MAKALAH

DASAR-DASAR SINTESIS OBAT

“SINTESIS KLOTRIMAZOL”

DISUSUN OLEH:

ANASTASYA HERLANI A 171 060

ENDANG MARIA NADEAK A 171 073

MOCH. AKMAL AKBAR A 171 085

NUSHI CHAIRUNNISA RESMANA A 171 093

WINDANIA BARKAH A 171 110

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

BANDUNG

2020

1
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1 Morfologi Obat

Gambar 1.1 Struktur Klotrimazol

Senyawa ini telah dijual bebas dengan nama dagang Canesten, Lotrimin,
Gyne-Lotrimin dan Mycelex.
Nama Lain : 1-[(2-Chlorophenyl)diphenylmethyl]-1H-
imidazole
1-(o-Chlorotrityl) imidazole
1-(o Chloro-α,α-diphenylbenzyl) imidazole
Rumus Molekul : C22H17ClN2
Berat molekul : 344,8 g/mol
Pemerian : Serbuk hablur, putih sampai kuning pucat.
Melebur pada suhu lebih kurang 142°, disertai
peruraian.
Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air; mudah larut dalam
metanol, dalam aseton, dalam kloroform dan
dalam etanol
Susut Pengeringan : Tidak lebih dari 0,5%; lakukan pengeringan pada
suhu 105° selama 2 jam.
Sisa Pemijaran : Tidak lebih dari 0,1%.
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat.
(Farmakope Indonesia IV,1995:246-247)

1.2 Aspek Farmakologi

2
 Kelompok antijamur imidazol derivatif untuk penggunaan topikal. Ini
memiliki tindakan dengan mengganggu sintesis ergosterol, yang merupakan
bagian dari membran sel jamur. Ia memiliki spektrum yang luas dari tindakan. Zat
ini aktif terhadap dermatofit, jamur dari genus Candida, Malassezia furfur.
Klotrimazol juga aktif terhadap minutissimum Corynebacterium, Streptococcus
spp., Staphylococcus spp., Trichomonas vaginalis.

3
 BAB II
RANCANGAN SINTESIS

2.1 Analisis Struktur

Gambar 2.1 Struktur kimia klotrimazol

Pada struktur klotrimazol terdapat gugus klorobenzena dan gugus anilina
(fenilamina) dan gugus benzene.

2.2 Diskoneksi

Gambar 2.2 Sintesis Klotrimazol

Pada senyawa pertama yaitu klorobenzil klorida, terdapat atom Cl dan

molekul CH2Cl dimana Cl memiliki efek deactivator yang mengarah pada orto

4
dan para, sedangkan CH2Cl juga memiliki efek deactivator yang mengarah pada
orto dan para. Namun Cl lebih prioritas, maka CH2Cl akan terputus. Melalui
proses klorinasi dengan Cl2, CH2Cl diganti menjadi senyawa CCl3 menjadi
chlorobenzotriklorida. Kemudian ditambahkan AlCl3 menjadi senyawa 2-
chlorotritylchloride. Setelah itu ditambahkan N(C2H5)3 dan menjadi senyawa
yang diinginkan yaitu Klotrimazol.

2.3 Sintesis Klotrimazol

Klotrimazol disintesis dari o-Chlorophenyldiphenylmethyl chloride dengan
imidazol dan trietanolamin, dengan adanya asetonitril maka satu mol hidrogen
klorida lepas. Kemudian HCl dikombinasikan dengan trietanolamin sehingga
menjadi trietanolamin hidroklorida. Hasil nya tergantung oleh pelarut yang
digunakan. Reaksi dengan pelarut yang memiliki konstanta dielektrik besar akan
memberikan produk yang lebih banyak.
Barium (14C) karbonat sebagai senyawa awal untuk sintesis 14
C-
clotrimazol. Senyawa ini dibuat dengan senyawa perantara 2-chloro-(carboxyl-14C
)asam benzoate, 2-choloro-(Carboxyl-14C)benzochlorida, 2-chloro-(carboxyl-14C)
benzophenon, (2-chlorophenyl)diphenyl-14Cmetanol dan (2-chlorophenyldiphenyl
-14C- metilklorida.
Pelarut yang biasa digunakan adalah :
Tabel 2.1 Macam-macam pelarut
Pelarut Metode
Aseton 50 Gravimetri
Benzen >100 Visual
Kloroform >100 Visual
Dietil eter 14 Gravimetri
Dimetil formamida >100 Visual
Dimetil sulfoxid 45 Spektrofotometri
Etanol USP 95 Gravimetri
Atil asetat 45 Gravimetri
Metanol >100 Visual
Mineral oil 0,8 Spektrofotometri
Petroleum eter 1,1 Spektrofotometri
Polietilen glycol 400 60 Spektrofotometri
Propilen glikol 35 Spektrofotometri
Air <0,01 Spektrofotometri

