum, virus
adalah penyebab terbanyak ISNB dan penyebab lainnya yaitu
bakteri.2 Istilah ISNB lazim digunakan untuk berbagai penyakit
termasuk bronkitis akut, eksaserbasi akut penyakit paru kronik
seperti penyakit paru obstruksi kronik (PPOK) atau bronkiektasis
dan pneumonia.3 Pneumonia adalah peradangan yang melibatkan
parenkim paru, distal dari bronkiolus terminalis mencakup
bronkiolus respiratorius dan alveoli, serta menimbulkan konsolidasi
jaringan paru dan gangguan pertukaran gas setempat.4Pada
pasien pneumonia, kantung alveolus terisi mikroorganisme, cairan
dan sel-sel inflamasi yang menyebabkan gangguan fungsi
paru.5Estimasi dari the Global Burden of Disease (GBD) 2016
yang dilaporkan dalam the Lancet Infectious Diseases
menyebutkan morbiditas dan mortalitas ISNB utamanya
disebabkan oleh pneumonia dan bronkiolitis.6Tahun 2015
dilaporkan 920,136 kasus kematian akibat pneumonia pada anak
<5 tahun secara global, terutama di Asia Selatan dan
Afrika.5,7Klasifikasi pneumonia saat ini dibagi menjadi pneumonia
komunitas (PK), pneumonia nosokomial (PN), dan pneumonia
terkait ventilator (PV). Pneumonia komunitas adalah pneumonia
yang terjadi akibat infeksi di luar rumah sakit, sedangkan PN
adalah pneumonia yang terjadi 48 jam atau lebih setelah dirawat di
rumah sakit, baik di ruang rawat umum atau unit perawatan
intensif (UPI) tetapi tidak sedang memakai ventilator. Pneumonia
ventilator adalah pneumonia yang terjadi >48 setelah intubasi
endotrakeal.4,8Akan tetapi, dalam 2 dekade terakhir, beberapa
individu dengan pneumonia pada rawat jalan (didiagnosis PK)
terinfeksi oleh patogen multidrug-resistant (MDR) yang
sebelumnya dihubungkan dengan PN. Faktor-faktor yang berperan
dalam fenomena ini termasuk penggunaan luas antibiotik melalui
intravena, populasi lansia, dan terapi imunomodulator.5
PATOGENESIS DAN ETIOLOGI

Proses patogenesis pneumonia terkait dengan 3 faktor,
yaitu keadaan (imunitas) inang, mikroorganisme yang menyerang
pasien, dan lingkungan yang berinteraksi satu sama lain. Interaksi

ini akan menentukan klasifikasi dan bentuk manifestasi dari
pneumonia, berat ringannya penyakit, diagnostik empirik, rencana
terapi secara empiris dan prognosis pasien.4 Penyebaran kuman
terjadi melalui beberapa mekanisme, yang pertama adalah
aspirasi. Saluran napas bawah secara konstan terpapar
mikropartikel dan mikroorganisme oleh saluran napas atas.
Menurunnya pertahanan tubuh seperti refleks batuk, penurunan
kesadaran, sistim mukosilia, dan penggunaan imunosupresan
berperan penting dalam penyebaran kuman melalui aspirasi
saluran napas atas. Penyebaran kuman melalui mekanisme ini
lebih sering dihubungkan dengan PN.Pseudomonas aeruginosa
dan Enterobacter merupakan patogen yang paling sering
dilaporkan pada penyebaran melalui aspirasi ventilasi mekanik.
Mekanisme kedua adalah inhalasi, dilaporkan partikel kecil 5 m
dapat menghantarkan sampai 100 miikroorganisme. Mekanisme
ini paling sering dikaitkan dengan PKdimana Streptococcus
pneumoniae merupakan patogen tersering dilaporkan. Pasien asal
panti jompo, dilaporkan banyak terinfeksi Staphylococcus aureus
yang resisten metisilin.4,9 Mekanisme ketiga adalah penyebaran
hematogen. Meskipun penyebaran hematogen tak lazim
ditemukan pada pneumonia, biasanya berasal dari lokasi infeksi
terdekat seperti endokarditis miokard kanan atau translokasi
bakteri dari saluran pencernaan. Mekanisme lain yang paling
jarang adalah penyebaran kuman secara langsung, contohnya
penyebaran kuman tuberkulosisasal kelenjar limfe ke perikardium
atau paru.9
MANIFESTASI KLINIS
Manifestasi klinis pneumonia bervariasi dari ringan sampai
berat. Sebagian pasien menunjukkan gejala demam, menggigil,
diaforesis, dan takikardia. Batuk bisa tanpa atau dengan produksi
dahak, dan dahak bisa mukoid, purulen, atau bercampur darah.
Hemoptisis masif menandakan kemungkinan community
associated methicillin resistant Staphylococcus aureus (CA-
MRSA) pneumonia.5Tergantung derajat penyakit, pasien mampu
berbicara dengan baik atau tampak sangat sesak. Nyeri dada
terjadi jika pleura ikut terlibat. Pada 20% pasien, keluhan juga
disertai mual muntah, dan atau diare. Gejala penyerta lain seperti

fatigue, nyeri kepala, myalgia atau artralgia. Pada pemeriksaan
fisik memperlihatkan tanda konsolidasi paru seperti perkusi pekak,
ronki nyaring dan suara napas bronkial. Manifestasi klinis lainnya
dapat berupa efusi pleura, pneumotoraks atau
hidropneumotoraks.Jika terjadi hipoksia, bisa didapatkan
gangguan kesadaran.4,5Pasien dengan manifestasi klinis akut 21
hari, keluhan utama batuk, disertai sedikitnya 1 atau lebih gejala
saluran napas bawah (demam, produksi dahak, sesak napas) dan
tidak ada sebab lain, dapat dipikirkan kemungkinan pneumonia,
bronkitis akut, atau PPOK eksaserbasi akut.9
DIAGNOSIS
Diagnosis pneumonia dapat ditegakkan melalui anamnesis
riwayat penyakit yang lengkap, pemeriksaan fisik yang teliti dan
pemeriksaan radiologis.4,9Anamnesis ditujukan untuk mengetahui
kemungkinan penyebab yang berhubungan dengan faktor infeksi
yaitu evaluasi faktor pasien/predisposisi, bedakan lokasi infeksi
dan onset. Presentasi bervariasi tergantung etiologi, usia dan
keadaan klinis. Sayangnya, sensitivitas dan spesifisitas
pemeriksaan fisik hanya 58% dan 67%. Karena itu, perlu
pemeriksaan radiologis untuk menegakkan pneumonia dan
menyingkirkan diagnosis diferensial.5Foto toraks, bisa berupa
pneumonia alveolar dengan gambaran air bronkogram (airspace
disease) misalnyaStreptococcus pneumoniae, bronkopneumonia
(segmental disease) oleh antara lain Staphylococcus, virus atau
Mycoplasma, dan pneumonia interstisial (interstitial disease) oleh
virus dan Mycoplasma. Distribusi infiltrat pada segmen apikal
lobus bawah atau inferior lobus atas sugestif untuk kuman
aspirasi. Lesi berupa kavitas dengan air-fluid level sugestif untuk
abses paru, infeksi anaerob, gram negatif atau amiloidosis. Foto
toraks kontrol juga perlu dilakukan untuk melihat kemungkinan
infeksi sekunder, efusi pleura penyerta yang terinfeksi atau
pembentukan abses. Pada pasien yang mengalami perbaikan
klinis foto toraks kontrol dapat ditunda karena resolusi pneumonia
berlangsung 4-12 minggu.4 Pemeriksaan computed tomography-
scan (CT-scan) bisa memberi informasi mengenai parenkim paru
lebih akurat dibanding foto toraks, memperlihatkan komplikasi
seperti pleuritis dan nekrosis pulmonal, atau diagnosis diferensial

seperti atelektasis, infark paru, tumor dan penyakit paru interstisial.
Sayangnya, pemeriksaan CT-scanmemiliki radiasi yang tinggi,
sehingga dalam kondisi ini ultrasonografi (USG) dada merupakan
pilihan karena mampu mendeteksi pneumotoraks, hidrotoraks
maupun pneumonia, dan biayanya relatif lebih murah.10
PERKEMBANGAN TERKINI DARI PEMERIKSAAN

PENUNJANG LAIN
Pemeriksaan penunjang lain seperti laboratorium
menunjukkan leukositosiskemungkinan akibat infeksi bakteri, atau
leukopenia yang menunjukkan depresi imunitas.4Terdapat 2
reaktan fase akut yang bisa menjadi petanda inflamasi berat dan
belakangan digunakan secara luas pada pneumonia yaitu c-
reactive protein (CRP) dan procalcitonin(PCT).Pemeriksaan CRP
dapat memberikan kita petunjuk untuk penggunaan antibiotik, nilai
<20 mg/L tidak memberikan antibiotik, dan jika nilai >100 mg/L
antibiotik diberikan.9Uji bakteriologi menggunakan spesimen
dahak, darah, aspirasi nasotrakeal atau transtrakeal,
torakosentesis, bronkoskopi atau biopsi. Kultur merupakan
pemeriksaan utama sebelum terapi dan bermanfaat untuk evaluasi
terapi selanjutnya.4,9 Walaupun kultur dahak masih menjadi baku
emasdiagnosis pneumonia, kekurangannya adalah perlu waktu
lama dan beberapa kondisi seperti terapi antibiotik sebelumnya
bisa menghambat pertumbuhan patogen.2Pada pasien PN atau
PK yang dirawat inap perlu diperiksakan analisa gas darah dan
kultur darah, meskipun hanya 5-14% kultur darah positif pada
pasien PK yang dirawat inap.4,5
Berkembangnya nucleic acid amplification tests (NAAT)
menandai revolusi uji bakteriologis yang hanya memerlukan waktu
singkat dengan sensitivitas dan spesifisitas tinggi. Salah satu
metode NAAT yaitu real-time polymerase chain reaction (RT-PCR)
bisa digunakan untuk mendeteksi asam nukleat dari Legionella
species, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae
dan mikobakterium.5
STRATIFIKASI DERAJAT PENYAKIT DAN TATALAKSANA

Pada pasien dengan terdiagnosa pneumonia di rawat jalan,
disarankan untuk segera melakukan stratifikasi severitas

pneumonia.10 Metode paling mudah adalah menggunakan skor
CURB-65. Skor CURB-65 dihitung dengan memberi poin 1 bagi
masing-masing faktor prognostik yang terdiri dari confusion atau
disorientasi tempat maupun waktu, frekuensi napas >30 kali per
menit, tekanan darah sistol <90 mmHg atau diastol <60 mmHg,
dan usia >65 tahun. Stratifikasi risiko mortalitas meliputi nilai 0-1
berisiko mortalitas relatif rendah, sehingga cukup pengobatan
rawat jalan dan pemeriksaan mikrobiologi tidak rutin dilakukan,
sedangkan nilai 2 berisiko mortalitas sedang, sehingga perlu
dilakukan rawat inap non-UPI.Adapun nilai 3 berisiko mortalitas
tinggi, sehingga perlu dilakukan rawat inap UPI. Selain skor
CURB-65, metode lain seperti Pneumonia Severity Index (PSI),
tetapi penggunaannya lebih sulit dibandingkan CURB-65.11
Pada pasien PK derajat sakit rendah, diberikan antibiotik
tunggal selama 5 hari dengan pilihan terapi amokisilin dibanding
makrolid atau tetrasiklin. Tetapi pada pasien alergi penisilin, maka
makrolid atau tetrasiklin menjadi pilihan terapi. Pasien yang tidak
memperlihatkan perbaikan klinis, maka terapi bisa diperpanjang
>5 hari. Tidak disarankan pemberian fluorokuinolon atau dual
antibiotik pada pasien dengan severitas rendah.10 Pemberian
antibiotik untuk pneumonia derajat sakit rendah juga bisa
berdasarkan ada tidaknya penyakit kardiopulmonal. Pada pasien
rawat jalan tanpa penyakit kardiopulmonal, maka diterapi makrolid
baru atau doksisiklin, sedangkan pasien yang disertai penyakit
kardiopulmonal, maka diberikan golongan betalaktam seperti
sefuroksim, amoksisilin dosis tinggi, amoksisilin klavulanat, atau
seftriakson intravena yang diteruskan dengan sefodoksim
ditambah makrolid baru atau fluorokuinolon saja.4
Pada pasien PK dengan derajat sakit sedang dan tinggi,
dual terapi antibiotik diberikan selama 7-10 hari dan tidak
disarankan pemberiankortikosteroid.10 Pemberian antibiotik, juga
bisa berdasarkan pasien rawat inap dengan penyakit
kardiopulmonal, maka direkomendasikan pemberian betalaktam
intravena seperti sefotaksim, ampisilin-sulbaktam, atau
seftriakson, atau pada pasien rawat inap tanpa penyakit
kardiopulmonal dengan azitromisin intravena atau doksisiklin dan
betalaktam atau fluorokuinolon saja. Sedangkan pasien di
perawatan UPI, maka diberikan betalaktam antipseudomonas

ditambah siprofloksasin intravena, atau betalaktam intravena
ditambah aminoglikosida ditambah salah satu azitromisin
intravena atau siprofloksasin intravena.4
Pada pasien dengan kecurigaan PN, maka indikasi terapi
disarankan berdasarkan klinis saja dibandingkan harus menunggu
hasil pemeriksaan penunjang lainnya seperti PCT atau CRP
serum. Inisial terapi pada PN, harus mempertimbangkan adanya
risiko infeksi patogen MDR, disertai pola kuman lokal atau patogen
potensial, dan tinggi tidaknya risiko mortalitas.8Durasi terapi
disarankan 7 hari (5-10 hari) untuk pasien PN, dengan acuan PCT
serum untuk melihat perlu tidaknya antibiotik diteruskan.8,10Onset
terjadinya PN juga menentukan pemilihan terapi, dengan onset
lanjut (5 hari) atau disertai dengan adanya faktor risiko infeksi
MDR.3Pada pasien PV disarankan untuk tidak segera memberikan
antibiotik, dan apabila memang diperlukan, maka antibiotik pilihan
adalah yang dapat melawan infeksi Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, dan basil gram negatif lainnya, serta
merupakan antibiotik pilihan untuk patogen MDR. Aminoglikosida
dihindari penggunaanya pada pasien PV.8Apabila klinis tidak
membaik selama 48-72 jam, maka pemeriksaan kultur penting
untuk memberikan informasi bakteriologis, dan terapi spesifik.4
UPAYA PENCEGAHAN
Pada pasien berisiko tinggi pneumonia, atau dengan
gangguan imun, penyakit berat termasuk penyakit paru kronik,
hati, ginjal dan jantung, disarankan rutin vaksinasi influenza dan
pneumokokus. Rekomendasi ini juga berlaku bagi pasien umur
>65 tahun atau penghuni rumah panti jompo atau penampungan
penyakit kronik. Pada pasien rawat inap, terapi pencegahan perlu
diberikan pada pasien dengan skor APACHE tinggi dan penyakit
dasar yang bisa berakibat fatal. Pencegahan ini juga terutama
dilakukan pada faktor-faktor risiko yang dapat diubah seperti
pembatasan pemakaian selang nasogastrik atau endotrakeal atau
pemakaian obat sitoprotektif sebagai pengganti antogonis H2 dan
antasida.4

KEPUSTAKAAN
1. Langelier C, Kalantar KL, Moazed F, et al. Integrating host
response and unbiased microbe detection for lower respiratory
tract infection diagnosis in critically ill adults. 2018. Available
from: https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1809700115
2. Tchatchouang S, Nzouankeu A, Kenmoe S, et al. Bacterial
aetiologies of lower repiratory tract infections among adults un
Yaoundé, Cameroon. BioMed Research International. 2019.
Available from: https://doi.org/10.1155/2019/4834396
3. Mahashur A. Management of lower respiratory tract infection in
outpatient settings: focus on clarithromycin. Lung India. 2018.
35(2): 143-149.
4. Dahlan Z. Pneumonia. Buku ajar ilmu penyakit dalam edisi
keenam. Interna Publishing. 2015.
5. Mandell LA, Wunderink RG. Harrisons principles of internal
medicine,19thedition. McGraw Hill Education. 2015.
6. Murdoch DR, Howie SR. Comment: the global burden of lower
respiratory infections making progress, but we need to do
better. 2018. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-
3099(18)30407-9
7. World Health Organization. Pneumonia. 2016 (cited 7
November 2016). Available from: https://www.who.int/news-
room/fact-sheets/detail/pneumonia
8. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, et al. Management of
Adults with HAP and VAP: 2016 clinical practice guidelines by
the Infectious Diseases Society of America and the American
Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases. 2016. 63(5):
e61-111.
9. Cilloniz C, Cardozo C, Garcia-Vidal C. Epidemiology,
pathophysiology, and microbiology of community acquired
pneumonia. Annals of Research Hospitals. 2018. 2:1.
10. National Institute for Health and Care Excellence. Pneumonia
in adult diagnosis and management. NICE guideline. 2014.
11. Lee Mi Suk, Oh Jee Youn, Kang Cheol-In, et al. Gudieline for
antibiotic use in adults with community acquired pneumonia.
Infection and Chemotherapy. 2018. 50(2): 160-198.

BACTERIAL LYSATE: AN EXACERBATION PREVENTION
STRATEGY ON ASTHMA AND COPD
Ratnawati
Department Pulmonology and Respiratory Medicine, Faculty of Medicine,

University of Indonesia. Persahabatan Hospital –Jakarta
ABSTRACT
Chronic obstructive airway diseases including asthma and chronic

obstructive pulmonary disease (COPD) denotes a group of
diseases that affect the respiratory tract. Exacerbations of asthma
or COPD due to respiratory tract infections (RTIs) are a leading
cause of morbidity and also represent a cause of death in those
patients. The prevention of infections is absolutely required to
reduce an economical burden for health services and society.
Bacterial lysates used as a nonspecific immunostimulants to
prevent respiratory infections.The use of bacterial lysates OM85 as
immuno-modulators to boost immunological response is widely
applied in treating RTIs in susceptible subjects as measured by
frequency of exacerbations or number of antibiotic courses. A
large and important study published recently also showed a
reduction in hospital admissions in patients with chronic
obstructive pulmonary disease after treatment with OM 85 BV
Orally administered bacterial lysates reduced the risk and total
number of days of hospitalization for a respiratory problem by 30%
and 55% respectively. However further high-quality studies are
needed to better explain the mechanism of action and confirm the
beneficial results of OM85.
Keywords : asthma, COPD, exacerbation, bacterial lysate

THE ROLE OF LEUKOTRIENE RECEPTOR ANTAGONIST
IN MANAGEMENT OF ASTHMA
Budhi Antariksa
Dept Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI – RS

Persahabatan, Jakarta
ABSTRACT
Based on GINA 2017, Asthma is defined as a heterogeneous

disease, usually characterized by chronic airway inflammation. The
underline cause of Asthma is the inflammation. The big question
now is, whether ICS based therapy is enough or not.
Epidemiologic studies support the results of pathophysiologic and
clinical studies showing an association between asthma and
allergic rhinitis, demonstrating that among patients with asthma,
60% to 80% also have allergic rhinitis. In a recent study of 27 non-
atopic patients, eosinophil counts in nasal biopsy specimens from
asthmatic patients (with or without rhinitis symptoms) were
consistently and significantly greater than those in normal controls
(p<0.001). Of the 27 patients who participated, nine patients had
both asthma and allergic rhinitis, eight had asthma without allergic
rhinitis, and 10 were healthy non-atopic control subjects. These
findings support the hypothesis that asthma and rhinitis are clinical
expressions of the same entity.
Leukotriene Receptor Antagonist is one of a class of drugs that
prevent the action of leukotrienes (chemicals involved in
inflammatory reactions and the immune response) by blocking
their receptors on cell membranes. Antileukotriene drugs are
classified into two groups: CysLT receptor antagonists (zafirlukast,
pranlukast, and montelukast) and LT synthesis inhibitors (5-
lipoxygenase inhibitors such as zileuton). ARIA Guidelines
recommend a combined approach to managing asthma and
allergic rhinitis.
Randomized, double-blind, placebo-controlled, non-crossover trial
was conducted from March 2017 till November 2018 in three
hospitals of Karachi and Hyderabad also concluded that The role

of montelukast in improving QOL of adult patients with mild to
moderate persistent asthma is quite beneficial. It improves patient
quality of life. It has the ease of once daily oral administration and
also eradicates side effects associated with long-term adherence
to steroids.
Keywords: Leukotriene receptor antagonists, asthma symptoms,

rhinitis allergy
PENDAHULUAN
Angka kejadian asma bervariasi di berbagai negara namun terlihat
kecenderungan meningkat jumlah penderitanya, meskipun
belakangan ini obat-obatan asma banyak dikembangkan. National
Health Interview Survey di Amerika Serikat memperkirakan bahwa
setidaknya 7,5 juta orang penduduk negeri itu mengidap bronkhitis
kronik, lebih dari 2 juta orang menderita emfisema salah satu
bentuk asma. Data World Health Organization (WHO) 2000
menyatakan bahwa ada lima penyakit paru utama yang
menyebabkan 17,4% dari seluruh kematian di dunia yaitu (1)
infeksi paru 7,2%, (2) Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK)
4,8%, (3) Tuberkulosis 3%, (4) kanker paru/trakea/bronkus 2,1%,
1
(5) asma 0,3%.
Berdasarkan data yang diambil dari WHO 2002 dan Global
Initiative for Ashtma (GINA) 2011, diperkirakan di seluruh dunia
terdapat 300 juta orang penderita asma dan tahun 2025
diperkirakan jumlah pasien asma mencapai 400 juta orang.
Jumlah ini dapat saja lebih besar, karena kasus asma biasanya
tidak terdiagnosis. Penyebab meningkatnya jumlah penderita
asma tersebut diperkirakan karena buruknya kualitas udara dan
berubahnya pola hidup masyarakat. Data dari berbagai negara
menunjukkan bahwa prevalens penyakit asma berkisar antara 1-
1
19% (GINA,2011).
Prevalens penyakit asma tahun 2007 dibandingkan dengan
prevalens penyakit asma tahun 2013, didapatkan kenaikan
prevalens penyakit asma secara nasional sebesar 1%. Akan tetapi
terdapat perbedaan dalam mendiagnosis penyakit asma di laporan
Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2007 melalui

wawancara berdasarkan diagnosis oleh tenaga kesehatan atau
dengan gejala sedangkan Riskesdas tahun 2013 melalui
wawancara semua umur berdasarkan gejala. Menurut Riskesdas
tahun 2013, prevalens asma lebih tinggi pada jenis kelamin
1
perempuan daripada laki- laki.
Terdapat 18 provinsi yang mempunyai prevalens penyakit asma
melebihi angka nasional pada tahun 2007 yaitu Gorontalo,
Sulawesi Tengah, Papua Barat, Kalimantan Selatan, Aceh, Nusa
Tenggara Timur, Nusa Tenggara Barat, Sulawesi Tenggara, Jawa
Barat, Bangka Belitung, Kalimantan Tengah, Sulawesi Selatan,
Sulawesi Barat, Bali, Kalimantan Barat, Sumatera Barat, Papua
dan Daerah Istimewa (DI) Yogyakarta. Provinsi yang mempunyai
prevalens di bawah angka nasional yaitu Banten, Riau, Jambi,
Kalimantan Timur, Maluku, Jawa Tengah, Daerah Khusus Ibukota
(DKI) Jakarta, Bengkulu, Kepulauan Riau, Sulawesi Utara, Maluku
Utara, Jawa Timur, Sumatera Selatan, Sumatera Utara dan
1
Lampung.
Hal serupa juga terjadi pada tahun 2013. Terdapat 18 provinsi
yang mempunyai prevalens penyakit asma melebihi angka
nasional yaitu Sulawesi Tengah, Nusa Tenggara Timur (NTT),
Daerah Istimewa Yogyakarta, Sulawesi Selatan, Kalimantan
Selatan, Bali. Sulawesi Barat, Papua, Kalimantan Tengah,
Gorontalo, Sulawesi Tenggara, Maluku, DKI Jakarta, Jawa Timur,
Nusa Tenggara Barat (NTB), Jawa Barat, Maluku Utara dan
Sulawesi Utara. Provinsi yang mempunyai prevalens di bawah
angka nasional yaitu Bangka Belitung, Jawa Tengah, Kalimantan
Timur, Aceh, Banten, Kepulauan Riau, Papua Barat, Kalimantan
Barat, Sumatera Barat, Sumatera Selatan, Sumatera Utara, Jambi,
1
Riau, Bengkulu dan Lampung.
ASMA
Definisi Asma
Menurut GINA (Global Iniative for Asthma) 2016, asma merupakan
suatu penyakit heterogen kronik yang disebabkan karena
gangguan inflamasi kronik dan hiperresponsif saluran napas.
Asma ini tidak bisa disembuhkan namun bisa dikontrol. Gejala-

gejala asma yaitu mengi, sesak napas, dada terasa tertekan dan
batuk berlebihan (baik dari frekuensi maupun intensitas). Gejala-
gejala tersebut timbul akibat adanya gangguan ekspirasi
(gangguan keluarnya aliran udara dariparu, seperti
bronkokonstriksi, penebalan dinding saluran udara pernapasan
dan ekskresi mukus yang meningkat. Gejala-gejala yang terjadi
pada pasien asma dapat disebabkan atau diperburuk oleh faktor-
faktor berikut, misalnya infeksi virus, alergen, asap rokok, olahraga
2
berat dan stres.
Patofisiologi Asma
Penyakit asma merupakan proses inflamasi dan hipereaktifitas
saluran napas yang akan mempermudah terjadinya obstruksi jalan
napas. Kerusakan epitel saluran napas, gangguan saraf otonom
dan adanya perubahan pada otot polos bronkus juga diduga
berperan pada proses hipereaktifitas saluran napas. Peningkatan
reaktifitas saluran napas terjadi karena inflamasi kronik yang khas
dan melibatkan dinding saluran napas sehingga aliran udara
menjadi sangat terbatas tetapi dapat kembali secara spontan atau
setelah pengobatan. Hipereaktifitas tersebut terjadi sebagai
respons terhadap berbagai macam rangsang. Otot polos saluran
napas dapat menyebabkan obstruksi langsung jalan napas yaitu
melalui kontraksi serta obstruksi tidak langsung melalui reaksi
inflamasi. Tiap proses ini saling berkaitan dan kompleks (gambar
3,4
1).

