MAKALAH

DASAR-DASAR SINTESIS OBAT

“SINTESIS KLOTRIMAZOL”

DISUSUN OLEH:

ANASTASYA HERLANI A 171 060

ENDANG MARIA NADEAK A 171 073

MOCH. AKMAL AKBAR A 171 085

NUSHI CHAIRUNNISA RESMANA A 171 093

SONY SAEFULLOH A 171 101

WINDANIA BARKAH A 171 110

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

BANDUNG

2020

1
 BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Sintesis merupakam uji nyata kemampuan dalam menggunakann dan
mengendalikan reaksi kimia. Salah satu tujmuan sintess dilakukan yaitu untuk
menemukan senyawa atau zat baru yang belum diketahui seelumnya tapi
diramalkan akan menguji teori ataupun penciptaan produk kimia baru.
Penemuan ini dilakukan melalui serangkaian tahap yang dikendalikan.
Saat ini telah banyak obat yang disintesis untuk mencegah penyakit,
khususnya yang disebabkan oleh mikobakteri sehingga diharapka obat yang
dihasilkan mempunyai efek yang kuat untuk mengatasi mikobakteri tersebut
namun memberikan efek samping yang tidak begitu besar bagi yang
menggunakannya. Umunya beberapa senyawa dari hasil sintesis. (Maertens
J.A. 2004)

Klotrimazole merupakan obat antijamur yang berfungsi untuk mengobati

infeksi jamur pada beberapa bagian tubuh manusia, diantaranya pada kulit
(tinea pedis, kurap, panu), liang teliga (radang telinga luar). Obat ini bekerja
dengan cara menghambat pertumbuhan jamur penyebab infeks. Beberapa
merek dengan klotrimazol yang popular diantaranya Neo Ultrasiline,
Dermifar, Fungiderm, Canesten, Hufaderm, Clonitia 1%, Medistem,
Heltiskin, Demy, Cotristen, Bernestenm Erphamazol, dan Kranos. (Fromtling
R.A. (1988)

1.2 Tujuan Penelitian

1. Mengeahui reaksi Chlorophenyldiphenylmethyl chloride direaksikan
dengan imidazol dan trietanolamin.
2. Menentuka lama waktu reaksi chlorophenyldiphenylmethyl chloride
direaksikan dengan imidazol dan trietanolamin.

2
1.3 Metode Penelitian
1. Pereaksian antara Chlorophenyldiphenylmethyl chloride direaksikan
dengan imidazol dan trietanolamin

2. Pereaksian dengan pelarut yang memiliki konstanta dielektrik besar

1.4 MorfologiObat

Gambar 1.1 StrukturKlotrimazol

Senyawainitelahdijualbebasdengannamadagang Canesten, Lotrimin,

Gyne-Lotrimin dan Mycelex.
Nama Lain : 1-[(2-Chlorophenyl)diphenylmethyl]-1H-imidazole
1-(o-Chlorotrityl) imidazole
1-(o Chloro-α,α-diphenylbenzyl) imidazole
RumusMolekul : C22H17ClN2
Beratmolekul : 344,8 g/mol
Pemerian : Serbukhablur, putihsampaikuningpucat. Melebur
pada suhulebihkurang 142°, disertaiperuraian.
Kelarutan : Praktistidaklarutdalam air;
mudahlarutdalammetanol, dalamaseton,
dalamkloroform dan dalametanol
SusutPengeringan : Tidaklebihdari 0,5%; lakukanpengeringan pada
suhu 105° selama 2 jam.
SisaPemijaran : Tidaklebihdari 0,1%.
Penyimpanan : Dalamwadahtertutuprapat.
(Farmakope Indonesia IV,1995:246-247)

3
1.5 AspekFarmakologi
Kelompokantijamurimidazolderivatifuntukpenggunaantopikal.
Inimemilikitindakandenganmengganggusintesis ergosterol, yang
merupakanbagiandarimembranseljamur. Iamemilikispektrum yang
luasdaritindakan.Zatiniaktifterhadapdermatofit, jamurdari genus Candida,
Malassezia furfur.Klotrimazol juga aktifterhadapminutissimum Corynebacterium,
Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Trichomonas vaginalis.

BAB II
RANCANGAN SINTESIS

4
2.1 AnalisisStruktur

Gambar 2.1Strukturkimiaklotrimazol
Pada strukturklotrimazolterdapatgugusklorobenzena dan gugusanilina
(fenilamina) dan gugus benzene.