5
2.4 Mekanisme Reaksi

Gambar 2.3 Mekanisme reaksi pembentukan Klotrimazol

o-Chlorophenyldiphenylmethyl chloride direaksikan dengan imidazol dan

trietanolamin. Gugus Cl pada o-Chlorophenyldiphenylmethyl chloride berikatan
dengan atom H yang ada pada imidazol. Kemudian karena Cl sudah lepas dan
berikatan dengan atom H, maka o-Chlorophenyldiphenylmethyl chloride yang
asalnya mengikat Cl digantikan dengan imidazol. Sedangkan HCl yang sudah
lepas tadi akan bereaksi dengan cepat dengan trietanolamin untuk menghasilkan
garam hidroklorida. Sehingga, hasil akhir yang didapatkan dari reaksi tersebut
yaitu klotrimazol dan trietanolamin hidroklorida.
Mekanisme reaksi lain yaitu adanya hasil produk utama sekitar 99% dan
produk sampingan sekitar 76% yang dapat dijelaskan dengan skema berikut :

6
 BAB III
METODE PENELITIAN

3.1 Alat
Beaker glass, electric water-bath, fuming cup-board, dan magnetic stirrer.

3.2 Bahan
Bahan yang digunakan adalah o-Chlorophenyldiphenylmethyl chloride (15,65
g), Imidazole (3,4 g), Acetonitrile (50mL), Triethylamine (5,1 g), Benzene (100
mL), Acetone (100 mL).

7
3.3 Prosedur Pembuatan
3.3.1 Metode Water Bath
Dimasukkan 15,65 gram (0,05 mol) o-chlorophenyldiphenyl methyl chloride
dan 3,4 gram imidazole secukupnya dalam 250 mL beakerglass. Kemudian
dilarutkan dengan 50 mL asetonitril dengan pengocokan yang konstan.
Dianjurkan menggunakan magnetic stirrer. Lalu ditambahkan 5,1 gram
triethylamin dan diaduk kembali selama 20-30 menit. HCl yang dibebaskan dari
campuran reaksi tersebut akan bereaksi dengan cepat dengan triethylamin untuk
menghasilkan garam hidroklorida yang terpisah pada suhu ruang. Campuran
reaksi dipanaskan pada suhu 500C dalam durasi waktu 3jam atau hingga reaksi
selesai. Kemudian didinginkan, lalu ditambahkan 100 mL benzene dan diaduk
kembali sekitar 10-15 menit. Lalu dibilas dengan air. Larutan benzene
dikeringkan dalam sodium sulfat anhidrat, disaring dan dikonsentrasikan dengan
proses penguapan dalam electric water-bath dalam fuming cup-board.
Konsentrasi larutan pada proses pendinginan menghasilkan 16,7 gram clotrimazol
kasar dengan suhu 154-1560C.