Gambar 1. Hubungan otot polos jalan napas dan asma. 
Dikutip dari
(6)
ANTAGONIS LEUKOTRIN
Leukotrin berperan terhadap reaksi inflamasi. Pada pasien asma,
leukotrin (LTC4/ leukotriene type C4 dan LTD4/leukotriene type
D4) menimbulkan bronkokonstriksi, peningkatan reaktifitas
bronkus, peningkatan sekresi mukus dan edema mukosa (gambar
2). Leukotrin terbentuk dari hasil metabolisme asam arakhidonat
oleh 5- ,12-, dam 15-lipooksigenase (LOX). Asam arakhidonat
sebenarnya dioksigenasi oleh 4 jalur saat terjadi inflamasi yaitu
oleh jalur siklooksigenase (COX), lipooksigenase (LOX),
epoksigenase P450 dan isoeikosanoid. Selain leukotrin, hasil
metabolisme asam arakhidonat oleh 5-,12- dan 15-lipoksigenase
yaitu HETEs (hidroxyeicosatetraenoic acid) dan lipoksin (gambar
7
3).
Terlihat pada gambar di bawah ini bahwa seseorang yang
terpapar inflamasi, asam arakhidonat akan dioksidasi oleh ke-4
jalur yaitu oleh jalur siklooksigenase (COX), lipooksigenase,
epoksigenase P450 dan isoeikosanoid. Terdapat dua golongan
obat yang mempengaruhi jalur leukotrin yaitu (1) inhibitor enzim 5-
lipoksigenase

sehingga menghambat pembentukan leukotrin (misalnya zileuton),
(2) antagonis reseptor LTD4 sehingga menghambat terjadinya
ikatan dengan reseptor LTD4 (misalnya zafirlukast dan
montelukast). Pada makalah ini, penulis hanya membahas tentang
montelukast, yang merupakan antagonis reseptor LTD4.
Montelukast baru masuk di Indonesia. Preparat antagonis reseptor
LTD4 yang sudah lama ada di Indonesia yaitu zafirlukast.
MONTELUKAST
®
Montelukast sodium dengan merk dagang singulair diproduksi
oleh perusahaan farmasi Merck & Co,Inc pada tahun 1998. Merck
& Co,Inc memiliki hak paten mulai dari tahun 1998 – 2009.
Montelukast generik mulai diterima oleh Badan Pengawas Obat
dan Makanan di Amerika Serikat (FDA/Food and Drug
Administration) sejak bulan Agustus 2012. Montelukast sodium
bersifat higroskopis, larut dalam etanol, metanol dan air, tidak larut
dalam asetonitril.Montelukast mempunyai rumus kimia [R-(E)]-1-
[[[1-[3-[2-(7-kloro-2- kuinolil) etenil] fenil] -3-[2-(1-hidroksi-1-
metiletil) fenil] propil] tio] metil] asam siklopropaaneasetik, garam
monosodium. Rumus empirisnya yaitu C35H35ClNNaO3S dengan
8
berat molekul 608,18 (gambar 4).

EFIKASI TERHADAP PENDERITA ASMA
Pada uji klinis yang dilakukan ke orang dewasa dan remaja usia ≥
15 tahun, tidak ada bukti manfaat secara klinis untuk penggunaan
montelukast di atas dosis 10 mg sehari. Ada sebuah uji klinis
randomisasi di Amerika Serikat dan multinasional mengenai efikasi
montelukast pada pasien asma kronik derajat ringan dan sedang,
tidak merokok, membutuhkan β agonis inhalasi 5 semprot sehari,
usia subjek penelitian ≥ 15 tahun, pasien minum obat selama 12
minggu, penelitian dilakukan dengan metode buta ganda, subjek
penelitian 1576 pasien (795 pasien mendapat montelukast, 530
pasien mendapat plasebo dan 251 diterapi dengan kontrol aktif).
Hasil utama penelitian dengan melihat volume ekspirasi paksa
8
detik pertama atau VEP1 seperti terlihat pada gambar 6.

Gambar 8. Perubahan volume ekspirasi paksa detik pertama atau
VEP1 terhadap keadaan awal.
Dikutip dari (8)
Pada pasien dewasa, montelukast dapat mengurangi kebutuhan

agonis β sebanyak 26,1% dari kebutuhan awal jika dibandingkan
dengan plasebo yang hanya mampu mengurangi kebutuhan
8
agonis β sebanyak 4,6% dari kebutuhan awal. Pada pasien yang
sering terbangun pada malam hari karena sesak napas, terlihat
bahwa montelukast mampu mengurangi sebesar 34%, sedangkan
8
plasebo hanya mengurangi sebesar 15%. Ada suatu uji klinis
randomisasi, pada pasien asma usia 6-14 tahun, jumlah subjek
penelitian 336 pasien, dilakukan multisenter, selama 8 minggu,
39% pasien yang mendapatkan montelukas juga menggunakan
terapi inhalasi kortikosteroid, 33% pasien yang mendapatkan
9
plasebo juga menggunakan inhalasi kortikosteroid.
Parameter penelitian tersebut yaitu menilai perubahan volume
ekspirasi paksa detik pertama (VEP1) pada pagi hari dibandingkan
dari VEP1 sebelum diterapi. Hasil penelitian itu didapatkan bahwa
pada kelompok yang diberikan montelukast terdapat peningkatan
VEP1 dari 1,85 L menjadi 2,01 L sedangkan pada kelompok yang
diberikan plasebo terdapat peningkatan VEP1 dari 1,85 L hanya
meningkat menjadi 1,93 L. Kesimpulan penelitian ini adalah

montelukast dapat lebih meningkatkan VEP1 saat pagi hari
apabila dibandingkan dengan efek plasebo terhadap VEP1 pada
10
saat pagi hari.
Ada penelitian lain yang membandingkan antara montelukast
dengan budesonid, doksofilin dengan budesonid dan tiotropium
dengan budesonid. Jumlah subjek penelitian sebesar 297 pasien
dan semua pasien berhasil mengikuti sampai akhir penelitian.
Penelitian ini melihat efek kombinasi terapi obat-obat tersebut
yang diberikan pada pagi hari dan malam hari. Hasil penelitian
tersebut menunjukkan bahwa rejimen kombinasi budesonid-
montelukast lebih superior daripada rejimen kombinasi antara
budesonid dengan doksofilin atau rejimen kombinasi budesonid
11
dengan tiotropium (gambar 7).
Gambar 7. Efek terapi kombinasi pada pasien asma. DB =

doksofilin/budesonid; FB = formoterol/budesonid; MB =
montelukast/budesonid; 
TB = tiotropium/budesonid

KESIMPULAN
1. Angka kejadian asma bervariasi di berbagai negara, namun
terlihat kecenderungan meningkat jumlah penderitanya,
meskipun belakangan ini obat-obatan asma banyak
dikembangkan.
2. Montelukast merupakan obat yang bekerja sebagai antagonis
reseptor leukotrien LTD4, metabolisme utama di hati dan
sebagian besar diekskresi melalui feses. Hanya sedikit yang
diekskresi melalui urin.
3. Montelukast dapat diindikasikan untuk pasien asma kronik
derajat ringan sampai dengan sedang dan pemberiannya
cukup 1 kali sehari.
DAFTAR PUSTAKA
1. Departemen Kesehatan RI. Infodatin : You can control your
asthma. Pusat Data dan Informasi Kementrian Kesehatan
RI. 2014.hal 1-8.
2. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma
management and prevention. 2016.hal 16-7.
3. Departemen Kesehatan RI. Riset Kesehatan Dasar 2013
(RISKESDAS 2013). Badan Penelitian dan Pengembangan
Kesehatan Kementrian Kesehatan RI.
4. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Pedoman Diagnosis dan
Penatalaksanaan Asma di Indonesia. 2003.hal 7-12.
5. Barnes, PJ. Pathophysiology of asthma. J Eur Respir Mon.
2003;23:84-91.
6. Doeing DC, Solway J. Airway smooth muscle in the
pathophysiology and  treatment of asthma. J Appl Physiol.
2013;114: 834–43.
7. Smyth E, Fitzgerald GA. The eicosanoids: prostaglandins,
thromboxanes, leukotrienes & related compunds. Dalam :
th
Basic and Clinical Pharmacology 12 Edition. Bertram G.
Katzung, Susan B. Masters, Anthony J. Trevor   (Editors).
Singapur : McGraw Hill. 2012.hal.313-57.

8. Karonen,T. Pharmacokinetics of montelukast and zafirlukast as
affected by  cyp inhibitors. Helsinski : Department of Clnical
Pharmacology University   of Helsinski Finland. 2012.hal 17-
9.
9. Schaper C, Noga O, Koch B, Ewert R, Felix SB, Glaser S, et al.
Anti-  
inflammatory properties of montelukast, a leukotriene
receptor antagonist in patients with asthma and nasal
polyposis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(1): 51-
8.
10. Rajanandh G, Nageswari A, Kaliappanllago. Assessment of
montelukast, doxofylline, and tiotropium with budesonide
for the treatment of asthma : Which is the best among the
second-line treatment ? A randomized trial. Elsevier HS
Journals. 2015;37(2):418-26.
11. Williams, Sp. Pharmacology review(s) montelukast sodium.
Center for Drug Evaluation and Research.Division of
Pulmonary Drug Products. 1998. hal 1-11.

COPD AND OSA : IS THERE A LINK ?
Allen Widysanto
1. Departement of Pulmonology and Respiratory Medicine, Siloam

Hospital Lippo Village Karawaci, Tangerang, Indonesia
2. General Practitioners, Pelita Harapan University, Tangerang,
Indonesia
Introduction
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized
by progressive persistent airflow limitation that is usually
associated with an enhanced chronic inflammatory response in the
airways and the lung to noxious particles or gases. 1Obstructive
sleep apnea (OSA) is recognized as a common comorbidity of
COPD. Meta-analysis study showed COPD-OSA overlap
syndrome was highly prevalent in COPD or OSA population in
comparison with general population.2
COPD-OSA overlap syndrome prevalence in COPD populations

vary depending on population in dose-dependent response: from
0.5% in mild COPD3, 39% moderate-to-severe COPD4 and up to
65% in severe COPD.5There are few considerations for this dose-
dependent manner. First, COPD and OSA
prevalenceareinfluenced by age. Second, the severity of COPD
may impact the measurement of OSA severity as assessed by the
AHI. Krachman et al 6 found emphysema and increase gas
trapping associated with decrease AHI. Lung volume increases
upper airway patency due to mediastinal caudal traction generated
by the diaphragm with inspiration that results in stabilization of the
airway wall and an increase in the transmural distending pressure
in the upper airway induced by thoracic expansion during
inspiration. 6 Although have lower AHI, COPD-OSA overlap
syndrome patient had lower ODI in comparison to OSA non-COPD
patient.7COPD patient with borderline hypoxemia will desaturate
more quickly for a small degree of upper airway obstruction. The
same upper airway obstruction may have different OSA severity
measurement based on lung function baseline.

The association between COPD and OSA is not fully understood.
Whether COPD and OSA coexistence were mere fortuitously or an
actual interaction is an open question.
Sleep condition in COPD patients

Akinci, et al reported 94% of moderate to severe COPD subjects
had poor sleep quality. 8 Poor sleep quality in COPD patients is
due to diminished amounts of rapid eye movement (REM) and
slow-wave sleep.9 At the end, sleep impairment caused sleep
deprivation which has been hypothesized to lead to increased
upper airway collapsibility by decreasing genioglossal activity. 10
On the other hand, sleep has negative effects on respiratory
control, respiratory muscle function, and lung mechanism.11Normal
respiratory adaptations during sleep is amplified in COPD resulting
gas exchange alteration. Adaptations include diminished
respiratory drive, reduced accessory muscle contraction which
reduced functional residual capacity. These were tolerated in
normal individual but cause significant oxygen desaturation in
COPD patients. 11
Relationship of COPD to OSA

There are several factors promoting for obstructive apnea in
COPD.Chronic mucosal inflammations, tonsillar and adenoid
hypertrophy in COPD with active smoking arecontributing to
edema and higher upstream resistance. 9 This worsen by rostral
fluid shift in supine position during night which particularly relevant
in cor pulmonale patient. All of this factors favoring the
development of OSA. 11,12COPD might also reduce upper airway
muscle function indirectly via medication. Corticosteroid impaired
muscle to preserve airway patency and contribute to central fat
deposition. 13In other hand, There are several factors may protect
against OSA development in COPD patient, including low BMI,
diminished REM sleep, and certain medications used in patients
with COPD such as theophylline.14
Obstructive sleep apnea pathogenesis is link between upper and

lower airway. There is increased lung volumes exert a mechanical

force (‘tracheal tug’) that stiffens the upper airway and prevents
collapse.14Hypothesis of Lung parenchymal destruction due to
emphysema and reduced tissue elasticity would exert the same
effect is still controversial. 14Study found that patients with
hyperinflation did have less upper airway collapsibility, and
hyperinflation were associated with reduced OSA severity. These
data would refute the hypothesis that tissue destruction causing
hyperinflation in severe COPD would contribute to OSA
pathogenesis.6,14COPD have a mixture of emphysema and chronic
bronchitis, and thus the probability of OSA will likely represent the
balance of these protective and promoting factors in individual
COPD patients.
Role of OSA with worsening COPD

A recent report has demonstrated that sleep impairment in COPD
is linked to worse pulmonary function and lower daytime activity
levels. Wang et al evaluated 47 patients with COPD-OSA overlap
syndrome and 28 patients with moderate-to-severe stage stable
COPD. They showed OSA exacerbate lower airway inflammation
in patient with COPD. Bronchoalveolar lavage(BAL) fluid of
patients with overlap syndrome showed a significantly increased
proportion of neutrophils and higher TNFα and IL-8 levels than
COPD patients. Moreover, the TNFα concentration was
significantly correlated with the percentage of nighttime spent with
oxygen saturation less than 90%. 15
Chronic intermittent hypoxia enhanced free oxygen radical release,

inflammation by expression of CD68+ macrophages and elastase
in lung tissue contributes to lung damage in mice. Concentrations
of desmosine-degradation product of elastin were found higher
than control. Thus providing experimental evidence that OSA may
contribute to the pathogenesis of COPD.16
High prevalence of OSA was expected in patients with

exacerbated COPD.5Turcani, et al17performed polysomnography in
hospitalized COPD exacerbation patient and foundhigher
prevalence of OSA compared with the general population and
stable COPD patients. Marlin et al reported At least one

hospitalization because of COPD exacerbation occurred in 39.5%
COPD only, 61.4% overlap syndrome untreated, and 46.9%
overlap treated with CPAP. COPD with OSA patient were more
likely to suffer a severe COPD exacerbation leading to
hospitalization (relative risk, 1.70; 95% confidence interval, 1.21-
2.38) versus the COPD-only group.18
COPD patient had low FEV1 and FVC. Degree of obstruction is

measured by FEV1/FVC ratio < 0.7 and FEV1<80% predicted.
COPD patient had more difficulty emptying lungs than filling them.
COPD reduces the lung recoil pressure. the total lung capacity
(TLC) is normal but the functional residual capacity (FRC) and
residual volume (RV) are increased as a result of air trapped in
lung follow expiration. Because the RV increased, the vital
capacity is reduced. With more air remaining in the lungs, less of
the TLC is available to use in exchanging air. FEV1 is reduced due
to airway obstruction. FEV1 reduced more markedly than VC. 19In
contrast to COPD, OSA patient had lower FRC. Age, weight, BMI,
and neck circumference were found higher in OSA group. Obesity
reduces FRC which lead to lower ERV and become lower in sleep.
Low ERV reduces tracheal traction and increased collapsibility
which contribute to further obstruction. Residual volume also
increases due to premature closure of small peripheral airway in
obesity patient. 20Collapsibility results in more airway obstruction.
Papachatzakis et al evaluated 38 patients with COPD-OSA
overlap syndrome and 38 patients with OSA only. They reported
FEV1/FVC were significantly lower in overlap syndrome than OSA
only (70.80±8.67 vs 83.15±5.15; p =0.001). 21
Mortalityand Complication in COPD-OSAOverlap syndrome

Overlapping physiological and biological disturbances in OCA and
COPD include hypoxia and inflammation, which a role key to
cardiovascular and other co-morbidities. Patients with COPD-
OSAoverlap syndrome had significantly higher likelihood of death
due to any cause compared to patients without either disease. 22

Marin et al showed death from any cause and from cardiovascular
causes were higher in the COPD-OSAoverlap group not treated
with CPAP (5.07 events and 1.75 events per 100 person-years,
respectively) compared with the COPD-OSAoverlap group treated
with CPAP (3.37 events and 0.79 events per 100 person-years,
respectively) and with COPD without OSA (2.60 and 0.61 events
per 100 person-years, respectively). The group with COPD-
OSAoverlap syndrome treated with CPAP did not show differences
in these outcomes compared with the COPD-only patients. 18
COPD was associated with oxygen desaturation during sleep,

especially REM sleep phase. OSA had intermittent nocturnal
oxygen desaturation associated with apnea and hypopnea. COPD-
OSA overlap syndrome desaturation demonstrates a pattern of
intermittent desaturation from a baseline hypoxemia. In contrast to
desaturation in OSA from a relatively normal baseline saturation.
Patients with both condition demonstrate greater oxygen
desaturation.11 Studies showed degree of obstruction (FEV1/FVC)
was correlated with risk of prolonged hypoxemia. 3COPD-OSA
overlap syndrome have higher inflammation, oxidative stress, and
sympathetic modulation of heart rate compared with those with
OSA or COPD alone which provide addition potential mechanism
for cardiac disease. 23
Figure 1. Different patern of oxygen desaturation during sleep

in patients with (A) COPD only; (B) overlap syndrome; (C)
OSA 11

Management and outcome
Oxygen therapy are principal management ofCOPD patients with
associated hypoxemia. There aredocumented survival advantages
and low risk ofhypercapnia with controlled oxygen
therapy.24Standard continuous positive airway pressure therapy
(CPAP) either in set in continuous or auto-adjusting pressure
mode in OSA predominant is preferred. In COPD dominant, non-
invasive ventilation (NIV) in the form of bi-level positive airway
pressure (BIPAP) may be more appropriate. 11
Marin et al. showedCPAP usage eliminated the difference between

COPD-only and COPD-OSAoverlap patients. That COPD-OSA
overlap syndrome patients treated with CPAP have lower mortality
compared with COPD-OSA overlap syndrome without
CPAP.18Stanchina et al. found that longer CPAP use was
associated with reduced mortality inCOPD-OSA overlap syndrome
patients. 25
COPD-OSA overlap syndrome patienthad hypercapnia with less

severe lower airway obstruction.On the other hand, COPD alone
typically did not exhibit daytime hypercapnia unless the FEV1 was
60%. Hypercapnia with relatively preserved lung function should
prompt an evaluation for OSA. 26
Conclusion
Sleep apnea is a common comorbidity of COPD and affected each

other. OSA-COPD overlap syndrome had prolonged hypoxia and
night-time hypercapia. Both disease cause systemic impact which
are inflammation and oxidative stress. All of these factors are add-
on to higher mortality in COPD-OSA overlap syndrome
comparison to OSA or COPD alone. Hypercapnia with less severe
lower airway obstruction warrant a OSA screening.
References
1. Vogelmeier C, Criner G, Martinez F, Anzueto A, Barnes P,
Bourbeau J, et al. Global Strategy for the Diagnosis,
Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung

Disease 2017 Report. GOLD Executive Summary. Am J
Respir Crit Care Med. 2017;195(5):557–82.
2. Shawon M, Perret J, Senaratna C, Lodge C, Hamilton G,
Dharmage S. Current evidence on prevalence and clinical
outcomes of co-morbid obstructive sleep apnea and chronic
obstructive pulmonary disease: a systematic review. Sleep
Med Rev. 2017;32:58–68.
3. Sanders M, Newman A, Haggerty C, Redline S, Lebowitz M,
Samet J, et al. Sleep and sleep-disordered breathing in
adults with predominantly mild obstructive airway disease.
Am J Respir Crit. 2003;167(1):7–14.
4. López-Acevedo M, Torres-Palacios A, Ocasio-Tascón ME,
Campos-Santiago Z, Rodríguez-Cintrón W. Overlap
syndrome: an indication for sleep studies? a pilot study.
Sleep Breath. 2009;13:409–13.
5. Soler X, Gaio E, Powell F, Ramsdell J, Loredo J, Malhotra
A, et al. High prevalence of obstructive sleep apnea in
patients with moderate to severe chronic obstructive
pulmonary disease. Ann Am Thorac Soc. 2015;12:1219–25.
6. Krachman S, Tiwari R, Vega M, Yu D, Soler X, Jaffe F, et al.
Effect of Emphysema Severity on the Apnea-Hypopnea
Index in Smokers with Obstructive Sleep Apnea. Ann Am
Thorac Soc. 2016;13(7):1129–35.
7. Pizarro C, Essen F van, Linnhoff F, Schueler R. Speckle
tracking echocardiography in chronic obstructive pulmonary
disease and overlapping obstructive sleep apnea. Int J
Chron Obs Pulmon Dis. 2016;3(11):1823–34.
8. Akinci B, Aslan G, Kiyan E. Sleep quality and quality of life
in patients with moderate to very severe chronic obstructive
pulmonary disease. Clin Respir J. 2018;12(4):1739–174.
9. Agusti A, Hedner J, Marin J. Night-time symptoms: a
forgotten dimension of COPD. Eur Respir Rev.
2011;20:183–94.
10. Cori JM, Nicholas CL, Avraam J, Vien Lee Bs (Hons),
Schembri R, Jackson ML, et al. The Effects of Experimental
Sleep Fragmentation and Sleep Deprivation on the
Response of the Genioglossus Muscle to Inspiratory
Resistive Loads. J Clin Sleep Med. 2018;14(5):715–24.

11. McNicholas WT. Chronic obstructive pulmonary disease
and obstructive sleep apnoea—the overlap syndrome. J
Thorac Dis. 2016;8(2):236–42.
12. White L, Bradley D. Role of nocturnal rostral fluid shift in the
pathogenesis of obstructive and central sleep apnea. J
Physiol. 2013;159:1179–93.
13. Teodorescu M, Xie A, Sorkness C, Robbins J, Reeder S,
Gong Y, et al. Effects of inhaled fluticasone on upper airway
during sleep and wakefulness in asthma: a pilot study. J
Clin Sleep Med. 2014;10:183–93.
14. Owens RL, Macrea MM, Teodorescu M. The overlaps of
asthma or COPD with OSA: A focused review. Respirology.
204AD;22(6):1073–83.
15. Wang Y, Hu K, Liu K, Yang J, Nie M. Obstructive sleep
apnea exacerbates airway inflammation in patients with
chronic obstructive pulmonary disease. Sleep Med.
2015;16(9):1123–30.
16. Tuleta I, Stöckigt F, Juergens U, Pizarro C, Schrickel J,
Kristiansen G, et al. Intermittent Hypoxia Contributes to the
Lung Damage by Increased Oxidative Stress, Inflammation,
and Disbalance in Protease/Antiprotease System. Lung.
2016;194(6):1015–20.
17. Turcani P, Skrickova J, Pavlik T, Janousova E, Orban M.
The prevalence of obstructive sleep apnea in patients
hospitalized for COPD exacerbation. Biomed Pap Med Fac
Univ Olomouc Czech Repub. 2015;159(3):422–8.
18. Marin J, Soriano J, Carrizo S, Celli B. Outcomes in patients
with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive
sleep apnea: the overlap syndrome. Am J Respir Crit Care
Med. 2010;182(3):325–31.
19. Ferguson GT. Why Does the Lung Hyperinflate? ATS J.
2006;3(2):1–4.
20. Reis R, Antunes A. Lung volumes in the pathogenesis of
obstructive sleep apnea. Pulmonology. 2014;20(3):173–4.
21. Papachatzakis I, Velentza L, Zarogoulidis P, Kallianos A,
Trakada G. Comorbidities in coexisting chronic obstructive
pulmonary disease and obstructive sleep apnea – overlap
syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22:4325–31.

22. Du W, Liu J, Zhou J, Ye D, OuYa Y, Hang Q. Obstructive
sleep apnea, COPD, the overlap syndrome, and mortality:
results from the 2005–2008 National Health and Nutrition
Examination Survey. Int J Chron Obs Pulmon Dis.
2018;13:665–74.
23. Taranto-Montemurro L, Messineo L, Perger E, Salameh M,
Pini L, Corda L, et al. Cardiac Sympathetic Hyperactivity in
Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and
Obstructive Sleep Apnea. COPD. 2016;13(6):706–11.
24. Moloney ED, Kiely JL, Mcnicholas W. Controlled oxygen
therapy and carbon dioxide retention during exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet.
2001;357(9255):526–8.
25. Stanchina M, Welicky L, Donat W, Lee D, Corrao W,
Malhotra A. Impact of CPAP use and age on mortality in
patients with combined COPD and obstructive sleep apnea:
the overlap syndrome. J Clin Sleep Med. 2013;9:767–72.
26. Resta O, Barbaro MF, Brindicci C, Nocerino M, Caratozzolo
G, Carbonara M. Hypercapnia in overlap syndrome:
possible determinant factors. Sleep Breath. 2002;6:11–8.