2.2 Diskoneksi

Gambar 2.2 SintesisKlotrimazol

Pada senyawapertamayaituklorobenzilklorida, terdapat atom Cl dan

molekul CH2Cl dimana Cl memilikiefek deactivator yang mengarah pada orto dan
para, sedangkan CH2Cl juga memilikiefek deactivator yang mengarah pada orto
dan para. Namun Cl lebihprioritas, maka CH 2Cl akanterputus. Melalui proses

5
klorinasidengan Cl2, CH2Cl digantimenjadisenyawa CCl3
menjadichlorobenzotriklorida. Kemudianditambahkan AlCl3menjadisenyawa 2-
chlorotritylchloride. Setelah ituditambahkan N(C2H5)3 dan menjadisenyawa yang
diinginkanyaituKlotrimazol.

2.3SintesisKlotrimazol
Klotrimazoldisintesisdario-Chlorophenyldiphenylmethyl
chloridedenganimidazol dan trietanolamin, denganadanyaasetonitrilmakasatu mol
hidrogenkloridalepas. Kemudian HCl
dikombinasikandengantrietanolaminsehinggamenjaditrietanolaminhidroklorida.
Hasil nyatergantung oleh pelarut yang digunakan. Reaksidenganpelarut yang
memilikikonstantadielektrikbesarakanmemberikanproduk yang lebihbanyak.
Barium (14C) karbonatsebagaisenyawaawaluntuksintesis14C-clotrimazol.
Senyawainidibuatdengansenyawaperantara 2-chloro-(carboxyl-14C )asam
benzoate, 2-choloro-(Carboxyl-14C)benzochlorida, 2-chloro-(carboxyl-14C)
benzophenon, (2-chlorophenyl)diphenyl-14Cmetanol dan (2-chlorophenyldiphenyl
-14C- metilklorida.
Pelarut yang biasadigunakanadalah :
Tabel 2.1 Macam-macampelarut
Pelarut Metode
Aseton 50 Gravimetri
Benzen >100 Visual
Kloroform >100 Visual
Dietileter 14 Gravimetri
Dimetilformamida >100 Visual
Dimetilsulfoxid 45 Spektrofotometri
Etanol USP 95 Gravimetri
Atilasetat 45 Gravimetri
Metanol >100 Visual
Mineral oil 0,8 Spektrofotometri
Petroleum eter 1,1 Spektrofotometri
Polietilen glycol 400 60 Spektrofotometri
Propilenglikol 35 Spektrofotometri
Air <0,01 Spektrofotometri

2.4 MekanismeReaksi

6
 Gambar 2.3 MekanismereaksipembentukanKlotrimazol

o-Chlorophenyldiphenylmethyl chloridedireaksikandenganimidazol dan

trietanolamin. Gugus Cl pada o-Chlorophenyldiphenylmethyl
chlorideberikatandengan atom H yang ada pada imidazol. Kemudiankarena Cl
sudahlepas dan berikatandengan atom H, maka o-Chlorophenyldiphenylmethyl
chloride yang asalnyamengikat Cl digantikandenganimidazol. SedangkanHCl
yang
sudahlepastadiakanbereaksidengancepatdengantrietanolaminuntukmenghasilkan
garam hidroklorida. Sehingga, hasilakhir yang
didapatkandarireaksitersebutyaituklotrimazol dan trietanolaminhidroklorida.
Mekanismereaksi lain yaituadanyahasilprodukutamasekitar 99% dan
produksampingansekitar 76% yang dapatdijelaskandenganskemaberikut :

7
 BAB III
PEMBUATAN PRODUK

3.1 Bahan
Bahan yang digunakanadalah o-Chlorophenyldiphenylmethyl chloride (15,65
g), Imidazole (3,4 g), Acetonitrile (50mL), Triethylamine (5,1 g), Benzene (100
mL), Acetone (100 mL).

3.2 ProsedurPembuatan

8
 Dimasukkan15,65 gram (0,05 mol) o-chlorophenyldiphenyl methyl chloride
dan 3,4 gram imidazole secukupnyadalam 250 mL beakerglass.
Kemudiandilarutkandengan 50 mL asetonitrildenganpengocokan yang konstan.
Dianjurkanmenggunakan magnetic stirrer. Laluditambahkan5,1 gramtriethylamin
dan diadukkembaliselama 20-30 menit. HCl yang
dibebaskandaricampuranreaksitersebutakanbereaksidengancepatdengantriethylami
nuntukmenghasilkan garam hidroklorida yang terpisah pada suhuruang.
Campuranreaksidipanaskan pada suhu 500C dalamdurasiwaktu 3jam
atauhinggareaksiselesai. Kemudiandidinginkan, laluditambahkan 100 mL benzene
dan diadukkembalisekitar 10-15 menit. Laludibilasdengan air. Larutan benzene
dikeringkandalam sodium sulfatanhidrat, disaring dan dikonsentrasikandengan
proses penguapandalamelectric water-bathdalamfuming cup-board.
Konsentrasilarutan pada proses pendinginanmenghasilkan16,7
gramclotrimazolkasardengansuhu 154-1560C.