3.4 Rendemen
Hasil teoritis yang dihitung dari persamaan reaksi:
Sebanyak 313 gram o-chlorophenyldiphenyl-methyl chloride yang
direaksikan dengan imidazole hasil clotrimazol = 344,84 gram
Jadi, 15,65 gram dalam reaksi persamaan dengan imidazole umumnya

344,84
menghasilkan clotrimazole = x 15,65=17,24 gram
313

BAB IV
PEMBAHASAN

4.1 Hasil
Hasil yang didapatkan: 16,7 g

8
 16,7
Persentasi: x 100=96,86 %
17,24
4.2 Diskusi
Klotrimazol merupakan turunan dari imidazol sehingga pada pembuatannya
menggunakan imidazol yang ditambahkan dengan trietanolamin. Reaksi yang
terjadi pada sintesis tersebut merupakan reaksi substistusi elektrofilik. Hal ini
dikarenakan posisi Cl digantikan dengan imidazol dan reaksi substitusi
elektrofilik biasanya terjadi pada senyawa aromatik. Gugus Cl pada o-
Chlorophenyldiphenylmethyl chloride dapat tersubstitusi dikarenakan gugus Cl
tersebut lebih mudah tersubstitusi karena Cl merupakan suatu halida.
Clotrimazole terdiri dari 4 cincin aromatic yang terikat secara tetrahedral
(sp3) hibrida karbon yang menyebabkan rintangan/ halangan sterik yang kuat.
Clotrimazole merupakan cincin imidazole, dan diketahui untuk mediasi reaksi
transfer electron dalam system biologi, dan sisanya terdiri dari cincin aromatic
dari sebuah triphenylmetil, sebuah struktur yang membentuk dan menstabilkan
radikal perantara. Salah satu cincin adalah chloro-substitusi dari posisi C2.
Meskipun clotrimazole, adalah molekul achiral, 2 cincin fenil adalah
enansiotropik, yang menjadi bagian pro-R dan pro-S yang lain. Bentuk
clotrimazole, adalah struktur dengan hasil 4 bentuk stabil , yang tediri dari 2
cincin aromatic di tempat yang sama. Hal ini mengindikasikan bahwa energy
diduga adalah bentuk koplanar yang tinggi, hasil dari struktur yang tidak stabil,
karena adanya interaksi diantara substitusi dari posisi orto dalam cincin aromatic.
Maka, kami menyimpulkan bahwa clotrimazol tidak mempunyai bentuk koplanar
yang merupakan ciri-ciri dari xenibiotik yang memiliki peran sebagai ligan untuk
resepetor hidrokarbon aryl, penggantinya mempunyai bentuk seperti baling-
baling.

BAB V
KESIMPULAN

5.1 Kesimpulan

9
 Berdasarkan hasil pembuatan produk clotrimazole, dapat digunakan reaksi
substistusi elektrofilik, dengan hasil persentasi rendemen 96,86%, dapat dikatakan
proses reaksi berhasil mendapatkan senyawa Clotrimazole.

10
 DAFTAR PUSTAKA

Ghannoum M.A. and Rice L.B., (1999) Clin.Microbiol. Rev., 12, 501-517.

Maertens J.A. (2004) Clin. Microbiol. Infect., 10,1-10.

Kathiravan M.K., Salake A.B., Chothe A.S., Dudhe P.B., Watode R.P., Mukta
M.S. Gadhwe S. (2012) Bioorgan. Med. Chem., 20, 5678-5698.

Buchel K.H., Plempel M., Draber W. and Regel E. (1972) Arzneim.-Forsch., 22,
1260-1272.

Fromtling R.A. (1988) Clin. Microbiol. Rev., 1, 187- 217.

Tafi A., Anastassopoulou J., Theophanides T., Botta M., Corelli F., Massa S.,
Artico M., Costi R., Di Santo R., Ragno R. (1996) J. Med. Chem., 39, 1227-
1235.

Wang F., Good J.A.D., Rath O., Kaan H.Y.K., Sutcliffe O.B., Mackay S.P.
Kozielski F. (2012) J. Med. Chem., 55, 1511-1525.

Harris M.R., Hanna L.E., Greene M.A., Moore C.E., Jarvo E.R. (2013) J. Am.
Chem. Soc., 135, 3303-3306.

Kumbhar A., Jadhav S., Kamble S., Rashinkar G., Salunkhe R. (2013)
Tetrahedron Lett., 54, 1331- 1337.

Horn M. and Mayr H. (2012) J. Phys. Org. Chem., 25, 979-988.

11