How to deal with challenging pulmonary mycosis :
Focus on chronic & allergic aspergillosis
Anna Rozaliyani,1,2,3 Priyanti Z. Soepandi,2,3 Erlina

Burhan, Heri Wibowo, 1,3 Retno Wahyuningsih, 1,3 Budhi
Antariksa, 2,3 Tria Damayanti2,3, Jamal Zaini,2,3 Mulyati,1,3
Findra Setianingrum,1,3 Ridhawati Sjam1,3 on behalf
Pulmonary Mycosis Center Research Team
1Dept. of Parasitology, Faculty of Medicine, Universitas
Indonesia
2Dept. of Pulmonology and Respiratory Medicine, Faculty of
Medicine, Universitas Indonesia

3Pulmonary Mycosis Center – Faculty of Medicine,
Universitas Indonesia and Persahabatan Hospital
Aspergillosis is increasingly recognised as important pulmonary

mycosis worlwide. The different types of aspergillosis ranging
from an allergy-type illness to life-threatening generalised
infections. The severity of aspergillosis is determined by various
factors, one of the most important is patient’s immune status.
Chronic pulmonary aspergillosis (CPA) accounts for causing
lung damage to more than 3 million people around the world.
Pulmonary tuberculosis (PTB) is the most common underlying
disease of CPA. As one of the largest PTB population,
Indonesia faces the potential problems of CPA. Meanwhile,
more than 5 million people suffer from allergic
bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) and severe asthma
with fungal sensitisation (SAFS) complicate asthma. The
disease cause poor symptom control, frequent steroid and
antibiotic use. It will also have an impact on quality of life, and
leads to complications or more severe lung disorders. Diagnosis
of chronic and allergic aspergillosis is still challenging and often
missed in low and middle-income (LMIC) countries. Limited
awareness of the disease, non-specific symptoms, poor
sensitivity of culture and lack of more sensitive molecular
diagnostic tests or IgG serology are some obstacles in LMIC

setting. The need for faster, easier, and more accurate
diagnostic methods is mandatory to deal with diagnostic
problems on aspergillosis cases. Rapid diagnostics will assist in
limiting unnecessary antifungal use and preventing resistance
as well. Point-of-care (POC) for chronic and allergic
aspergillosis is the laboratory-independent affordable methods
to diagnose the diseases within minutes, actually on the
bedside. Currently, a collaborative study is being conducted
between Pulmonary Mycosis Center in Indonesia with
researcher from University of Manchester, UK to determine the
prevalence of CPA and ABPA in Indonesia. The benefits of
POC tests as a diagnostic tool in chronic and allergic
aspergillosis will be investigated as well. The study will assess
the potential of these tests to make an improvement in the
management of aspergillosis, particularly in Indonesia.
Keywords : aspergillosis, chronic, allergic, point-of-care

test

MANAGEMENT OF SEVERE COMMUNITY-ACQUIRED
PNEUMONIA
Erlina Burhan
Department of Pulmonology and Respiratory Medicine University of

Indonesia, Jakarta, Indonesia
Community-acquired pneumonia (CAP) is a leading cause of

mortality and morbidity worldwide. According to Global Burden
Disease 2017, there are estimated 2.6 million deaths caused by
pneumonia. Most of these deaths (75%) concentrated among two
major groups –children under five and adults over 70 years. In
South East Asia, 60% of pneumonia deaths are among elderly and
14% are children under five. IDSA/ATS 2007 guidelines proposed
criteria for severe CAP. ICU admission are required for patient with
1 major criteria and are recommended for patient with 3 minor
criteria.The 28-day mortality rate in patients admitted to critical
care is ∼17%, which increases to 24.4% in those requiring
invasive mechanical ventilation and 28.8% in those that develop
septic shock. IDSA/ATS recommend combination use of -lactam
plus azithromycin/respiratory fluoroquinolones for ICU patients. For
patients with suspected Pseudomonas sp. infection , combination
of antipneumococcal, antipseudomonal -lactam (such as
piperacillin-tazobactam) plus either ciprofloxacin/levofloxacin (750
mg) or plus aminoglycoside and azithromycin. For patients with
suspected MRSA infection, add vancomycin or linezolid. Rapid
severity identification and management measures using
appropriate antibiotics, early hemodynamic and respiratory
supports are important to reduces severe CAP mortality rates.
Keywords : Antibiotics, community-acquired, ICU, management,
pneumonia, severe
Pneumonia Komunitas
Epidemiologi dan Faktor Risiko
Pneumonia komunitas –community acquired pneumonia
(CAP) –merupakan penyakit inflamasi akut pada parenkim paru

yang didapatkan di masyarakat. Pneumonia komunitas merupakan
salah satu penyakit infeksi yang sering terjadi dan memiliki tingkat
morbiditas dan mortalitas tinggi.1 Berdasarkan data Global Burden
Disease tahun 2017, pneumonia menempati peringkat satu
sebagai penyebab kematian terbanyak karena infeksi dan
peringkat empat sebagai penyebab kematian terbanyak di dunia –
dibawah penyakit jantung iskemik, stroke, dan PPOK.
Diperkirakan terdapat 2,6 juta kasus kematian karena pneumonia
pada tahun 2017. Sebagian besar (75%) kasus kematian ini terjadi
pada dua kelompok usia, yaitu anak dibawah lima tahun (809.000
kasus kematian) dan dewasa diatas 70 tahun (1,13 juta kasus
kematian).2,3
Dua pertiga kasus kematian karena pneumonia terjadi di
negara daerah Aftika Sub-Sahara, Asia Selatan, dan Asia
Tenggara. Di Asia Tenggara, 14% kematian terjadi pada balita dan
60% pada lansia. 2,3 Berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar
(Riskesdas) tahun 2018, prevalensi pneumonia berdasarkan
diagnosis tenaga kesehatan di Indonesia adalah 2% –meningkat
dari 1,8% di tahun 2013. 4 Pneumonia termasuk dalam 10 besar
penyakit rawat inap di rumah sakit dengan proporsi kasus
terbanyak adalah pria (53,95%) dengan crude fatality rate (CFR)
7,6% –tertinggi dibandingkan penyakit lainnya.5,6
Sebagian besar kasus kematian karena pneumonia
berhubungan dengan faktor risiko perilaku dan lingkungan.
Beberapa faktor risiko tersebut diantaranya adalah gizi kurang dan
buruk, sanitasi buruk, dan polusi udara.

Gambar 1. Grafik jumlah kasus kematian karena pneumonia
berdasarkan faktor risiko pada balita.3
Gambar 2. Grafik jumlah kasus kematian karena pneumonia

berdasarkan dewasa diatas 70 tahun.3
Pneumonia Komunitas Berat

Identifikasi Derajat Keparahan
Mortalitas pneumonia komunitas (CAP) meningkat seiring
dengan derajat keparahan. Dalam studi epidemiologi oleh Walden
dkk, ditemukan bahwa laju mortalitas pasien pneumonia dalam

kurun waktu 28 hari di Eropa adalah 17%, meningkat menjadi
34,4% pada pasien yang membutuhkan ventilasi mekanik, dan
28,8% pada pasien dengan syok sepsis. 7,8 Angka kematian pada
pasien rawat jalan adalah 1%, sedangkan pada rawat inap
meningkat menjadi 25%.5 Mortalitas juga dipengaruhi oleh
komorbiditas yang dimiliki oleh pasien.1,8
Identifikasi secara cepat keparahan pasien dan tatalaksana
yang adekuat menjadi kunci untuk mencegah peningkatan
kematian karena pneumonia. Terdapat banyak tools yang
digunakan untuk membantu tenaga kesehatan menilai keparahan
untuk intervensi dini. Pada tahun 1997, Fine dkk mengenalkan
Pneumonia Severity Index (PSI) untuk prediksi mortalitas.9,10
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia merekomendasikan
penggunaan kriteria PSI untuk indikasi rawat inap bila skor PSI >
70, atau pneumonia pada pengguna NAPZA. Bila skor PSI<70
namun disertai salah satu dari kriteria berikut : RR >30 x/menit,
PaO2/ FiO2 <250 mmHg, X-ray toraks infiltrat multilobus, TD
sistolik <90 mmHg, atau TD diastolik <60 mmHg diindikasikan
untuk rawat inap.5
Tabel 1. Pneumonia Severity Index (PSI)5,10

Karakteristik Pasien Nilai
Faktor Demografik
 Umur
Laki-laki Umur (tahun)
Perempuan Umur (tahun)-10
 Penghuni panti werda +10
Penyakit Komorbid
 Malignansi +30
 Penyakit Liver +20
 Penyakit Jantung Kongestif +10
 Penyakit serebrovaskular +10
 Penyakit ginjal +10
Pemeriksaan Fisik
 Penurunan Kesadaran +20
 Laju nafas>30 x/menit +20
 Tekanan darah sistolik <90 mmHg +20
 Suhu >350 C atau >40 0 C +15
+10

 Nadi >125x/menit
Hasil Laboratorium
 pH<7,35 +30
 BUN >10,7 mmol/L +20
 Natrium <130 mEq/L +20
 Glukosa >13,9 mmol/L +10
 Hematokrit <30% +10
 Tekanan O2 arteri <60 mmHg +10
 Efusi pleura +10
Skor lain yang digunakan untuk prediksi mortalitas pasien

pneumonia adalah dengan CURB65 yang menggunakan indikator
kesadaran, kadar urea, laju pernafasan, tekanan darah, dan usia
>65 tahun dimana bila skor 2, sudah dipertimbangkan untuk rawat
inap.5,9,11
Tabel 2. CURB655,11
Confusion
 Uji mental  8  skor 1
 Uji mental > 8  skor 0
Urea Skor 0-1 : risiko kematian rendah,

 >19 mg/dL skor 1 rawat jalan
  19 mg/dL skor 0 Skor 2 : risiko kematian sedang
,pertimbangkan
RR rawat inap
 30X/Menit  skor 1 Skor  3: risiko kematian tinggi dan
 RR  30x/menit  skor 0 dirawat, harus
tatalaksana sebagao
Tek. Darah pneumonia berat
 <90/60 mmHg  skor 1 Skor 4-5 : harus pertimbangkan
  90/60 mmHg  skor 0 rawat intensif
Umur
  65 thn  skor 1
 < 65 thn  skor 0

IDSA/ATS 2007 mengenalkan kriteria major dan minor untuk
identfikasi Pneumonia Komunitas (CAP) berat. Admisi ke Intensive
Care Unit (ICU) dibutuhkan pada pasien dengan minimal satu
kriteria mayor, dan direkomendasika pada minimal 3 kriteria minor.
Kriteria dapat dilihat pada tabel berikut. 1,12
Tabel 3. Kriteria Pneumonia Berat1
Kriteria lain yang perlu diperhatikan adalah hipoglikemi (pada

pasien non-diabetes), alkoholisme akut atau gejala putus alkohol,
hiponatremia, asidosis metabolik dengan penyebab tidak jelas,
peningkatan kadar laktat, sirosis, dan pengangkatan limpa.
Membutuhkan Nonivasive Ventilation (NIV) dapat digantikan
dengan RR>30 x/menit atau PaO2/ FiO2 <250. 1
Tatalaksana Pneumonia Berat

Tujuan utama terapi CAP adalah untuk eradikasi organisme
penyebab dan menurunkan gejala klinis pasien. Oleh karena itu,
antibiotik menjadi landasan utama pengobatan. Pneumonia dapat
disebabkan oleh variasi mikroba yang luas. Pada pasien CAP
yang dirawat di ICU, etiologi mikroba yang sering ditemukan
adalah Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus,
Legionella sp. , basil gram negatif, dan H. influenzae.1 Segera
setelah diagnosis dilakukan, pengobatan dengan antibiotik segera

dilakukan (dengan sebelumnya dilakukan pengambilan spesimen
untuk pemeriksaan mikrobiologi). Bila pasien masuk ke IGD,
pemberian antibiotik dilakukan maksimal dalam kurun waktu 8 jam
sejak masuk RS ( lebih baik kurang dari 4 jam untuk menurunkan
mortalitas). Pasien pneumonia berat perlu diobservasi tingkat
kegawatdaruratannya, dan dilakukan stabilisasi. Pemberian
antibiotik empiris yang disarankan untuk pasien CAP di ICU
adalah -lactam (sefotaksim, seftriakson, atau ampisilin
sulbaktam) ditambah azitromisin atau fluorokuinolon respirasi
intravena). Pada pasien alergi penisilin, dapat diberikan
flurokuinolon dan aztreonam. 1,5
Bila terdapat faktor risiko infeksi Pseudomonas sp. (pasien dengan
bronkiektasis, pengobatan kortikosteroid >10 mg/hari, pengobatan
antibiotik spektrum luas >7 hari pada bulan terakhir, atau gizi
kurang), dapat diberikan kombinasi antipneumokokal,
antipseudomonas -lactam (piperacilin-tazobaktam, sefepime,
imipinem, meropenem) ditambah aminoglikosida dan azitromisin.
Bisa juga dengan kombinasi antipneumokokal, antipseudomonas
-lactam dengan aminoglikosda dan antipneumokokal
fluorokuinolon. Pasien alergi penisilin, -lactam diganti aztreonam.
Bila pasien dicurigai infeksi MRSA, tambahkan antibiotik
vankomisin atau linezolid.1,5

Gambar 3. Rekomendasi antibiotik empiris pasien CAP di ICU1
Pemberian antibiotik dievaluasi secara klinis dalam 72 jam

pertama, bila terdapat perburukan harus diganti sesuai hasil
biakan/pedoman empiris. Lama pengobatan antibiotik minimal 5
hari dan tidak memiliki gejala demam dalam 48-72 jam. Umumnya
pengobatan berkisar 7-10 hari (pada pasien dengan respon baik
dalam 72 jam pertama). Lama pemberian antibiotik dapat
diperpanjang bila pasien disertai infeksi ekstraparu, necrotizing
pneumonia, empiema/abses, akuman penyebab P.eroginosa,
S.aureus, Legionella spp atau kuman atipikal seperti Burkholderia
pseudomallei atau jamur.5
Pasien CAP yang dirawat di ICU memiliki tingkat
kegagalan sebesar 40%. Bila pasien tidak respon dengan terapi
empiris, perlu diperhatikan kembali apakah terjadi kesalahan
diagnosis (diagnosis banding tersering seperti gagal jantung,
emboli, kegnasan, sarkoidosis, reaksi obat, perdarahan pulmonal).

Bila diagnosis sudah benar, perlu diperhatikan tiga faktor, yaitu
pasien (empiema, sepsis, superinfeksi pulmonal, pemberian cairan
berlebihan), obat (regimen, dosis, interaksi obat, malabsorbsi) ,
dan patogen (resistensi, multipatogen penyebab). Pada pasien
CAP yang tidak respon, perlu dilakukan pemeriksaan ulang
diagnostik sperti CTscan, bronkoskopi, pungsi pleura,
pemasangan selang dada, dan eskalasi antibiotik bila perlu. 5,13
Bila pasien memiliki respon yang baik, sebaiknya dilakukan
terapi sulih dari intravena ke oral untuk mencegah infeksi
nosokomial dan mengurangi biaya rawat. Pasien di ICU dapat
doberikan sulih terapi ke oral setelah 7 hari bila hemodinamik
stabil, klinis membaik, dapat minum obat oral, fungsi
gastrointestinal normal. Kriteria klinis stabil adalah suhu  37,80C,
nadi  100x/menit, nafas 24x/menit, TD sistolik  90 mmHg,
saturasi oksigen arteri  90 % atau PO2  60 mmHg.5,13
Pada pasien pneumonia berat perlu diperhatikan
tatalaksana hemodinamik dan respiratori. Pada pasien hipotensi,
dilakukan evaluasi cairan, pemberian kortikosteroid dan
pemantauan ketat gula darah. Pasien dengan distress pernafasan
dianjurkan penggunaan nonivasibe ventilation (NIV) . Bila pasien
dengan ARDS, pneumonia bilateral, aray dengan hipoksemia
berat yaitu rasio PaO2/ FiO2 <150 pemberian NIV kurang
bermanfaat. Pada pasien seperti ini dapat dilakukan pemasangan
ventilasi mekanis. 1,5

Gambar 4. Rekomendasi pendekatan agresif dalam 24 jam untuk
manajemen pneumonia komunitas berat.9
Daftar Pustaka
1. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious
Diseases Society of America/American Thoracic Society
consensus guidelines on the management of community-
acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007; 44: Suppl.
2, S27–S72. 
2. JustActions. The Missing Piece. Why Continued Neglect of
Pneumonia Threatens the Achievement of Health Goals. New
York, USA: JustActions, 2018.

3. Institute for Health Metrics and Evaluation. Global Burden
Disease 2017. USA: IHME;2018
4. Kementrian Kesehatan RI. Laporan nasional Riskesdas 2018.
Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan
Kemenkes RI;2018
5. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Pedoman komunitas:
pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. 2nd
ed. Jakarta: PDPI; 2014.
6. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Departemen
Kesehatan RI. Data sentinal Severe Acute Respiratory
Infection (SARI) 2010.
7. Walden AP, Clarke GM, McKechnie S et al. Patients with com-
munity acquired pneumonia admitted to European Intensive
Care Units: an epidemiological survey of the GenOSept co-
hort. Crit Care 2014; 18: R58
8. Morgan AJ. Severe community-acquired pneumonia. BJA
Education, 16 (5): 167–172 (2016). doi: 10.1093/bjaed/mkv052
9. Phua J, Dean NC. Guo Q, Kuan WS, Lim HF, Lim TK. Severe
community-acquired pneumonia: timely management
measures in the first 24 hours. Crit Care. 2016; 20(1): 237.
doi: 10.1186/s13054-016-1414-2
10. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA,
Singer DE, et al. A prediction rule to identify low-risk patients
with community-acquired pneumonia. N Engl J Med.
1997;336:243–50.
11. Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, Boersma WG, Karalus
N, Town GI, et al. Defining community acquired pneumonia
severity on presentation to hospital: an international derivation
and validation study. Thorax. 2003;58: 377–82. 
12. Salih W, Schembri S, Chalmers JD. Simplification of the
IDSA/ATS criteria for severe CAP using meta-analysis and
observational data. Eur Respir J 2014; 43: 842–851 | DOI:
10.1183/09031936.00089513
13. Barlett JG, Dowell SF, Modell LA, File TM, Mushor DM, Fine
MJ. Practice guidelines for management community-acquired
pneumonia in adults. Clin infect Dis 2000;31:347-82

INDIVIDUAL TREATMENT IN DRUG RESISTANT
TUBERCULOSIS : MEET THE CHALLENGES
Harsini

RSUD Dr Moewardi
In MDR/RR-TB patients who have not been previously

treated for more than 1 month with second-line medicines used in
the shorter MDR-TB regimen or in whom resistance to
fluoroquinolones and second-line injectable agents has been
excluded, a shorter MDR-TB regimen of 9–12 months may be
used instead of the longer regimens (conditional recommendation,
low certainty in the estimates of effect)(1) (WHO,2019)
Decisions to start newly diagnosed patients who do not
have any of the following conditions on the standardized shorter
MDR-TB regimen should be made according to patient preference
and clinical judgement:
1. Resistance to or suspected ineffectiveness of a medicine in
the shorter MDR-TB regimen (except isoniazid resistance);
2. Exposure to one or more second-line medicines in the
regimen for >1 month (unless susceptibility to these second-
line medicines isconfirmed);
3. Intolerance to any medicine in the shorter MDR-TB regimen or
risk of toxicity from a medicine in the shorter regimen (e.g.
drug–drug interactions);
4. Pregnancy;
5. Disseminated, meningeal or CNS TB;
6. Any extrapulmonary disease in HIVpatients.
If the shorter regimen is used, the GDG recommended that:

1. There be shared decision-making between the clinician and
patient when choosing between a shorter and a
longerregimen;
2. Before the start of treatment, emphasis be placed on DST for
fluoroquinolones and second-line injectable agents, as well as
other regimen components where possible (e.g. pyrazinamide,

mutations associated with isoniazid and ethionamide
resistance);
3. Kanamycin be replaced by amikacin (based on evidence from
the comparative effectiveness of these two injectable agents –
see PICO question 2 (MDR/RR-TB, 2018) in Section2);
4. Other exclusion criteria beobserved.
5. The composition of longer MDR-TB regimens•
In MDR/RR-TB patients on longer regimens, all three Group A

agents and at least one Group B agent should be included to
ensure that treatment starts with at least four TB agents likely to be
effective, and that at least three agents are included for the rest of
the treatment after bedaquiline is stopped.
If only one or two Group A agents are used, both Group B agents
are to be included.
If the regimen cannot be composed with agents from Groups A
and B alone, Group C agents are added to completeit.
• Kanamycin and capreomycin are not to be included in the
treatment of MDR/RR-TB patients on longerregimens.
• Levofloxacin or moxifloxacin should be included in the
treatment of MDR/RR-TB patients on longerregimens.
• Bedaquiline should be included in longer MDR-TB regimens for
patients aged 18 years or more. Bedaquiline may also be
included in longer MDR-TB regimens for patients aged 6–
17years.
• Linezolid should be included in the treatment of MDR/RR-TB
patients on longerregimens.
• Clofazimine and cycloserine or terizidone may be included in
the treatment of MDR/RR-TB patients on longerregimens.
• Ethambutol may be included in the treatment of MDR/RR-TB
patients on longerregimens.• Delamanid may be included in the
treatment of MDR/RR-TB patients aged 3 years or more on
longerregimens.
• Pyrazinamide may be included in the treatment of MDR/RR-TB
patients on longerregimens.• Imipenem–cilastatin or
meropenem may be included in the treatment of MDR/RR-TB
patients on longer regimens.

• Amikacin may be included in the treatment of MDR/RR-TB
patients aged 18 years or more on longer regimens when
susceptibility has been demonstrated and adequate measures
to monitor for adverse reactions can be ensured. If amikacin is
not available, streptomycin may replace amikacin under the
sameconditions.
• Ethionamide or prothionamide may be included in the treatment
of MDR/RR-TB patients on longer regimens only if bedaquiline,
linezolid, clofazimine or delamanid are not used or if better
options to compose a regimen are notpossible.
• p-aminosalicylic acid may be included in the treatment of
MDR/RR-TB patients on longer regimens only if bedaquiline,
linezolid, clofazimine or delamanid are not used or if better
options to compose a regimen are notpossible.
• Clavulanic acid should not be included in the treatment of
MDR/RR-TB patients on longer regimens.
Referensy
1. Organisation mondiale de la santé. Global tuberculosis report
2018. 2018.

DRUG RESISTANT TB-HIV A TRULY DOUBLE TROUBLE
Jatu Aphridasari

RSUD Dr Moewardi
ABSTRACT
Drug-resistant tuberculosis (RO-TB) develops to be a public health

crisis. The burden of RO-TB increases with the pandemic of
human immunodeficiency virus (HIV). Patients co-infection RO-TB
and HIV have a very high mortality rate but the relationship of TB-
RO and HIV is still contradictory. A double trouble in co-infection
RO-TB and HIV talk about epidemiology, pathogenesis, clinical
presentation, diagnosis, management especially drugs interaction,
and infection control. The World Health Organization and the
whole world including Indonesia have builted programmes to
eliminate TB and they commit to end the TB epidemic in year 2030
as an effort to reduce the number of co-infection RO-TB and HIV.
ABSTRAK
Tuberkulosis yang resistan terhadap obat (TB-RO) terus menjadi

krisis kesehatan masyarakat. Beban TB-RO meningkat bersamaan
dengan pandemi human immunodeficiency virus (HIV). Pasien ko-
infeksi HIV dengan TB-RO memiliki angka kematian yang sangat
tinggi, namun sampai saat ini hubungan ko-infeksi TB-RO dengan
HIV masih terdapat pertentangan. A double trouble ko-infeksi TB-
RO denggan HIV meliputi epidemiologi, patogenesis, presentasi
klinis, diagnosis dan tata laksana khususnya tentang interaksi
obat, serta kontrol infeksi. World Health Organization bersama
seluruh dunia termasuk Indonesia telah berupaya
mengembangkan program untuk mengeliminasi TB dan
berkomitmen untuk mengakhiri epidemi TB pada tahun 2030
sebagai salah satu upaya untuk menurunkan jumlah kematian ko-
infeksi TB-RO dengan HIV.

EPIDEMIOLOGI
Tuberkulosis (TB) merupakan salah satu dari 10 penyebab

utama kematian di seluruh dunia.1,2 Pasien dengan infeksi human
immunodeficiency virus (HIV) berisiko tinggi terinfeksi TB.3 Jumlah
TB kasus baru sebanyak 10.4 juta kasus dan insidensi ko-infeksi
TB-HIV sebesar 10% di seluruh dunia pada tahun 2016.2
Tuberkulosis menyebabkan sekitar 1.3 juta kematian di antara
orang dengan HIV negatif dan sekitar 300.000 orang dengan HIV
positif berdasarkan data TB global World Health Organization
(WHO) tahun 2018.1,2
Data global WHO tahun 2016 melaporkan bahwa penderita
HIV yang meninggal dunia sebanyak 826.000 orang.2 Data HIV di
Indonesia pada tahun 2016 terdapat 34.5 juta orang dewasa yang
hidup dengan HIV dari total 36,7 juta orang dari segala usia
dengan penyakit infeksi. Kasus baru HIV menurun dari 1,9 juta
(11%) di tahun 2010 menjadi 1,6 juta di tahun 2016.4
Human immunodeficiency virus dan TB resistan obat (TB-
RO) muncul sebagai tantangan utama yang dihadapi program
pengendalian TB di seluruh dunia terutama di Asia dan Afrika.5
Pasien ko-infeksi HIV dengan TB-RO memiliki angka kematian
yang tinggi.6 Data WHO tahun 2015 menyebutkan bahwa terdapat
360.000 orang yang meninggal dengan ko-infeksi TB-HIV dan
200.000 kasus kematiannya disebabkan oleh TB-RO. Beban TB-
RO meningkat bersamaan dengan pandemi HIV. Rumah sakit dan
penjara paling banyak melaporkan wabah TB-RO pada pasien ko-
infeksi HIV.7
Epidemi TB-multidrug resistant (MDR) dan TB-extensively
drug resistant (XDR) berkembang pesat di Afrika Selatan. Studi
observasional retrospektif oleh Gandhi et al tahun 2010 dikutip dari (8)
di Tugela Ferry, Afrika Selatan melaporkan bahwa terdapat 272
TB-MDR dan 382 kasus TB-XDR dengan tingkat ko-infeksi HIV
masing-masing adalah 90% dan 98%, serta semakin tinggi tingkat
resistensi obat maka makin tinggi tingkat mortalitas secara
signifikan. Upaya untuk mengurangi angka kematian ko-infeksi TB-
RO dan HIV yaitu memfokuskan pada diagnosis dan inisiasi dini
obat TB lini kedua dan ARV.8

Terdapat 30 negara dengan high burden TB-HIV yang
saling overlap dengan TB MDR sejak tahun 2016-2020
berdasarkan data global WHO tahun 2018 yang ditunjukkan pada
Gambar 1.9
Gambar 1. Peta 30 negara dengan high burden TB-HIV-TB MDR.