3.3 Rendemen
Hasil teoritis yang dihitungdaripersamaanreaksi:
Sebanyak 313 gram o-chlorophenyldiphenyl-methyl chloride yang
direaksikandengan imidazolehasilclotrimazol = 344,84 gram
Jadi, 15,65 gramdalamreaksipersamaandengan imidazole

344,84
umumnyamenghasilkan clotrimazole = x 15,65=17,24 gram
313

BAB IV
PEMBAHASAN

4.1 Hasil
Hasil yang didapatkan: 16,7 g
16,7
Persentasi: x 100=96,86 %
17,24

9
4.2 Diskusi
Klotrimazolmerupakanturunandariimidazolsehingga pada
pembuatannyamenggunakanimidazol yang ditambahkandengantrietanolamin.
Reaksi yang terjadi pada sintesistersebutmerupakanreaksisubstistusielektrofilik.
Hal inidikarenakanposisi Cl digantikandenganimidazol dan
reaksisubstitusielektrofilikbiasanyaterjadi pada senyawaaromatik. Gugus Cl pada
o-Chlorophenyldiphenylmethyl chloride dapattersubstitusidikarenakangugus Cl
tersebutlebihmudahtersubstitusikarena Cl merupakansuatuhalida.
Clotrimazole terdiridari 4 cincin aromatic yang terikatsecara tetrahedral (sp3)
hibridakarbon yang menyebabkanrintangan/ halangansterik yang kuat.
Clotrimazole merupakancincin imidazole, dan diketahuiuntukmediasireaksi
transfer electron dalam system biologi, dan sisanyaterdiridaricincinaromatic
darisebuahtriphenylmetil, sebuahstruktur yang membentuk dan
menstabilkanradikalperantara. Salah satucincinadalah chloro-substitusidariposisi
C2.Meskipun clotrimazole, adalahmolekul achiral, 2
cincinfeniladalahenansiotropik, yang menjadibagian pro-R dan pro-S yang lain.
Bentuk clotrimazole, adalahstrukturdenganhasil 4 bentukstabil , yang tediridari 2
cincin aromatic di tempat yang sama. Hal inimengindikasikanbahwa energy
didugaadalahbentukkoplanar yang tinggi, hasildaristruktur yang tidakstabil,
karenaadanyainteraksidiantarasubstitusidariposisiortodalamcincin aromatic.
Maka, kami menyimpulkanbahwaclotrimazoltidakmempunyaibentukkoplanar
yang merupakanciri-ciridarixenibiotik yang
memilikiperansebagailiganuntukresepetorhidrokarbon aryl,
penggantinyamempunyaibentukseperti baling-baling.

4.3 Kesimpulan

Berdasarkanhasilpembuatanproduk clotrimazole,
dapatdigunakanreaksisubstistusielektrofilik, denganhasilpersentasirendemen
96,86%, dapatdikatakan proses reaksiberhasilmendapatkansenyawaClotrimazole.

10
 DAFTAR PUSTAKA

Ghannoum M.A. and Rice L.B., (1999) Clin.Microbiol. Rev., 12, 501-517.

Maertens J.A. (2004) Clin. Microbiol. Infect., 10,1-10.

Kathiravan M.K., Salake A.B., Chothe A.S., Dudhe P.B., Watode R.P., Mukta
M.S. Gadhwe S. (2012) Bioorgan. Med. Chem., 20, 5678-5698.

Buchel K.H., Plempel M., Draber W. and Regel E. (1972) Arzneim.-Forsch., 22,
1260-1272.

Fromtling R.A. (1988) Clin. Microbiol. Rev., 1, 187- 217.

Tafi A., Anastassopoulou J., Theophanides T., Botta M., Corelli F., Massa S.,
Artico M., Costi R., Di Santo R., Ragno R. (1996) J. Med. Chem., 39, 1227-
1235.

Wang F., Good J.A.D., Rath O., Kaan H.Y.K., Sutcliffe O.B., Mackay S.P.
Kozielski F. (2012) J. Med. Chem., 55, 1511-1525.

Harris M.R., Hanna L.E., Greene M.A., Moore C.E., Jarvo E.R. (2013) J. Am.
Chem. Soc., 135, 3303-3306.

Kumbhar A., Jadhav S., Kamble S., Rashinkar G.,Salunkhe R. (2013)

Tetrahedron Lett., 54, 1331-1337.

Horn M. and Mayr H. (2012) J. Phys. Org. Chem.,25, 979-988.

11