Keterangan: a. Mengindikasikan 10 negara yang memiliki TB
burden tinggi.
Dikutip dari (9) .
PATOGENESIS DAN IMUNOLOGI
Hubungan ko-infeksi HIV dan TB-MDR masih terdapat

pertentangan. Mesfin et al tahun 2014 dikutip dari (5) melakukan
tinjauan sistematis dan meta-analisis terhadap 24 studi
observasional dengan hasil bahwa infeksi HIV terkait dengan
sedikit peningkatan risiko TB-MDR dengan perkiraan efek lebih
tinggi pada TB-MDR primer.5 Tinjauan sistematis terhadap 32
studi observasional oleh Suchindran et al dikutip dari (10) tahun 2009
melaporkan adanya proporsi yang tinggi pada kasus ko-infeksi TB-
RO-HIV di penjara dan rumah sakit sehingga studi ini
menyimpulkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan secara
statistik antara ko-infeksi HIV dengan TB-RO primer, bukan TB-

RO sekunder. Penelitian di Kazakhstan oleh Van den Hof tahun
2015 dikutip dari (11) menunjukkan bahwa HIV berisiko terjadi TB-MDR,
namun HIV bukan faktor risiko untuk TB-MDR.10–12 Dean et al
tahun 2014 dikutip dari (13) melaporkan bahwa terdapat hubungan
positif yang signifikan antara TB-MDR dengan HIV berdasarkan
studi epidemiologi di 11 negara dengan high burden TB-HIV dan
TB-MDR.13
Saat ini belum diketahui apakah HIV secara langsung
mempengaruhi Mycobacteroium tuberculosis (MTB) berkembang
menjadi bentuk yang resistan terhadap obat. Studi oleh Eldholm et
al tahun 2016 dikutip dari (7) menganalisis genom dari 252 sampel MTB
yang resistan terhadap beberapa obat di Amerika Selatan dengan
kesimpulan bahwa ko-infeksi HIV tidak secara signifikan
mempengaruhi tingkat penularan atau tingkat mutasi MTB dan
tidak terkait dengan resistansi MTB. Epidemi HIV menguatkan
wabah TB dengan meningkatkan kerentanan host, namun
koinfeksi HIV bukan merupakan penggerak langsung munculnya
dan penularan strain MTB yang resistan.7
Diedrich dan Flynn tahun 2011 dikutip dari (14) meneliti
mekanisme imunologi dan patogenesis HIV menyebabkan aktivasi
TB yang terdiri dari empat tahap yaitu:
 Tahap 1: granuloma nekrotik berfungsi “normal” pada
seseorang dengan TB laten.
 Tahap 2: HIV memasuki granuloma dan menginduksi
perubahan fungsi pada sel limfosit T dan makrofag. Human
immunodeficiency virus membunuh sel limfosit T yang
teraktivasi sehingga jumlah sel limfosit T berkurang.
 Tahap 3: penurunan jumlah sel limfosit T dan peningkatan
disfungsi seluler pada granuloma menyebabkan gangguan
fungsi granuloma sehingga meningkatkan penyebaran basil
MTB.
 Tahap 4:
a) Fungsi granuloma yang terganggu setelah infeksi HIV
menyebabkan penyebaran basil MTB dan reaktivasi TB
lebih cepat.
b) Granuloma yang mengalami fibrosis dibentuk sementara
waktu untuk mencegah reaktivasi.

Keempat tahap patogenesis reaktivasi TB setelah infeksi HIV
ditunjukkan pada Gambar 1.
Gambar 2. Tahap reaktivasi tuberkulosis pada infeksi human

immunodeficiency virus.
Keterangan: CD= cluster of differentiation; HIV=
human immunodeficiency virus.
dikutip dari (14)
Shankar tahun 2014 et al dikutip dari (15) menampilkan

mekanisme imunologi ko-infeksi TB-HIV yaitu: .
a) Mycobacterium tuberculosis menginfeksi makrofag alveolar
sehingga terjadi peningkatan produksi tumor necrosis alpha
(TNF-α), interleukin (IL)-1, dan IL-6 menyebabkan
peningkatan replikasi dan persistensi HIV dalam makrofag.
Makrofag yang terinfeksi HIV-TB bersifat kurang rentan
terhadap apoptosis yang mekanismenya bergantung pada
TNF-α.
b) Mycobacterium tuberculosis meningkatkan ekspresi C-X-C
chemokine receptor type 4 (CXCR4) pada makrofag alveolar,
menyebabkan masuknya virus HIV sehingga terjadi infeksi
kronis HIV.
c) peningkatan jumlah indoleamine 2,3, dioxygenase (IDO) dan
penurunan kadar tryptophan pada TB primer menunjukkan
korelasi dengan prognosis TB yang buruk. Peningkatan

interferon-gamma (IFN-γ) selama TB primer dan infeksi akut
HIV mungkin berhubungan dengan IDO-associated T-cell
suppression meskipun prostaglandin E2 (PGE2)
meningkatkan regulasi IDO pada sel dendritik. Ekspresi
programmatic death-1 (PD-1) tinggi pada sel T pada penderita
ko-infeksi TB-HIV. Mycobacterium tuberculosis dapat
memberikan dampak anti-inﬂammasi pada sel dendritik.
Infeksi HIV menginduksi ekspresi marker aktivasi imun yaitu
CD38, CD70, dan human leucocyte antigen-DR (HLA-DR)
yang melemahkan respons sel T untuk melawan antigen MTB.
Tingginya produksi IL-10 dan kurangnya IL-2 pada koinfeksi
TB-HIV menjelaskan berkurangnya respons cell mediated
immunity (CMI) untuk melawan MTB. Mycobacterium
tuberculosis memicu sekresi IL-12 oleh sel dendritik dan
makrofag untuk memfasilitasi ekspansi sel CD4+T-helper-1
(Th1) yang mendukung persistensi HIV. Mekanisme imunologi
ko-infeksi TB-HIV ditunjukkan pada Gambar 2.
Gambar 3. Mekanisme imunologi koinfeksi TB-HIV.

Keterangan: CXCR4= C-X-C chemokine receptor 4; DC= dendritic
cell; IDO= indoleamine 2,3, dioxygenase; IFN-γ=
interferon gamma; IL= interleukin; HLA-DR= human
leukocyte antigen-DR; MФ= makrofag; MTB=
Mycobacterium tuberculosis; PD-1= programmed
death-1; Th1= thymus-derived helper T cell; TNF-α=
tumor necrosis factor alpha.
dikutip dari (15)

Souriant et al tahun 2019 dikutip dari (16) memaparkan mekanisme basil
MTB dan HIV berdasarkan studi sistem kultur sel in vitro dan ex
vivo yang menunjukkan bahwa makrofag anti-inflamasi (M-IL-10)
pada manusia yang terdapat dalam lingkungan mikro terkait TB
menghasilkan tingkat HIV yang tinggi. Makrofag M-IL-10
berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. Pasien koinfeksi
TB-HIV menunjukkan akumulasi marker M-IL-10 yaitu soluble
CD163 dan Mer tyrosine kinase (MerTK). Makrofag M-IL-10
membentuk jembatan sel ke sel secara langsung yang
teridentifikasi sebagai tunneling nanotube (TNTs) dan terlibat
dalam transfer virus. Pembentukan TNT membutuhkan jalur sinyal
IL-10/signal transducer and activator of transcription-3 (STAT3).
Penghambatan TNTs secara substansial menurunkan transfer HIV
antar sel dan kelebihan produksi makrofag M-IL-10. Studi ini
mengungkapkan bahwa TNT memfasilitasi transfer dan amplifikasi
virus sehingga pembentukan TNT dapat digunakan sebagai
mekanisme yang dapat dieksplorasi untuk terapi potensial TB/HIV.
Ekspansi HIV pada koinfeksi dengan TB melalui pembentukan
tunneling nanotube ditunjukkan pada Gambar 3.16
Gambar 4. Ekspansi HIV pada infeksi TB melalui jalur IL-

10/STAT3.
Keterangan: HIV= human immunodeficiency virus; TB=
tuberkulosis; STAT3= signal transducer and activator
of transcription-3; CD= cluster of differentiation;
MerTK= Mer tyrosine kinase; IL= interleukin.
dikutip dari (16)

PRESENTASI KLINIK
Penderita ko-infeksi TB-HIV dapat memiliki gejala TB
subklinis dan gambaran rontgen dada yang normal sehingga
terjadi keterlambatan dalam diagnosis dan terapi TB. Penderita
HIV lebih sering terjadi TB ekstraparu.2 Pasien TB-HIV dapat
memiliki kavitas paru yang lebih jarang dan jumlah basil MTB yang
lebih rendah daripada pasien TB dengan HIV negatif.7
Sekitar 1,7 miliar orang atau 23% dari populasi dunia
diperkirakan memiliki infeksi TB laten dan berisiko
1
mengembangkan TB aktif. Risiko perkembangan infeksi TB laten
menjadi TB aktif pada penderita HIV tanpa terapi antiretroviral
(ARV) sebanyak 12-20 kali lebih besar daripada orang tanpa HIV
(5-10%).2
Pasien TB-HIV baru berisiko lebih tinggi terjadi TB-MDR
daripada pasien tanpa HIV.11 Dean et al tahun 2014 dikutip dari (13)
menyebutkan bahwa terdapat 24 negara yang mempunyai data
⩾75% pasien TB dilakukan tes HIV dan terdapat satu kasus TB-
MDR dengan HIV-positif. Sebelas negara menunjukkan terdapat
hubungan positif yang signifikan antara HIV dan TB-MDR terutama
di negara-negara dengan prevalensi TB-MDR yang tinggi. Studi di
Kazakhstan yang merupakan negara high burden TB-HIV oleh
Van Den Hof dikutip dari (11) melaporkan bahwa prevalensi TB-MDR di
Kazakhstan adalah 20% lebih tinggi pada pasien HIV-positif
daripada pasien HIV-negatif. Pasien TB yang berisiko paling tinggi
terinfeksi HIV dan TB-MDR adalah pengguna narkoba (12,5%)
dan pernah dipenjara (3,4%). Temuan ini menunjukkan bahwa di
Kazakhstan, epidemi ganda HIV dan TB-MDR terdapat dalam
kelompok rentan tertentu dan bahwa upaya yang perlu
ditingkatkan adalah penyediaan akses pelayanan diagnosis TB-
MDR dan HIV, pengobatan TB-HIV, dan perawatan untuk
kelompok rentan.11
Studi deskriptif di Kamboja oleh Walls et al tahun 2015 dikutip
dari (17)
melaporkan bahwa 8,1% dari 236 kultur positif MTB pada
pasien HIV yang terdeteksi TB-MDR dengan hasil proporsi TB-
MDR pada pasien TB kasus baru dan riwayat OAT masing-masing
adalah 3,7 dan 28,9%, (p < 0.001). Tuberkulosis ekstraparu
berdasarkan hasil kultur jaringan ekstraparu sebanyak 23.6%.17

Walaupun ARV memiliki dampak besar pada pengurangan
risiko TB pada orang yang terinfeksi HIV, TB tetap menjadi infeksi
oportunistik yang paling sering terdiagnosis setelah inisiasi ARV.
Risiko mengembangkan TB adalah dalam 3 bulan pertama setelah
inisiasi ARV yang mungkin terkait dengan pemulihan imun yang
tertunda dan adanya TB subklinis (kultur sputum positif pada
individu yang asimptomatik).18 Diagnosis TB-RO pada pasien HIV
lebih sulit karena menyerupai infeksi sistemik atau paru lainnya.
Gambaran klinis yang paling sering adalah TB ekstraparu atau
sputum BTA negatif yang menyebabkan misdiagnosis atau
keterlambatan diagnosis sehingga angka morbiditas dan mortalitas
tinggi. World Health Organization merekomendasikan penggunaan
Xpert MTB/RIF pada semua pasien HIV dan pasien HIV dengan
TB ekstraparu dan hasil sputum BTA negatif.19
DIAGNOSIS TB-RO DAN HIV

Data global menyebutkan bahwa pasien TB yang diperiksa
tes HIV hanya 55% di tahun 2015. Banyak penderita HIV memiliki
hasil negatif palsu pada pemeriksaan sputum basil tahan asam
(BTA) sehingga banyak kasus TB pada pasien HIV yang tidak
terdiagnosis.2
Tes diagnostik cepat yang direkomendasikan WHO untuk
mendeteksi resistensi TB dan rifampisin yang saat ini tersedia
adalah Xpert MTB/RIF®.1 Semua pasien TB harus diperiksakan
tes HIV dan begitu pula pasien HIV harus diskrining TB. Inisiasi
terapi ARV dan kotrimoxazole harus diberikan kepada pasien TB-
HIV tanpa memandang jumlah CD4.20 Rendahnya tes untuk TB-
MDR dan HIV di antara pasien TB karena rendahnya pelaporan
sehingga tiap negara harus memasukkan program integrasi
layanan TB-HIV dan meningkatkan akses universal untuk tes HIV
dan tes cepat TB-MDR untuk pasien terduga TB-MDR.13 Data
global pada tahun 2017 melaporkan bahwa terdapat 60% pasien
TB yang dilakukan tes HIV (naik dari 58% pada tahun 2016).
World Health Organization regio Afrika merupakan negara dengan
beban TB-HIV tertinggi melaporkan 86% pasien TB memiliki
dokumentasi hasil tes HIV.1

TATA LAKSANA
Wells et al tahun 2007 dikutip dari (6) melaporkan bahwa
keterlambatan diagnosis, terapi inisiasi tidak adekuat, dan infeksi
yang berkepanjangan menyebabkan peningkatan case-fatality
rates pada pasien HIV. Infeksi HIV menyebabkan malabsorpsi
obat anti-TB (OAT) sehingga terjadi resistensi rifampisin.6 The
Compendium WHO konsisten dengan prinsip International
Standards of TB Care dan European Standards for TB Care untuk
menekankan perlunya melibatkan semua penyedia perawatan
termasuk perawatan publik, sukarela, swasta atau perusahaan.20
Regimen pengobatan TB-MDR tidak berbeda untuk pasien
dengan HIV termasuk STR.21 Ko-infeksi HIV dan TB-MDR
meningkatkan risiko gagal pengobatan dan kematian.11 Obat anti-
TB juga dapat secara langsung mengganggu pengobatan ARV.
Rifampisin telah terbukti secara signifikan menurunkan konsentrasi
serum protease HIV dan reverse transcriptase inhibitor. Beberapa
jenis MTB sulit untuk diobati akibat evolusi MTB untuk melawan
efek antibiotik.7
Pemerintah Indonesia telah meningkatkan akses ARV
sebagai strategi nasional untuk menghentikan penularan HIV sejak
tahun 2013. Pemerintah Indonesia melaporkan bahwa 31% pasien
HIV telah mendapatkan ARV. Perhatian saat ini adalah kejadian
resistensi ARV yang mulai meningkat di Indonesia. Yunifiar et al
tahun 2017 dikutip dari (22) melaporkan adanya potensi mutasi mayor
reverse transcriptase yang menunjukkan adanya resistansi
terhadap ARV di antara pasien HIV yang dirawat di Paniai,
Papua.4
Pasien ko-infeksi TB-HIV yang mendapatkan ARV hanya
70% di tahun 2013 sehingga The Stop TB Partnership’s Global
Plan to Stop TB menetapkan target bahwa mulai tahun 2015
semua pasien TB harus diperiksa tes HIV dan pasien dengan HIV
positif harus segera diberikan terapi ARV tanpa melihat status
cluster of differentiation 4 (CD4) yang dimulai antara 2-8 minggu
setelah terapi TB.2 Sebanyak 464.663 kasus TB di antara orang
HIV-positif dilaporkan dan 84% diberikan terapi ARV.1
Kesenjangan dalam deteksi dan terapi TB-MDR/RR dan
TB-HIV sangat besar. Pada tahun 2017, jumlah kasus TB-
MDR/RR yang memulai pengobatan hanya 25% dari perkiraan

kejadian 558.000 kasus. Jumlah kasus TB dengan HIV positif yang
dilaporkan hanya 51% dari perkiraan 920.000 TB kasus baru di
antara orang yang hidup dengan HIV.1 Data tingkat keberhasilan
pengobatan adalah 82% untuk TB (kohort 2016), 77% untuk TB
terkait HIV (kohort 2016), 55% untuk TB-MDR/RR (kohort 2015),
dan 34% untuk TB-XDR (kohort 2015).1
Salah satu upaya untuk meningkatkan hasil pengobatan
TB-MDR/XDR maka 68 negara dan teritorial telah mulai
menggunakan bedaquiline dan 42 negara telah mulai
menggunakan delamanid pada akhir tahun 2017.1 Bedaquiline
dimetabolisme di hepar oleh isoenzim sitokrom p450 3A (CYP3A)
yang menurunkan aktivitas antimikrobakteri dan menyebabkan
efek perpanjangan gelombang QT. Efavirenz menginduksi CYP3A
sehingga dapat menurunkan konsentrasi bedaquiline jika diberikan
secara bersamaan. Rekomendasi WHO tahun 2014 tentang
pemberian jenis ARV pada pasien dengan bedaquiline adalah
Nevirapine ditambah dua nucleoside reverse transcriptase
inhibitors (NRTI) (contoh zidovudine +
lamivudine/emtricitabine/tenofovir + lamivudine /emtricitabine) atau
Triple NRTI (contoh zidovudine + lamivudine/emtricitabine +
abacavir).23 Delamanid tidak menginduksi atau menghambat
enzim sitokrom P (CYP) sehingga pemberian delamanid dengan
ARV secara bersamaan tidak dikaitkan dengan interaksi obat yang
relevan secara klinis. Delamanid diberikan 100 mg dua kali sehari
selama 2 bulan diikuti oleh 200 mg sekali sehari selama 4 bulan.3
Terdapat interaksi obat ARV dengan second line OAT sehingga
monitoring fungsi ginjal, fungsi hati, dan elektrokardiogram (EKG)
perlu diperhatikan. Tenofovir + aminoglikosida meningkatkan
toksisitas renal. Efavirenz + flurokuinolon meningkatkan
abnormalitas EKG. Tipranavir, darunavir, efavirenz, dan nevirapine
+ thioamides meningkatkan toksisitas hepar. Risiko kejang akibat
sikloserin meningkat pada pasien dengan alkolhol dan
penggunaan ritonavir perlu dihindari. Evaluasi gangguan psikiatrik
diperlukan pada pemberian sikloserin + efavirenz.24 Clofazimin
merupakan inhibitor lemah CYP3A4 dan belum dilaporkan adanya
interaksi dengan ARV.24,25

PROFILAKSIS PRIMER KOTRIMOKSAZOL
Profilaksis primer kotrimoxazol (PPK) diberikan kepada
pasien TB-HIV termasuk TB-RO sesuai rekomendasi WHO.
Kejadian interaksi kotrimoxazol dengan OAT lini II tidak terbukti
signifikan namun pasien tetap harus dievaluasi.19 Kotrimoksazol
merupakan kombinasi trimethoprim-sulfamethoxazole. Mekanisme
kerja sulfamethoxazole adalah menghambat sintesis asam
tetrahidrofolat yang sangat penting untuk viabilitas bakteri.
Trimethoprim merupakan analog pteridine pada asam dihidrofolat
dan bersaing dengan dihydrofolate reductase (DfrA) sehingga
trimethoprim menghambat produksi asam tetrahidrofolat dari asam
dihidrofolat.34
Pemberian kotrimoxazol pada pasien HIV menurunkan
risiko infeksi Pneumocystis jirovecii dan TB sehingga angka
kematian pasien HIV akibat TB menurun. Kotrimoxazol
mempunyai daya antibakteri terhadap strain drug resistant MTB,
namun MTB juga dapat mengembangkan resistensi terhadap
kotrimoxazol. Penggunaan kotrimoxazol yang luas menimbulkan
tingginya angka resistensi terhadap kotrimoxazol sehingga
penggunaannya dalam paduan terapi drug resistant TB masih
dalam penelitian.34
IMMUNE RECONSTITUTION SYNDROME (IRIS)

Terapi ARV merupakan intervensi esensial untuk HIV,
namun pasien HIV yang memulai ARV berisiko tinggi terhadap
immune reconstitution syndrome terkait TB (TB-IRIS).
Tuberkulosis-IRIS adalah kondisi inflamasi akut yang muncul
dengan perburukan pada pasien yang sedang dalam pengobatan
TB dan memulai ARV (paradoksal TB-IRIS) atau diagnosis TB
baru disertai inflamasi akut setelah inisiasi ARV (unmasking TB-
IRIS). Pemulihan cepat imun setelah ARV ditandai dengan
respons inflamasi berlebihan terhadap antigen MTB.18 Diagnosis
banding TB-IRIS meliputi penurunan yang disebabkan oleh
morbiditas terkait imunitas lainnya dan TB-RO. Tuberkulosis-IRIS
secara klinis tidak dapat dibedakan dengan TB-RO yang tidak
terdiagnosis. Meintjes et al dikutip dari (26) tahun 2009 menyimpulkan
bahwa TB-RO harus disingkirkan dalam semua kasus terduga TB-
IRIS dan kortikosteroid harus digunakan secara hati-hati pada

pasien terduga TB-IRIS sampai hasil tes resistensi obat
diketahui.26
KONTROL INFEKSI
Rekomendasi WHO untuk menurunkan jumlah ko-infeksi TB-HIV
adalah dengan the Six I’s yaitu:27
1. Intensified case-finding
Gerakan aktif untuk menemukan kasus TB di antara
pasien HIV dan menemukan kasus HIV di antara kasus TB
dengan menerapkan pemeriksaan tes cepat TB dan HIV. Tes
HIV lebih ditingkatkan pada populasi rentan yaitu wanita
hamil, pasangan serodiscordant, dan pasien dengan koinfeksi
TB atau hepatitis B. Peraturan untuk skrining HIV pada saat
masuk penjara menghasilkan angka infeksi HIV yang lebih
rendah secara signifikan.4
Kemungkinan kasus TB yang tidak terdiagnosis
menimbulkan risiko untuk penularan penyakit, khususnya di
antara anggota keluarga. Rekomendasi skrining aktif TB
dilakukan pada orang dengan HIV atau dengan infeksi
oportunistik.28
2. Isoniazid preventive therapy (IPT)
Orang dewasa dan remaja dengan HIV tanpa salah
satu gejala batuk, demam, dan penurunan berat badan atau
keringat malam maka harus ditawarkan IPT. Orang dewasa
dan remaja dengan HIV dengan status tuberculin skin test
(TST ) positif dan tidak mungkin memiliki TB aktif harus
menerima setidaknya enam bulan IPT. Orang dewasa dan
remaja dengan HIV yang tidak diketahui status TST dan tidak
mungkin memiliki TB aktif harus menerima setidaknya 36
bulan IPT. Tuberculin skin test bukan persyaratan untuk
memulai IPT pada orang dengan HIV. Pemberian IPT kepada
orang dengan HIV tidak meningkatkan risiko mengembangkan
TB yang resistan terhadap isoniazid (INH).29
3. Infection control
Penurunan risiko penularan TB-RO dilakukan dengan
identifikasi cepat TB aktif dan TB-RO, inisiasi pengobatan dan
dukungan kepatuhan pengobatan, serta pengendalian infeksi
TB di fasilitas kesehatan dan dukungan masyarakat. Upaya

intens diperlukan ke arah penerapan model layanan rawat
jalan yang terdesentralisasi.30
4. TB/HIV integration
Program integrasi TB-HIV mempermudah akses
pelayanan terhadap masyarakat serta meningkatkan cakupan
pencatatan dan pelaporan.
5. Initiating ARV treatment
Inisiasi ARV diberikan berdasarkan rekomendasi WHO
untuk menghindari terjadinya IRIS dan efek samping obat
yang signifikan. Pedoman WHO yang baru
merekomendasikan ARV diberikan segera pada semua
penderita HIV, terlepas dari jumlah CD4. World Health
Organization merekomendasikan ARV untuk semua pasien
TB-HIV dalam delapan minggu setelah inisiasi OAT dan
dalam dua minggu pada pasien TB-HIV dengan nilai CD4 <
50.31,32
6. Involvement of the community
Peran masyarakat dan dunia sangat berkonstribusi
terhadap keberhasilan program TB-HIV sehingga dapat
menurunkan kematian dan penyebaran TB-HIV.33 The
Sustainable Development Goals bertujuan untuk mengakhiri
kematian, transmisi, dan catastrophic costs terkait TB pada
tahun 2030. Kunci untuk mengakhiri penularan TB melalui
aksi multisektoral. Pencapaian target 90-90-90 untuk TB yaitu
90% skrining pada populasi rentan, 90% diagnosis dan mulai
ARV, dan 90% sembuh dapat menurunkan angka kematian.
Ending TB didefinisikan sebagai penurunan dramatis dalam
insiden dan mortalitas TB, dikombinasikan dengan zero TB
induced catastrophic costs for families.32
PENUTUP
Kesadaran petugas layanan kesehatan dan peningkatan

kapasitas laboratorium, manajemen data, serta pelaporan
merupakan upaya untuk menurunkan jumlah kematian akibat ko-
infeksi TB-HIV. Penggunaan tes diagnostik cepat, pengobatan,
dan perawatan TB-MDR berbasis komunitas dapat mempercepat
peningkatkan pelaporan kasus TB-MDR. Penelitian untuk

diagnosis, pengobatan, dan peningkatan layanan berkualitas
sangat penting untuk mendukung program TB-HIV.13
DAFTAR PUSTAKA
1. World Health Organisation. Diagnosis and treatment: TB,
HIV-associated TB and drug-resistant TB. In: Global Health
TB Report 2018. Geneva; 2018:67-102.
2. TBFACTS.ORG. TB & HIV - Co-infection, statistics,
diagnosis, treatment. https://www.tbfacts.org/tb-hiv/.
Accessed May 15, 2019.
3. Blair HA, Scott LJ. Delamanid: a review of its use in patients
with multidrug-resistant tuberculosis. Drugs. 2015;75(1):91-
100.
4. Nelwan EJ. HIV infection in Indonesia. Acta Med Indones.
2017;49(3):193-194.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29093228.
5. Mesfin YM, Hailemariam D, Biadglign S, Kibret KT.
Association between HIV/AIDS and multi-drug resistance
tuberculosis: A systematic review and meta-analysis. PLoS
One. 2014;9(1):1-9.
6. Wells CD, Cegielski JP, Nelson LJ, et al. HIV infection and
multidrug‐resistant tuberculosis—the perfect storm. J Infect
Dis. 2007;196(1):86-107.
7. Eldholm V, Rieux A, Monteserin J, et al. Impact of HIV co-
infection on the evolution and transmission of
multidrugresistant tuberculosis. Elife. 2016;5:1-19.
8. Gandhi NR, Shah NS, Andrews JR, et al. HIV coinfection in
multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis
results in high early mortality. Am J Respir Crit Care Med.
2010;181(1):80-6.
9. World Health Organization. Global commitments to end TB
and multisectoral accountability. In: Global Health TB
Report 2018. Geneva; 2018:9-25.
10. Suchindran S, Brouwer ES, Van Rie A. Is HIV Infection a
risk factor for multi-drug resistant tuberculosis? a systematic
review. Marais B, ed. PLoS One. 2009;4(5):1-9.
11. Van Den Hof S, Tursynbayeva A, Abildaev T, Adenov M,
Pak S, Ismailov S. HIV and multidrug-resistant tuberculosis:

overlapping risk factors. Eur Respir J. 2015;45(2):567-9.
12. Dheda K, Gumbo T, Maartens G, et al. The epidemiology,
pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of
multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and incurable
tuberculosis. Lancet Respir Med. 2017;5(4):291-360.
13. Dean A, Zignol M, Falzon D, Getahun H, Floyd K. HIV and
multidrug-resistant tuberculosis: overlapping epidemics. Eur
Respir J. 2014;44:251-4.
14. Diedrich CR, Flynn JL. HIV-1/ mycobacterium tuberculosis
coinfection immunology: how does HIV-1 exacerbate
tuberculosis? Infect Immun. 2011;79(4):1407-17.
15. Shankar EM, Vignesh R, Ellegård R, et al. HIV-
Mycobacterium tuberculosis co-infection: a “danger-couple
model” of disease pathogenesis. Pathog Dis.
2014;70(2):110-8.
16. Souriant S, Balboa L, Dupont M, et al. Tuberculosis
exacerbates HIV-1 infection through IL-10/STAT3-
dependent tunneling nanotube formation in macrophages.
Cell Rep. 2019;26(13):3586-99.
17. Walls G, Bulifon S, Breysse S, et al. Drug-resistant
tuberculosis in HIV-infected patients in a national referral
hospital, Phnom Penh, Cambodia. Glob Health Action.
2015;8(1):1-8.
18. Walker NF, Stek C, Wasserman S, Wilkinson RJ, Meintjes
G. The tuberculosis-associated immune reconstitution
inflammatory syndrome: recent advances in clinical and
pathogenesis research. Curr Opin HIV AIDS.
2018;13(6):512-21.
19. World Health Organization. Companion handbook: to the
WHO guidelines for the programmatic management of drug-
resistant tuberculosis. 1st ed. Geneva; 2014.
20. Gilpin C, Korobitsyn A, Migliori GB, Raviglione MC, Weyer
K. The World Health Organization standards for tuberculosis
care and management. Eur Respir J. 2018;51(3):16-21.
21. WHO treatment guidelines for drug- resistant tuberculosis
2016 update. WHO Treatment Guidelines for Drug-
Resistant Tuberculosis 2016. Geneva; 2016.
22. Yunifiar MQ, Kotaki T, Witaningrum AM, et al. Sero- and

molecular epidemiology of HIV-1 in Papua province,
Indonesia. Acta Med Indones. 2017;49(3):205-14.
23. O’Donnell MR, Padayatchi N, Daftary A, et al. Antiretroviral
switching and bedaquiline treatment of drug-resistant
tuberculosis HIV co-infection. Lancet HIV. 2019;6(3):201-4.
24. Coyne KM, Pozniak AL, Lamorde M, Boffito M.
Pharmacology of second-line antituberculosis drugs and
potential for interactions with antiretroviral agents. AIDS.
2009;23:437-46.
25. Seden K, Khoo S, Back D, et al. Drug – drug interactions
between antiretrovirals and drugs used in the management
of neglected tropical diseases : important considerations in
the WHO 2020 roadmap and London declaration on
neglected tropical diseases. AIDS. 2013;27:675-86.
26. Meintjes G, Rangaka MX, Maartens G, et al. Novel
Relationship between tuberculosis immune reconstitution
inflammatory syndrome and antitubercular drug resistance.
Clin Infect Dis. 2009;48(5):667-76.
27. AVERT. HIV and tuberculosis co-infection programmes.
https://www.avert.org/professionals/hiv-programming/hiv-tb-
coinfection. Accessed May 22, 2019.
28. Alemayehu M, Gelaw B, Abate E, et al. Active tuberculosis
case finding and detection of drug resistance among HIV-
infected patients: a cross-sectional study in a TB endemic
area, Gondar, Northwest Ethiopia. Int J Mycobacteriology.
2014;3:132-8.
29. World Health Organization. Guidelines for intensified
tuberculosis case-finding and isoniazid preventive therapy
for people living with HIV in resource-constrained settings.
Geneva: WHO Press; 2011.
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44472/9789
241500708_eng.pdf;jsessionid=FCC39FA327ABFD311F78
8479D046760F?sequence=1. Accessed May 31, 2019.
30. van Cutsem G, Isaakidis P, Farley J, Nardell E, Volchenkov
G, Cox H. Infection control for drug-resistant tuberculosis:
early diagnosis and treatment is the key. Clin Infect Dis.
2016;62(3):238-43.

31. World Health Organization. Diagnosis and treatment: TB,
HIV-associated TB and drug-resistant TB. In: Global Health
TB Report 2018. Geneva; 2018:67-102.
32. Suthar AB, Zachariah R, Harries AD. Ending tuberculosis by
2030: can we do it? Int J Tuberc Lung Dis. 2016;20(9):1148-
54.
33. van Cutsem G, Isaakidis P, Farley J, Nardell E, Volchenkov
G, Cox H. Infection control for drug-resistant tuberculosis:
early diagnosis and treatment is the key. Clin Infect Dis.
2016;62(3):238-43.
34. Palomino JC, Martin A. The potential role of trimethoprim-
sulfamethoxazole in the treatment of drug-resistant
tuberculosis. Futur Microbiol. 2016;1:1-9.

MASALAH RESISTENSI OBAT TB(TB RO)
PADA PEKERJA (PROBLEMS OF TB DRUG RESISTANT
IN WORKERS)
Winariani Koesoemoprodjo
Universitas Airlangga
RSUD Dr Soetomo, Surabaya
ABSTRACT
Drug resistant Tuberculosis if the TB bacteria that the person is

infected with, will not respond to, and are therefore resistant to, at
least one of the main TB drug. World Health Organization (WHO)
reported that TB and HIV as the leading cause of death worldwide.
There are two types of Drug Resistant TB : Multidrug-Resistant
TB (MDR TB): The bacteria is resistant to at least isoniazid and
rifampin, the two most potent TB drugs. Extensively Drug-
resistant TB (XDR TB): Extensively drug-resistant TB (XDR TB) is
a rare type of MDR TB that is resistant to isoniazid and rifampin,
plus any fluoroquinolone and at least one of three injectable
second-line drugs (i.e., amikacin, kanamycin, or capreomycin).
It is important to implement TB drug resistant control activities
before the diagnosis of DR TB in the workplace : Detecting TB
drug resistant cases in the workplace, treatment of TB patients,
promoting adherence to treatment, common or severe drug side-
effects, the kind and drug supply, recording patients and reporting
treatment results.
Treatment of MDR-TB cases is long, expensive and complicated

by the frequent occurrence of adverse events (AE), calling for
changes in the prescribed regimen and need for ancillary drugs. All
this may compromise the patients’ adherence to treatment.
Impact and problem of TB DR in workers.

TB alone imposes many costs on businesses. Especially for
workers with drug resistant. The disease strikes mostly at
individuals and relatives between the ages of 15 and 54 years, i.e.

those in their productive prime. In addition to the resultant suffering
and loss of workers’ income, it disrupts workflow, reduces
productivity, and increases both direct costs, related to care and
treatment, and indirect costs, such as the replacement and
retraining of workers. Without effective treatment, employees with
TB DR will often spend months off work. Given effective
treatment, however, many employees can safely return to work
after conversion of the sputum examination. Employees with TB
drug resistant often lose a considerable amount of working time:
effective treatment means they can often quickly return to
productive employment. Employers and employees have much to
contribute to TB drug resistant control as part of the global
movement to Stop TB.
The best way to prevent DR-TB is to diagnose and treat correctly

the cases whose strains of Mycobacterium tuberculosis are
susceptible to first-line anti-TB drugs.
Secara global dari laporan WHO pada tahun 2016,

diperkirakan 4,1% kasus baru dan 19% kasus kambuh mengalami
resistensi obat TB secara multipel (Multiple Drug Resistant-TB)
atau minimal resisten rifampisin.1 Data surveilens (2016)
melaporkan bahwa 600.000 orang mengalami MDR-TB dan
240.000 orang meninggal karenanya . Pada tahun ini juga
dilaporkan 8.000 orang mengalami XDR-TB (Extensively drug
resistance). Saat ini 123 negara melaporkan sedikitnya 1 pasien
dengan XDR-TB dan diperkirakan 6,2% orang dengan MDR-TB
menderita XDR-TB.1
Resistensi obat TB menimbulkan masalah yang besar
yang dapat mengancam kemajuan program TB care dan control
diseluruh dunia. Seperti diketahui bahwa resistensi obat berasal
dari pemberian obat yang tidak benar pada pasien dengan TB
drug-susceptible . Pemberian yang tidak benar oleh karena :
- Pemberian improper regimen obat .
- Gagal memastikan bahwa pasien sudah menyelesaikan
seluruh pengobatan (Pengobatan Lengkap).

- Program kontrol TB yang lemah.
Orang yang menderita TB aktif disertai resistensi obat (TB RO)
dapat menyebarkan kepada orang lain disekitarnya.1
Pasien TB-MDR resisten obat setidaknya terhadap dua
obat anti-TB lini pertama, yaitu yang mengandung rifampisin dan
isoniazid. Beberapa faktor yang menyebabkan resistensi obat
terhadap TB misalnya: penghentian pengobatan dini, faktor
genetik dan infeksi HIV. Lebih lanjut, waktu perawatan yang lama
(setidaknya 6 bulan) dan efek samping dari obat anti-TB, adalah
penyebab utama ketidakpatuhan pasien.2
Walaupun tingkat TB-MDR agak rendah di negara maju
(Amerika Utara dan negara-negara Eropa Barat), tetapi di
beberapa bagian Federasi Rusia, bekas Uni Soviet dan beberapa
bagian Asia tingkatnya meningkat.3 Diperkirakan ada 300.000
kasus TB MDR baru terjadi pada 2013 di seluruh dunia, dan hanya
sekitar 45% di antaranya didiagnosis dan diberitahukan.4
Faktor risiko untuk TB-MDR adalah pengobatan atau
kambuh sebelumnya, yang berasal dari daerah “hot spot”, riwayat
pemenjaraan, tuna wisma dan mungkin juga virus human
immunodeficiency virus.5 Pengobatan tuberkulosis yang resistan
terhadap beberapa obat sulit karena efek samping dan durasi
pengobatan hingga 3 tahun, yang mahal dan sering tidak berhasil.
Oleh karena itu, strategi untuk pengobatan dan pencegahan
tuberkulosis yang resistan terhadap beberapa obat sangat
diperlukan. Ini membutuhkan program pengendalian TB yang
berfungsi (pengobatan langsung yang diamati dalam waktu
singkat), dan, di beberapa negara dengan prevalensi tinggi,
pengenalan obat lini kedua berdasarkan pengujian kerentanan
yang sesuai (pengobatan langsung yang diamati, dengan
pengobatan jangka pendek).5 Mutasi genetik yang resistan
terhadap obat dapat terjadi sebagai akibat dari pengobatan yang
tidak memadai atau dapat ditularkan dari satu bakteri ke bakteri
lainnya. Bakteri dapat memperoleh beberapa sifat resistensi obat
dari waktu ke waktu, membuatnya resisten terhadap beberapa
jenis antibiotik.6
Penting meng-implementasikan TB kontrol program sebelum
menegakkan diagnosis TB-RO di tempat kerja yaitu :
1. Deteksi kasus TB di tempat kerja.

2. Pengobatan pekerja dengan TB sensitif OAT.
3. Kepatuhan pekerja terhadap pengobatan
4. Mencatat dan mengobati efek samping pengobatan TB
5. Memastikan keberadaan obat
6. Pencatatan dan pelaporan pengobatan.
Bagaimana dengan permasalahan TB-RO di tempat kerja.

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dan Organisasi
Perburuhan Internasional (ILO) telah bergabung untuk
menghasilkan pedoman ini dengan tujuan untuk memanfaatkan
kontribusi pengusaha dan pekerja terhadap pengendalian TB.7
Tiga perempat dari kematian adalah akibat TB-drug susceptible,
dan kasus terjadi pada orang berusia antara 15 dan 54 tahun,
yang merupakan kelompok usia produktif. TB adalah masalah
tidak hanya untuk individu tetapi juga untuk masyarakat. Setiap
orang yang menderita penyakit ini akan menginfeksi 20 orang lagi
disekitarnya. Penularan infeksi TB menghasilkan dampak yang
sangat besar memberikan beban global dari kasus dan kematian
TB, dan memiliki konsekuensi ekonomi yang signifikan untuk
individu, keluarga, komunitas, pengusaha, dan negara.7
Apalagi apabila TB yang diderita adalah TB-RO. Mengingat
jumlah obat yang harus diminum dalam jumlah banyak, dengan
beberapa efek samping yang hampir selalu ada, waktu
pengobatan yang lama (24 bulan). Karyawan dengan TB-
susceptible maupun TB-RO sering kehilangan banyak waktu kerja
efektif, dan bila mereka mendapatkan perawatan berarti mereka
akan terhambat untuk kembali bekerja secara produktif.
Di tempat kerja, karyawan berisiko tertular TB maupun TB-
RO di tempat kerja, sehingga pengusaha memiliki tanggung jawab
khusus untuk menerapkan kegiatan kontrol TB. Meningkatnya
risiko tertular TB mungkin merupakan akibat dari 1) karyawan
yang tinggal di tempat sempit di mana kondisi kesehatan mungkin
buruk atau 2) pajanan pekerja terhadap faktor risiko khusus. 7
Di samping penderitaan dan kehilangan penghasilan
pekerja yang diakibatkannya, hal itu mengganggu alur kerja,
mengurangi produktivitas, dan meningkatkan biaya langsung,
terkait dengan perawatan dan perawatan, dan biaya tidak
langsung, seperti penggantian dan pelatihan ulang pekerja. Tanpa

perawatan yang efektif, karyawan dengan TB-RO akan sering
menghabiskan waktu cuti berbulan-bulan.
Namun, setelah mendapat perlakuan efektif, banyak
karyawan dapat kembali bekerja dengan aman setelah konversi
pemeriksaan dahak. Karyawan yang resistan terhadap obat TB
sering kehilangan banyak waktu kerja. Perawatan yang efektif
berarti mereka dapat dengan cepat kembali bekerja. Pengusaha
dan karyawan memiliki banyak kontribusi untuk pengendalian
terhadap obat TB sebagai bagian dari gerakan global untuk
Menghentikan TB.
Cara terbaik untuk mencegah TB-RO adalah mendiagnosis
dan mengobati dengan benar kasus-kasus Mycobacterium
tuberculosis yang masih rentan terhadap obat anti-TB lini pertama.
Daftar Pustaka.
1. Global Tuberculosis report, 2018. Drug-resistant tuberculosis
– WHO https://www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-
tb/en/
2. Khazaei S., Salehiniya H., Soltani S, Hafshejani AM.
Multidrug-Resistant TB as A Major Concern for Tuberculosis
Control Programs. Iran J Public Health. 2016 ; 45(1): 114–115.
3. World Health Organization, 2013. Multidrug-resistant
tuberculosis (MDR-TB) Available from:
http://www.who.int/tb/publications/MDRFactSheet2012.
4. World Health Organization, 2014. “Global Tuberculosis Report
2014”, WHO, Geneva, Available from:
www.who.int/tb/publications/global_report/
5. Loddenkemper R., Sagebiel D., Brendel A. Strategies against
multidrug-resistant tuberculosis. European Respiratory Journal,
2002; 20: 66s-77s;
6. Global rise of multidrug resistant tuberculosis threatens to
derail decades of progress, 2017.
https://www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170323083613
.htm
7. Guidelines for workplace TB control activities, 2003.

INSIGHTS IN PULMONARY REHABILITATION – PART 1:
NON-PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF DYSPNEA
IN COPD PATIENTS

ABSTRACT
Breathlessness is frequently reported as a symptom limiting the

daily activities in patients suffering from COPD, despite optimal
pharmachological treatment. Exercise training may result in an
additional improvement in dyspnea, exercise tolerance, and health
related quality of life (HRQoL). Upper limb training may also
improve exercise capacity and symptoms in these patients through
the modulation of dynamic hyperinflation. Noninvasive mechanical
ventilation during exercise may reduce dyspnea and work of
breathing, so increasing exercise tolerance. Further studies should
be required to better define settings and protocols in routine
pulmonary rehabilitation programs. Perceived breathing effort may
be reduced by increasing respiratory muscle strength through
specific respiratory muscle training, or by reducing central
respiratory drive. Lung volume resection surgery and lung
transplantation in selected patients may help to control symptoms
and improve HRQoL.
Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, dyspnoea,

non-pharmacologic treatment, pulmonary rehabilitation
Introduction
Dyspnoea is frequently reported as one of the most relevant
symptoms by patients suffering from chronic obstructive pulmonary
disease (COPD). The progression of the disease is often coupled
with worsening of breathlessness, leading patients with severe

COPD to inactivity and related peripheral muscle deconditioning.
This vicious cycle drives to further inactivity, social isolation, fear of
dyspnoea, and depression. Increasing the severity of the disease,
drugs may not be enough to alleviate dyspnea, and several non-
pharmacological interventions have been suggested with this aim.
In this review article we summarize the evidence supporting the
most relevant nonpharmacological treatments of dyspnea in COPD
patients.
What does dyspnea mean?

It is “a term used to characterize a subjective experience of
breathing discomfort that consists of qualitatively distinct
sensations that vary in intensity. The experience derives from
interactions among multiple physiological, psychological, social,
and environmental factors, and may induce secondary
physiological and behavioral responses” [1].
Pathophysiological factors of dyspnea in COPD

Exertional dyspnea in COPD patients is sustained by different
pathophysiological factors acting often in combination. Increased
intrinsic mechanical loading of inspiratory muscles may result from
the development of intrinsic positive end-expiratory pressure
(PEEPi) and dynamic airways compression. In addition to this,
inspiratory muscle weakness, increased ventilatory demand
relative to capacity, gas exchange abnormalities and
cardiovascular factors have been shown to play a different role [2].
Breathlessness is measurable in intensity and qualitative
dimensions, with a wide variability among individuals and the
underlying disease. Health Related Quality of Life (HRQoL) in
COPD patients is strongly related to dyspnoea, and the associated
emotional responses may greatly contribute to the patient’s mood.
Episodes of dyspnea are often associated with fear and anxiety,
and the increased arousal can itself exacerbate breathlessness
and contribute to overall disability [3].
Many of the currently available therapeutic interventions relieve
dyspnea by addressing a combination of different mechanisms,
namely: 1. reduction of ventilatory demand, 2. reduction of

ventilatory impedance, 3. improvement in ventilatory muscle
function [4].
Exercise training
Exercise training may reduce the metabolic load of the exercise,
lowering ventilatory demand and therefore reducing dyspnoea.
The improvement in dyspnea, exercise tolerance and HRQoL
obtained by mild to severe COPD patients as a result of exercise
training programs is multifactorial [5]. Enhanced oxidative capacity
and higher capillary density has been described in trained muscles
[6]. After exercise training, a slower deeper breathing pattern
develops, resulting in a reduction of the end-expiratory lung
volume, a lower ventilatory requirement for exercise, and a
reduction in dynamic hyperinflation [7].
High intensity training programmes (above 80% of maximal work
rate) have been shown to achieve greater physiological training
response and exercise tolerance can, compared to the low
intensity ones (below 50% of maximal work rate) [8]. The
combination of strength and aerobic training seems to be a more
physiologically complete approach, promoting muscle growth and
strength in COPD patients, although additional improvement in
exercise capacity and HRQoL are not clearly proven when
strength training is added to an aerobic training program [9].
Intermittent workload training programmes, named “interval
training” may be better tolerated and related to better outcomes in
COPD subjects with more limited lung function [10]. Use of
portable NIMV has been recently proposed during the recovery
periods inmoderate and high intensity interval exercise
programmes. An increased exercise tolerance compared to pursed
lip breathing was observed with lower breathlessness, and better
systemic oxygen availability [11].
Breathing maneuvers
Different techniques are included under this term such as pursed-
lips breathing and diaphragmatic breathing. Pursed-lips breathing
(PLB) is a technique attempting to prolong active expiration
through constricted lips. This maneuver is routinely taught as a
breathing retraining exercise as it is often spontaneously adopted
by COPD patients to alleviate dyspnea. Although pursed-lip

breathing (PLB) has been advocated to reduce respiratory rate
and improve oxygen saturation in patients with chronic obstructive
pulmonary disease (COPD) at rest, the evidence of its effects on
dynamic hyperinflation (DH) and exercise tolerance is scarce [12].
Diaphragmatic breathing is an old technique aimed to learn to
move the abdominal wall predominantly during inspiration and to
reduce upper rib cage motion. This technique has for a long time
been suggested to be effective in reducing dyspnea in COPD
patients, but no controlled randomized trials have confirmed this.
Furthermore, this modality has been related to increased work of
breathing and worsening of dyspnea [13].
Upper limb training
COPD patients often complain dyspnea for daily activities requiring
arm exercise, mostly related to the dynamic hyperinflation, but a
relationship has been shown between upper limb muscle strength
and dyspnea [14]. An improvement in dyspnoea but not in HRQoL
has been shown in COPD patients included in upper limb training
programmes and in patients recently weaned from mechanical
ventilation [15].
Respiratory muscle training
Most COPD patients have inspiratory and expiratory muscle
weakness. A specific controlled training of the inspiratory muscles
has been related to an improvement of dyspnea, exercise
tolerance, and HRQoL. When the expiratory muscles are
specifically trained, a significant increase in exercise performance
has also been shown, but it does not appear to be supplementary
to the effect of inspiratory muscle training. Inspiratory muscle
training is an important addition to pulmonary rehabilitation
programs, whereas the role of expiratory muscle training remains
still unclear [16-17].
Electrical stimulation
Neuromuscular electrical low-voltage stimulation (NMES) has been
shown to induce an increase in the muscular oxidative capacities.
Small controlled studies of this technique in severe COPD patients
have been reported [18]. NMES may increase quadriceps force
and endurance and walking distance reducing the severity of leg
fatigue during exercise. However, due to the small number of
studies, the quality of evidence was low. In peopleseverely

debilitated, the addition of NMES may have accelerated the first
time of sitting out of bed [19].
Oxygen supplementation
Supplemental oxygen during exercise reduces exertional
breathlessness and improves exercise tolerance of the hypoxemic
COPD patient by different mechanisms: reduction of hypoxic
stimulation of the carotid bodies, pulmonary vasodilation, and
increase in arterial oxygen. Oxygen administration during maximal
exercise can reduce the degree of dynamic hyperinflation, and
lower the degree of post-exertional dyspnea [20]. Early studies
failed to demonstrate benefits of supplemental oxygen during
rehabilitation. Other studies showed that severe COPD patients
trained with oxygen supplementation increased training intensity
and endurance more rapidly than patients trained without [21]. It
has been shown as well an additive combined effect of
bronchodilators (reduced hyperinflation) and O2 (reduced
ventilatory drive) on exercise endurance, but further clinical,
ranzomized, controlled studies are needed [22].
Noninvasive Mechanical ventilation
Assisted ventilation, delivered through nasal or facial mask during
exercise, has been proven to reduce dyspnea and work of
breathing and enhance exercise tolerance in COPD patients (van’t
Hul et al 2002). The commonly accepted mechanisms underlying
these effects are: a) continuous positive airway pressure may
counterbalance the PEEPi, reducing the inspiratory threshold load;
b) inspiratory pressure support (IPS) provides symptomatic benefit
by unloading and assisting the overburdened ventilatory muscles,
reducing fatigue and allowing greater training workload [23,24]
(Petrof et al 1990; Hawkins et al 2002). The role of assisted
ventilation in pulmonary rehabilitation is still controversial, as the
additional benefit of assisted ventilation on exercise tolerance,
dyspnoea, and health status was not clearly demonstrated when
compared with training alone. A recent randomized trial conducted
in patients with chronic respiratory failure on long-term NIV and
long-term oxygen therapy (LTOT), the addition of NIV to ET
sessions resulted in an improvement in endurance time, but not in
6MWD [25]. Larger prospective controlled studies should be

required to determine if assisted ventilation may eventually have a
routine applicability, and in which subgroups of patients.
Psychological support
Psychological co-morbidities such as anxiety and depression are
common in COPD. There is evidence available for the efficacy of
pharmacological treatments, cognitive behavioural therapy,
pulmonary rehabilitation, relaxation therapy and palliative care in
COPD. Developing an adequate support system is a most
important component of pulmonary rehabilitation [26]. Patients with
chronic respiratory disease will benefit from supportive counseling,
either individually or in a group format [5]. Treating depression may
make a significant difference in the patient’s quality of life.
Conclusions
Although drug therapy remains the main corner of comprehensive
treatment of dyspnoea in COPD patients, there are also several
nonpharmacological approaches. Exercise training may represent
the best cost-effective modalities to add to pharmacological
treatment of COPD. Other interventions like education, nutrition,
psychological counseling should be used as adjuncts to well-
designed comprehensive respiratory rehabilitation programs and
tailored to the specific patient.
References
1. American Thoracic Society (ATS). Dyspnea. Mechanisms,
assessment and management: A consensus statement. Am J
Respir Crit Care Med. 1999;159:321–40.
2. Scano G, Ambrosino N. Pathophysiology of dyspnea. Lung.
2002;180:131–48.
3. Singer HK, Ruchinskas RA, Riley KC. The psychological
impact of end-stage lung disease. Chest. 2001;120:1246–52.
4. Ambrosino N, Scano G. Dyspnoea and its measurement.
Breathe. 2004;1:101–7.
5. Nici L, Donner C, Wouters E, et al. the ATS/ERS Pulmonary
Rehabilitation Writing Committee. American Thoracic

Society/European Respiratory Society statement on
pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med.
2006;173:1390–413.
6. Casaburi R, Porszasz J, Burns MR, et al. Physiologic benefits
of exercise training in rehabilitation of severe COPD patients.
Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:1541–51.
7. Gigliotti F, Coli C, Bianchi R, et al. Exercise training improves
exertional dyspnea in patients with COPD: evidence of the role
of mechanical factors. Chest. 2003;123:1794–802.
8. Puente-Maestu L, Sanz ML, Sanz P, et al. Comparison of
effects of supervised versus self-moitored training
programmes in patients with chronic obstructive pulmonary
disease. Eur Respir J. 2000;15:517–25.
9. Saey D, Maltais F. Role of peripheral muscle function in
rehabilitation. In: Donner CF, Ambrosino N, Goldstein RS,
editors. Pulmonary rehabilitation. London: Arnold Pub; 2005.
pp. 80–90.
10. Louvaris Z, Spetsioti S, Kortianou EA, et al. Interval training
induces clinically meaningful effects in daily activity levels in
COPD. Eur Respir J. 2016 Aug;48(2):567-70.
11. Vogiatzis I, Chynkiamis N, Armstrong M, et al. Intermittent Use
of Portable NIV Increases Exercise Tolerance in COPD: A
Randomised, Cross-Over Trial. J Clin Med. 2019 Jan 15;8(1).
pii: E94.
12. Gosselink R. Breathing techniques in patients with chronic
obstructive pulmonary disease (COPD). Chron Respir Dis.
2004;1(3):163-72.
13. Vitacca M, Clini E, Bianchi L, et al. Acute effects of deep
diaphragmatic breathing in COPD patients with chronic
respiratory insufficiency. Eur Respir J. 1998;11:408–15.
14. Dourado VZ, de Oliveira Antunes LC, Tanni SE, et al.
Relationship of upper-limb and thoracic muscle strength to 6-
min walk distance in COPD patients. Chest. 2006;129:551–7.

15. Porta R, Vitacca M, Gilè LS, et al. Supported arm training in
patients recently weaned from mechanical ventilation. Chest.
2005;128:2511–20.
16. Neves LF, Reis MH, Plentz RD, et al. Expiratory and
expiratory plus inspiratory muscle training improves respiratory
muscle strength in subjects with COPD: systematic review.
Respir Care. 2014 Sep;59(9):1381-8.
17. Gosselink R, De Vos J, van den Heuvel SP, Segers J,
Decramer M, Kwakkel G. Impact of inspiratory muscle training
in patients with COPD: what is the evidence? Eur Respir J
2011; 32: 416-425.
18. Zanotti E, Felicetti G, Maini M, et al. Peripheral muscle
strength training in bed-bound patients with COPD receiving
mechanical ventilation. Effect of electrical stimulation. Chest.
2003;124:292–6.
19. Hill K, Cavalheri V, Mathur S, et al. Neuromuscular
electrostimulation for adults with chronic obstructive pulmonary
disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 May
29;5:CD010821.
20. O’Donnell DE, D’Arsigny C, Webb KA. Effects of hyperoxia on
ventilatory limitation during exercise in advanced chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med.
2001;163:892–8.
21. Emtner M, Porszasz J, Burns M, et al. Benefits of
supplemental oxygen in exercise training in non-hypoxemic
COPD patients. Am J Respir Crit Care Med. 2003;68:1034–42.
22. Peters MM, Webb KA, O’Donnell DE. Combined physiological
effects of bronchodilators and hyperoxia on exertional
dyspnoea in normoxic COPD. Thorax. 2006;61:559–67.
23. Petrof BJ, Calderini E, Gottfried SB. Effect of CPAP on
respiratory effort and dyspnoea during exercise in severe
COPD. J Appl Physiol. 1990;69:179–88.

24. Hawkins P, Johnson LC, Nikoletou D, et al. Proportional assist
ventilation as an aid to exercise training in severe chronic
obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002;57:853–9.
25. Vitacca M, Kaymaz D, Lanini B, Vagheggini G, et al. Non-
invasive ventilation during cycle exercise training in patients
with chronic respiratory failure on long-term ventilatory
support: A randomized controlled trial. Respirology. 2018
Feb;23(2):182-189.
26. Cafarella PA, Effing TW, Usmani ZA, et al. Treatments for
anxiety and depression in patients with chronic obstructive
pulmonary disease: a literature review. Respirology. 2012
May;17(4):627-38.

INSIGHTS IN PULMONARY REHABILITATION – PART 2:
PHYSICAL THERAPY STRATEGIES IN THE CHRONIC
CRITICALLY ILL PATIENTS

Summary
Prolonged hospital stay, severe multi-organ impairment, and
adverse side effects of drug therapy, may cause severe late
complications like muscle weakness, prolonged symptoms, mood
alterations and poor health-related quality of life. Purpose of this
review article is to review the currently available evidence of
comprehensive rehabilitation programs in critically ill patients, with
a description of the key components and techniques used
particularly in specialised ICUs to promote early mobilization and
muscle retraining.
Key words: rehabilitation, mechanical ventilation, physiotherapy,

weaning, respiratory failure
Introduction
The improvements in critical phase treatments have allowed for a
better survival of critically ill patients admitted to intensive care
units (ICUs) or respiratory intermediate intensive units (RIICUs).
Nonetheless, persisting physical disabilities have been described
in many survivors, causing impaired quality of life, even lasting for
some years [1-3]. Decline in pulmonary function, contractures and
pressure palsies, as well as persistent muscle weakness may
contribute to these post-critical physical limitations, and also lead
to a growing number of partial or complete dependence from
mechanical ventilation. Physiotherapy is an integral part of the
management of critically ill patients. In the Intensive Care Unit
(ICU) setting, early mobilization has the aims of improve

respiratory function, reduce deconditioning and other
complications related to the immobility, increase functional
independence, level of consciousness and psychological well
being. Mobilization may reduce the incidence of pulmonary
complications, decrease the duration of mechanical ventilation, the
length of ICU and hospital stay [4,5].
Consequences of prolonged mechanical ventilation

Long stay in hospital, lack of response to the treatment and the
prolongation of critical conditions can lead to severe complications
such as muscle wasting and weakness, deconditioning, recurrent
symptoms, and mood alterations [5,6]. “Chronic critical illness”
occurs in almost half of the ICU patients with sepsis, multiple
organ failure or need of prolonged mechanical ventilation and
involves muscle weakness, neuropathy, loss of lean body mass,
increased adiposity, and anasarca [7]. Several other concomitant
clinical conditions are related to this condition, such as low serum
hormone levels, catabolism [8], increased prevalence of difficult-to
eradicate infections [9], prolonged coma or delirium [10], skin
wounds, oedema, incontinence, and prolonged bed-rest [11,12].
Comprehensive rehabilitation programs in the short- and even
long-term care of patients admitted to ICUs or RIICUs may play a
role in decrease bed-rest complications and patient’s ventilator-
dependency, to improve residual function, to prevent the need for
new hospitalisations and to improve health status and quality of life
[13-15]. Physical therapy in patients undergoing cardiac, upper
abdominal, and thoracic surgery, may prevent and treat respiratory
complications such as secretion retention, atelectasis, and
pneumonia by means of different techniques. Long-term outcomes
include improvement in respiratory function, reduction in
readmission to hospital and overall improvement in the health
status [17]. Early mobilisation and maintenance of muscle strength
may then reduce the risk of difficult weaning, limited mobility and
ventilator dependency [18].
Mobilization Techniques
In critical care settings, positioning techniques are used to
increase gravitational stress and the body fluids shift in order to

increase V'/Q' matching, enhance the mucociliary clearance,
stimulate autonomic activity, or reduce the work of breathing and
improve cardiac performance [19]. The semirecumbent position
(45° head up) is essentially used to prevent pulmonary aspiration
while decreasing (but not preventing) gastroesophageal reflux for
patients with a nasogastric tube inserted [20]. Other specific
examples of positioning to be used in the ICU setting include
upright positioning to improve lung volumes and decrease the work
of breathing in patients who are being weaned from mechanical
ventilation; prone positioning to improve V0/Q0 matching,
redistribute oedema, and increase functional residual capacity for
patients with ARDS, side lying with the affected lung uppermost to
improve V0/Q0 matching for patients with unilateral lung disease
[21-23].
Specialized beds have been developed to perform Continuous
Rotational Therapy (CRT) by turning slowly and continuously the
patient along the longitudinal axis, up to an angle of 60° onto each
side, with preset degree and speed of rotation. This treatment may
prevent dependent airway closure and atelectasis, pooling and
stagnation of pulmonary secretions. A combination of multiple
mobilization techniques is generally applied to obtain better
outcomes, mainly due to the poor toleration of CRT in some
patients [24-25].
Deconditioning
Diffuse muscle wasting occurs early and rapidly during the first
week of critical illness, with reduction of protein synthesis and
cross-sectional area of the involved muscles [26]. Deconditioning
of the antigravity muscles of the calf and back may contribute to
the muscle atrophy and is associated with a decline in the muscle
mass, strength and aerobic efficiency, with relative depletion of
type IIa fibers, with higher aerobic capacity. Other effects of body
deconditioning are the altered cardiovascular response to the
exercise and to the postural changes, such as moving from the
supine to the sitting position. The recovery of the standing position
is also affected by the occurrence of other conditions common in
ICU patients, such as the critical illness polyneuropathy and
myopathy, and the bone demineralization [27-28].

Muscle retraining techniques
Active and assisted limb exercises, body position transfer to gain
upright position, and muscle retraining activities, included
neuromuscular electrical stimulation (NMES) may be applied as
retraining techniques in critically ill patients. Limb exercises
(passive, active assisted, or active resisted) in critical care patients
are performed to maintain joint range of motion, improve soft-
tissue length, muscle strength and function, and prevent venous
stasis and deep vein thrombosis [29]. NMES has been applied in
bed-bound COPD patients receiving mechanical ventilation with
marked peripheral muscle hypotonia and atrophy, resulting in
significantly improved muscle strength and respiratory rate and
decreased the number of days needed to transfer the patients from
bed to chair [30].
At admission in ICU a patient specific mobility plan should be
defined with clear objectives and measurable outcomes shared
within team members and possibly with the patient and/or his
family members. Monitoring of patient's conditions limiting the
application of the mobility plan should be performed daily and also
the use of medications affecting patient consciousness should be
evaluated frequently in order to ensure alertness and awareness of
the patient as soon as possible.
Semi-recumbent (30°-45° head up) positioning, passive stretching
or range of motion (ROM) exercises and regular turning or
changes of position in bed, should be considered the core
elements in the physiotherapy program in critically ill patients. The
application of the core elements of the mobility plan requires an
adequate clinical stability of the patient and a sufficient
cardiovascular reserve, as defined by the following criteria [31]:
• no evidence of new cardiac arrhythmias on ECG
• mean arterial pressure > 60mmHg
• resting heart rate < 75% age predicted maximum rate
• low dose inotrope support: (Dopamine < 10mcg/kg/min;
Nor/adrenaline < 0,1 mcg/kg/min)
• arterial blood pressure variability less than 20% recently
• maintenance of sufficient oxygenation (SpO2>94)

Early activity programs
Active or assisted mobilization should be applied in the absence of
neurological, orthopaedic, or other contraindications (e.g.: recent
split skin graft to lower limbs or trunk, medical instability if deep
venous thrombosis or pulmonary embolism). The patient’s consent
and other issues concerning the safety and feasibility of the
mobilization should be considered, such as staff availability and
expertise, and positioning and size of infusion lines and other
devices [32]. A close monitoring during all the activities should be
aimed to evaluate patient’s tolerance to the mobilization, and if
physiological changes were appropriated to the activity. In case of
distress signs, workload should be reduced up to discontinuing the
activity.
Intolerance criteria during mobilization:

 increase of heart rate to >75% of age predicted maximum rate
 excessive increase or fall of arterial blood pressure
 SpO2 >90
 increase of ectopic beats, arrhythmias or ECG signs of
myocardial ischemia
 Patient physical appearance: consciousness, respiratory
pattern, pallor, flushing, sweating, clamminess, cyanosis,
visible or patient reported signs of pain, discomfort or fatigue.
Early activity programs should initiate with assisted-active

techniques and progress to body upright position and ambulation
(Table 1). Different activities can be combined to develop a plan of
early exercise training for critically ill patients. Lower limb
strengthening and arm exercises (both strengthening and
endurance) should be included also if patients are unable to
mobilize out of bed. In patients deconditioned due to a prolonged
period of immobility caused by physiological instability an exercise
plan should be initiated including strengthening and endurance
training for trunk, upper and lower limb muscles [33]. Cohort
prospective studies and retrospective analysis provided evidence
that the application of the previously listed activities is safe and
feasible in the early phase of ICU admission [34-35].

Table 1. Example of activities gradually progressive for
critically ill patients:
• assisted-active moving in bed
• assisted-active limb exercise
• sitting over the edge of the bed
• standing with or without aids
• transferring from the bed or chair
• stepping in place
• walking with or without aids
• climbing stairs
REFERENCES
1. Esteban A, Frutos-Vivar F, Muriel A, et al. Evolution of
mortality over time in patients receiving mechanical
ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2013; Apr 30
2. Kahn JM, Benson NM, Appleby D, et al: Long-term acute
care hospital utilization after critical illness. JAMA 2010; 303:
2253-2259.
3. Herridge MS, Tansey CM, Matté A, et al. Functional disability
5 years after acute respiratory distress syndrome. N Engl J
Med 2011; 364: 1293-1304.
4. Carpene` N, Vagheggini G, Panait E, et al. A proposal of a
new model for long-term weaning: respiratory intensive care
unit and weaning center. Respir Med 2010; 104: 1505–1511.
5. Nelson JE, Cox CE, Hope AA, Carson SS. Concise Clinical
Review: Chronic Critical Illness. Am J Respir Crit Care Med
2010;182:446-54.
6. Montagnani G, Vagheggini G, Panait Vlad E, et al. Use of
the functional independence measure following a weaning
program from mechanical ventilation in difficult to wean
patients. Phys Ther 2011; 9: 1109–1115.
7. Ambrosino N, Gabbrielli L. The difficult-to-wean patient.
Expert Rev Respir Med 2010; 4: 685-692.
8. Van den Berghe G, de Zegher F, Veldhuis JD, et al.
Thyrotrophin and prolactin release in prolonged critical
illness: dynamics of spontaneous secretion and effects of
growth hormones ecretagogues. Clin Endocrinol 1997; 47:
599-612.

9. Kalb TH, Lorin S. Infection in the chronically critically ill:
unique risk profile in a newly defined population. Crit Care
Clin 2002; 18, 529-552.
10. Nelson JE, Tandon N, Mercado AF, Camhi SL, Ely EW,
Morrison RS. Brain dysfunction: another burden for the
chronically critically ill. Arch Intern Med 2006; 166: 1993-
1999.
11. Carasa M, Polycarpe M. Caring for the chronically critically ill
patient: establishing a wound-healing program in a
respiratory care unit. Am J Surg 2004; 188: 18-21.
12. De Jonghe B, Bastuji-Garin S, Durand MC, et al. Respiratory
weakness is associated with limb weakness and delayed
weaning in critical illness. Crit Care Med 2007; 35:2007-
2015.
13. Gosselink R, Bott J, Johnson M, et al. Physiotherapy for
adult patients with critical illness: recommendations of the
European Respiratory Society and European Society of
Intensive Care Medicine Task Force on Physiotherapy for
Critically Ill Patients. Intensive Care Med 2008; 34:1188-
1199.
14. Hanekom S, Gosselink R, Dean E, et al. The development of
a clinical management algorithm for early physical activity
and mobilization of critically ill patients: synthesis of evidence
and expert opinion and its translation into practice. Clin
Rehabil 2011 25: 771-787.
15. Stiller K. Physiotherapy in intensive care. Towards an
evidence-based practice. Chest 2000;118:1801-1813.
16. Ambrosino N, Janah N, Vagheggini G. Physiotherapy in
critically ill patients. Rev Port Pneumol. 2011 Jul 20. [Epub
ahead of print]
17. Clini E, Ambrosino N. Early physiotherapy in the respiratory
intensive care unit. Respir Med 2005; 99:1096-1104.
18. Thomsen GE, Snow GL, Rodriguez L, Hopkins RO. Patients
with respiratory failure increase ambulation after transfer to
an intensive care unit where early activity is a priority. Crit
Care Med 2008;36:1119-1124

19. Jones AY, Dean E. Body position change and its effect on
hemodynamic and metabolic status. Heart Lung. 2004;
33(5): 281-90.
20. Ibanez J, Penafiel A, Raurich JM, et al. Gastroesophageal
reflux in intubated patients receiving enteral nutrition: effect
of supine and semirecumbent positions. J Parenter Enteral
Nutr 1992;16:419–22.
21. Mure M, Martling C-R, Lindahl SGE. Dramatic effect on
oxygenation in patients with severe acute lung insufficiency
treated in the prone position. Crit Care Med 1997;25: 1539–
44.
22. Jolliet P, Bulpa P, Chevrolet JC. Effects of the prone position
on gas exchange and hemodynamics in severe acute
respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1998;26:
1977–85.
23. Prokocimer P, Garbino J, Wolff M, Regnier B. Influence of
posture on gas exchange in artificially ventilated patients
with focal lung disease. Intensive Care Med 1983;9:69–72.
24. De Boisblanc BP, Castro M, Everret B, et al. Effect of air-
supported, continuous, postural oscillation on the risk of
early ICU pneumonia in nontraumatic critical illness. Chest
1993;103:1543–7.
25. Kirschenbaum L, Azzi E, Sfeir T, et al. Effect of continuous
rotational therapy on the prevalence of ventilator-associated
pneumonia in patients requiring long-term ventilatory care.
Crit Care Med 2002;30:1983–6.
26. Puthucheary ZA, Rawal J, McPhail M, et al. Acute skeletal
muscle wasting in critical illness. JAMA. 2013 Oct
16;310(15):1591-600.
27. Topp R, Ditmyer M, King K, Doherti K, Hornyak J. The effect
of bed rest and potential of rehabilitation on patients in the
Intensive Care Unit. AACN Clinical Issues 2002;13:263–76.
28. De Jonghe B, Cook D, Sharshar T, Lefaucheur JP, Carlet J,
Outin H. Acquired neuromuscular disorders in critically ill
patients: a systematic review. Intensive Care Med 1998; 24:
1242–50.

29. Koch SM, Fogarty S, Signorino C, Parmley L, Mehlhorn U.
Effect of passive range of motion on intracranial pressure in
neurosurgical patients. J Crit Care 1996;11:176–9.
30. Zanotti E, Felicetti G, Maini M, Fracchia C. Peripheral
muscle strength training in bed-bound patients with COPD
receiving mechanical ventilation. Effect of electrical
stimulation. Chest 2003;124:2292–3296.
31. Vagheggini G, Ambrosino N. Early Mobilization of The
Critically Ill Patient (Intensive Care Unit). In: Sancho R (Ed.).
Critical Care (Pocket) – English. Marbán Libros (2017), ISBN
9788416042913.
32. Stiller K, Phillips A. Safety aspects of mobilizing acutely ill
inpatients. Physiother Theory Pract 2003; 19(4): 239-257.
33. Chiang LL, Wang LY, Wu CP, Wu HD, Wu YT. Effects of
physical training on functional status in patients with
prolonged mechanical ventilation. Phys Ther. 2006
Sep;86(9):1271-81.
34. Martin UJ, Hincapie L, Nimchuk M, Gaughan J, Criner GJ.
Impact of whole-body rehabilitation in patients receiving
chronic mechanical ventilation. Crit Care Med. 2005;
33(10):2259-65.
35. Bailey P, Thomsen GE, Spuhler VJ, Blair R, Jewkes J,
Bezdjian L, Veale K, Rodriguez L, Hopkins RO. Early activity
is feasible and safe in respiratory failure patients. Crit Care
Med 2007; 35(1): 139-145.

CLINICAL APPLICATION OF CARDIOPULMONARY
EXERCISE TESTING
Erlang Samoedro

Medicine Universitas Indonesia-Persahabatan Hospital
Currently, clinical exercise testing is increasingly utilized in clinical

practice in order to optimize patient management and provide
answers to questions not available from resting cardiopulmonary
test. The selection of clinical exercise testing modality should be
based on the clinical question, facilities and expertise available
including consideration of the cost effectiveness of the different
tests. The most popular clinical exercise tests are the 6-minute
walk test, exercise-induced bronchospasm test, cardiac stress test
and cardiopulmonary exercise test. The main applications of
clinical exercise testing include the evaluation of exercise
intolerance and unexplained dyspnea; early diagnosis of
cardiopulmonary diseases; evaluation of coronary artery disease
and exercise-induced asthma; assessment of functional capacity;
preoperative surgical evaluation; prognosis of cardiopulmonary
diseases; evaluation of therapeutic interventions; oxygen
prescription, and prescription for pulmonary rehabilitation.
Clinical exercise tests are utilized in a variety of clinical situations.
They provide functional information useful for patient management
which cannot be obtained from resting pulmonary and/or cardiac
measurements. The reason for CPET testing is the diagnosis of
unexplained dyspnea or exercise intolerance, early
cardiopulmonary exercise testing (CPET) would be most beneficial
in clinical decision making. CPET is also most appropriate in
situations in which it is important to differentiate between cardiac
and pulmonary etiologies for exercise limitation; to answer
questions related to underlying mechanisms of exercise limitation,
and when it is necessary to objectively determine aerobic capacity
(VO2 peak) as in patients being evaluated for cardiac or
pulmonary transplantation.

The spectrum of clinical applications for CPET has broadened and
increased significantly during the last few years. Its impact can be
appreciated in all phases of clinical decision-making including
diagnosis, assessment of severity, disease progression, prognosis,
and response to treatment.
Cardiopulmonary exercise testing (CPET) is a diagnostic modality
that is ideally suited for the evaluation of unexplained dyspnea. An
organized, systematic and stepwise approach to the evaluation of
dyspnea, beginning with the medical history and physical
examination, and including specific laboratory, radiographic and
physiologic testing, can help to clarify what can be a complex and
potentially multifactorial problem. The utility of cardiopulmonary
exercise testing lies in its sensitivity in differentiating between
multiple etiologies of disease and its ability to study in greater
detail the potential causes of disease and exercise limitation.
Exercise capacity and muscle strength decline rapidly after onset
of immobilization, bed rest or significant reduction in daily
activities. The functional consequences of deconditioning are
increased mortality and comorbidity risk. In patients with
underlying chronic disease (like myocardial infarction, chronic
obstructive pulmonary disease, congestive heart failure and renal
failure), deconditioning has been associated with impaired
prognosis, independently of the underlying primary disease
process. Deconditioning is highly prevalent in elderly, where it is
often catalyzed by sarcopenia, observed from the 6th to 7th
decades on. The mechanisms of the rapid decline in skeletal
muscle function with inactivity are yet not fully understood, but
oxidative stress, suppression of insulin-like growth factor I and II
and up-regulation of myostatin are currently suggested as key
actors in the atrophy process. Because of the significant
consequences of deconditioning, all efforts should be made to
prevent and treat the onset, or further aggravation of the
deconditioning process. Exercise training is a potent therapy for
deconditioning. Training programs can consist of whole body
exercise (endurance training) or resistance training, where isolated
muscle groups are trained. It is widely accepted that exercise
training is conducted at least 3 times weekly at high training

intensity in order to improve exercise capacity and/or muscle
strength. Special attention is needed for patients suffering from
severe deconditioning or underlying illness. In these cases, more
specific guidelines are proposed. The impact of both endurance
and resistance training on the cardiovascular system and the
skeletal muscle is impressive, and deconditioning is restored within
weeks of adequate training. In order to prevent deconditioning,
rather than to improve exercise performance,significantly less
exercise is warranted. Once-weekly endurance training, or just few
resistance exercises, may be sufficient to prevent deterioration of
muscle function during periods of inactivity, or when formal training
is ended. This is an important feature in the prevention of
deconditioning and needs much more attention.
Aging results in a progressive fall in vital capacity and maximal
expiratory flows, at a rate which may accelerate in the more
advanced years of life. In addition, there is an apparent reduction
in pulmonary capillary blood volume, a gradual rise in pulmonary
vascular pressures, and an altered ventilation distribution as aging
progresses. These changes result in a reduction in ventilatory
reserve and in theory would make the older adult more susceptible
to gas exchange abnormalities during exercise.
Nevertheless, the healthy older adult is generally able to maintain
an appropriate alveolar ventilation to maintain arterial oxygenation
and reduce arterial carbon dioxide levels, evenduring heavy
exercise. The primary limitation resulting from the age-related
changes in the pulmonary system may be related to the large work
and cost of breathing which could limit exercise performance by
competing for blood flow with the locomotory muscles.
Heart failure (HF) is a multiorgan syndrome and the
cardiopulmonary exercise test (CPET) provides an overall
assessmentof functional capacity and prognosis. From a
prognostic point of view, useful information is obtained from peak
VO2and VE/VCO2 slope. These are independent predictors of
survival in patients with HF and can be combined with other
prognostic elements. Furthermore, CPET allows to identify the
organ which is most responsible for HF severity and to target

therapy on. Indeed, the following are classical aspects of CPETin
HF:
(a) reduction in workload achieved,
(b) reduction in peak exercise VO2 ,
(c) reduction in VO2 at anaerobic threshold,
(d) reduction in VO2 /work rate relationship,
(e) reduction in oxygen pulse,
(f) reduction in rest to peak heart rate differences,
(g) reduction in tidal volume at peak exercise and anaerobic
threshold,
(h) increase in VE/VCO2 slope,
(i) reduction in expiratory flow reserve and
(l) increase in peak exercise functional respiratory capacity.
In patients with an intermediate probability of CAD based on risk

factor assessment and symptoms, noninvasive diagnostic testing
is appropriate. Exercise treadmill testing is the most widely
available testing modality and provides important information
regarding functional status and prognosis. However, the sensitivity
and specificity for the diagnosis of CAD are relatively low,
especially in certain patient populations. The use of cardiac
imaging, includingnuclear perfusion imaging and
echocardiography, improves thediagnostic accuracy of exercise
testing and allows further characterization of ischemia. Among
patients unable to exercise adequately, pharmacologic stress with
dobutamine or a vasodilating agent provides a useful alternative to
exercise, and isequally powerful in establishing a diagnosis of
CAD.Although exercise testing is generally safe, myocardial
infarction (MI) and sudden cardiac death occur at areported rate of
approximately 1 per 2,500 tests
Exercise intolerance in patients with chronic obstructive pulmonary

disease (COPD) is the result of a complex interactionof factors that
include ventilatory constraints, skeletalmuscle dysfunction, and the
distressing exertional symptoms ofdyspnea and leg discomfort.
Cardiopulmonary exercise testing can be used to uncover the
various pathophysiological contributions to exercise intolerance, on

an individual basis. Recent advances in the assessment of
ventilatory constraints by quantitative flow-volume loop analysis
during excercise and the measurement of exertional symptoms
using validated scales, now permit a more rigorous evaluation of
physiological impairment and disability. In severe COPD,
ventilatory factors are often predominant. Thus, interventions that
increase ventilatory capacity(i.e., bronchodilators) or that reduce
ventilatory demand(i.e., exercise training and oxygen therapy)
have been shown to improve exercise endurance. Additionally,
pharmacological and surgical interventions that reduce dynamic
lung over distention during exercise effectively alleviate exertional
dyspnea.Skeletal muscle weakness and deconditioning have been
shown to respond favorably to targeted training. Comprehensive
management strategies that incorporate pharmacological therapies
and supervised exercise training can minimize exercise
capabilities, and thus the health status of patients with advanced
symptomatic disease.
Most ILD patients demonstrate an impairment of maximal exercise

ability and sub-maximal exercise endurance;compared with age-
and sex-matched normal subjects, both maximal oxygen uptake
(V˙ O2 max) and maximal work rate (W˙ max) are significantly
reduced inILD This reduction in aerobic capacity has been shown
to be related to resting pulmonary function andcan be
appropriately used to assess disability in patients with ILD While
many resting lung function measurements such as forced
expiratory volume in one second(FEV1 , %predicted), total lung
capacity (%predicted), diffusion capacity for carbon monoxide
(DLCO, %predicted),have been shown to correlate significantly
withVO2 max, (%predicted) , results of routine pulmonary function
testing alone cannot be used meaningfullyeither in the prediction
or in the quantification of exercise responses or disability. It has
also been shownthat many ILD patients with normal resting
pulmonary function have abnormal exercise responses, thus
reinforcing the utility of CPET in the early diagnosis of ILD.
Making the diagnosis of early and mild pulmonary hypertension

through measurements performed on the patient at rest

isnotoriously difficult. Most such patients present with dyspnea or
fatigue of unknown origin, which are classic indications for
cardiopulmonary exercise testing (CPET). Noninvasive CPET
abnormalities suggestive of pulmonary hypertension includelow V˙
O2 max, early anaerobic threshold, inefficient ventilation and
arterial O2 desaturation. For the patient with relatively
severe, established precapillary pulmonary vascular disease,
CPET can also be used safely to predict survival and to follow
natural history or response to treatment.Cardiopulmonary exercise
testing has a strong physiological basis and well-documented
clinical rationale for impairmentevaluation. Both determination and
quantitation of impairmentare enhanced by exercise testing,
notably because of the inadequacyof resting pulmonary function
tests to predict exercisecapacity, and both over- and
underestimation of work capacityhave been found. Furthermore,
exercise arterial blood gasesare very sensitive tests for subtle lung
disease. Exercise testingcan be especially useful in those with co-
existing disorders orunsuspected cardiovascular disorders.
Exercise testing is notindicated in those who lack complaints of
exertional dyspnea or fatigue, and those with severe respiratory
impairment (ATScriteria for impairment by FEV1 or DLCO) also do
not require exercise testing. Cardiopulmonary exercise testing can
provide objective determination of exercise capacity, increased
sensitivityfor pulmonary gas exchange abnormalities, and the
abilityto identify unsuspected or unanticipated non-
pulmonarycauses of impairment.
In recent years, cardiopulmonary exercise testing (CPET) is

increasingly used to assess the surgical risk.Moreover, CPET in
combination with split function studies is used to predict
postoperative exercise capacity. Many candidates for lung
resection, however, can be operated without complex testing like
CPET and split function studies, which arenot universally available
and costly. Patients with normal oronly slightly impaired pulmonary
function and no cardiovascular risk factors tolerate pulmonary
resections up to a pneumonectomywithout any problems, and
exercise testing is notindicated in these cases.

References
1. Weisman IM, ZabalosRJ (eds), Clinical exercise testing,
ProgRespir Res. Basel Karger, 2002, vol 32, pp 1–105
2. Balady GJ, Arena R, Sietsema K, Myers J, Coke L, Fletcher
GF, Forman D,Franklin B, Guazzi M, Gulati M, Keteyian SJ,
Lavie CJ, Macko R, Mancini D,Milani RV. Clinician’s guide to
cardiopulmonary exercise testing in adults. A
scientificstatement from the American Heart Association.
Circulation 2010;122:191–225.
3. ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercise testing. Am
J RespirCrit Care Med 2003;167:211–277.
4. Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, Stringer W, Whipp BJ.
Normal Values. In:Weinberg R (ed.). Principles of Exercise
Testing and Interpretation, 4th ed. Philadelphia:Lippincott
Williams and Wilkins; 2005. p160–182.

FITNESS TO FLY IN PATIENTS WITH LUNG DISEASE
Mukhtar Ikhsan
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi

FKUI – FKUIN Jakarta
ABSTRACT
Each year approximately 1 billion people travel by air. It has

been predicted that in the coming two decades, the number of
passengers will double. On most flights the cabin altitude will be
between 5000 and 8000 ft (1524 m and 2438 m). This results in
reduced barometric pressure with a concomitant decrease in
PaO2. While the barometric pressure is 760 mm Hg at sea level
with a corresponding PaO2 of 98 mm Hg, the barometric pressure
at 8000 ft will be 565 mm Hg with PaO2 of about 55 mm Hg. If
these last data are plotted on the oxyhemoglobin dissociation
curve, we obtain a blood oxygen saturation of 90%, which could
cause distress and/or exacerbation of respiratory disease.
Reduced cabin pressure can cause gas volume expansion in the
body. Aircraft cabins also have low humidity levels which can
cause dryness of mucous membrane.
A healthy individual can usually tolerate that condition with
no problems but it may not be the same for someone with
respiratory diseases. Reduced oxygen saturation could cause
distress and/or exacerbation of respiratory disease. In order to
evaluate the risks related to air travel in patients with respiratory
diseases, a clinical pre-flight assessement is required. In clinical
pre-flight assessment, there are currently three procedures used to
assess whether patients are fit to fly, the 50 metre walk, predicting
hypoxaemia from equations, and the hypoxic challenge test. The
aim of pre-flight assessment is to identify passengers likely to
develop respiratory symptoms during air travel.
Medical advice to those with respiratory disease on fitness
to fly depends primarily on the type, reversibility and functional
severity of the underlying respiratory disease; and an assessment
of the likely tolerance to the cabin altitude and ambient oxygen

concentration. Some patients with COPD may be at risk but with
screening, these patients can be identified and most can travel
safely with supplemental oxygen. Patients with stable asthma
should be able to fly with no problems. However, they should keep
their medication to hand. It may be advisable to prescribe a course
of oral steroids for them to start if their condition deteriorates. For
patient with bronchiectasis and cystic fibrosis, medication to
decrease sputum viscosity is helpful. Patients with active or
contagious infection are obviously unsuitable for travel until there
is documented control of the infection and they are no longer
infectious. Untreated pneumothorax is an absolute contra-
indication to air travel. Travel can usually be carried out six weeks
after effective treatment, provided there has been full expansion of
the lung.
Pendahuluan
Setiap tahun sekitar 1 miliar orang bepergian melalui udara

dengan menggunakan pesawat terbang baik rute domestik
maupun internasional. Diperkirakan dalam dua dekade
mendatang, jumlah penumpang akan berlipat ganda. Peningkatan
global dalam perjalanan, serta populasi yang semakin tua di
banyak negara, diprediksi akan terjadi peningkatan yang
bermakna pada penumpang tua dan penumpang yang sakit.
Pasien sering bertanya kepada dokter, mereka apakah
diperbolehkan untuk bepergian atau tidak, dan jika diperbolehkan,
tindakan pencegahan apa yang harus mereka lakukan. Oleh
karena itu, dokter perlu mengetahui perubahan tekanan udara
dalam kabin dan mengetahui perubahan fisiologi selama
penerbangan untuk memberi nasihat yang tepat kepada pasien.1
Fisiologi Penerbangan
Perbedaan utama antara lingkungan darat dan lingkungan

pesawat adalah berkaitan dengan tekanan atmosfer. Di dalam
kabin pesawat terbang modern tidak memiliki tekanan yang sama
dengan permukaan laut. Pada sebagian besar penerbangan,

ketinggian kabin berada antara 5.000 dan 8000 kaki (1524 m dan
2438 m). Hal ini menghasilkan penurunan tekanan barometrik
disertai dengan penurunan tekanan parsial oksigen arteri (PaO2).
Tekanan barometrik di permukaan laut adalah 760 mm Hg dengan
PaO2 sekitar 98 mm Hg, tekanan barometrik pada 8000 kaki akan
menjadi 565 mm Hg dengan PaO2 sekitar 55 mm Hg. Jika data ini
diproyeksikan pada kurva disosiasi oksihemoglobin, saturasi
oksigen darah menjadi 90%.1
Sebagian besar penumpang yang sehat biasanya dapat

menyesuaikan hipoksemia tersebut, tetapi tidak untuk pasien
penyakit koroner, paru, serebrovaskular dan anemia. Pasien-
pasien tersebut mungkin sudah memiliki PaO2 yang rendah di
permukaan tanah, penurunan lebih lanjut tekanan kabin pesawat
akan membawa mereka ke bagian curam dari kurva disosiasi
oksihemoglobin dengan saturasi yang sangat rendah, yang dapat
menyebabkan kegawatan dan atau memperburuk penyakit
1
(Gambar 1).
Gambar 1. Kurva Disosiasi Oksihemoglobin.

(Dikutip dari 1)

Evaluasi Paru
Saran bagi pasien penyakit paru yang berniat untuk terbang
sangat tergantung pada: 1) jenis, reversibilitas dan tingkat
gangguan fungsi paru; 2) evaluasi toleransi ketinggian dan
keselamatan bagi pasien; dan 3) ketinggian dan durasi
penerbangan. Pada pasien dengan penyakit kardiopulmoner yang
mengalami hipoksia ringan dapat diatasi dengan pemberian
oksigen. Tantangan utama yang dihadapi dokter adalah
mengidentifikasi mereka yang akan mendapat manfaat pemberian
oksigen. Hal ini paling baik dilakukan dengan meneliti riwayat
penyakit, pemeriksaan fisik, uji laboratorium rutin, uji fungsi paru
dan analisis gas darah.1
Fungsi paru yang tidak normal (misalnya kapasitas vital yang

rendah, obstruksi jalan napas dan kapasitas difusi yang kurang
dari 50% dari dugaan) menunjukkan cadangan paru terganggu
dan memerlukan penilaian dan pertimbangan lebih lanjut guna
kelayakan terbang.2
Pengukuran gas darah arteri adalah uji tunggal yang paling

membantu karena PaO2 dianggap sebagai prediktor terbaik
toleransi. PaO2 di permukaan tanah yang stabil lebih besar dari 70
mm Hg dianggap memadai dalam kebanyakan kasus, tetapi PaO2
yang lebih rendah dapat diterapi secara efektif dengan terapi
oksigen dalam pesawat. Peningkatan arterial PCO2 (hypercapnia)
menunjukkan cadangan paru yang buruk dan terjadi peningkatan
risiko pada ketinggian, meskipun dengan terapi oksigen.2
Uji yang lebih canggih untuk menentukan kelayakan penerbangan

adalah uji simulasi hipoksia ketinggian atau high altitude simulation
test (HAST). Uji ini dilakukan untuk menentukan PaO2 pasien
sambil menghirup gas campuran yang mensimulasikan lingkungan
kabin pesawat pada ketinggian (85% N2 dan 15% O2). Jika PaO2
rendah (55 mm Hg), pemberian oksigen harus dipertimbangkan.2
Uji kebugaran untuk kelayakan terbang yang paling praktis bagi

seorang dokter adalah dengan melihat apakah pasien dapat

berjalan sejauh 50 meter dengan kecepatan normal atau naik satu
tangga tanpa menjadi sesak berat. Dokter juga harus
mempertimbangkan ketinggian bandara keberangkatan, lama
perjalanan, tujuan dan riwayat perjalanan udara sebelumnya.
Dalam beberapa kasus, penilaian yang baik dapat mengakibatkan
penundaan perjalanan udara. Di negara tertentu penggunaan
oksigen dalam penerbangan mungkin bisa diizinkan. Langkah-
langkah sederhana lain untuk membantu penumpang adalah
mengatur kedatangan awal dan check-in, penyediaan kursi roda
dan menghindari tempat duduk di zona merokok.2
Sebagian besar permintaan oksigen dalam penerbangan adalah

untuk gangguan pernapasan kronis seperti bronkitis, emfisema,
bronkiektasis dan hipertensi paru. Hipoksemia berat dapat terjadi
pada pasien seperti tersebut di atas karena mereka di darat sudah
mempunyai PaO2 rendah, yang tergambar pada bagian curam
dari kurva disosiasi oksihemoglobin.2
Penilaian Sebelum Terbang2

Ada beberapa kelompok harus dinilai keadaannya sebelum
terbang:2
 PPOK berat atau asma berat
 Penyakit restriksi berat (termasuk penyakit dinding dada dan
otot pernapasan), terutama dengan hipoksemia dan / atau
hiperkapnia;
 Pasien dengan fibrosis kistik;
 Riwayat intoleransi perjalanan udara dengan gejala
pernapasan (sesak, nyeri dada, sinkop);
 Komorbiditas yang diperburuk oleh hipoksemia (penyakit
serebrovaskular, penyakit arteri koroner, gagal jantung);
 Tuberkulosis paru;
 Dalam waktu 6 minggu setelah keluar dari rumah sakit karena
penyakit pernapasan akut;
 Pneumotoraks yang terjadi akhir-akhir ini;
 Risiko atau tromboemboli vena sebelumnya;
 Pasien yang memerlukan oksigen atau ventilator.

Larangan Terbang2
Larangan terbang diberlakukan pada beberapa keadaan:
• Pasien dengan TB menular tidak boleh bepergian dengan
transportasi udara umum sebelum dinyatakan tidak menular.
Tiga pemeriksaan BTA dahak negatif pada hari yang berbeda
pada seseorang dengan pengobatan antituberkulosis yang
efektif menunjukkan potensi yang sangat rendah untuk
penularan, dan bila hasil kultur negatif hampir tidak ada
potensi penularan;
• Pasien pneumotoraks harus menghindari perjalanan udara
komersial.
• Pasien yang telah menjalani operasi toraks besar idealnya
menunda terbang selama 6 minggu setelah pembedahan.
• Kanker paru bukan merupakan kontraindikasi untuk terbang,
namun penyakit pernapasan terkait harus dipertimbangkan.
Tindakan Pencegahan2
• Alkohol yang berlebihan harus dihindari sebelum dan selama
penerbangan, terutama pada mereka yang mengalami OSA
dan mereka yang berisiko terjadi tromboemboli vena;
• Individu yang tidak menerima oksigen harus tetap bergerak
selama penerbangan;
• Olahraga tanpa oksigen tambahan dapat memperburuk
hipoksemia;
• Individu dengan risiko penyakit tromboemboli harus ada
tindakan profilaksis;
• Pasien penyakit obtruktif harus membawa inhaler untuk
pencegahan;
• Nebuliser portabel dapat digunakan dengan izin awak kabin,
tetapi ada hasil penelitian yang menunjukkan bahwa spacer
sama efektifnya dengan nebuliser dalam mengobati asma;
• Obat yang dibawa harus dinilai apakah dipengaruhi oleh suhu
ekstrem di ruang bagasi.
• Mesin CPAP mungkin diperlukan pada pasien dengan OSA
terutama pada penerbangan jarak jauh, tetapi harus dimatikan
sebelum mendarat;
• Pasien yang tergantung pada ventilator harus menanyakan
kepada maskapai penerbangan tentang persyaratan yang

harus mereka penuhi pada saat reservasi, dan bila diperlukan
disertai surat dokter yang menjelaskan tentang diagnosis,
alat-alat yang diperlukan, hasil analisis gas darah terbaru, dan
pengaturan ventilator. Mungkin dibutuhkan petugas medis
pendamping. Harus dibuat rencana transportasi sebelum dan
sesudah penerbangan.
• Logistik perjalanan udara dengan oksigen: oksigen dalam
penerbangan biasanya diberikan dengan kecepatan 2 L/menit
dan harus diberikan dengan kanul hidung. Oksigen dalam
penerbangan tidak perlu dinyalakan sampai pesawat berada
di ketinggian jelajah, dan dapat dimatikan pada awal
penurunan ketinggian .
Penyakit Pernapasan Dengan Potensi Komplikasi Bagi

Penumpang Pesawat Udara
1. Asma
Bagi sebagian besar pasien dengan asma, lingkungan
penerbangan komersial seharusnya tidak menimbulkan
masalah. Kejadian medis dalam penerbangan yang dilaporkan
oleh maskapai penerbangan QANTAS pada tahun 1993
terdapat 454 kejadian medis yang bermakna, 9% di antaranya
infeksi saluran pernapasan atau asma.3 Laporan kejadian
medis pada pesawat komersial di AS ditemukan bahwa 10%
dari 362 kejadian disebabkan oleh asma, penyakit paru atau
sesak napas.4
2. PPOK
Data pada pasien dengan PPOK terbatas, dan pedoman yang
ada sebagian besar berisi saran empiris berdasarkan penelitian
yang relatif sedikit. Selain risiko hipoksemia, pasien dengan
PPOK berat dapat berisiko dari tingginya kadar
karboksihemoglobin akibat merokok. Bula emfisematosa
kemungkinan dapat mengalami ekspansi yang selanjutnya
dapat mengganggu fungsi paru.2

3. Infeksi
Ada kekhawatiran tentang potensi penularan penyakit menular
ke penumpang lain di dalam pesawat komersial. Paling penting
adalah penularan TB paru, terutama TB multiple drug
resistance (MDR). Tujuh kasus kemungkinan penularan
mikobakterium tuberkulosis di pesawat telah dilaporkan ke
Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC), Atlanta,
Georgia, AS. Center for Disease Control menyimpulkan bahwa
indeks kasus menunjukkan penularan TB ke anggota kru
penerbangan, tetapi bukti penularan kepada penumpang tidak
dapat disimpulkan.5
4. Pneumotoraks
Intervensi bedah membuat risiko kekambuhan pneumotoraks
dapat diabaikan. Pasien dapat terbang 6 minggu setelah
operasi dan resolusi pneumotoraks, tanpa adanya kontra
indikasi lainnya. Perlu penilaian medis yang cermat
sebelumnya. Terdapat golongan yang berisiko terjadi
kekambuhan setidaknya setahun setelah episode pertama.
Risiko paling besar terutama bagi mereka yang sudah
menderita menderita penyakit paru dan masih terus merokok.2
5. Operasi toraks
Volume gas di ruang udara akan meningkat 30% pada
ketinggian kabin 2438 m (8000 kaki). Komplikasi pasca operasi
seperti sepsis atau penurunan volume paru harus diobati
sebelum pasien menjalani perjalanan udara. Ada laporan sakit
kepala hebat dalam perjalanan pesawat terbang tujuh hari
setelah anestesi spinal, diduga karena perubahan tekanan
kabin yang menyebabkan kebocoran dural.6 Pasien pasca
operasi mengalami peningkatan konsumsi oksigen karena
trauma bedah, kemungkinan sepsis dan peningkatan dorongan
adrenergik. Pengiriman oksigen dapat berkurang pada pasien
berusia lanjut, hipovolemi, anemia atau yang memiliki penyakit
kardiopulmoner.7

Rekomendasi.2
Alasan diajukannya rekomendasi ini adalah karena ditemukan

sejumlah besar kejadian penyakit pernapasan dalam
penerbangan, oleh karena itu diusulkan berbagai penelitian
dengan topik-topik sebagai berikut:
 Penelitian prospektif untuk menetapkan berapa nilai prediksi
uji spirometri, persamaan matematik, uji provokasi hipoksia
dan uji jalan pada kelompok penyakit pernapasan yang
berbeda;
 Penelitian untuk mengetahui efek adanya penurunan
kelembaban di kabin pesawat;
 Perbandingan efek pada pernapasan akibat penerbangan
jarak pendek dan jauh;
 Penelitian prospektif untuk mengetahui risiko perjalanan udara
bagi pasien dengan penyakit paru parenkim difus;
 Penelitian prospektif untuk mengetahui risiko tinggal di
ketinggian bagi pasien dengan OSA
 Penelitian prospektif untuk mengetahui efek penundaan
perjalanan bagi mereka yang berisiko di mana risiko akan
berkurang seiring perjalanan waktu, misalnya setelah operasi
atau patah tulang.
Untuk melakukan berbagai penelitian seperti di atas, mungkin

sudah saatnya untuk membuat sistem pelaporan secara nasional
secara sukarela, dengan mencatat semua kejadian penyakit
pernapasan dalam penerbangan dan mengumpulkan data dari
maskapai penerbangan.
Daftar Pustaka
1. Medical Guidelines for Airline Travel, 2nd ed. Aerospace
Medical Association, Medical Guideline. Task Force,
Alexandria, VA
2. British Thoracic Society Standards of Care Committee.
Managing passengers with respiratory disease planning air

travel: British Thoracic Society recommendations. Thorax 2002;
57: 289 - 304
3. Donaldson E, Pearn J. First aid in the air. Aust NZ J Surg 1996;
66: 431 - 4.
4. Cottrell JJ, Callaghan JT, Kohn GM, et al. In-flight medical
emergencies. the enhanced medical kit. JAMA 1989; 262: 1653
- 6.
5. McFarland JW, Hickman C, Osterholm MT, et al. Exposure to
Mycobacterium tuberculosis during air travel. Lancet 1993; 342:
112 - 3.
6. Vacanti JJ. Post-spinal headache and air travel.
Anaesthesiology1972; 37: 358 - 9.
7. Air Transport Medicine Committee, Aerospace Medical
Association. Medical guidelines for airline travel. Virginia:
Aerospace Medical Association, 1997.

PENGETAHUAN KODE ETIK KEDOKTERAN SEBAGAI
UPAYA PENINGKATAN PELAYANAN KESEHATAN
Adji Suwandono
KSM Kedokteran Forensik & Medikolegal

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ RSUD Dr. Moewardi
ABSTRAK
Di Indonesia, kesadaran tentang upaya peningkatan
pelayanan kesehatan mulai timbul di masyarakat, terutama sejak
diberlakukannya Jaminan Kesehatan Nasional. Hal ini perlu
diimbangi dengan peningkatan pengetahuan kode etik kedokteran,
tidak hanya sebagai slogan, akan tetapi berkaitan dengan
implementasinya.
Setiap dokter di Indonesia memiliki pedoman dalam
melaksanakan praktik kedokterannya dalam Kode Etik Kedokteran
Indonesia (KODEKI). Kode Etik Kedokteran berdasarkan pada
kaidah dasar bioetika, antara lain berbuat baik (beneficence), tidak
merugikan (non maleficence), menghargai otonomi pasien
(autonomy), dan berlaku adil (justice). Peningkatan pelayanan
kesehatan diharapkan dapat dilakukan dengan berpedoman kode
etik kedokteran yang memegang prinsip bioetika non maleficence.
Keberadaan dan tindakan dokter pada fasilitas pelayanan
kesehatan selalu memiliki berbagai dinamika yang berkembang
dari waktu ke waktu. Fasilitas kesehatan yang tersebar dan terdiri
dari tiga hierarki, dari faskes primer, faskes sekunder bahkan
faskes tersier harus melaksanakan semua kaidah dasar bioetika
tersebut disamping juga banyak sekali kaidah klinis yang sudah
dilaksanakan.
Pelayanan kesehatan meliputi pelayanan kesehatan
promotif, pelayanan kesehatan preventif, pelayanan kesehatan
kuratif dan pelayanan kesehatan rehabilitatif.
Kata Kunci : Jaminan Kesehatan Nasional, kode etik kedokteran,
pelayanan kesehatan.

ABSTRACT
In Indonesia, awareness about efforts to improve health
services begin to emerge in the community, especially since the
enactment of the National Health Insurance. This needs to be
balanced with an increase in knowledge of the medical code of
ethics, not only as a slogan, but related to its implementation.
Every doctor in Indonesia has guidelines in carrying out his
medical practice in the Indonesian Medical Ethics Code (KODEKI).
The Medical Code of Ethics is based on the basic principles of
bioethics, including doing good (beneficence), not harming (non
maleficence), respecting patient autonomy (autonomy), and acting
fairly (justice). Improvement in health services is expected to be
carried out based on a medical code of ethics that holds the
principle of non-maleficence bioethics. The presence and actions
of doctors in health care facilities always have a variety of
dynamics that develop over time. Health facilities that are spread
out and consist of three hierarchies, from primary health facilities,
secondary health facilities and tertiary health facilities must
implement all the basic principles of bioethics as well as a large
number of clinical rules that have been implemented.
Health services include promotive health services,
preventive health services, curative health services and
rehabilitative health services.
Keywords : National Health Insurance, medical code of ethics,

health services.
PENDAHULUAN
Setiap jenis tenaga kesehatan memiliki kode etik masing-
masing tak terkecuali dokter. Setiap dokter di Indonesia sudah
memiliki pedoman dalam melaksanakan praktik kedokterannya
seperti halnya yang sudah tercantum dalam Kode Etik Kedokteran
Indonesia (KODEKI). Kode Etik Kedokteran berdasarkan pada
kaidah dasar bioetika, antara lain berbuat baik (beneficence), tidak
merugikan (non maleficence), menghargai otonomi pasien
(autonomy), dan berlaku adil (justice) (IDI, 2012).

Pendidikan dokter terbagi atas 3 tahapan dimana salah
satunya adalah praktik klinik yang merupakan pendidikan berbasis
kompetensi pada klinik dan kedokteran komunitas untuk magang
atau latihan kerja bagi setiap dokter muda (Hanafiah, 2009).
Dalam komite kedokteran Indonesia sudah tercantum bahwa salah
satu tujuan kurikulum nasional pendidikan dokter berbasis
kompetensi (KBK) adalah menghasilkan dokter yang memberi
pelayanan kesehatan primer sesuai standar pelayanan medik.
Penerapan standar pelayanan medik memiliki beberapa fungsi,
salah satunya melindungi masyarakat dari praktik di bawah
standar meskipun setiap prosedur invasive yang dilakukan tetap
disupervisi terutama pada tindakan yang pertama kali dilakukan
dokter muda (Hanafiah & Amir, 2009).
Di Indonesia, hak atas kesehatan telah dijamin dalam
konstitusi. Saat ini, seiring dengan perkembangan teknologi,
kondisi sosial, politik maupun ekonomi di negara kita, kesadaran
akan pentingnya kesehatan mulai timbul dalam masyarakat
Indonesia. Hal ini ditandai dengan meningkatnya partisipasi
masyarakat dalam program jaminan kesehatan nasional, sampai
dengan 14 September 2018, jumlah peserta JKN-KIS telah
mencapai jumlah diatas 202 jiwa (BPJS Kesehatan, 2018).
Sehingga harapannya, dengan adanya KODEKI dan Pendidikan
dokter yang berkualitas akan meningkatkan pelayanan kesehatan.
STUDI PUSTAKA
ETIKA
Dalam bahasa Yunani Ethos, etika diartikan sebagai
karakter, watak kesusilaan atau adat. Refleksi dari self control
karena berkaitan dengan baik atau buruk, benar atau salah suatu
tindakan disebut etika. Etika dibangun oleh kepentingan individu
atau kelompok profesi itu sendiri. Menurut Robert Salomon, etika
merupakan karakter seorang individu dimana orang yang beretika
termasuk orang baik. Etika merupakan hukum sosial dimana
sifatnya mengikat, mengatur, serta membatasi perilaku individu.
Individu yang beretika dan memahami norma yang berlaku di
kehidupan tidak akan melakukan hal buruk yang bertentangan
dengan etika. Etika merupakan ilmu dengan sudut pandang

normatif dimana tingkah laku manusia merupakan objek dari etika
sebagai suatu ilmu.
Etika merupakan bagian dari filsafat. Filsafat mempelajari
sesuatu “yang ada”, sedangkan etika mengenai “apa yang harus
dilakukan”. Etika menganalisis mengenai hati nurani, kebebasan,
hak dan kewajiban. Filsafat juga merupakan bagian dari ilmu
pengetahuan. yang berfungsi sebagai tafsiran dari kehidupan
manusia yang meneliti serta menentukan fakta konkret hingga
mendasar. Terdapat beberapa ciri khas filsafat yaitu rasional,
mendasar, kritis, sistematis dan normatif. Di samping itu, moral
tidak dapat lepas dari hubungannya dengan etika yang
membicarakan tentang norma dan nilai yang berkembang di
masyarakat. Etika merupakan ilmu pengetahuan sedangkan moral
adalah objek ilmu pengetahuan (Rosihan, 2014).
A. Etika Profesi Kedokteran

Orang yang memiliki keahlian serta berkeilmuan di
bidang tertentu, biasa kita kenal sebagai pengemban profesi.
Pengemban profesi ini wajib bertanggung jawab atas
tindakan yang diambil serta mutu pelayanan jasa yang
dijalaninya. Oleh karena itu, hubungan pengemban profesi
dokter dengan pasien merupakan hubungan personal yang
sifatnya saling percaya (Setyawan, 2013). Ciri-ciri pekerjaan
profesi adalah sebagai berikut: 1) pendidikan sesuai standar
nasional; 2) mengutamakan panggilan kemanusiaan; 3)
berlandaskan etika profesi; mengikat seumur hidup; 4) legal
melalui perizinan; 5) belajar sepanjang hayat; 6) anggota
bergabung dalam satu organisasi profesi (Hanafiah & Amir,
2009).
Dokter merupakan profesi dengan kedudukan tinggi di
pandangan masyarakat serta membutuhkan pendidikan dan
latihan tertentu. Etika profesi sangat dihandalkan dalam
setiap pekerjaan profesi. Etik kedokteran adalah etika profesi
tertua yang berisi prinsip moral dan asas-asas akhlak yang
diterapkan dokter dalam hubungannya dengan pasien,
teman sejawat dan masyarakat umum.
Menurut Undang-Undang nomor 29 tahun 2004 pasal
1 ketentuan umum butir 11 bahwa profesi kedokteran

merupakan pekerjaan dilaksanakan berdasarkan kode etik.
Selain tunduk kepada hukum yang berlaku, dokter juga
harus menaati kode etik yang telah dibuat oleh organisasi
profesi. Di Indonesia, etika kedokteran tersebut berupa Kode
Etik Kedokteran Indonesia (KODEKI). KODEKI diatur oleh
Majelis Kehormatan Etika Kedokteran. Kumpulan norma
yang digunakan sebagai penuntun para dokter di Indonesia
dalam berpraktik didalam masyarakat inilah yang dikenal
sebagai KODEKI (Putri, et al., 2015).
Prinsip etika kedokteran barat yang diadopsi oleh
Konsil Kedokteran Indonesia menetapkan bahwa terdapat 4
kaidah dasar praktik kedokteran atau yang dikenal kaidah
dasar etika kedokteran atau bioetika antara lain:
1) Autonomy
Setiap individu memiliki hak dalam menentukan
pilihan, memiliki pandangan serta mengambil tindakan
sesuai dengan nilai dan keyakinan pribadi. Dalam
prinsip ini, dokter menghormati hak dan martabat
manusia dalam menentukan nasibnya sendiri.
2) Beneficence
Suatu prinsip dimana dokter memberikan tindakan
bermanfaat bagi individu yang mempengaruhi
kesejahteraan individu tersebut sehingga perlu
mendapatkan perlakuan yang terbaik. Prinsip berikut
mengacu pada tindakan yang dilakukan demi
kepentingan orang lain.
3) Non-maleficence
Dokter tidak boleh menyakiti secara sengaja
merupakan prinsip non-maleficence. Prinsip
pengobatan yang tepat untuk meminimalisir resiko bagi
pasien sehingga tidak memperburuk keadaan pasien
harus ditanamkan dalam diri seorang dokter.
4) Justice
Dokter memperlakukan pasien secara adil. Perbedaan
derajat, status, dan kuasa apapun tidak dapat
mengubah sikap dokter terhadap pasien tersebut.
Perhatian utama bagi dokter haruslah kesehatan

pasien tanpa ada pertimbangan lain (Laura, et al.,
2016).
B. Kode Etik Kedokteran

Landasan kode etik kedokteran dalam mengatur
hubungan antar manusia di Indonesia adalah etik dan
norma-norma. Nilai-nilai etika telah terpancar dari dalam
KODEKI 2012 yang telah direvisi sehingga menyesuaikan
perkembangan zaman (Trisnadi, 2016).
KODEKI tahun 2012 telah ditetapkan sebagai
pedoman etik bagi dokter dalam menjalankan profesi
kedokteran. KODEKI sebelum ada nya revisi, belum
menampung substansi profesionalisme dokter dan
keselamatan pasien sebagaimana tersirat dalam UU Nomor
29 Tahun 2004 tentang Praktik Kedokteran, UU Nomor 36
Tahun 2009 tentang Kesehatan dan UU Nomor 44 Tahun
2009 tentang Rumah Sakit, UU nomor 40 Tahun 2004
tentang Sistem Jaminan Sosial Nasional (SJSN) dan UU
Nomor 24 Tahun 2011 tentang Badan Penyelenggara
Jaminan Sosial (BPJS), maupun pelbagai perundang-
undangan lainnya yang mengatur profesi kedokteran.
Selanjutnya KODEKI disempurnakan menjadi 21 pasal yaitu:
1) 13 pasal kewajiban umum
2) 4 pasal kewajiban dokter terhadap pasien
3) 2 pasal kewajiban dokter terhadap teman sejawat
4) 2 pasal kewajiban pasien terhadap diri sendiri
(IDI, 2012).
PENGETAHUAN
Pengetahuan adalah hasil proses mencari tahu manusia
setelah melakukan penginderaan terhadap objek tertentu yaitu
melalui indera penglihatan, pendengaran, penciuman, rasa, dan
raba. Indera penglihatan dan pendengaran yang paling banyak
digunakan. Pengetahuan juga diartikan sebagai hasil proses
ingatan manusia terhadap suatu objek yang diamati baik
mengingat secara sengaja maupun tidak sengaja. Pengetahuan
dapat dijadikan landasaran pedoman dalam mengambil sikap

terhadap sesuatu sehingga menjadi domain penting dalam
terbentuknya sikap seseorang.
Di dalam domain kognitif, pengetahuan terdiri dari enam
tingkat yaitu:
1) Tahu (know)
Tingkatan paling rendah adalah tahu. Tingkat ini merupakan
bentuk pengingatan terhadap sesuatu yang telah di pelajari
sebelumnya.
2) Memahami (comprehension)
Kemampuan untuk menjelaskan dan menginterpretasikan
dengan benar materi yang diketahui.
3) Aplikasi (application)
Kemampuan untuk menerapkan hal yang diketahui ke dalam
kehidupan nyata.
4) Analisis (analysis)
Kemampuan memisahkan informasi yang benar diantara
informasi yang salah serta menghubungkan antara satu ide
dengan yang lain.
5) Sintesis (synthesis)
Mampu melakukan penyusunan formula baru dari formula
yang sudah ada sebelumnya.
6) Evaluasi (evaluation)
Kemampuan untuk menilai suatu materi menurut kriteria yang
ada.
(Notoatmodjo, 2010).
A. Sumber Pengetahuan
Menurut Suhartono (2008) dan Slamet (2010),
pengetahuan dapat diperoleh dari beberapa sumber yaitu :
1) Kepercayaan berdasarkan tradisi, adat, dan agama
Norma-norma dan kaidah yang berlaku di kehidupan
sehari-hari mengandung pengetahuan yang
kebenarannya belum dapat terbukti secara rasional
dan empiris tetapi hal tersebut sulit dikritik dan diubah
karena sudah terlaksana turun temurun.
2) Pengetahuan berdasarkan pada otoritas kesaksian
orang lain.

Pemegang otoritas kebeneran pengetahuan
dipercayakan oleh orang tua, ulama, orang yang
dituakan, guru, dan sebagainya. Apapun yang
dikatakan, akan diikuti dengan patuh tanpa kritik
mengenai hal-hal yang benar atau salah, baik atau
buruk.
3) Pengalaman inderawi
Orang dapat melihat secara langsung dan melakukan
kegiatan sehari-hari menggunakan alat indera.
4) Akal pikiran
Kemampuan akal pikiran dapat melebihi panca indera
serta dapat membedakan baik atau buruk, benar atau
salah karena memiliki sifat rohani di dalamnya.
5) Intuisi
Pengetahuan yang berasal dari pengalaman batin
yang bersifat spritual, melebihi dari akal pikiran.
Langsung tanpa sentuhan indera dan olahan pikiran.
6) Empiris
Sumber pengetahuan yang berupa pengalaman dan
harus memiliki 3 unsur yaitu yang mengetahui (subjek),
yang diketahui (objek) dan cara mengetahui
(pengalaman).
7) Rasionalisme
Akal adalah dasar kepastian maupun kebenaran
pengetahuan meskipun belum didukung fakta empiris,
8) Wahyu
Pengetahuan yang berasal dari Tuhan melalui
hambanya yang terpilih.
B. Faktor yang Mempengaruhi Pengetahuan

Faktor yang mempengaruhi pengetahuan dibagi
menjadi 2 yaitu faktor internal dan eksternal. Faktor internal
meliputi status kesehatan, intelegensi, perhatian, minat, dan
bakat. Sedangkan faktor ekternal adalah keluarga,
masyarakat maupun metode pembelajaran.
Menurut Notoatmojo (2007), terdapat 3 faktor yang
mempengaruhi pengetahuan yaitu :

1) Umur
Umur merupakan tahap penyesuaian pola kehidupan
baru dengan harapan baru. Adanya perubahan fisik
dan mental seiring dengan bertambahnya umur pada
usia produktif akan mempengaruhi tingkat
pengetahuannya.
2) Pendidikan
Proses mengembangkan kemampuan dan perilaku
manusia melalui pengajaran disebut mendidik.
Tingkatan pendidikan merupakan salah satu faktor
yang mempengaruhi pengetahuan seseorang dalam
mengolah ide dan masukan baru. Semakin tinggi
tingkatan pendidikan pasien maka semakin luas
pengalaman yang mempengaruhi wawasan dan
pengetahuan.
3) Pekerjaan
Aktivitas yang dilakukan sehari-hari untuk memperoleh
gaji guna memenuhi kebutuhan sehari-hari. Semua
bidang pekerjaan perlu hubungan sosial antara satu
dengan lainnya.
SIKAP
Tindakan batiniah terkait merespon suatu objek yang akan
menentukan tingkah laku dari seseorang disebut sikap. Banyak
faktor yang mempengaruhi sikap seseorang yaitu perbedaan
dalam bakat, minat, pengalaman, pengetahuan, perasaan maupun
kondisi lingkungan. Seseorang akan bersikap positif apabila
stimulus yang diberikan merupakan suatu pengalaman yang
menyenangkan bagi seseorang tersebut. Bila stimulus berupa
pengalaman yang tidak menyenangkan demikianlah akan
terbentuk sikap negatif. Wujud dari sikap tidak dapat langsung
dilihat sehingga dapat diartikan sikap adalah tingkah laku yang
masih tertutup.
Komponen sikap meliputi kognitif, afektif dan kecenderungan
bertindak. Komponen kognitif berhubungan dengan penilaian
individu terhadap suatu objek atau subjek. Informasi yang
diperoleh akan diolah melalui tahap analisis, sintesis dan evaluasi
sehingga menghasilkan nilai baru yang akan di baur dengan

pengetahuan yang telah ada pada otak manusia. Nilai baru
tersebut akan mempengaruhi perasaan atau komponen afektif dari
sikap individu. (Suharyat, 2009).
A. Pembentukan Sikap
Pola sikap dari individu terhadap objek psikologis yang
dihadapinya dapat menggunakan interaksi sosial. Menurut
Azwar (2013), interaksi sosial merupakan hubungan timbal
balik dan saling mempengaruhi perilaku antar individu satu
dengan yang lain. Faktor-faktor yang mempengaruhi
pembentukan sikap yaitu:
1) Pengalaman pribadi
Kejadian yang dialami seseorang akan membentuk
dan mempengaruhi penghayatan seseorang terhadap
stimulus sosial sehingga menciptakan tanggapan yang
merupakan salah satu dasar terbentuknya sikap.
2) Pengaruh orang yang dianggap penting
Komponen sosial yang ikut mempengaruhi sikap
individu adalah orang yang berada di sekitarnya yang
dianggap penting seperti orang tua, orang yang status
sosialnya tinggi, teman sebaya, teman dekat, guru dan
sebagainya.
3) Kebudayaan
Kebudayaan tanpa disadari telah mengarahkan sikap
dan perilaku individu dengan penguatan dari
masyarakat untuk sikap dan perilaku tersebut.
4) Media massa
Media massa dapat memberikan informasi baru serta
sugesti sehingga mengarahkan pembentukan opini
dan kepercayaan individu tersebut.
5) Lembaga pendidikan dan lembaga agama
Lembaga pendidikan dan lembaga agama
mengajarkan pemahaman baik dan buruk serta
mengarahkan apa yang boleh dilakukan dan yang
tidak boleh dilakukan, sehingga membentuk
kepercayaan individu dan mempengaruhi dalam
menentukan sikap.
6) Emosi

Faktor internal mampun eksternal dapat Sikap
mempengaruhi emosi seseorang. Emosi merupakan
mekanisme pertahanan ego sebagai penyalur frustasi,
dimana sikap yang terbentuk bersifat sementara dan
akan hilang bila frustasi telah hilang walaupun sikap
tersebut dapat bertahan lebih lama dan persisten.
B. Tingkatan Sikap
Sikap memiliki tingkatan yakni:
1) Menerima (receiving)
Stimulus yang diberikan diperhatikan oleh individu.
2) Merespon (responding)
Memberi reaksi dari stimulus seperti dengan menjawab
bila ditanya atau menyelesaikan tugas yang diberikan
yang merupakan suatu indikasi sikap.
3) Menghargai (valuing)
Indikasi sikap tingkat tiga yaitu dengan mengajak
orang lain mengerjakan atau mendiskusikan suatu
masalah.
4) Bertanggung jawab (responsible)
Sikap yang paling tinggi adalah bertanggung jawab
dengan pilihan yang telah dipilih dengan segala
resikonya.
(Subagio, 2015)
C. Ciri-ciri Sikap
Menurut Purwanto (2013), ciri-ciri yang dimiliki oleh
sikap sebagai berikut :
1) Sikap dapat dibentuk, dipelajari, dan bukan bawaan
dari lahir.
2) Sikap tidak bersifat tetap. Sikap dapat berubah-ubah
dalam keadaan tertentu.
3) Sikap tidak dapat berdiri sendiri berhubungan dengan
suatu objek.
4) Objek dari sikap berupa suatu hal tertentu maupun
kumpulan dari hal-hal tersebut.

5) Hal yang membedakan sikap dengan percakapan dan
pengetahuan yaitu sikap memiliki segi motivasi dan
perasaan.
PELAYANAN KESEHATAN
Menurut UU nomor 36 tahun 2009 pasal 1 ayat 7 tentang
kesehatan yang berbunyi, “Fasilitas pelayanan kesehatan adalah
suatu alat dan/atau tempat yang digunakan untuk
menyelenggarakan upaya pelayanan kesehatan, baik promotif,
preventif, kuratif, maupun rehabilitatif yang dilakukan oleh
pemerintah, pemerintah daerah, dan/atau masyarakat”. Upaya
pelayanan kesehatan merupakan suatu rangkaian kegiatan yang
terpadu, terintegrasi, dan berkesinambungan untuk memelihara
dan meningkatkan derajat kesehatan masyarakat. Terdapat 4
bentuk upaya pelayanan kesehatan yaitu:
1) Pelayanan kesehatan promotif
Suatu atau serangkaian kegiatan pelayanan kesehatan yang
lebih mengutamakan kegiatan promosi kesehatan.
2) Pelayanan kesehatan preventif
Suatu kegiatan pelayanan kesehatan yang berfungsi untuk
mencegah suatu masalah kesehatan/penyakit.
3) Pelayanan kesehatan kuratif
Suatu atau serangkaian kegiatan pengobatan untuk
penyembuhan penyakit, mengurangi kesakitan,
pengendalian penyakit dan kecacatan supaya kualitas hidup
pasien dapat terjaga optimal.
4) Pelayanan kesehatan rehabilitatif
Suatu atau serangkaian kegiatan yang bertujuan
mengembalikan fungsi dan peran bekas penderita ke
masyarakat semaksimal mungkin sesuai dengan
kemampuannya.
A. Keselamatan Pasien
“Setiap orang mempunyai hak dalam memperoleh
pelayanan kesehatan yang aman, bermutu, dan terjangkau”,
bunyi UU nomor 36 tahun 2009 pasal 5 ayat 2 tentang
kesehatan. Hal tersebut selaras dengan bunyi UU nomor 44
tahun 2009 pasal 3 tentang rumah sakit, “Pengaturan

penyelenggaraan rumah sakit bertujuan (b) memberikan
perlindungan terhadap keselamatan pasien, masyarakat,
lingkungan rumah sakit dan sumber daya manusia di rumah
sakit”. Kedua pasal tersebut kemudian diatur lebih lanjut
pada Permenkes RI No. 1691 tahun 2011 tentang
keselamatan pasien rumah sakit.
Keselamatan pasien rumah sakit yang diatur dalam
Permenkes RI No. 1691 tahun 2011 merupakan suatu
sistem yang diterapkan di rumah sakit untuk membuat
pasien lebih aman melalui asesmen risiko, identifikasi dan
pengelolaan hal yang berhubungan dengan risiko pasien,
pelaporan dan analisis insiden, kemampuan belajar dari
insiden dan tindak lanjutnya serta implementasi solusi untuk
meminimalkan timbulnya risiko akibat kesalahan melakukan
suatu tindakan atau tidak mengambil tindakan yang
seharusnya diambil.
B. Standar Keselamatan Pasien

Standar keselamatan pasien wajib diterapkan pada
setiap rumah sakit sebagaimana yang tercantum pada
Permenkes RI nomor 1691 tahun 2011 tentang keselamatan
pasien rumah sakit yang meliputi:
1) hak pasien;
2) mendidik pasien dan keluarga;
3) keselamatan pasien dalam kesinambungan pelayanan;
4) penggunaan metode peningkatan kinerja untuk
melakukan evalasi dan program peningkatan
keselamatan pasien;
5) peran kepemimpinan dalam meningkatkan
keselamatan pasien;
6) mendidik staf tentang keselamatan pasien; dan
7) komunikasi merupakan kunci bagi staf untuk mencapai
keselamatan pasien.
C. Sasaran Keselamatan Pasien

Sasaran keselamatan pasien memfokuskan pada
bagian pelayanan kesehatan yang bermasalah serta solusi
yang berbasis bukti dan keahlian atas permasalahan yang

dihadapi. Pemenuhan sasaran keselamatan pasien wajib
diupayakan oleh seluruh rumah sakit untuk memberikan
pelayanan kesehatan yang aman dan bermutu tinggi.
Sasaran yang dimaksudkan adalah sebagai berikut:
1) Ketepatan identifikasi pasien;
2) Peningkatan komunikasi yang efektif;
3) Peningkatan keamanan obat yang perlu diwaspadai;
4) Kepastian tepat-lokat, tepat-prosedur, tepat-pasien
operasi;
5) Pengurangan risiko infeksi terkait pelayanan
kesehatan; dan
6) Pengurangan risiko pasien jatuh.
DAFTAR PUSTAKA
Azwar, S., 2013. Sikap Manusia: Teori dan Pengukurannya. 2 ed.
Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
Hanafiah, M. J. & Amir, A., 2009. Etika Kedokteran & Hukum
Kesehatan. 4 ed. Jakarta: EGC.
IDI, P. B., 2012. Kode Etik Kedokteran Indonesia. Jakarta: IDI.
Laura, B., Beauchamp, T. & Childress, J., 2016. Principles -
Respect, Justice, Nonmaleficence, Beneficence. Kennedy
Institute of Ethics, p. 21.
Notoatmodjo, S., 2010. Etika dan Hukum Kesehatan. Jakarta:
Rineka Cipta.
Purwanto, H., 2013. Evaluasi Hasil Belajar. Yogyakarta: Pustaka
Pelajar.
Putri, R. A., Herman, R. B. & Yulistini, 2015. Gambaran Penerapan
Kode Etik Kedokteran Indonesia pada Dokter Umum di
Puskesmas di Kota Padang. Jurnal FK UNAND, 4(2).
Rosihan, A., 2014. Etika dan Komunikasi Dokter, Pasien dan
Mahasiswa. Banjarmasin: PT. Grafika Wangi Kalimantan.
Setyawan, D. A., 2013. Etika dan Kode Etik Penelitian. Jurnal
Poltekes Kemenkes Surakarta, p. 9.
Slamet, 2010. Belajar & Faktor-Faktor yang Mempengaruhi.
Jakarta: PT Rineka Cipta.
Subagio, A., 2015. Konsep Sikap.

Suhartono, S., 2008. Wawasan Pendidikan: Sebuah Pengantar
Pendidikan edisi I. Yogyakarta: Ar-Ruzz Media.
Suharyat, Y., 2009. Hubungan antara Sikap, Minat, dan Perilaku
Manusia. [Online] Available at:
http://download.portalgaruda.org/article.php?article=19324
&val=1225[Accessed 20 April 2018].
Trisnadi, S., 2016. Perlindungan Hukum Profesi Dokter. Jurnal
Masalah-Masalah Hukum, 2(59), pp. 150-156.

BUKU Proceding KONKER XVI PDPI

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

BUKU Proceding KONKER XVI PDPI

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

KUMPULAN MAKALAH

WORK CONFERENCE XVI

Alila Hotel Solo, September 11th – 16th 2019

WORK CONFERENCE XVI

Alila Hotel Solo, September 11th – 16th 2019

WORK CONFERENCE XVI

Hak Cipta© Panitia Work Conference XVI Indonesian Society of

Penerbit & Percetakan

Cetakan pertama, September 2019

Hak Cipta Dilindungi Undang-undang

Dr. dr. Harsini, Sp.P(K), FISR.

Administration and Registration

Event, Art and Scientific Exhibition

Scientific, Oral and Poster Presentation

Transportation dan Accommodation

Permit and Security

Publication and Documentation

Tour and Ladies Programme

Highlight in Acute Respiratory Failure .................................... 1

Emergency Oxygen Therapy : From Guidelines to

Challenges in smoking cessation ........................................... 43

Understanding the toxicity and risk of vape: should they be

Pulmonary Hypertension in Acute Respiratory Distress

Adaptation And Remodelling Of Pulmonary Circulation In

N-acetylsisteine untuk Berhenti Merokok : Kenapa Tidak? .... 67

Paradigma Baru Terapi Maintenance PPOK.......................... 81

Moving Beyond Clinical Trials, Review on 1st Line Afatinib

Pemetrexed as 1st line treatment for non squamous NSCLC

Treatment strategies in ALK –Positive NSCLC ...................... 93

Endobronchial Ultrasound ..................................................... 105

Management of NSCLC : the Era of Immunotherapy ............. 106

Peranan Radiasi pada Kanker Paru....................................... 118

Cancer pain management...................................................... 130

ICS/ LABA in COPD Management Friend or Foe? ................. 139

Maximizing Dual Bronchodilators for COPD Patient’s Benefit 152

Nasal High Flow Oxygen Therapy in Respiratory Distress or

Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) ...................................... 169

Role of pulmonologist in prevention, diagnosis and treatment

Sistem Rujukan Berjenjang pada Penyakit Paru dan

Pulmonary Rehabilitation of Asthma and COPD .................... 192

Pneumotoraks ....................................................................... 202

New Trends In Pulmonary Hypertension Therapy: Special

Erdosteine : When and to whom? Result from RESTORE

Time for a paradigm shift in asthma treatment ....................... 227

Indonesia Adult Nebulization Consensus ............................... 229

Pasien Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK) Populasi D

Pasien Asma Menggunakan Pelega lebih dari Dua Kali

The Role of Cefditoren in Lower Respiratory Tract Infection .. 243

What’s New In Lower Respiratory Tract Infection : Focus on

The Role of Leukotriene Receptor Antagonist in

COPD – OSA interaction. Could it be a link? ......................... 276

How to Deal with Challenging Pulmonary Mycosis: Focus on

Management of Severe Community-Acquired Pneumonia ..... 287

Individual treatment in Drug Resistant Tuberculsis : Meet

Drug Resistant TB-HIV a Truly Double Trouble ..................... 301

Masalah Resistensi Obat TB(TB RO) pada Pekerja

Insights in Pulmonary Rehabilitation – Part 1: Non-

Insights in pulmonary Rehabilitation – part 2: Physical

Clinical Application of Cardiopulmonary Exercise Testing ...... 342

Fitness to fly in patients with lung diseases ........................... 349

Yusup Subagio Sutanto

Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/

Acute respiratory failure (ARF) is a devastating condition for